Inverkan av tidiga osmolära förändringar på utfallet hos extremt underburna nyfödda barn (GA 27+6) i form av morbiditet och mortalitet

Transkript

1 Inverkan av tidiga osmolära förändringar på utfallet hos extremt underburna nyfödda barn (GA 27+6) i form av morbiditet och mortalitet Erik Groth Handledare: Richard Sindelar Bihandledare: Maria Stålhammar Institutionen för kvinnors och barns hälsa, Uppsala Universitet Självständigt arbete, 30 hp

2 Innehållsförteckning INNEHÅLLSFÖRTECKNING... 2 ABSTRACT... 3 SAMMANFATTNING... 4 FÖRKORTNINGAR... 5 INLEDNING... 6 BAKGRUND... 7 SYFTE METOD RESULTAT DISKUSSION TACK REFERENSER

3 Abstract BACKGROUND Extremely preterm newborn infants are at risk of developing severe injuries due to their immature organ function and structure, in response to exposure of oxygen, infection and inflammation during their first days of life. A time period when they are also undergoing notable changes in fluid homeostasis. AIM To study early osmolarity changes in extremely preterm newborn infants, and to see if these changes are associated with the risk of outcomes such as BPD, IVH, NEC, ROP and mortality. METHOD This retrospective cohort study included 44 extremely preterm newborn infants born between and Data was collected from medical records and the Swedish national perinatal quality registry for neonatal intensive care (PNQ). RESULTS Despite large observed fluctuations in sodium levels the only specific correlation between sodium changes and the outcome in extremely preterm newborn infants was found between the combined morbidity and mortality outcome and the timing of hypernatremia occurring later in the affected infants. Hyper- and hypoglycemia as well as the difference between these two variables were increased specifically in BPD, so was the maximal difference in osmolarity calculated from concentrations of glucose and sodium. Multivariate analysis indicated larger fluctuations in glucose in the BPD group. CONCLUSION We conclude that changes in sodium have a minor role on the outcome in the studied group of extremely preterm infants. But that changes in glucose, another hyperosmotic agent, might have a major impact on the development of detrimental outcomes in these infants, which warrants further studies as to the mechanism behind our observations. 3

4 Sammanfattning Studier har visat att systemiska eller lokala förändringar i osmolaritet, bl.a. genom en rubbad saltbalans, kan leda till inflammation och på andra sätt ha negativ effekt på cellers funktion. En potentiellt utsatt grupp är de extremt för tidigt födda barnen som p.g.a. omognad i flera organ upplever stora förändringar i vätske- och saltbalansen under sin första tid i livet. I en retrospektiv kohortstudie har 44 extremt för tidigt födda barn studerats med syftet att undersöka det eventuella sambandet mellan stora förändringar av osmolaritet i plasma tidigt i livet och risken för barnen att insjukna i några av de vanligaste och allvarligaste nyföddhetssjukdomarna eller att avlida. Vi kunde se att barn som insjuknat i svår neonatal sjukdom eller som avlidit hade en topp i sitt natrium i blodet som inföll något senare än för barn som förblev friska eller som endast blev lätt sjuka. I övrigt sågs inga specifika samband mellan natriumsvängningar och risken för sjukdom. Däremot noterades att de barn som insjuknade i lungsjukdomen bronkopulmonell dysplasi hade mer uttalade svängningar i sitt blodsocker än barnen som inte insjuknade. Vidare forskning behövs för att kunna förklara dessa fynd. 4

5 Förkortningar A/C BPD Cdc42 CI FET Fgv FiO2 GA IL- 1, - 6, - 8, - 10 IVH MAP ncpap M- W NEC NFAT5 NFκB OR PDA PNQ PP2A Rac ROP SD SGA SOD TGFβ TNFα VLBW Assist control Bronkopulmonell dysplasi Cell division cycle 42 Konfidensintervall Fisher s exact test Fullgångna graviditetsveckor Fraktion inandad syrgas Gestationsålder Interleukin- 1, - 6, - 8, - 10 Intraventrikulär blödning Mean airway pressure Nasal continuous positive airway pressure Mann- Whitney U- test Nekrotiserande enterokolit Nuclear factor of activated T- cells 5 Nuclear factor kappa B Odds ratio Persisterande ductus arteriosus PeriNatalt Qvalitetsregister neonatal Proteinfosfatas 2 GTPas tillhörande Rho- familjen Prematuritetsretinopati Standardavvikelse Small for gestational age (lätt för tiden) Superoxiddismutas Transforming growth factor beta Tumor necrosis factor alfa Very low birth weight 5

6 Inledning Varje år föds drygt barn i Sverige varav föds före fullgången tid, det vill säga före 37 fulla graviditetsveckor (fgv) (1). Av dessa föds ca 400 extremt prematurt vilket innebär att de inte uppnått 28 fullgångna graviditetsveckor (2, 3). Tack vare den tekniska och kunskapsmässiga utvecklingen inom perinatalvården de senaste decennierna överlever allt fler av de allra mest underburna barnen. År 2010 publicerades en svensk studie där utfallet för barn födda före 28:e graviditetsveckan under åren studerats. I denna grupp levande födda barn var 1- årsöverlevnaden 70 % vilket kan jämföras med 48 % 15 år tidigare (3). Barn i den här gruppen är dock sköra och den sänkta mortaliteten har inte åtföljts av en motsvarande nedgång i morbiditet, vilket har förklarats med att flera av de mest extremt underburna barnen överlever jämfört med tidigare (3). I den ovan nämnda studien drabbades 53 % av barnen av svår neonatal morbiditet. Vanliga och i vissa fall svåra sjukdomar som framför allt drabbar för tidigt födda barn är bronkopulmonell dysplasi (BPD), persisterande ductus arteriosus (PDA), intraventrikulära blödningar (IVH), nekrotiserande enterokolit (NEC) och prematuritetsretinopati (ROP). Även om bilden har klarnat allt mer vad gäller etiologi och patogenes för dessa sjukdomar så finns det fortfarande kunskapsluckor på området (12, 16, 17, 18, 19). Rubbningar i den osmolära balansen i kroppen är väl studerat vad gäller framför allt ödemutveckling och påverkan på funktionen i det centrala nervsystemet vid över- eller undervätskning, diabetes och olika slags förgiftningstillstånd. Allt mer forskning visar dock att rubbningar av det här slaget, lokala eller systemiska, även kan ha en lång rad andra negativa effekter på celler i många olika vävnader samt vara en bidragande orsak till inflammation, bl.a. via bildning av fria radikaler och ökad oxidativ stress (4, 5). På grund av sin omognad har de för tidigt födda barnen en ökad risk att drabbas av rubbningar i kroppens vätske- och elektrolythomeostas under sina första dygn i livet. Den här risken är allra mest uttalad hos de extremt prematura 6

7 barnen. Uppkomsten av elektrolytrubbningar hos underburna barn kan framför allt kopplas till den extensiva vätskeförlusten via huden och även till den omogna njurfunktionen, där det förstnämnda framför allt leder till hypernatremi och det senare till hyponatremi (6, 7). Då underburna barn dessutom har en nedsatt antioxidativ kapacitet skulle detta sammantaget kunna vara ytterligare en bidragande orsak till vävnadsskada i denna patientgrupp (8). Som ett exempel kan nämnas hur uppkomsten av BPD ibland beskrivs som en kombination av flera perinatala hits som tillsammans bidrar till störningar i lungornas utveckling (9). Det är då inte orimligt att tänka sig att osmolär stress kan utgöra ytterligare en sådan hit (Figur 1). En koppling mellan avvikande natriumvärden tidigt i livet och neonatal sjukdom som det finns stöd för i forskningen är risken för prematurt födda barn att utveckla IVH (10). Utöver detta är sambandet mellan de ofta uttalade osmolaritetsförändringarna tidigt i livet hos dessa barn och ogynnsamt utfall, d.v.s. mortalitet, BPD, IVH, NEC, PDA och ROP, dåligt studerat Bakgrund Sjukdomar associerade med prematur födsel Bronkopulmonell dysplasi (BPD) Bronkopulmonell dysplasi beskrevs första gången av Northway et al Sjukdomen som den beskrevs då drabbade framför allt måttligt för tidigt födda 7

8 barn som p.g.a. uttalade andningssvårigheter vårdats i respirator med höga tryck och en hög tillförsel av syrgas. Dessa barn utvecklade en kronisk lungproblematik som karakteriserades av ett behov av extra syrgas under en längre tid samt typiska radiologiska förändringar med bl.a. fibrosutveckling i lungorna (6, 11). Tack vare ökad användning av steroider prenatalt, surfaktant postnatalt och en mer balanserad övertrycks- och syrgasbehandling är den svåra form av BPD som Northway et al. först beskrev ovanlig idag. Istället har en ny BPD uppkommit. Denna nya form drabbar framför allt de extremt för tidigt födda barnen som inte sällan har ett initialt förlopp med lågt eller inget behov av extra syrgas men där behovet sedan gradvis ökar och kan kvarstå under en lång tid. Histologiskt ses ofta en störning i lungornas utveckling med framför allt en bristande septering av alveolerna samt en störd vaskularisering (11). En rad faktorer har kunnat kopplas samman med risken att utveckla BPD varav det starkaste sambandet är låg gestationsålder. Kopplingar finns även till genetiska faktorer, perinatal infektion, mekanisk ventilering, höga syrgasnivåer, PDA och bristande nutritionsstatus (6, 9, 12, 13). Flera av dessa faktorer kan leda till rubbningar i nivåerna av proinflammatoriska cytokiner och transkriptionsfaktorer samt förändringar i angiogenesens signaleringsvägar vilket tillskrivs en viktig roll i uppkomsten av den onormala organogenesen vid BPD (12, 14, 15). Det spekuleras även i om en brist på antioxidanter hos de extremt för tidigt födda tillsammans med en exponering för, ur barnet synvinkel, ofysiologiska O2- nivåer kan vara en bidragande orsak (8). Persisterande ductus arteriosus (PDA) Efter födseln ska ductus arteriosus mellan aortan och truncus pulmonalis normalt sluta sig. Om denna slutning försenas eller uteblir talar man om persisterande ductus arteriosus (PDA) (6). Incidensen varierar beroende på gestationsålder och med vilken metod som används för att ställa diagnos. I vissa material har så få som 40 % av barn med extremt låg födelsevikt en spontan slutning under spädbarnsperioden (16). Efter födseln stimuleras slutningen av det ökade arteriella syrgastrycket, det sänkta trycket i ductus orsakat av en minskad resistens i lungkretsloppet samt en minskad mängd cirkulerande 8

9 prostaglandiner och färre prostaglandinreceptorer i ductus kärlvägg (6, 16). En tillräckligt stor öppetstående ductus leder till en gradvis ökande shuntning av blod från systemkretsloppet till lungkretsloppet när kärlresistensen i lungorna sjunker. Detta orsakar en ökad belastning på hjärtat samt ett förändrat blodflöde till hjärna, lungor, njurar och mag- tarmkanal vilket i sin tur kan bidra till blödningar eller ödem i lungorna samt intraventrikulära blödningar i hjärnan (16). Intraventrikulär hemorraghi (IVH) Intraventrikulära blödningar (IVH) är en typ av blödningar som utgår från det subependymala germinala matrixet och som framför allt drabbar för tidigt födda barn. Incidensen och svårighetsgraden ökar med sjunkande gestationsålder. Insjuknandet sker vanligtvis under de första levnadsdygnen. Diagnos ställs med ultraljud och blödningarna graderas efter en fyrgradig skala där grad 3 och 4 är allvarligast och innebär störst risk för bestående skador (6). Bidragande orsaker till IVH är avsaknaden av autoreglering av blodflödet till hjärnan hos det för tidigt födda barnet, en rik men skör vaskularisering i germinala matrix samt fluktuationer i blodflödet till hjärnan. Dessa fluktuationer i flöde och tryck kan uppkomma som en följd av kramper, intubationsförsök, PDA eller hyperosmolaritet (6, 17). Nekrotiserande enterokolit (NEC) Nekrotiserande enterokolit (NEC) är en spädbarnssjukdom där tarmväggen drabbas av inflammation och nekros. NEC drabbar framför allt för tidigt födda barn med en ökande risk vid lägre gestationsålder och födelsevikt. De bakomliggande orsakerna är inte helt klarlagda men en kombination av en omogen barriärfunktion och immunförsvar i tarmväggen, riskfaktorer för tarmischemi, enteral tillmatning samt en rubbad bakterieflora i tarmen tros alla kunna bidra till det inflammatoriska svaret (6). Vanliga symtom är uppspänd buk, ökande retentioner och ibland även blod i avföringen. Radiologiskt ses ofta intramural gas i tarmväggen eller gas i vena porta. Barnen riskerar primärt att drabbas av tarmperforation eller svår sepsis i anslutning till insjuknandet men kan i efterförloppet även få problem med strikturer i tarmen eller symtom på 9

10 kort tarm. En koppling har även setts till försenad neurologisk utveckling. NEC kan i lindrigare fall behandlas konservativt med parenteral nutrition, antibiotika och vätska. I svårare fall krävs oftast operativ resektion av tarmen. (6, 18) Prematuritetsretinopati (ROP) För tidigt födda barn föds med en näthinna som ännu inte har erhållit sin slutliga kärlförsörjning. Om den här anläggningsprocessen rubbas riskerar barnen att drabbas av ROP som i förlängningen kan leda till refraktionsfel, strabism och uttalad synnedsättning. Etiologin är multifaktoriell men syre spelar en viktig roll i sjukdomsutvecklingen. Studier har visat på ett samband med både hyperoxi, hypoxi och fluktuationer i syrenivåer (6, 19). I en sammanfattande artikel av Rivera et al. slås fast att inflammationens roll i ROP- utveckligen än så länge är dåligt undersökt men att flera studier har visat på förhöjda nivåer av inflammationsmediatorer både systemiskt och lokalt i ögat hos de barn som utvecklar ROP (20). Förhållandena hos det extremt prematurfödda barnet Efter födseln sker initialt en fysiologisk omfördelning av vätska i kroppen hos det nyfödda barnet. Den vätska som intrauterint har funnits i lungorna förs med lymfan till blodbanan och extra vätska som under graviditeten och i samband med förlossningen har ansamlats extravasalt skiftas över till den cirkulerande volymen. Detta tillsammans med en initialt nedsatt njurfunktion hos de extremt underburna barnen ger en utspädning av blodet under det första levnadsdygnet. Även om dessa förändringar är mest uttalade hos prematura barn är de fysiologiska och sker i större eller mindre utsträckning hos alla barn (6). Nyfödda med en mycket låg födelsevikt (VLBW) riskerar dock att drabbas av mer patologiska förändringar i vätske- och elektrolytbalansen p.g.a. en omognad i flera viktiga organsystem som är delaktiga i regleringen av den här balansen, t.ex. hud, njurar och endokrina system (6). Huden är den huvudsakliga källan till vätske- och värmeförluster hos extremt för tidigt födda barn (21). Det finns ett omvänt samband mellan graden av 10

11 vätskeförluster genom huden och både gestationsålder och postnatal ålder. Som exempel kan nämnas att epidermis vid 23:e graviditetsveckan endast är några få cellager tjock (6, 21). Vätskeförlusterna genom huden kan då vara upp till femton gånger högre än hos fullgångna barn (6). För att motverka dessa förluster vårdas de minsta barnen i kuvöser med en hög luftfuktighet. Trots detta riskerar barnen, p.g.a. de potentiellt stora vätskeförlusterna, att drabbas av dehydrering och hypernatremi som då vanligtvis uppträder inom de första 1-2 levnadsdygnen (6). Studier har visat att upp till 70 % av de extremt för tidigt födda utvecklat hypernatremi under första levnadsveckan, definierat som en natriumnivå i plasma över 145mmol/L (22). Initialt är det framför allt det tidigare överskottet av extracellulärvätska som barnen förlorar men i och med osmotiska trycket ökar i det extracellulära rummet kommer även den intracellulära miljön påverkas. När vatten lämnar cellerna kommer osmolariteten öka även inne i dessa samtidigt som de krymper i storlek (6). För tidigt födda barn föds till en miljö där O2- nivån ligger högre än i den intrauterina miljö som fostret är anpassade för. Samtidigt har de här barnen en lägre nivå av antioxidanter, t.ex. superoxiddismutas (SOD), än vad fullgångna barn har vid födseln. Studier har nämligen visat att produktionen av dessa enzym ökar med upp till 150 % under de sista 6 veckorna av en normal graviditet. Under den sista delen av graviditeten får barnet även en ökad mängd antioxidanter från mamman. Det har även visat sig att de mest omogna barnen saknar förmåga att öka sin produktion SOD som svar på exponering för fria radikaler. Det här sammantaget tros göra dessa barn mer känsliga för oxidativ stress än vad fullgångna barn är (8). Osmolär stress och dess roll i inflammation och sjukdom Osmolaritet definieras som antal osmotiskt aktiva lösta partiklar per liter lösning. En lösning kan vara hyper-, iso- eller hypoosmotisk i jämförelse med en annan lösning eller med normalförhållandena. Tonicitet definieras på ett liknande sätt men tar bara hänsyn till partiklar som inte kan ta sig över ett specifikt membran och utgör således den effektiva osmolariteten. Partiklar som 11

12 lätt tar sig över ett membran kommer vid koncentrationsskillnader snart ha jämviktat sig mellan sidorna och kommer inte längre bidra till någon skillnad i osmotiskt tryck. Icke- permeabla partiklar kommer däremot orsaka en diffusion av vatten över membranet för att koncentrationsskillnaden ska jämna ut sig (21). I den extracellulära miljön är det framför allt natriumklorid (NaCl) som är avgörande för både osmolaritet och tonicitet. Detta eftersom NaCl i kroppen dissocierar till sina joner Na + och Cl - som cellmembran funktionellt sett är impermeabla för eftersom jonpumpar kontinuerligt transporterar dessa joner över cellmembranet och på så sätt upprätthåller en hög koncentration extracellulärt (5, 21). Många celler i kroppen har visat sig ha ett väl utvecklat system för att skydda sig mot osmolära förändringar i sin omgivning (4). Det primära svaret på den minskande cellvolymen när vatten lämnar cellen är att jonkanaler öppnas upp så att bl.a. Na + strömmar in i cellen. Detta håller kvar vattnet inne cellen och motverkar att cellen krymper men medför samtidigt att jonstyrkan inne i cellen ökar vilket har negativa effekter på bl.a. enzymfunktion (5). Ett senare och mer långsamt svar är att cellen bildar s.k. kompatibla osmolyter, t.ex. sorbitol, betain och en rad olika aminosyror. Dessa bidrar då till att återställa den osmolära balansen över cellmembranet utan att ha samma negativa påverkan på cellens funktion och metabolism (4, 23). Trots dessa försvarsmekanismer har en rubbad osmolär balans visat sig kunna ha många negativa effekter på celler. Studier har bl.a. kunnat visa att höga nivåer av NaCl kan orsaka en ökning av fria radikaler, ge ökade nivåer av proinflammatoriska cytokiner, orsaka remodellering av cellers cytoskelett och ge skador på DNA, RNA och proteiner (4, 5). Hyperosmolär stress kan även, eller kanske som en följd av ovan nämnda förändringar, orsaka att celler stannar upp i sin cellcykel (5). Utöver de skador på nukleinsyror och proteiner som har noterats så har det även visat sig att syntesen av DNA, RNA och proteiner hämmas av förhöjt NaCl (5). 12

13 I in vitro- försök där epitelceller från urinblåsa och tarm har exponerats för hyperosmotiska förhållanden har Abolhassani et al. kunnat påvisa en ökad produktion av de proinflammatoriska cytokinerna IL- 6, IL- 8 och TNFα samtidigt som uttrycket av IL- 10 och TGFβ, som normalt har en antiinflammatorisk verkan, minskat. De ändrade mönstren kunde delvis förklaras med en aktivering av proteinfosfatas 2A (PP2A) som i sin tur aktiverade transkriptionsfaktorn NFκB. NFκB är en erkänt viktig transkriptionsfaktor för regleringen av immunsvar vid olika stimuli (24). En annan transkriptionsfaktor som visat sig viktig för det cellulära svaret på osmolär stress är nuclear factor of activated t- cells 5 (NFAT5) som tillhör samma familj som NFκB. I njurarnas märg bidrar NFAT5 till uttrycket av en rad osmoprotektiva gener men studier har visat att denna transkriptionsfaktor finns uttryckt i en lång rad vävnader i kroppen (23). Även relativt små ökningar av den extracellulär toniciteten har visat sig kunna aktivera NFAT5 (4). I en studie av Schwartz et al noterades en liknande höjning i cytokinnivåer när epitelceller exponerades för hyperosmolär stress. I samma studie mättes även osmolärt tryck i vätska tagen från inflammerad vävnad hos råttor och man såg då en genomsnittlig ökning i osmolaritet från 301 mosm till 526 mosm jämfört med motsvarande icke- inflammerad vävnad. Hyperosmolär stress visade sig även ge en signifikant ökad halveringstid för humana makrofager tagna från bronkoalveolärt lavage när dessa odlades i en sådan miljö. Den genomsnittliga ökningen var från 44 dagar före exponering till 102 dagar efter (25). Även vissa antiinflammatoriska effekter av hypertonicitet har noterats under särskilda förhållanden. I in vitro försök har Rizoli et al. visat att hyperosmolär stress hämmar exocytos av granula i neutrofila granulocyter. Det visade sig att effekten till stor del kunde förklaras av en ökad syntes av F- aktin, en viktig beståndsdel i cellernas cytoskelett. Även en rubbad balans mellan polymerisering och depolymerisering av aktin kunde iakttas. Detta resulterade i en ansamling av aktin strax innanför cellernas plasmamembran vilket skulle kunna vara orsaken till den hämmade exocytosen (26). I en uppföljande studie kunde samma forskarlag visa att den ökade bildningen av F- aktin till stor del 13

14 förklaras av en aktivering av de små GTPaserna Rac och Cdc42 (27). Det spekuleras även i om samma mekanism kan bidra till andra förändringar som iakttagits hos neutrofiler under hyperosmolära förhållanden, bl.a. en ändrad migrationsförmåga och fällning av L- selektin. L- selektin är en celladhesions- molekyl som uttrycks på cirkulerande neutrofilers cellyta och hjälper till vid s.k. rolling, adhesion och utträde ur blodbanan (26). Att cellerna minskar uttrycket av L- selektin vid hyperosmolär stress har tidigare delvis visat sig bero på en aktivering av tyrosinkinas p38 när cellen krymper i storlek under sådana förhållanden(28). Ovan nämnda studier kan förklara att det under vissa förhållanden har noterats en minskning av vävnadsskador orsakade av aktiverade neutrofila granulocyter efter administrering av hypertona vätskor, något som har använts i traumasituationer. En studie av Inoue et al. har dock visat att om redan aktiverade neutrofiler exponeras för hypertonicitet så ökar tvärtom deras aktivering vilket leder till en ökad inflammation. Denna effekt tillskrivs receptorn A3, en receptor som uttrycks hos framför allt aktiverade celler (34). I Figur 2 på nästa sida sammanfattas några av de negativa effekter som osmotisk stress har visat sig kunna ha på celler tillsammans med några av cellens viktigaste försvarsmekanismer. 14

15 Tidigare forskning på osmolaritetsrubbningar och neonatal sjukdom Forskning gjord på ett eventuellt samband mellan rubbningar i osmolaritet eller elektrolytnivåer och sjukdom hos nyfödda barn är fortfarande begränsad. Det samband som det finns starkast stöd för i litteraturen är det till uppkomsten av IVH. Flera studier har nämligen kunnat visa på ett samband mellan elektrolytrubbningar tidigt i livet och risken att utveckla IVH. I en studie av Lim et al. observerades att barn som under sina första tre levnadsdygnen hade stora fluktuationer i sina natriumnivåer i blodet hade en signifikant ökad risk att drabbas av allvarlig IVH (10). I en studie av Gawlowski et al. som publicerades 2006 undersöktes det eventuella sambandet mellan hypernatremi och samtliga neonatala sjukdomar som nämnts tidigare i den här texten. Hypernatremi definerades då som att barnet någon gång under första levnadsveckan haft ett natriumvärde i plasma över >145 mmol/l. Det kunde då inte påvisas någon signifikant skillnad i förekomsten av BPD, PDA, IVH, NEC eller ROP mellan de barn som haft 15

16 hypernatremi och de som inte haft det även om en trend mot ökad morbiditet hos de tidigare barnen kunde iakttas (29). Syfte Syftet med detta arbete är att undersöka om stora och hastiga förändringar i osmolaritet i plasma, i första hand i form av natriumrubbningar, under den första levnadsveckan hos extremt prematurfödda barn kan sättas i samband med förekomsten av några av de vanligaste och allvarligaste nyföddhetssjukdomarna eller med ökad mortalitet. Arbetet är också avsett att fungera som en kvalitetssäkring av vården på avdelning 95F på Akademiska sjukhuset. Metod Urval Studien har utformats som en retrospektiv kohortstudie. Barn födda vid gestationsålder (GA) 27 veckor + 6 dagar under perioden som vårdats på neonatal intensivvårdsavdelning 95F på Akademiska sjukhuset har inkluderats. Följande kriterier har legat till grund för exkludering ur studien: Ej inkommit till avdelning 95F inom de första 12 timmarna i livet Kromosomavvikelse Svår hjärtmissbildning Avliden under de första fyra levnadsdygnen. Insamling och bearbetning av data Studieindividerna har identifierats m.h.a. det nationella kvalitetsregistret för neonatalvård, PeriNatalt Qvalitetsregister (PNQ) (2). Data har inhämtats från 16

17 barnens elektroniska journaler samt från ovan nämnda register (2). Vid behov har dessa data kompletteras med uppgifter inhämtade från andra sjukhus. Data som har inhämtats är bl.a. svar på laboratorieprover från de första sju levnadsdygnen. Utöver detta har uppgifter om maternella faktorer som flerbörd, graviditetskomplikationer, behandling med prenatala steroider, antibiotika eller andra potentiellt relevanta läkemedel inhämtats. Diagnosen chorioamnionit har ställts vid tydlig klinik, positiv odling eller efter patologisk undersökning av placenta och fosterhinnor. I fall av flerbörd där bara det ena barnets fosterhinnor och fostervatten har varit affekterat har endast detta barn ansetts komma från en graviditet med chorioamnionit. Preeklampsi har diagnostiserats enligt lokala rutiner. Även uppgifter om förlossningen och barnets tillstånd post partum har registrerats tillsammans med uppgifter om andningsstöd, vätske- och urinmängder samt viktutveckling under första veckan i livet. Med vätska avses all enteral eller parenteral given vätska inklusive t.ex. bröstmjölk, näringslösningar, erytrocytkoncentrat och läkemedel i flytande form. Uppgifter om utfall i form av neonatal sjukdom eller död har också inhämtats. I de fall det funnits en diskrepans mellan uppgifter registrerade i PNQ och vad som finns angivet i barnets journal så har den senare fått väga tyngst. Utifrån den generella trenden för P- natriums utveckling hos barnen (Figur 8) har fem standardiserade värden (A E) utlästs för varje enskilt barn, detta illustreras i Figur 3. Värde A avser första uppmätta P- natrium. B avser den initiala dippen medan C åsyftar den där på följande toppen. D motsvarar en normalisering av Na- värdet definierat som det första värdet under 140 mmol/l hos de som legat över denna gräns. E är det sista uppmätta värdet under den första veckan. Denna bedömning har gjorts manuellt genom granskning av kurvan för varje enskilt barns natriumvärden men blindat utan kännedom om utfallet för respektive barn. För att undersöka om hastigheten i förändringarna har någon inverkan så har koefficienten för ändringen mellan A och B beräknats. 17

18 Då rena osmolaritetsprover inte tas rutinmässigt på avdelning 95F fokuseras i detta arbete istället på natriumnivåer i plasma och förändringar av dessa. Som tidigare nämnts är Na + och Cl - de starkast bidragande faktorerna till osmolaritet och tonicitet i extracellulärvätskan. Utöver detta har en beräknad osmolaritet tagits fram med hjälp av formeln (2xP- natrium)+p- glukos. I en studie av Fazekas et al. från 2012 har beräkningar av osmolaliteten i plasma gjorts med hjälp av 36 olika formler. Prover hade då tagits från 195 vuxna patienter och 41 friska, vuxna individer. Majoriteten av formlerna inkluderade bl.a. urea i beräkningarna, ett prov som inte heller detta tas rutinmässigt på avdelning 95F. Ovan nämnda formel gav dock en god approximation av den faktiska osmolaliteten i plasma. I den studien var formelns genomsnittliga fel 1,9 mmol/kg H2O (95 % CI - 11,1-14,9mmol/kg) jämfört med den faktiska uppmätta osmolaliteten som var det mått som studerades i studien (30). Utfall Utfall som har studerats är BPD, PDA, IVH, NEC, ROP, sepsis och mors. BPD har definerats som ett behov av extra O2 vid en ålder motsvarande GA 36+0 med en svårare grad om FiO2 (fraktion inandad syrgas) vid denna tidpunkt varit 0,30. PDA har definierats som en, på ekokardiografi noterad, öppetstående ductus arteriosus. En undergrupp är de barn som haft PDA som krävt medicinsk och/eller kirurgisk behandling. Diagnosen IVH har ställts utifrån 18

19 ultraljudsunderökningar och har graderats enligt Papiles fyrgradiga skala (6). Svår IVH har definierats som grad 3 eller 4. NEC har diagnostiserats genom en klar klinisk och radiologisk bild eller genom patologisk undersökning av operations- eller obduktionsmaterial. Diagnosen ROP har i samtliga fall ställts av ögonläkare och stadieindelats enligt gängse vedertagen femgradig skala (19). Svår ROP har definierats som stadium 3-5. Sepsis har definierats som kliniska symtom i kombination med en positiv blododling någon gång under vårdtiden där agens är annat än koagulasnegativa stafylokocker. Uppgifter angående dödsfall har kontrollerats upp till ett års ålder eller den ålder barnet haft när det här arbetet skrivits. För ROP och BPD, där diagnosen kan ställas först veckor eller månader efter födseln har de fall där barnet avlidit före denna tidpunkt exkluderats vid statistiska beräkningar på dessa utfall. Statistiska metoder Då majoriteten av parametrarna inte är normalfördelade har Mann- Whitney U- test (M- W) använts för univariat analys. För dikotoma variabler har istället Fisher s exact test (FET) använts. För de variabler där en signifikant skillnad mellan grupperna har noterats har multivariat logistisk regressionsanalys gjorts. Statistisk signifikans definierades som p 0,05. Alla analyser har gjorts i IBM SPSS Statistics version 20. Etiskt tillstånd Då arbetet har som syfte att fungera som en kvalitetssäkring av vården på avdelning 95F krävs inget etiskt tillstånd. Studien har designats som en retrospektiv observationsstudie utan någon som helst aktiv intervention. Efter insamlandet behandlas all data helt avidentifierat och därmed konfidentiellt. 19

20 Resultat Studiepopulationens karakteristik och fördelning inom gestationsgrupper på två veckors intervall Under perioden till förlöstes totalt 57 levande födda barn som sedan någon gång under nyföddhetsperioden vårdats på avdelning 95F, Akademiska sjukhuset. Av dessa exkluderas totalt 13 barn (Figur 4). Sex barn anlände inte till avdelningen förrän efter 12:e levnadstimmen, ett barn blev utskrivet till annan vårdinrättning inom de första fyra dygnen och sex barn avled innan de hunnit bli fyra dagar gamla. Ett barn med bikuspid aortoklaff och lindrig aortastenos inkluderades i studien då påverkan på det kliniska tillståndet bedömdes som lindrig. Spannet för gestationsålder var för hela gruppen (median 25+5). Det minsta barnet vägde vid födseln 340 g och det största 1533 g (median 753 g). En närmare beskrivning finns i Tabell 1 där data redovisas dels för hela studiepopulationen och dels gruppvis, indelat efter gestationsålder. Den mest omogna gruppen (GA ) omfattar 9 barn, den mellersta gruppen (GA ) 19 barn och den mognaste gruppen (GA ) 16 barn. Denna indelning återkommer även i senare tabeller och grafer. 20

21 21

22 Födelseviktens avvikelse från normalkurvan hade för hela gruppen median - 0,86 SD och var störst i gruppen med de mognaste barnen där motsvarande siffra var - 1,73 SD. Totalt var 25 % av barnen lätta för tiden vid födseln med störst andel i den mognaste gruppen. 25 % föddes genom vaginal förlossning och här var andelen störst i gruppen med de mest omogna barnen. Totalt kom 43 % av barnen från flerbördsgraviditeter, högst var andelen i den mognaste gruppen (56 %). 20 % av barnen föddes till mödrar som haft preeklampsi under aktuella graviditeten, andelen var störst i den mognaste gruppen. 43 % kom från en flerbördsgraviditet och även här var andelen störst i den mognaste gruppen. Alla mödrar hade hunnit erhålla minst en dos steroider före förlossningen och 84 % hade hunnit få en full behandling, d.v.s. två doser. Alla barn utom ett i den mognaste gruppen intuberades och erhöll surfaktant strax efter födseln. I Tabell 2 återfinns parametrar förenade med risk för utveckling av inflammation hos underburna barn. Andelen barn födda av mödrar med en vattenavgång > 24 timmar var 23 % för hela gruppen och snarlik för alla de tre grupperna. Trettio procent av alla barn hade blivit utsatta för chorioamnionit prepartalt. Andelen var lägst i gruppen med de mognaste barnen (13 %) och högst i den mellersta gruppen (42 %). Tjugofem procent av samtliga barn hade en odlingsverifierad bakteriell infektion i blodet under första levnadsveckan. Även här var andelen lägst i den mognaste gruppen (19 %) och högst i den mellersta gruppen (32 %). 22

23 Andningsassisterande behandling I Tabell 3 redovisas parametrar kopplade till andningsstödet under den första veckan efter födseln. Som nämnts tidigare intuberades alla barn utom ett i anslutning till förlossningen. Medianvärdena för högsta MAP (mean airway pressure) och FiO2 (fraktion inandad syrgas) under de första 24 timmarna var högst i den mellersta gruppen (8,9 cmh2o respektive 0,29). Vid ett dygns ålder ventilerades fortfarande 100 % av barnen i den mest omogna gruppen med respirator medan motsvarande siffror för den mellersta och den mognaste gruppen var 68 respektive 38 %. Övriga barn i dessa grupper hade då kunnat extuberas och flyttas över till ncpap (nasal continuous positive airway pressure). MAP hade kunnat sänkas i samtliga grupper men medianvärdet var fortfarande högst i den mellersta gruppen. Majoriteten av barnen i samtliga grupper kunde vid denna tidpunkt ventileras med rumsluft (FiO2 0,21). Vid sju dygns ålder hade syrgasbehovet ökat något i gruppen med de mest omogna barnen (median FiO2 0,29), även trycken hade höjts (median MAP 9,0). Av dessa mest omogna barn var samtliga fortfarande intuberade medan andelen i de två andra grupperna hade sjunkit något. I den mognaste gruppen klarade sig två barn nu utan andningsstöd. 23

24 Vätskebehandling Mängd erhållen vätska enteralt respektive parenteralt per kg kroppsvikt och dygn redovisas i Figur 5a- d. Median för total mängd erhållen vätska var i den mest omogna gruppen 114 ml/kg/dygn det första dygnet och 133 ml/kg/dygn det sjunde dygnet. Motsvarande siffror för den mellersta och den mognaste gruppen var 85 och 149 ml/kg/dygn respektive 83 och 190 ml/kg/dygn. Generellt hade barnen en god urinproduktion under sin första levnadsvecka med median 2,23 ml/kg/timme (intervall 0,74 4,32 ml/kg/timme) för hela gruppen och för hela veckan. Majoriteten har initialt haft en ökning i produktionen mellan första och andra dygnet för att därefter sjunka under de nästkommande två till tre dagarna för att sedan åter öka. 24

25 Viktutveckling Den maximala viktnedgången uttryckt i procent av födelsevikten hade en fördelning mellan 0 och - 23 % för hela gruppen med en median på - 11 % (11, 12 respektive 11% i de olika grupperna). Vid slutet av veckan hade 16 av 40 barn (40 %), för vilka data fanns, uppnått sin födelsevikt. Vikt per dag kan ses i Figur 7. Utfall i form av BPD, PDA, NEC, IVH, ROP, sepsis och mortalitet Frekvensen av de olika utfallen redovisas i tabell 4. Totalt drabbades 54 % av barnen av BPD med den högsta andelen i den mest omogna gruppen där samtliga hade ett behov av extra syrgas vid en ålder motsvarande GA Även andelen svår BPD var högst i denna grupp. Andelen barn där man sett en öppetstående ductus arteriosus på ekokardiografi var totalt 86 % och sträckte sig från 100 % i den mest omogna gruppen till 75 % i den mognaste gruppen. Andelen som fått behandling för sin PDA var 48 % för hela studiepopulationen. Denna siffra var klart lägst i den mognaste gruppen (13 %) jämfört med i de andra två grupperna (68 respektive 67 %). 25

26 26

27 Totalt diagnostiserades 20 % av barnen med NEC, andelen var högst i den mognaste gruppen (25 %) och lägst i den mellersta (16 %). Även IVH var vanligast i den mognaste gruppen (31 %) medan incidensen var snarlik i de övriga två grupperna (21 respektive 22 %). Totalt drabbades 25 % av alla barn av IVH medan 7 % drabbades av svår IVH (grad 3-4). Även detta var vanligast förekommande i den mognaste gruppen (13 %). ROP drabbade totalt 53 % av barnen och var vanligast förekommande i den mest omogna gruppen (71 %). Även svår ROP (stadium 3-5) var vanligast i denna grupp där 29 % drabbades medan motsvarande siffra för hela studiepopulationen var 11 %. Odlingsverifierad sepsis under vårdtiden var vanligast hos de mest omogna barnen (78 %) och minst förekommande i den mognaste gruppen (44 %). Totalt avled 25 % av barnen. Mortaliteten var snarlik i den mest omogna och den mognaste gruppen (33 respektive 31 %) medan den var något lägre i den mellersta gruppen (16 %). Medianålder vid dödsfallen var 19 dagar och var något högre i den mest omogna gruppen (26 dagar) jämfört med i de andra två grupperna (13 dagar i båda grupperna). Överlevanden utan svår morbiditet (svår BPD, NEC, IVH grad 3 eller ROP stadium 3) var för hela gruppen 48 % med lägst andel i den mest omogna gruppen (11 %) och högst i den mognaste gruppen (63 %). Förändringar i natrium och beräknad osmolaritet Antal prover tagna för P- natrium under de första sju levnadsdygnen varierade mellan 10 och 33 (median 19). Trenden för samtliga barns natriumutveckling syns i Figur 8 där median samt övre och undre kvartil visas. För att få värden från mer än några få barn vid varje enskild timme har linjär interpolering används för att få fram värden hos varje barn även för timmar då faktiska provsvar saknas. Dessa värden har endast använts för att framställa denna graf som har till syfte att åskådliggöra trenden för gruppen. Högsta och lägsta uppmätta P- Na under veckan samt skillnaden där emellan redovisas i Tabell 5. 27

28 Högsta P- Na varierade mellan 137 och 157 mmol/l (median 145 mmol/l), högst var denna siffra i gruppen med de mest omogna barnen (median 148 mmol/l). Det lägsta uppmätta värdet varierade mellan 118 och 137 mmol/l (median 128 mmol/l), lägst var siffran i den mognaste gruppen (median 126 mmol/l). Skillnaden mellan högsta och lägsta uppmätta P- Na var generellt högst i gruppen med de mest omogna barnen, median 21 mmol/l. Motsvarande siffra för hela studiepopulationen var 18 mmol/l. Värden utifrån den standardiserade kurvan redovisas i Tabell 6. 28

29 Median för den högsta beräknade osmolariteten under veckan var för hela studiepopulationen 300,2 mmol/l (intervall 280,5 325,9 mmol/l). Detta värde låg generellt högst i gruppen med de mest omogna barnen (median 306,6 mmol/l). Skillnaden mellan det högsta och det lägsta beräknade värdet varierade mellan 13,6 och 70,3 mmol/l (median 38,6 mmol/l). Högsta respektive lägsta värden och skillnaden där emellan redovisas i Tabell 7. Dessa laboratorievärden tillsammans med parametrar som GA, födelsevikt, chorioamnionit, preeklampsi, lång vattenavgång (> 24 timmar) och initialt 29

30 andningsstöd testades mot utfallen IVH, överlevnad utan svår morbiditet samt BPD. Resultaten redovisas följande avsnitt. Analys av osmolaritetsförändringar under de första sju levnadsdygnen och utfall 1. IVH Vid statistisk analys har ingen signifikant skillnad visat sig mellan de barn som drabbats av IVH och de som inte gjort det för någon av de nämnda natrium- eller osmolaritetsparametrarna. Det kunde inte heller påvisas någon koppling mellan att barnet haft ett ΔP- Na 13 mmol/l (skillnad mellan högsta och lägsta uppmätta P- Na) och en ökad incidens av IVH grad 3 på motsvarande sätt som i tidigare nämnda studie av Lim et al (10). Trots att majoriteten haft ett ΔP- Na 13 mmol/l så var incidensen av svår IVH låg med totalt endast tre fall. På grund av den låga incidensen bedömdes att inga ytterligare statistiska beräkningar kunde göras på detta utfall. För IVH oavsett grad kunde det inte heller påvisas någon koppling till övriga undersökta perinatala parametrar. 2. Överlevnad utan svår morbiditet Medianåldern vid punkt C, d.v.s. vid toppen för P- Na, var för gruppen som överlevt utan svår morbiditet 40:00 timmar gentemot i gruppen med svår sjukdom eller som avlidit 53:00 timmar, där spridningen skiljde sig signifikant åt mellan de två grupperna (M- W U=140,5 p=0,018). Med utgångspunkt i detta gjordes en visuell analys för att om möjligt belysa eventuella uppenbara skillnader i natriumutvecklingen för de två grupperna, vilka dock ej kunde påvisas (Figur 9). Även för GA (M- W U=345, p=0,015), födelsevikt (M- W U=373 p=0,002), MAP vid ett dygns ålder (M- W U=104, p=0,001) och vattenavgång > 24 h (FET p=0,031) förelåg en signifikant skillnad, där lång vattenavgång, högre GA och högre födelsevikt var vanligare i den friska gruppen. MAP vid ett dygns ålder låg generellt högre i den gruppen som senare utvecklade morbiditetsutfall enligt ovan. 30

31 När dessa parametrar testades tillsammans i en multivariat regressionsanalys kvarstod ingen signifikant skillnad för någon av parametrarna. 3. BPD Resultaten från beräkningar på perinatala faktorer och laboratorieprover testade mot det specifika utfallet BPD redovisas i Tabell 8 och 9. Univariat analys visade en större skillnad mellan högsta och lägsta osmolaritet (beräknad utifrån P- natrium och P- glukos; median 39,4 mot 33,0 mmol/l; p=0.041) och P- glukos (median 13.0 mot 5.9 mmol/l; p<0.001) hos barn med BPD än de utan BPD. Det större spannet i P- glukos hos barn med BPD förklarades av både en mer förekommande hyperglykemi och hypoglykemi hos dessa barn (median 15.9 mot 8.8 mmol/l; p<0.012 respektive median 2.0 mot 3.1; p<0.01). Multivariat analys av samtliga parametrar visade endast skillnaden mellan högsta och lägsta P- glukos som ökad risk för utveckling av BPD (OR 3,7; 95 % CI 1,3 10,1; p=0,012). 31

32 32

33 Diskussion Allmänt Forskningen på eventuella kopplingar mellan rubbningar i den osmolära balansen i kroppen och specifika sjukdomar är fortfarande begränsad, framför allt inom neonatologin. Nyfödda barn och framför allt extremt prematurt födda barn befinner sig dock i riskzonen för att utveckla denna typ av rubbningar p.g.a. en omognad i flera olika organsystem. Detta skulle då på ett ogynnsamt sätt kunna samverka med andra faktorer hos de här barnen och orsaka skada. Sådana faktorer skulle t.ex. kunna vara ett ej färdigutvecklat och dåligt reglerat försvar mot oxidativ stress, en redan påfrestande situation och miljö för vilken barnen inte är fullt anpassade och ett immunförsvar som inte är färdigutvecklat och som oftast redan är belastat. Som tidigare noterat har man för flera av de sjukdomar som det underburna barnet kan drabbas av under sin vårdtid sett en koppling till inflammation och vid IVH även till rubbningar i natriumbalans och osmolaritet. Vi ville med det här arbetet undersöka det eventuella sambandet mellan fluktuationer i osmolaritet, framför allt i form av natriumrubbningar, och utfallet hos extremt underburna barn i form av IVH, BPD eller ett kombinerat utfall bestående av svår BPD, NEC, svår IVH, svår ROP och/eller mortalitet. Resultatdiskussion 1. IVH För IVH kunde Lim et al i sin studie visa på ett samband mellan att barnen under sina första tre levnadsdygn haft ett ΔP- natrium (skillnaden mellan högsta och lägsta uppmätta P- natrium) över 13 mmol/l och insjuknande i svår IVH (grad 3) med OR på hela 12,4 efter multivariat regressionsanalys (10). Föreliggande studie har inte kunnat påvisa ett liknande samband trots att ΔP- natrium för studiepopulationen varierat mellan 8 och 30mmol/L med median 18mmol/L, detta dock över en period på sju istället för tre dygn. Lim et al. gjorde för sin 33

34 studie en aktiv selektion av barn som utvecklat svår IVH som sedan jämförts med en matchad kontrollgrupp. Studien sträckte sig dessutom över 7 år, en relativt lång period då mycket har hunnit hända inom perinatalt omhändertagande, vilket kan bidra till att göra resultatet osäkert. Den totala incidensen av IVH grad 3 var i deras bakgrundspopulation 10,7 % (37/347). Av barnen i vår studie drabbades endast 3 av 44 (7 %) av svår IVH. Detta gör det dock svårt att göra pålitliga statistiska beräkningar kring detta utfall. Att vi inte ser samma incidensökning som Lim et al gjorde skulle kunna bero på att den här studien innefattar färre individer och att behandlingsregimerna sett olika ut. 2. Överlevnad utan svår morbiditet Det enda sambandet som kunde ses mellan förändringar i natriumbalansen och utvecklande av svår neonatal sjukdom eller död var en fördröjning innan P- natrium nådde sitt toppvärde (C) hos de sjuka barnen. Detta resultat är svårtolkat och talar emot den här studiens hypotes om att stora och kanske framför allt snabba, förändringar i natriumnivåerna i blodet och vävnader skulle kunna bidra till inflammation, sjukdom och eventuellt även till en ökad mortalitet. En möjlig förklaring skulle kunna vara att dessa barn hunnit bli sjuka redan under sina första dygn i livet och att det är sjukdomsprocessen som påverkar natriumhomeostasen och barnens förmåga att hantera de initiala omställningarna i vätskebalansen och inte tvärtom. Detta skulle då kunna vara orsaken till en förskjuten och utdragen dehydrering och koncentrationökning av natrium. 3. BPD För BPD fanns bl.a. en statistiskt signifikant skillnad i Δosmolaritet och ΔP- glukos, alltså skillnaden mellan högsta och lägsta värde under veckan för respektive parameter, mellan barn som utvecklat BPD och de som inte gjort det. Även om samma tendens fanns för ΔP- natrium så var den skillnaden inte signifikant. Av de påvisade skillnaderna kvarstod efter multivariat regressionsanalys endast signifikans för skillnaden i ΔP- glukos. Det finns sedan tidigare stöd i forskningen för att hyperglykemi ökar risken för neonatal 34

35 mortalitet och morbiditet, då framför allt i form av IVH (31, 32). Det diskuteras även vilken roll hyperglykemi kan ha för uppkomsten av inflammation och oxidativ stress (4, 33). En möjlig hypotes är att dessa effekter då till viss del beror på glukos bidrag till förändringar i osmolaritet. Något i vår studie som kan tala för detta är att det förelåg en signifikant skillnad även när glukos kombinerades med natrium i form av beräknade osmolaritet. En annan tänkbar förklaring till de samband vi har iakttagit är att dessa barn insjuknat redan under den första veckan, även om diagnosen BPD inte har kunnat ställas så tidigt, och att de därför haft ett annat förlopp med en annan behandlingsregim vad gäller t.ex. nutrition och vätska än de barn som ej utvecklat BPD. Skillnaderna i ΔP- glukos och Δosmolaritet skulle då kunna vara en följd av detta eller av den ökade fysiska stress som sjuklikheten innebär istället för att vara en orsak till insjuknandet. Metoddiskussion En tänkbar svaghet med den här studien är att hela kohorten är underställd aktiv intervention där man hela tiden försöker rätta till rubbningar i elektrolyt- och vätskebalansen genom omvärdering och finjustering av insatt behandling. Något som troligtvis är ett resultat av detta är att skillnaderna i laboratorievärden mellan de olika grupperna, både sett till GA och till utfall, har varit förhållandevis små. En annan möjlig svaghet är att P- natrium inte är ett direkt osmolaritetsprov. NaCl är dock, som tidigare nämnts, den viktigaste bidragande faktorn när det gäller extracellulär osmolaritet vilket till viss del borde väga upp för detta. Den beräknade osmolariteten som har använts ger inte heller den ett helt korrekt värde eftersom inte alla osmotiskt aktiva substanser är inkluderade. Felet borde dock vara relativt lika mellan barnen då den starkast bidragande faktorn, natrium, finns med i formeln, och då det troligtvis är denna som fluktuerar mest hos dessa barn. 35

36 Det retrospektiva upplägget på studien har oundvikligen medfört att en del data har saknats och att felvärden kan ha smugit sig in som inte går att kontrollera i efterhand. Mängden felaktig eller saknad data har dock i möjligaste mån minimerats genom att data kontrollerats mot flera journalsystem när den möjligheten har funnits samt att data inhämtats från andra sjukhus. Slutsats Vi har med den här studien kunnat visa att extremt prematurfödda barn under sin första tid i livet kan uppleva mycket stora svängningar i natriumnivåer i plasma, ibland med skillnader på upp till 30 mmol/l mellan högsta och lägsta värde. För beräknad osmolaritet sågs ännu större förändringar. De största och snabbaste skiftena sker generellt under de första 2-3 levnadsdygnen. Trots dessa stora svängningar har vi dock inte kunnat visa på en entydig koppling mellan fluktuationer i plasmanivåerna av natrium och en ökad neonatal morbiditet eller mortalitet. Det behövs fler och större studier för att kunna påvisa eller avfärda ett sådant samband. Däremot fann vi specifikt att förändringar i den hyperosmolära faktorn P- glukos kan öka risken för BPD i vår studerade kohort av extremt underburna barn, vilket kräver ny framtida studier för att utröna mekanismerna bakom dessa fynd. Det skulle även vara önskvärt med mer grundforskning om de cellulära mekanismerna och om vilka effekter osmotiska förändringar har på celler, vävnader och immunsystem hos den här gruppen barn. 36

37 Tack Ett stort tack till Mina handledare Richard Sindelar och Maria Stålhammar för uppslaget till det här arbetet och för allt stöd ni har gett mig under arbetets gång. Karl Wilhelm Olsson för hjälp med studiedesign och analys av data. Sekreterare Margareta Björndahl och Elisabeth Sigurdsson för hjälp med insamlandet av data och svar på många praktiska frågor. Personalen på forskningslabb för trevligt sällskap, uppmuntran och allt gott fikabröd ni bjudit på. Personalen på avdelning 95F för ett trevligt bemötande och för att ni gjorde mina dagar hos er lärorika. Karoline Kumlin för uppmuntran samt korrekturläsning och bra synpunkter på det skriftliga arbetet. 37

38 Referenser 1. Socialstyrselsens statistikdatabas PeriNatalt Qvalitetsregister neonatal The EXPRESS Group. Incidence of and risk factors for neonatal morbidity after active perinatal care: extremely preterm infants study in Sweden (EXPRESS). Acta Pædiatrica, 2010;99: Brocker C, Thompson D C, Vasiliou V. The role of hyperosmotic stress in inflammation and disease. Biomol Concepts, 2012;3(4): Burg M B, Ferraris J D, Dmitrieva N I. Cellular Response to Hyperosmotic Stresses. Physiol Rev, 2007;87(4): Gleason C A, Devaskar S U. Avery s diseases of the newborn 9th ed. Philadelphia, Pa. : Elsevier Saunders Ågren J, Sjörs G, Sedin G. Ambient Humidity Influences the Rate of Skin Barrier Maturation in Extremely Preterm Infants. J Pediatr, 2006;148(5): Davis J M, Auten R L. Maturation of the antioxidant system and the effects on preterm birth. Seminars in Fetal & Neonatal Medicine, 2010;15: Jobe A H. Antenatal Associations with Lung Maturation and Infection. Journal of Perinatology, 2005;25: Lim W- H, Lien R, Chiang M- C, Fu R- H, Lin J- J, Chu S- M, Hsu J- F, Yang P- H. Hypernatremia and grade II/IV intraventricular hemorrhage among extremely low birth weight infants. Journal of Perinatology, 2011;31: Merritt T A, Deming D D, Boynton B R. The new bronchopulmonary dysplasia: challenges and commentary. Seminars in Fetal & Neonatal Medicin, 2009 Dec;14(6): Gien J, Kinsella J P. Pathogenesis and treatment of bronchopulmonary dysplasia. Curr Opin Pediatr, 2011;23(3): Bancalari E, Claure N, Sosenko I R S. Bronchopulmonary dysplasia: changes in pathogenesis, epidemiology and definition. Seminars in Neonatology, 2003;8: Speer C P. Pre- and postnatal inflammatory mechanisms in chronic lung disease of preterm infants. Paediatric Respiratory Reviews, 2004;5: