INBJUDAN TILL TECKNING AV AKTIER I DIAMYD MEDICAL AB S NYEMISSION MAJ 2004

Transkript

1 INBJUDAN TILL TECKNING AV AKTIER I DIAMYD MEDICAL AB S NYEMISSION MAJ 2004

2 Villkoren i sammandrag FÖRETRÄDESRÄTT: 2 (två) aktier av serie A respektive serie B berättigar till teckning av 1 (en) ny aktie av serie B (1:2) SISTA DAG FÖR HANDEL I DIAMYD MEDICALAKTIEN MED RÄTT TILL DELTAGANDE I NYEMISSIONEN: 29 april 2004 AVSTÄMNINGSDAG FÖR RÄTT TILL DELTAGANDE I NYEMISSIONEN: 4 maj 2004 EMISSIONSKURS: 40 kr per aktie TECKNINGSTID: 7 maj 28 maj 2004 HANDEL MED TECKNINGSRÄTTER: 7 maj 25 maj 2004 TECKNING MED FÖRETRÄDESRÄTT OCH BETALNING: Teckning sker under teckningstiden genom samtidig kontant betalning TECKNING MED SUBSIDIÄR FÖRETRÄDESRÄTT ELLER UTAN FÖRETRÄDESRÄTT: Anmälan om teckning skall ske under teckningstiden, dvs senast den 28 maj 2004 BETALNING FÖR AKTIER TECKNADE MED SUBSIDIÄR FÖRETRÄDESRÄTT ELLER UTAN FÖRETRÄDESRÄTT: Betalning skall ske enligt utskickad avräkningsnota I detta prospekt används definitionen Diamyd Medical, Diamyd och "Bolaget" som beteckning för Diamyd Medical AB (publ) (organisationsnummer ) och ABG Sundal Collier avser ABG Sundal Collier AB (organisationsnummer ). Med Erbjudandet avses erbjudandet att teckna nya aktier i Diamyd Medical. Uttalanden om framtidsutsikter i detta prospekt är lämnade av styrelsen i Diamyd Medical och baseras på nuvarande marknadsförhållanden och andra allmänna externa faktorer.uttalandena är väl genomarbetade,men läsaren bör vara uppmärksam på att dessa,som alla framtidsbedömningar,är förenade med osäkerhet. Om inte annat uttryckligen följer av prospektet används uttryck såsom bedöms, förväntas och andra liknande uttryck i syfte att klargöra Diamyd Medicals styrelses bedömning av framtida förhållanden. Informationen i prospektet har tagits fram av Diamyd Medicals styrelse och ABG Sundal Collier lämnar inga utfästelser,vare sig uttryckliga eller underförstådda,rörande tillförlitligheten av källorna eller riktigheten eller fullständigheten av den information som ingår i prospektet.abg Sundal Collier friskriver sig härmed från allt ansvar för de eventuella skador,såväl direkta som indirekta, som kan uppkomma med anledning av informationen i prospektet. Deltagare i Erbjudandet måste bilda sig en egen uppfattning rörande Diamyd Medical med beaktande av bland annat de faktorer som anges under rubriken Riskfaktorer". Prospektet har upprättats i enlighet med aktiebolagslagen,lagen om handel med finansiella instrument,finansinspektionens föreskrift (FFFS 1995:21) om prospekt och Näringslivets Börskommittés Rekommendation om utformning av prospekt (1999). Detta prospekt har godkänts och registrerats hos Finansinspektionen i enlighet med bestämmelserna i 2 kap 4 lagen (1991:980) om handel med finansiella instrument.godkännandet och registreringen innebär inte att Finansinspektionen garanterar att sakuppgifterna i prospektet är riktiga eller fullständiga. Detta prospekt får inte distribueras i något land där sådan distribution (i) förutsätter ytterligare registreringsåtgärder eller andra åtgärder än sådana som följer av svensk rätt eller (ii) strider mot tillämplig bestämmelse i sådant land. Aktierna i Diamyd Medical är inte föremål för handel eller ansökan därom i annat land än i Sverige.Erbjudandet riktar sig inte till sådana personer vars deltagande förutsätter ytterligare registrerings- eller andra åtgärder än de som följer av svensk rätt. Tvist rörande erbjudandet enligt detta prospekt skall avgöras enligt svensk lag och av svensk domstol exklusivt.

3 Innehållsförteckning Inbjudan till teckning av aktier i Diamyd Medical 4 Bakgrund och motiv 5 Villkor och anvisningar 6 Skattefrågor i Sverige 8 VD har ordet 11 Historiska milstolpar 12 Diamyd Medicals verksamhet 14 Kommentar om forskning och utveckling 20 Mål och strategi 22 Finansiell översikt 23 Marknad 26 Konkurrens 28 Riskfaktorer 29 Fakta från bolagsordningen m.m. 30 Notering, aktier och ägarförhållanden 31 Legala frågor och övrig information 34 Styrelse, ledning och revisorer 35 Vetenskapligt och Medicinskt råd 36 Utdrag ur årsredovisningen 2002/03 37 Sexmånadersrapport 2003/04 59 Revisorernas granskningsberättelse 69 FINANSIELL INFORMATION FRÅN DIAMYD MEDICAL NIOMÅNADERSRAPPORT 2003/2004: 30 juli 2004 BOKSLUTSKOMMUNIKÉ 2003/2004: 21 oktober 2004

4 INBJUDAN TILL TECKNING AV AKTIER I DIAMYD MEDICAL AB S NYEMISSION MAJ 2004 Inbjudan till teckning av aktier i Diamyd Medical Styrelsen för Diamyd Medical AB (publ) beslutade den 26 mars 2004 att öka Bolagets aktiekapital med högst kr genom nyteckning av högst aktier av serie B. Emissionskursen har fastställts till 40 kr per aktie, vilket innebär att emissionen sammanlagt tillför Diamyd Medical högst 92,7 miljoner kr*. Styrelsens beslut godkändes vid en extra bolagsstämma den 27 april Emissionen är i sin helhet säkerställd via lämnade garantiåtaganden eller avsiktsförklaringar från ett konsortium omfattande befintliga aktieägare**. Härmed inbjuds aktieägarna i Diamyd Medical att med företrädesrätt teckna nya aktier i Diamyd Medical i enlighet med villkoren i detta prospekt. * Från emissionsbeloppet uppskattas avdrag för totala emissionsomkostnader göras om ca 3,8 miljoner kronor. ** Garantiåtaganden om totalt 79 miljoner kronor har lämnats av Bertil Lindqvist, Östersjöstiftelsen, Stiftelsen Stockholms Sjukhem, Gålöstiftelsen och Aktiefonden Pecunia. Avsiktsförklaringar motsvarande totalt 13 miljoner kronor har lämnats av SEB Fonder,Banco Teknik- och Innovationsfond PPM,Banco Teknikoch Innovationsfond och Länsförsäkringar Småbolagsfond. 4

5 Bakgrund och motiv Diamyd Medical bedriver fokuserad läkemedelsutveckling baserad på teknologiplattformen GAD65 (glutaminsyradekarboxylas). GAD65 är en av målmolekylerna då immunförsvaret angriper betacellerna i bukspottkörteln, vilket leder till att insulinberoende diabetes bryter ut. GAD65 är också ett viktigt enzym inom neurotransmission och antas därför ha en viktig roll även inom flera olika neurologiska sjukdomar. Främst i Bolagets produktutvecklingsportfölj finns det GAD65- baserade läkemedlet Diamyd för behandling av LADA-patienter. LADA (Latent Autoimmune Diabetes in Adults) är typ 2- diabetespatienter som har antikroppar mot GAD65. Dessa antikroppar är markörer för insulinberoende diabetes och behandling med Diamyd i LADA-patienter skall förhindra eller bromsa upp utvecklingen av insulinberoende diabetes. Övertygande data från en nyligen genomförd fas II-studie ger klartecken för fortsatt läkemedelsutveckling även för andra diabetesapplikationer, såsom nydebuterade typ 1-diabetespatienter med en viss mängd betaceller kvar vid sjukdomsdebuten och patienter som blir transplanterade med insulinproducerande celler, där man vill undvika att dessa transplanterade celler angrips av immunsystemet. Ett långsiktigt mål är att individer som av olika anledningar löper risk att utveckla insulinberoende diabetes vaccineras mot sjukdomen. Diamyd Medical skall dessutom utvärdera GAD65-molekylen i andra metaboliska och neurologiska sjukdomar. Bolaget avser bland annat att söka Orphan Drug Status för den rörelsehindrande sjukdomen SMS samt att inleda kliniska försök för indikationen. Diamyd Medical avser även att licensiera ut rätten att behandla Parkinsons sjukdom med GAD65. Diamyd Medical har som affärsidé att utveckla läkemedelsprojekt till och med fas II.Affärsidén är därefter att sälja eller utlicensiera projekten till läkemedelsföretag för fortsatt kommersialisering. Genom den föreliggande nyemissionen förstärks Bolagets position som en trovärdig och långsiktig partner till industriella aktörer. Samtidigt förstärks Bolagets ställning vid pågående diskussioner med industriella aktörer avseende utlicensiering av Diamyd. Emissionen ger dessutom Bolaget möjligheter att vidareutveckla Bolagets GAD-plattform inom ramen för den starka patentportföljen, inte bara för behandling av diabetes, utan även andra metaboliska och neurologiska sjukdomar. I övrigt hänvisar styrelsen till redogörelsen i föreliggande prospekt,vilket har upprättats av styrelsen för Diamyd Medical med anledning av föreliggande nyemission.styrelsen för Diamyd Medical är ansvarig för innehållet i prospektet.detta innebär att,såvitt styrelsen känner till, uppgifterna i prospektet överrensstämmer med faktiska förhållanden och att ingenting av väsentlig betydelse är utelämnat som skulle kunna påverka den bild av Diamyd Medical som skapas av prospektet. Stockholm den 29 april 2004 Styrelsen i Diamyd Medical Tord Lendau, Ordförande Anders Essen-Möller,VD Leif Ek Maria Chambers Peter Rothschild 5

6 Villkor och anvisningar FÖRETRÄDESRÄTT TILL TECKNING De som på avstämningsdagen den 4 maj 2004 är registrerade som aktieägare i Diamyd Medical äger företrädesrätt att teckna 1 (en) ny aktie av serie B för 2 (två) befintliga aktier av serie A eller serie B. EMISSIONSKURS De nya aktierna emitteras till en kurs om 40 kr per aktie. AVSTÄM N I NGSDAG Avstämningsdag hos VPC AB ( VPC ) för fastställande av vem som skall erhålla teckningsrätter är den 4 maj 2004.Aktierna i Diamyd Medical kommer att noteras exklusive rätt till deltagande i nyemissionen från och med den 30 april RÄTT TILL UTDELNING De nya aktierna medför rätt till utdelning från och med räkenskapsåret 2003/2004. EMISSIONSREDOVISNING Förtryckt emissionsredovisning med bifogad inbetalningsavi skickas till direktregistrerade aktieägare eller företrädare för aktieägare som på ovan nämnd avstämningsdag är registrerade i den av VPC för Diamyd Medicals räkning förda aktieboken.av den förtryckta emissionsredovisningen framgår bland annat antalet erhållna teckningsrätter. De som är upptagna i den i anslutning till aktieboken förda särskilda förteckningen över panthavare med flera meddelas separat. Någon VP-avi som redovisar registrering av teckningsrätter på aktieägarens aktiekonto (VP-konto) kommer emellertid inte att skickas ut till sådana personer. FÖRVALTARREGISTRERADE AKTIEINNEHAV Om aktieinnehavet är förvaltarregistrerat hos bank eller annan förvaltare erhålls ingen emissionsredovisning från VPC. Teckning och betalning skall då istället ske i enlighet med instruktioner från förvaltaren. TECKNINGSRÄTTER För 1 (en) registrerad befintlig aktie av serie A respektive B erhålles 1 (en) teckningsrätt. För teckning av 1 (en) ny aktie av serie B erfordras 2 (två) teckningsrätter. HANDEL MED TECKNINGSRÄTTER Handel med teckningsrätter av serie B vid Stockholmsbörsen äger rum under perioden från och med den 7 maj till och med den 25 maj ABG Sundal Collier samt andra värdepappersinstitut står till tjänst med förmedling av köp och försäljning av teckningsrätter. TECKNINGSTID Teckning av nya B-aktier skall ske under tiden från och med den 7 maj till och med den 28 maj Observera att teckning skall ske senast den 28 maj Efter teckningstidens utgång blir outnyttjade teckningsrätter ogiltiga och saknar därmed värde. Outnyttjade teckningsrätter kommer, utan avisering från VPC, att bokas bort från VP-kontot. För att förhindra att du förlorar värdet på dina teckningsrätter måste du antingen utnyttja teckningsrätterna för att teckna nya aktier i Diamyd Medical senast den 28 maj 2004,eller sälja teckningsrätterna senast den 25 maj Styrelsen i Diamyd Medical förbehåller sig rätten att förlänga den tidsperiod under vilken teckning kan ske. TECKNING OCH BETALNING MED FÖRETRÄDESRÄTT Teckning av aktier med stöd av teckningsrätter sker genom samtidig kontant betalning vid valfritt svenskt bankkontor. Som framgår ovan kommer VPC att tillhandahålla en förtryckt inbetalningsavi.teckning genom betalning skall göras antingen med den förtryckta inbetalningsavin eller med anmälningssedel enligt fastställt formulär i enlighet med nedanstående alternativ: I de fall samtliga på avstämningsdagen erhållna teckningsrätter utnyttjas för teckning skall endast den förtryckta inbetalningsavin användas.anmälningssedeln skall ej användas. I det fall samtliga på avstämningsdagen erhållna teckningsrätter ej utnyttjas eller då tillköpta teckningsrätter utnyttjas skall teckning ske genom betalning på bankkontor med anmälningssedeln som underlag. Kvittering sker då på anmälningssedeln och inbetalningsavin används ej. Anmälningssedel kan erhållas från Diamyd Medical och ABG Sundal Collier samt Avanza Fondkommission. 6

7 INTERIMSAKTIER Teckning registreras hos VPC så snart det kan ske efter betalning. Därefter erhåller tecknaren en VP-avi med bekräftelse på att inbokning av interimsaktier skett på tecknarens VP-konto. De tecknade aktierna kan dock inte registreras hos VPC som nyemitterade aktier förrän nyemissionen har registrerats vid Patent- och registreringsverket ( PRV ), vilket beräknas ske omkring den 16 juni Fram till denna tidpunkt är de tecknade och betalda aktierna så kallade interimsaktier, av VPC kallade BTA (betalda tecknade aktier). Sedan nyemissionen registrerats vid PRV kommer interimsaktierna, utan avisering från VPC, att omvandlas till vanliga aktier, vilket beräknas ske omkring den 23 juni Handel med interimsaktier kan ske så snart bekräftelse från VPC enligt ovan erhållits. Sedan nyemissionen registrerats vid PRV kommer interimsaktierna, utan avisering från VPC, att omvandlas till vanliga aktier. Sista dag för handel med interimsaktier beräknas vara omkring den 15 juni TECKNING MED SUBSIDIÄR FÖRETRÄDESRÄTT ELLER UTAN FÖRETRÄDESRÄTT Anmälan om teckning av aktier med subsidiär företrädesrätt eller utan företrädesrätt skall ske under teckningstiden, dvs senast den 28 maj I det fall samtliga teckningsrätter inte utnyttjas med företrädesrätt kommer Diamyd Medicals styrelse inom ramen för nyemissionens högsta belopp att besluta hur tilldelning av aktier tecknade utan stöd av teckningsrätter skall äga rum.tilldelning skall i första hand ske till de som på avstämningsdagen den 4 maj 2004 var registrerade som aktieägare i Diamyd Medical. Vid den extra bolagsstämman den 27 april 2004 beslutade bolagsstämman att bemyndiga styrelsen att för tiden intill nästa ordinarie bolagsstämma vid ett tillfälle, med avvikelse från aktieägarnas företrädesrätt, fatta beslut om nyemission av högst aktier av serie B, innebärande en aktiekapitalsökning om högst kronor, motsvarande en utspädning av aktiekapitalet om cirka 20,0% och cirka 12,4% av röstetalet. Teckningskursen har bestämts till 40 kronor. Bemyndigandet skall kunna utnyttjas endast för det fall nyemissionen om högst aktier fulltecknats. Teckningsberättigade skall vara de som var aktieägare på avstämningsdagen för nyemissionen och vars intresse att teckna aktier inte fullt ut tillgodosetts inom ramen för nyemissionen. Bland dessa skall Diamyd Medical först tillse att de personer som på avstämningsdagen ägde färre antal aktier än en handelspost och som anmält intresse att teckna ytterligare aktier i sådan omfattning att aktieägarens sammanlagda innehav efter teckning kommer att uppgå till en handelspost eller därutöver, åtminstone får teckna så att deras sammanlagda innehav uppgår till en handelspost. Anmälan om teckning med subsidiär företrädesrätt eller utan företrädesrätt skall göras på anmälningssedel som kan erhållas från Diamyd Medical,ABG Sundal Collier och Avanza. Anmälningssedeln skall skickas till: Avanza Fondkommission AB Emissionsavdelningen Box STOCKHOLM Anmälningssedeln skall i det fall den som lämnar in anmälan var registrerad som aktieägare på avstämningsdagen 4 maj 2004 markeras med "Teckning med subsidiär företrädesrätt". I annat fall skall anmälningssedeln markeras med Teckning utan företrädesrätt. Efter tilldelning av aktier erhålles en avräkningsnota.aktierna ska betalas kontant senast tredje bankdagen efter det att tilldelning av aktier har skett. De nya aktierna kommer att levereras snarast möjligt efter betalning (se ovan under Interimsaktier ). Något meddelande lämnas inte till de som inte erhåller tilldelning. OMLÄGGNINGSKONTO I de fall teckningsrätterna är registrerade på ett omläggningskonto med VKI (VPC:s Kontoförande Institut) som kontoförande institut kommer omläggningskontot att övertas av respektive värdepappersinstitut i samband med handel av teckningsrätter. NOTERING OCH HANDEL Diamyd Medical kommer att ansöka om notering av de nya aktierna av serie B på O-listan vid Stockholmsbörsen.Aktierna beräknas bli föremål för handel omkring den 30 juni

8 Skattefrågor i Sverige Nedanstående sammanfattning av vissa svenska skatteregler är baserad på nu gällande lagstiftning.sammanfattningen är endast avsedd som allmän information för aktieägare och innehavare av teckningsrätter som är obegränsat skattskyldiga i Sverige om inte annat anges. Redogörelsen avser inte situationer där värdepapper innehas som lagertillgång i näringsverksamhet eller av handelsbolag.särskilda skattekonsekvenser som ej finns beskrivna nedan kan bli tillämpliga för vissa kategorier av skattskyldiga. ALLMÄNT För fysiska personer som är obegränsat skattskyldiga i Sverige beskattas kapitalinkomster såsom räntor, utdelningar och kapitalvinster i inkomstslaget kapital. Skattesatsen i inkomstslaget kapital är 30%. Kapitalförlust på aktier och andra marknadsnoterade delägarrätter (aktiebeskattade värdepapper, t ex teckningsrätter och interimsaktier) är fullt avdragsgill mot kapitalvinst samma år på aktier samt mot kapitalvinst på andra marknadsnoterade delägarrätter. Kapitalförlust som inte kan kvittas på detta sätt är avdragsgill med 70% mot annan inkomst av kapital. Uppkommer underskott i inkomstslaget kapital medges reduktion av skatten på inkomst av tjänst och näringsverksamhet samt fastighetsskatt. Skattereduktion medges med 30% av den del av underskottet som inte överstiger kr och med 21% av resterande del. Underskott kan inte sparas till senare beskattningsår. För fysiska personer som är obegränsat skattskyldiga i Sverige innehålls preliminär skatt på utdelningar med 30%. Den preliminära skatten innehålls normalt av VPC eller, beträffande förvaltarregistrerade aktier, av förvaltaren. Hos aktiebolag beskattas all inkomst, inklusive kapitalvinster, i inkomstslaget näringsverksamhet med 28% skatt. För aktiebolag medges avdrag för kapitalförlust på aktier och andra delägarrätter som innehas som kapitalplacering endast mot kapitalvinst på delägarrätter. Kapitalförlust som inte har kunnat utnyttjas under ett visst år, får dras av mot kapitalvinst på delägarrätter under efterföljande beskattningsår utan begränsning i tiden. Särskilda regler gäller för vissa speciella företagskategorier och näringsbetingade aktier. FÖRMÖGENHETSSKATT Aktier noterade på Stockholmsbörsens O-lista, såsom aktierna av serie B i Diamyd Medical, är inte förmögenhetsskattepliktiga. ARVS- OCH GÅVOSKATT Aktier noterade på Stockholmsbörsens O-lista, såsom aktierna av serie B i Diamyd Medical, tas upp till 30% av noterat värde. UTNYTTJANDE AV ERHÅLLNA TECKNINGSRÄTTER Om aktieägare i Diamyd Medical utnyttjar erhållna teckningsrätter för förvärv av nya aktier utlöses ingen beskattning. Anskaffningsutgiften för aktierna utgörs av emissionskursen. Vid en avyttring av aktierna kommer aktieägarens omkostnadsbelopp för samtliga aktier av samma slag och sort att läggas samman och beräknas gemensamt med tillämpning av genomsnittsmetoden. Det innebär att det genomsnittliga omkostnadsbeloppet på innehavda aktier i Diamyd Medical normalt påverkas om teckningsrätter utnyttjas för att förvärva ytterligare aktier av samma slag och sort. Interimsaktier, så kallade BTA, och vanliga aktier anses inte vara av samma slag och sort förrän 8

9 beslutet om nyemission har registrerats. Schablonregeln, som innebär att omkostnadsbeloppet alternativt får bestämmas till 20% av nettoförsäljningsintäkten, får användas vid avyttring av aktier av serie B i Diamyd Medical. AVYTTRING AV ERHÅLLNA ELLER ÖVERSKJUTANDE TECKNINGSRÄTTER Aktieägare som inte önskar utnyttja sin företrädesrätt att deltaga i nyemissionen kan avyttra sina teckningsrätter.vid avyttring av teckningsrätter skall skattepliktig kapitalvinst beräknas. För teckningsrätter som grundas på aktieinnehav i Bolaget är anskaffningsutgiften noll. Schablonregeln får inte användas för att bestämma omkostnadsbeloppet i detta fall. Hela försäljningsintäkten minskad med utgifter för avyttring skall således tas upp till beskattning.anskaffningsutgiften för de ursprungliga aktierna påverkas inte. BEHANDLING AV FÖRVÄRVADE TECKNINGSRÄTTER MM För den som köper eller på liknande sätt förvärvar teckningsrätter i Diamyd Medical utgör vederlaget anskaffningsutgift för dessa. Utnyttjande av teckningsrätterna för teckning av aktier utlöser ingen beskattning.teckningsrätternas omkostnadsbelopp skall medräknas vid beräkning av aktiernas omkostnadsbelopp.avyttras istället teckningsrätterna utlöses kapitalvinstbeskattning. AKTIEÄGARE SOM ÄR BEGRÄNSAT SKATTSKYLDIGA I SVERIGE För aktieägare som inte är skatterättsligt hemmahörande i Sverige och som erhåller utdelning på aktier i ett svenskt aktiebolag uttas normalt svensk kupongskatt. Detsamma gäller vid utbetalningar från Bolaget bl.a. i samband med inlösen av aktier och vid återköp av egna aktier genom förvärvserbjudande riktat till aktieägarna. Skattesatsen är 30%. Skattesatsen är dock i allmänhet reducerad genom skatteavtal med andra länder för undvikande av dubbelbeskattning. I Sverige verkställer normalt VPC eller, beträffande förvaltarregistrerade aktier, förvaltaren avdrag för kupongskatt. Aktieägare och innehavare av teckningsrätter som är begränsat skattskyldiga i Sverige och som inte bedriver verksamhet från fast driftställe i Sverige beskattas normalt inte i Sverige för kapitalvinster vid avyttring av aktier och teckningsrätter. Aktieägare respektive innehavare av teckningsrätter kan dock bli föremål för beskattning i sin hemviststat. Enligt en särskild regel kan fysiska personer som är begränsat skattskyldiga i Sverige bli föremål för kapitalvinstbeskattning i Sverige vid avyttring av bl.a. svenska aktier om de vid något tillfälle under de tio kalenderår som närmast föregått det kalenderår då avyttringen ägde rum varit bosatta eller stadigvarande vistats i Sverige. Tillämpligheten av denna regel är dock i flera fall begränsad genom skatteavtal som Sverige ingått med andra länder. Ovanstående sammanfattning av skattekonsekvenserna med anledning av erbjudandet är baserad på nu gällande information och endast avsedd som generell information.beträffande vissa kategorier av skattskyldiga gäller särskilda skatteregler.den skattemässiga behandlingen av varje enskild aktieägare respektive innehavare av teckningsrätter beror delvis på dennes speciella situation.varje aktieägare respektive innehavare av teckningsrätter bör därför rådfråga skatterådgivare om de skattekonsekvenser erbjudandet kan medföra. 9

10 VD Anders Essen-Möller tillsammans med styrelsen och ledande befattningshavare i april 2004

11 VD har ordet BÄSTA AKTIEÄGARE, Efter tio års fokuserad utveckling av diabetesläkemedlet Diamyd, har övertygande resultat från den genomförda fas II-studien nyligen presenterats. Resultaten har flyttat fram bolagets positioner markant såväl relativt konkurrerande läkemedelsutvecklingsprojekt som mot insulinmarknaden. Fas II-studien på patienter med autoimmun diabetes visar att immunsystemets attack på de insulinproducerande cellerna har stoppats alternativt bromsats upp. Detta har i oberoende forskning visat sig leda till att frekvensen av ögon- och njurkomplikationer liksom antalet hypoglykemier reduceras kraftigt. Med dessa fantastiska resultat som bas har vi initierat processen att utlicensiera Diamyd till ett läkemedelsföretag. Under denna process skall våra resurser fokuseras på att addera så mycket värde som möjligt till projektet genom att främst vidareutveckla och förbereda produktionsprocessen för marknaden, fortsätta analysera och följa upp fas II-resultaten, samt ha en beredskap för fortsatta studier.alla dessa aktiviteter syftar till att erhålla så förmånliga villkor som möjligt i samband med en utlicensiering. Även om risken i Bolaget fortfarande måste betecknas som hög, har möjligheterna ökat för att vi inom några år kan erbjuda ett alternativ till insulin för patienter med autoimmun diabetes. Detta torde innebära en förbättrad livskvalitet för dessa patienter eftersom de endast behöver ta ett fåtal injektioner av Diamyd, att jämföra med dagliga injektioner av insulin. På senare tid har nya möjligheter för GAD65 öppnats upp på ett allt tydligare sätt. GAD65 är inblandat i såväl metaboliska som neurologiska sjukdomar, och nya applikationer med GAD är möjliga både vad gäller Parkinsons sjukdom, Battens sjukdom, SMS och obesity. En intressant utveckling är också att EU beviljat medel till projektet PharmaPlant inom det Sjätte Ramprogrammet för Bioteknologi. Projektet syftar till att framställa orala läkemedel i växter och Diamyd Medical kommer att spela en viktig roll i detta projekt då ett av proteinerna som skall framställas är GAD.Vi ser en möjlighet att med våra erfarenheter inom läkemedelsutveckling nu lyfta Diamyd Medical en nivå och bygga vidare utifrån vår GAD-plattform. Vi skall också som alltid vara vakna för nya affärsmöjligheter. Det är mot denna positiva bakgrund som jag anser att en investering i Diamyd Medical enligt detta prospekt har goda utsikter att bli intressant. Låt oss tillsammans fortsätta bygga ett framgångsrikt bioteknikföretag! ANDERS ESSEN-MÖLLER VD, Diamyd Medical AB 11

12 Historiska milstolpar 1976 Anders Essen-Möller startade Synectics Medical AB, som senare noterades på OTC-listan vid Stockholmsbörsen Synectics Medical AB startade dotterbolaget Synectics Biotechnology AB för att utveckla ett läkemedel mot insulinberoende diabetes. Patentlicenser för diabetesterapi med GAD erhölls från universitetet UCLA i Los Angeles, USA. Senare har ytterligare patentportföljer adderats till teknologiplattformen Synectics Medical AB (publ) såldes till Medtronic, Inc., USA. I samband med försäljningen avknoppades Synectics Biotechnology AB (numera Diamyd Therapeutics AB) från koncernen till nybildade Biosyn Holding AB (numera Diamyd Medical AB). Aktieägarna satte in 21 Mkr som startkapital i Bolaget Bolaget noterades på SBI-listan, numera Nordic Growth Market (NGM-listan). 20% av aktierna i diagnostikutvecklingsföretaget Mercodia AB, Uppsala köptes. I en nyemission till aktieägarna tillfördes Diamyd Medical 53 miljoner kronor Diamyd Medicals första produkt lanserades: ett diagnostiskt test för mätning av GAD-antikroppar. Resultaten från 25 olika prekliniska studier visade att GAD kan anses säkert att använda vid kliniska prov på människa I en nyemission till aktieägarna inbringades 31 miljoner kronor En klinisk fas I-studie på 24 friska individer visade att subkutan injicering av GAD tolereras väl hos människa Den första diabetespatienten behandlades med Diamyd i en fas II-studie. Bolaget lanserade sin andra produkt:t-cell GAD-protein till forskare. En nyemission till aktieägarna resulterade i att Bolaget tillfördes 31 Mkr. Med tidigare satsade pengar hade nu 136 Mkr ställts till Bolagets förfogande. 12

13 2002 Bolaget noterades på Stockholmsbörsens O-lista samtidigt som Bolaget avnoterades från NGM-listan Bolaget rapporterade positiva sexmånadersresultat från en fas II-studie med sitt GAD-baserade diabetesläkemedel Diamyd, vilket rapporteras öka C-peptidnivån hos diabetespatienter med GAD-antikroppar. Detta indikerar att behandling med Diamyd leder till en förbättrad miljö för patientens betaceller, vilket gör att de kan producera mera insulin. Det kan också indikera att de insulinproducerande cellerna regenereras. UCLA erhöll ett nyckelpatent för GAD-genen. Diamyd Medical licensierar sedan tidigare exklusivt alla terapeutiska rättigheter för detta patent. I slutet av mars presenterades 18-månaders uppföljningsdata från fas II-studier med Diamyd. Resultaten bekräftar och förstärker den positiva effekt som har uppnåtts i samband med uppföljning av sexmånadersstudien. Dessutom identifierades mekanismen, dvs den bakomliggande orsaken till funktionen, hos Diamyd. I FIGUREN NEDAN SAMMANFATTAS VIKTIGA MILSTOLPAR I DIAMYD MEDICALS HISTORISKA UTVECKLING. Utvecklingen av Diamyd TM påbörjas; viktiga patentlicenser erhålles Registrering på NGM; nyemission SEK 53m Fas II-studie; nyemission SEK 31m Nyckelpatent beviljas i USA; starka 18-månadersresultat från fas II-studien Kapitaltillskott SEK 21m Prekliniska studier Positiva data från fas I-studie Positiva sexmånadersresultat från fas II-studien Nyemission SEK 31m Notering på Stockholmsbörsens O-lista 13

14 Diamyd Medicals verksamhet AFFÄRSIDÉ Diamyd Medicals affärsidé är att använda sin kompetens och sitt kontaktnät inom immunologi, bioteknik och affärsutveckling för att identifiera och utveckla läkemedelsprojekt fram till och med fas II. Därefter skall projekten avyttras eller utlicensieras till läkemedelsföretag för fortsatt kommersialisering. Diamyd Medical bedriver en fokuserad läkemedelsutveckling baserad på proteinet GAD65 (glutaminsyradekarboxylas). GAD65 är en av målmolekylerna för den autoimmuna attacken mot betaceller i bukspottkörteln som leder till insulinberoende diabetes. GAD65 är också ett viktigt enzym inom neurotransmission och antas därför ha en viktig roll inom flera olika neurologiska sjukdomar. Främst i Bolagets produktportfölj finns det GAD65-baserade läkemedelsprojektet Diamyd mot insulinberoende diabetes. Produkten tillverkas med hjälp av rekombinant DNA-teknik och kategoriseras därmed som ett biologiskt preparat. En avslutad fas II-studie har visat på lyckade resultat avseende produktens säkerhet och effekt.analogt med affärsidén arbetar nu Bolaget med att finna en partner för fortsatt kommersialisering av Diamyd. För att främja kontakten med forskarsamhället och för att förbereda marknaden för de kommande läkemedlen utvecklar och marknadsför Diamyd Medical diagnostiska produkter relaterade till de kommande läkemedlen. FÖRETAGSSTRUKTUR OCH ORGANISATION Koncernen består idag av moderbolaget Diamyd Medical AB (publ) med de helägda svenska dotterbolagen Diamyd Therapeutics AB och Diamyd Diagnostics AB samt Diamyd, Inc i USA. Det administrativa huvudkontoret finns i Stockholm.Avdelningen för forskning och utveckling är lokaliserad till och delvis integrerad med forskning vid Karolinska Sjukhuset. Diamyd Therapeutics AB är inriktat på läkemedelsutveckling fram till och med fas II-prövningar. Diamyd Diagnostics AB utvecklar och marknadsför relaterade diagnostiska produkter. Bolagets kontor i Akron, Ohio, USA, marknadsför Bolagets egna produkter och agenturprodukter inom diagnostik. Sedan Diamyd Medical bildades har strategisk outsourcing valts som metod för framför allt FoU-verksamheten, vilket ger Bolaget tillgång till experter och anläggningar samt möjlighet att hålla en hög utvecklingstakt. Den infrastruktur som byggts upp för kommunikation, kontroll och uppföljning, både internt och externt, av outsourcade aktiviteter har inneburit att Bolaget på ett snabbt och kostnadseffektivt sätt tagit sitt första läkemedelsprojekt till slutfasen i Bolagets produktutvecklingscykel. Outsourcingstrategin har möjliggjort för Diamyd Medical att ha en begränsad personalstyrka, idag omfattande fem personer. Bolagets nyckelpersoner är framförallt VD och FoU-direktören. Då verksamheten är av sådan art att noggrann dokumentation är nödvändig, är Bolagets beroende av en enstaka person dock ej kritiskt. FORSKNING OCH UTVECKLING Genom att funktionen forskning och utveckling är lokaliserad i anslutning till Karolinska Institutet åtnjuter Bolaget omedelbar tillgång till expertråd inom olika bioteknologiska områden som t.ex. immunologi/immunoterapi, proteinkemi och diabetes. För att kunna utnyttja dessa möjligheter har Bolaget ingått ett avtal med Karolinska Institutet, som tillhandahåller en forskningsstödsfunktion åt Bolaget. På detta sätt kan både specialisthjälp och laboratorieplats snabbt tillhandahållas åt Bolaget för sådana FoU-uppgifter som Bolaget anser mindre lämpliga att kontraktera ut till kommersiella outsourcingföretag.vidare har Bolaget ett väldefinierat och etablerat nätverk av både akademiska och industriella experter, genom vilka Bolaget ökar sitt kunnande. Nätverket sträcker sig både inom Sverige och till andra länder. Dagliga kontakter sker mellan Bolaget och dessa samarbetspartners. Bolaget har även tillgång till vetenskaplig expertis genom ett Vetenskapligt och Medicinskt råd, som inkluderar välrenommerade experter inom diabetes, autoimmuna sjukdomar och immunologi. Det vetenskapliga och medicinska rådet står i ständig kontakt med Bolaget och diskuterar fortlöpande forskningsresultat, nya projekt och planer. FÖRSÄLJNING OCH KUNDER Diamyd Medicals försäljning utgörs av GAD-protein (läkemedlets aktiva substans) och ett diagnostiskt test som kan mäta förekomsten av GAD-antikroppar. Produkterna säljs till forskare och laboratorier, främst i syfte att förbereda marknaden för den kommande produkten Diamyd som är under utveckling. Bolaget säljer även en del agenturprodukter inom autoimmun diagnostik till forskare och laboratorier. TEKNOLOGISK PLATTFORM Diamyd Medicals verksamhet fokuseras på GAD65-baserade terapier för behandling av metaboliska och neurologiska sjukdomar, med särskild vikt på autoimmun diabetes. GAD65 är identifierat som en diagnostisk och prognostisk markör för insulinberoende diabetes, och såväl prekliniska som kliniska studier har bekräftat att GAD65 är den mest betydelsefulla autoantigenen för förutsägelse och förhindrande av autoimmun diabetes. Vid behandling av autoimmuna sjukdomar med antigenspecifika terapier eftersträvas tolerisering, vilket innebär att en tillbörlig presentation av autoantigenet tillbaka till immunsystemet genomförs för att möjliggöra en immunologisk reprogrammeringsprocess. För att aktivera rätt toleriseringsmekanism är rätt administreringsstruktur, inkluderande kvantitet, administrationssätt, frekvens och formulering, av yttersta vikt. Givet att rätt immunologisk mekanism aktiveras uppnås tolerisering mot det aktuella autoantigenet och autoimmuniteten upphävs. GAD65 har visat sig kunna inducera tolerans och förhindra insulinbehov vid autoimmun diabetes. Den immunomodulerande mekanismen framkallas tidigt vid tolerisering med 14

15 GAD65-MOLEKYL Bilden illustrerar GAD65-molekylen med dess epitop och är tryckt med tillstånd från Academic Press (Journal of Molecular Biology, Vol. 287, No. 5, April 16, 1999, pp , Baekkesov S, HL Schwartz) GAD65, och den reglerande effekten på autoimmunitet som följer är tillräcklig för att bevara betacellfunktion och förhindra behovet av exogent insulin. GAD65 är även involverat i neurologiska sjukdomar och en viktig funktion hos GAD är att det katalyserar omvandlingen av aminosyran glutamat till ett protein, GABA, som fungerar som neurotransmittor. UTVECKLING AV ETT BIOLOGISKT LÄKEMEDEL Biologiska preparat är ofta kroppsegna proteiner som produceras med rekombinant DNA-teknik, medan mer konventionella läkemedel ofta är syntetiska molekyler som är främmande för människan. Utvecklingstiden för en biologisk läkemedelskandidat från identifiering till marknadsgodkännande uppgår ofta till mer än 12 år. Identifieringsfas Först skall läkemedelskandidaten identifieras samt skyddas av patent. Sedan måste ett fullständigt utvecklingsprogram definieras. Preklinisk fas I den prekliniska fasen testas läkemedelskandidaten i ickemänskliga försökssystem avseende säkerhet och effekt. Sådana djurstudier är nödvändiga för att få tillstånd från regulatoriska myndigheter att inleda prövningar på människor. Klinisk prövning Läkemedelskandidaten utvärderas sedan vidare genom kliniska prövningar i människa. Kliniska prövningar delas vanligen in i tre faser: Fas I Denna fas innefattar undersökningar på ett mindre antal friska frivilliga försökspersoner i syfte att studera upptag och tolerans. Fas II Fas II-prövningar utförs på ett mindre antal patienter för att bestämma en lämplig dos samt för att verifiera att substansen är utan biverkningar. Fas III För att verifiera säkerhet och effektivitet testas läkemedelskandidaten i en större grupp patienter. Det är först efter fas III-studier som man vet om läkemedelskandidaten uppfyller kraven för ett marknadsgodkännande. 15

16 KLINISKA STUDIER Nedan presenteras en översikt över Bolagets genomförda kliniska prövningar med diabetesläkemedlet Diamyd. TYP AV STUDIE PLATS & CRO DATUM ANTAL PATIENTER UNDERSÖKTA PARAMETRAR RESULTAT PRICKTEST SVERIGE FEB 1995 TYP 1-DIABETES- DTH (DELAYED TYPE INGA DTH- (KAROLINSKA PATIENTER (7) HYPER SENSITIVITY) REAKTIONER SJUKHUSET) KONTROLLGRUPP MED MOT GAD FRISKA INDIVIDER (8) INGA BIVERKNINGAR FAS I ENGLAND JAN-DEC 1999 FRISKA FRIVILLIGA (24) SÄKERHET/TOLERANS SÄKERT OCH (PHARMACO, LSR) TOLERERAS VÄL FAS II SVERIGE (CHILTERN MAJ LADA-PATIENTER (47) SÄKERHET/EFFEKTIVITET INGA INTERNATIONAL) APR 2003 BIVERKNINGAR EFFEKTIVITET I 20µG-DOS- GRUPPEN (C-PEPTID) IMMUNO- MODULATION PÅVISAD PRICKTEST Inga negativa effekter kunde påvisas vid ett pricktest på typ 1- diabetespatienter och friska kontrollpersoner, vilket indikerar att risken för allergiska reaktioner mot GAD är låg. FAS I-STUDIE Fas I-studien var designad uteslutande för att utröna den kliniska säkerheten för GAD-protein, som aldrig tidigare administrerats till människa. 24 friska frivilliga män utvaldes att deltaga i den dubbelblinda randomiserade studien där GAD-proteinet injicerades subkutant i en av fyra olika doser med maximumdosen 500µg protein per individ. Resultaten av fas I-studierna kan sammanfattas enligt följande: inga negativa kliniska effekter kunde påvisas maximumdosen 500µg /person tolererades väl antikroppar mot GAD65, insulin eller IA-2 inducerades ej FAS II-STUDIE En nyligen genomförd fas II-studie, med syfte att utvärdera säkerhet och effekt vid GAD65-baserad terapi med Diamyd på LADA-patienter, visar en betryggande säkerhetsprofil samt bevarande effekt på betacellsfunktionen i kombination med förbättrade blodsockervärden, och en förlängd tid till exogent insulinbehov. Givet det stora otillfredsställda behovet av effektiv behandling av diabetes och den ökade medvetenheten om vikten av bibehållen betacellsfunktion för att försena och reducera komplikationer relaterade till diabetes, är dessa kliniska resultat av stor betydelse. Fas II-studien genomfördes som en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad och gruppjämförande eskalationsstudie på 47 patienter, vilka delades in i fyra dosgrupper om 4µg, 20µg 100µg och 500µg. Det breda dosintervallet är relaterat till vetskapen om att toleriseringsmekanismen är beroende av dos och att man genom att ett brett dosintervall ökar möjligheten att finna vid vilken dos rätt immunologisk mekanism aktiveras. Valet att fokusera på LADA-patienter grundar sig på att de är vuxna, att de redan står under kontinuerlig läkarkontroll på grund av sin diabetes typ 2, att de i regel har bibehållen endogen insulinproduktion, att diagnosen kan göras med hjälp av ett enkelt blodprov, samt att den potentiella marknaden är betydande. LÅNGTIDSRESULTAT FRÅN DIAMYD MEDICALS FAS II-STUDIE Vid diabeteskongressen IDS7 i Cambridge, Storbritannien, den mars 2004 presenterades betydande framsteg från Bolagets fas II-studier med diabetesläkemedlet Diamyd. Diamyd ger långtidseffekt I en tidigare sexmånadersrapport från studien (Lernmark, ADA, juni 2003) framgick att insulinproduktionen, normaliserad för glukoskoncentration, ökade signifikant hos diabetespatienter som behandlats med 20µg Diamyd jämfört med placebo (p=0,0008). De resultat som nu rapporterades i Cambridge påvisar såväl mekanismen för läkemedlets funktion som att den ökade insulinproduktionen ligger kvar på den förbättrade nivån även 18 månader efter behandling. Dessa data indikerar att den autoimmuna attacken mot patientens insulinproducerande celler har nedreglerats. Utvärdering av ytterligare parametrar som verifierar läkemedlets effekt I syfte att ytterligare verifiera läkemedlets effekt har Bolaget utvärderat förändringen av det genomsnittliga blodsockervärdet (HbA1c). 18 månader efter behandling med 20µg Diamyd rapporteras en statistiskt säkerställd förbättring jämfört med placebo (p=0.009). Förändringen mellan 20µg-dosgruppen och placebo uppgick till cirka 20%, vilket är mycket positivt då en förbättring om endast 5% anses ha en väsentlig betydelse för HbA1c. Mekanismen hos läkemedlet har identifierats och påvisats Genom T-cellsanalys och GAD-antikroppstitrering har även positiva bevis för immunomodulering och mekanismen för Diamyd identifierats och påvisats.antalet regulatoriska T-celler, mätt som T-subcellkvoten CD4+CD25+ /CD4+CD25-, ökade 16

17 SCHEMATISK FUNKTION HOS DIAMYD TM I bilden nedan beskrivs den identifierade mekanismen hos Diamyd. 1 Genom en ännu okänd mekanism dör betacellen. 2 den döende betacellen signalerar till makrofagen som slukar betacellen med sitt GAD. 4 Makrofagen presenterar GAD-fragment på sin cellyta... GAD65 Diamyd förskjuter balansen mellan olika immunsvar samt nedreglerar den autoimmuna inflammationen och förhindrar därigenom betacelldestruktion och diabetes 5...och attraherar T-hjälparceller av typ Th1 eller Th2 som aktiverar T-mördarceller respektive B-lymfocyter. 7 När majoriteten av betacellerna förstörts minskar insulinproduktionen och autoimmun diabetes uppstår. 6 T-mördarcellen kan direkt döda kvarvarande betaceller. Th1-svar TM Reglering av autoimmun inflammation 7 Antikropparna reagerar med GAD, nedreglerar Th1-svaret och skyddar betacellerna från direkta T-cellattacker. + 6 CD25+ regulatoriska T-celler nedreglerar den autoimmuna inflammationen. Th2-svar 6 B-lymfocyter producerar antikroppar riktade mot GAD och som markerar autoimmunitet. Betacell insulinproducerande cell i bukspottkörteln GAD65 betacellprotein som attackeras av immunsystemet i autoimmun diabetes Makrofag "renhållningsarbetare", konsumerar cellrester och presenterar dessa för immunokompetenta T-celler CD25+ regulatoriska T-celler nedreglerar autoimmun inflammation Antikropp komponent i immunsystemet som reagerar med cellulära protein (antigen) som en del av en immunreaktion B-lymfocyt immuncell som producerar antikroppar T-mördarcell destruktiv lymfocyt som kontrolleras av T-hjälparceller T-hjälparcell lymfocyt som reglerar ett destruktivt (Th1) eller protektivt (Th2) immunsvar efter 6 månader hos de Diamyd -behandlade patienter som uppvisade ökad insulinproduktion (r=0,56; p=0,001). GADspecifika regulatoriska T-celler anses medföra en nedreglering av den autoimmuna inflammationen i bukspottkörtelns insulinproducerande celler. EU-PROJEKT EUs sjätte ramprogram för bioteknologi har beviljat EU- projektet Pharmaplant, rekombinant framställning av läkemedel i växter. Bolaget har en viktig roll i detta projekt då en av proteinerna som skall produceras är GAD65. 17

18 PATENT, PATENTLICENSER OCH ANDRA RÄTTIGHETER En viktig del av Bolagets strategi är att skydda sin verksamhet med egna eller licensierade patent. Bolaget licensierar exklusiva patentlicenser för behandling med GAD65 eller med GAD65- genen. Särskilt viktiga är Bolagets exklusiva licenser från University of California i Los Angeles (UCLA) samt University of Florida i Gainesville (UF). De licensierade patenten skyddar Bolagets användning av GAD65 till år 2021 i USA samt till 2011 i Europa med möjlighet till fem års förlängning. Förutom exklusiva rättigheter för terapi licensierar Bolaget icke-exklusiva UCLA- och UF-rättigheter vad gäller användning av GAD-proteinet inom diagnostik. Från University of Washington i Seattle licensieras dessutom exklusiva rättigheter för ett i USA beviljat patent gällande en metod att identifiera de icke-insulinberoende diabetespatienter som löper risk att utveckla ett insulinberoende. Bolaget har fått ett eget patent beviljat i USA avseende en modifierad GAD-molekyl utan enzymatisk effekt men med bibehållna immunologiska egenskaper. Bolaget har ytterligare två egna patentansökningar under behandling i USA avseende olika aspekter beträffande GAD. Diamyd Therapeutics AB har registrerat varumärket Diamyd i USA. Registreringsansökan är även inlämnad i EU, Japan,Australien och Asien. Nedan visas en översikt av Bolagets mest betydelsefulla patentlicenser. Patentportföljen skyddar terapeutisk användning av rekombinant GAD för tillämpning i alla sjukdomar LICENSIERADE PATENT FRÅN THE UNIVERSITY OF CALIFORNIA Rättigheterna täcker rekombinant GAD65 eller fragment därav, bärarceller transformerade eller infekterade med GAD-sekvenser eller virala vektorer med GAD-nukleotider, liksom farmaceutiska kompositioner inkluderande GAD65 Diamyd Medical har exklusiva globala licensrättigheter för terapeutisk användning USA EUROPA (13 LÄNDER) FÖRFALLER (INKLUSIVE FEM ÅRS FÖRLÄNGNING) (INKLUSIVE FEM ÅRS FÖRLÄNGNING) ÖVR. VÄRLDEN LICENSIERADE PATENT FRÅN THE UNIVERSITY OF FLORIDA Patentportföljen täcker användning av GAD-protein eller -peptider för produktion av läkemedel för terapi och prevention av insulinberoende diabetes Diamyd Medical har exklusiva globala licensrättigheter för ovanstående applikation (INKLUSIVE FEM ÅRS FÖRLÄNGNING) USA EUROPA (13 LÄNDER) ÖVR. VÄRLDEN FÖRFALLER N.A (INKLUSIVE FEM ÅRS FÖRLÄNGNING) 18

19 PATENT LICENSIERADE FRÅN UNIVERSITY OF CALIFORNIA Beskrivning Status Tidsram Patentet täcker rekombinant GAD65 eller fragment därav, Patentskydd i USA, Europa, 2021 i USA värdcell transformerad eller transfekterad med Australien och Sydkorea 2011 i Europa, Australien GAD DNA-sekvenser, virala vektorer med GAD-nukleotider Ansökan under behandling och Sydkorea (med samt farmaceutiska ämnen inkluderande GAD65 och GAD67 i Canada och Japan möjlighet till fem års förlängning) Polynukleotida sekvenser som kodar för aminosyran Patentskydd i USA, Europa, 2015 i USA X-Pro-Glu-Val-Lys-Y-Lys-Z. Australien och Sydkorea 2012 i Europa, Australien Dessa polynukleotider och kan vara relaterade till autoimmuna sjukdomar Ansökan under behandling i Japan och Sydkorea Metod för att behandla GAD-relaterade autoimmuna sjukdomar Patentskydd i USA 2015 genom användning av olika polypeptider som representerar GAD-epitoper Isolerade peptider från GAD-molekylen Patentskydd i USA, Europa, 2017 i USA Japan och Sydkorea 2014 i Europa Monoklonala antikroppar för specifika GAD-epitoper och hybridoma Patentskydd i USA 2017 celler som producerar dessa antikroppar PATENT LICENSIERADE FRÅN UNIVERSITY OF FLORIDA Beskrivning Status Tidsram Användningen av GAD-protein eller -peptider för rekombinant produktion Patentskydd i USA, Europa, 2015 i USA av läkemedel för behandling och prevention av insulinberoende diabetes Australien, Canada och Japan 2014 i Europa (med möjlighet till fem års förlängning) 19

20 Kommentar om forskning och utveckling Framtidsutsikterna för fortsatt klinisk utveckling inom samtliga utvecklingsområden för Diamyd har aldrig tidigare varit så positiva och hoppingivande som de är idag, och jag skulle vilja göra er uppmärksamma på några av dessa. Först och främst är de positiva framtidsutsikterna ett resultat av de extraordinära resultat som uppnåddes i vår fas II-studie med alum-formulerad Diamyd på LADA-patienter.Vi har tidigare presenterat sexmånadersdata som visar att det inte finns några risker för patientsäkerheten, samtidigt som positiva bevis för en gynnsam effekt på den endogena insulinproduktionen (avspeglad av en ökning i C-peptidnivåerna) påvisades. Detta var det första beviset för att Diamyd är säkert och effektivt i patienter med autoimmun diabetes. Båda dessa kritiska resultat har nu ytterligare befästs genom fortsatta fas II-analyser. Vi har nu, efter ytterligare ett års studier, erhållit 18-månadersresultat som visar att den ökning i C-peptidnivåerna som påvisades efter sex månader är uthållig, och att det fortfarande inte finns någon klinisk säkerhetsrisk. Det innebär att istället för en kortsiktig förbättring i endogen insulinproduktion, så är den ökning som påvisades efter sex månader uthållig och fortfarande synbar efter ytterligare ett år och det utan några biverkningar. Vi har också påvisat att den patientgrupp som uppvisade positiv effekt på C-peptidnivåerna också hade en sänkning i HbA1c-nivåerna efter 18 månader, något som reflekterar en förbättring i glykemisk kontroll med andra ord en uthållig sänkning av den höga blodglukosnivå som är ett kännetecken för diabetes. Detta är ett stort framsteg då läkare och regulatoriska myndigheter anser att en sänkning av HbA1c-nivåerna är den bästa markören för förbättrad glykemisk kontroll hos diabetespatienter. Dessutom är kombinationen av förbättrade nivåer av såväl C-peptid som HbA1c, vilken uppträder hos de patienter som behandlades med 20µg Diamyd, ett stöd för att dessa effekter är kausalt relaterade. Utöver detta så har våra immunologiska analyser gett insikt i hur detta kan ske. Analyserna har identifierat en effekt av Diamyd specifikt på T-cellsnivå ett extremt intressant resultat eftersom detta är det avsedda molekylära målet för vår terapi.vi har funnit att vår behandling medför en ökning av en specifik undergrupp av T-celler som är associerade med immunoreglering. Återigen, denna ökning inträffade endast i den patientgrupp som behandlades med 20µg Diamyd samma grupp som uppvisade en ökning av C-peptid och en minskning av HbA1c enligt ovan. Dessa positiva fas II-resultat för klinisk säkerhet och effekt har dramatiskt ökat det kommersiella värdet av Diamyd, och förstärker vår ställning i våra kontakter och diskussioner med läkemedelsföretag avseende en utlicensiering. Detta är således ett huvudsakligt fokus för våra nuvarande aktiviteter. En utlicensiering kan dock ta tid och vi måste vara förberedda på att låta det ta den tid som krävs. Emellertid anser vi att det är viktigt att under förhandlingsperioden fortsätta bygga värde i vår produkt genom selektiva utvecklingsaktiviteter. För att maximera det potentiella utlicensieringsvärdet av diabetesläkemedlet har vi riktat vår uppmärksamhet mot pro- 20

21 duktionsprocessen för Diamyd. Successiva förbättringar av produktionsprocessen ingår i all läkemedelsutveckling, och är en nödvändighet för att tillgodose behovet av de olika kvantiteter och kvaliteter av läkemedlet som är anpassade för de olika utvecklingsstegen. Ett bra exempel på detta är våra tidigare åtgärder för att säkerställa tillgången på Diamyd av GLP-kvalitet för användning i prekliniska studier, följt av initiativen för att uppnå cgmp-status på produkten för användning i kliniska tester.ytterligare utveckling av Diamyd kommer att kräva fortsatta förbättringar. Även om vi inte förväntar oss några större förändringar av själva processen, utvärderar vi för närvarande vilka processteg och analysprocedurer som bör förbättras efter den lyckade fas II-studien. Förbättringar av produktionsprocessen förväntas öka värdet av framtida utlicensieringar. Det är naturligt att en klinisk studie på LADA-patienter kommer att få hög prioritet när denna applikation är utlicensierad för fortsatt utveckling eftersom den kommer att bygga på de data för säkerhet och effekt som visades hos denna typ av patienter i vår fas II-studie. Även typ 1-diabetespatienter är starka kandidater för behandling med Diamyd eftersom dessa patienter också har autoimmun diabetes och utgör en lika stor patientgrupp som patienter med LADA. Jag skulle nu vilja övergå till att identifiera några andra GAD-baserade terapier som nyligen har visat på signifikanta framsteg i sin kommersiella utveckling. Den första berör användningen av GAD för behandling av neurologiska sjukdomar. Som tidigare presenterats, pågår för närvarande en klinisk studie på 12 patienter i USA med avsikt att studera användningen av GAD för behandling av Parkinsons sjukdom. Även om detta inte utgör ett internt projekt per se, är Neurologix Inc. som genomför studien medveten om vårt starka patentskydd för terapeutisk användning av GAD. Utöver detta har vi nyligen gjort framsteg i arbetet med att genomföra en klinisk studie i USA för att utvärdera effekten av GAD-terapi för behandling av den neurologiska sjukdomen Stiff Man Syndrome (SMS). Diamyd Medical har varit i kontakt med FDA och kommer att inleda en preklinisk säkerhetsstudie för att utvärdera en ny formulering som vi nyligen utvecklat för att möjliggöra intravenös användning av GAD. Ett annat projekt berör terapeutisk användning av GAD för behandling av obesity. Denna möjlighet identifierades nyligen genom nypublicerade bevis för att GAD65-genen är involverad i utvecklingen av fetma.vi planerar att utvärdera denna möjlighet ytterligare för att se om kommersiell utveckling är berättigad. Intellektuella rättigheter gällande andra kandidatgener för obesity har lyckosamt utlicensierats av andra bolag. Sammanfattningsvis anser jag att framtidsutsikterna för Diamyd aldrig tidigare har varit så goda som idag. Även om det är vår huvudsakliga avsikt är att utlicensiera Diamyd till ett läkemedelsföretag så snart som möjligt, kommer vi inte att låta denna process försena ytterligare utveckling av vår produktplattform. Konsolidering och fortsatt värdeskapande av denna plattform pågår kontinuerligt. JOHN ROBERTSON, Ph.D. Director of Research and Development 21