HIV-AIDS-Historik talet viruset förs över från apa till människa? 1981 Kaposi-sarkom och pneumocystis cariniipneumoni bland homosexuella i USA

Transkript

1 HIV-AIDS-Historik talet viruset förs över från apa till människa? 1959 Sparade prover pos (Kongo) Viruset sprids via Haiti till USA 1981 Kaposi-sarkom och pneumocystis cariniipneumoni bland homosexuella i USA 1982 AIDS definieras Första AIDS-fallen i Sverige AIDS-fall i Afrika

2 1983 viruset isoleras Montagnier - LAV Gallo - HTLV-III 1985 serologiska tester tas i bruk 1986 AZT bromsmediciner 1996 modern kombinationsbehandling miljoner HIV-smittade minst 3 milj döda per år

3 Retrovirus Virologi två HIV-virus identifierade: HIV-1 det dominerande viruset i världen Liknar apviruset SIV(cpz) - funnet hos schimpanser i Gabon, Zaire o Camerun HIV-2 Västafrika Liknar apviruset SIV(sm) långsammare progress till AIDS lägre virusnivåer

4 patogenes: enkelsträngat RNA-virus gp 120 binder till CD-4-receptorer på T-cellsytan fusion förutsätter också bindning till kemokinreceptor (CCR-5) (senare i sjukdomen CXCR-4)

5 innehåller enzymet omvänt transkriptas - transkriberar virus-rna till DNA som integreras i värdcellens arvsmassa (gm enzymet integras) vid sammansättningen av nya viruspartiklar används virusproteaser

6 CD4-lymfocyter ("hjälparceller") infekteras och minskar makrofager/monocyter har delvis också CD-4-receptorer och angrips också - alveolceller, lymfkörtelceller - kuppferceller, gliaceller i CNS

7 immunologiska effekter: T-hjälparceller (CD-4-celler) minskar ökad infektionsbenägenhet intracellulära bakterier, parasiter, svamp, virus B-lymfocyter stimuleras (gäller fr.a. barn) defekt gammaglobulin bakteriella infektioner

8 Kraftig HIV-replikation pågår under hela infektionen - lymfvävnad lymfocyter, makrofager - blodceller CD4-lymfocyter 10 miljarder HIV-virus nybildas varje dag - t1/2: 6 tim 10 miljarder hjälparceller elimineras varje dag = 5% av hjälparcellerna 99 % av HIV i plasma har bildats under det senaste dygnet

9 virusnivån bestämmer takten i hjälparcellsförbrukningen och avgör risken för sjukdomsprogress och AIDS

10 Detta är ett gigantiskt, mångårigt krig mellan virus och immunförsvar hos HIV-infekterade som till sist "bränner ut" immunförsvaret

11

12 diagnos: HIV-antikroppar ("HIV-test") ELISA-metod; billig och snabb ak uppträder 3 vv - 3 mån efter smittillfälle för att utesluta smitta tas prov efter 3 månader "konfirmationstest Western-blot, RIBA identifierar antikroppar mot ett flertal HIV-antigen

13 HIV-PCR kvalitativ kvantitativ - DNA-test för tidig diagnos - HIV-RNA-test - som prognosmarkör - som behandlingskontroll

14 Sverige Epidemiologi HIV-smittade 2/3 svenskar 1/3 utl. varav 60% afrikaner ca idag aktuella döda i AIDS

15 Antal hivanmälda per smittväg anmälningsår och smittland 300 Sex mellan kvinna och man Sex mellan män Intravenöst missbruk Troligen smittad i Sverige Troligen smittad utomlands

16

17 homosexuella män (2 900) viruset introducerat i slutet av 70-talet snabb incidensökning var incidensen nere i hälften ca 75 nysmittade/år (varav 1/3 utomlands) indikationer på ökat risktagande senaste åren hela år 2006: 96 st nyanmälda fall hela år 2007: 130 nyanmälda fall

18 blodproduktsmittade (200) första sista 1985 blodtransfusion resp. faktorkoncentrat ca 100 vardera i.v missbrukare (950) virusintroduktion 1983 sedan snabb spridning nu smittas ca nya/år metadonprogram, sprututbyte utbrott i Stockholm: 61 nya

19 heterosexuella (3 400) 600 svenskar; 250 i Sverige, 350 utomlands st svenskar smittas/år 1/2 smittas utomlands - kvinnor i Sydeuropa - män i Thailand och Afrika det saknas förutsättningar för en heterosexuell HIVepidemi i Sverige SMI

20

21 HIV i Europa nya fall nya fall. 1,1 miljoner kända HIV-pos; det verkliga antalet troligen 2,4 milj - 60 % av HIV-positiva i Europa vet ej om sin smitta! Vi måste testa mera! Totalt 50 % av Europas kända HIV-positiva behandlas Indikatorsjukdomar ¼-½av nya HIV-fall har haft tidigare kontakt med sjukvården före diagnos. Screena vid vissa andra sjukdomar och symtom! - men vilka?

22 Världen nysmittade/dag (7/min) >95 % i låginkomstländerna >10 % barn t.o.m ca 30 miljoner döda i AIDS varav 2 milj döda under 2007 totalt finns just nu ca 30 miljoner HIV-infekterade - varav 3 milj infekterats under % av alla vuxna (15-50 år) i världen idag är HIVinf. varav ca 40 % kvinnor

23 Antalet HIV-smittade uppdelat per region, Millions Number of people living with HIV Oceania Middle East & North Africa Eastern Europe & Central Asia Latin America and Caribbean North America and W & C Europe Asia Sub-Saharan Africa Year

24 HIV-prevalens

25 Vuxna och barn som lever med HIV, 2007 North America 1.3 million [ million] Caribbean [ ] Latin America 1.6 million [ million] Western & Eastern Europe Central Europe & Central Asia [ million] Middle East & North Africa [ ] Sub-Saharan Africa 22.5 million [ million] 1.6 million [ million] East Asia [ ] South & South-East Asia 4.0 million [3.3 Oceania 5.1 million] [ ] Total: 33.2 ( ) million

26 Antalet, vuxna och barn, som nyinfekterats med HIV, 2007 North America [ ] Caribbean [ ] Latin America [ ] Western & Eastern Europe Central Europe & Central Asia [ ] Middle East & North Africa [ ] Sub-Saharan Africa 1.7 million [ million] [ ] East Asia [ ] South & South-East Asia [ Oceania ] [ ] Total: 2.5 ( ) million

27 Antalet dödsfall i AIDS, 2007 North America [ ] Caribbean [ ] Latin America [ ] Western & Eastern Europe Central Europe & Central Asia [<15 000] Middle East & North Africa [ ] Sub-Saharan Africa 1.6 million [ million] [ ] East Asia [ ] South & South-East Asia [ Oceania ] 1200 [< ] Total: 2.1 ( ) million

28 Estimated number of adult and child deaths due to AIDS globally, Millions Number 2.0 of adult and child 1.5 deaths due to AIDS Year This bar indicates the range

29 95 % av fortsatt HIV-spridning kommer att ske i låginkomstländerna - slår ut unga och medelålders - många föräldralösa barn - stadsbef och de utbildade drabbas särskilt - belastar fattig sjukvård - gynnar spridningen av tuberkulos - 1/2 av AIDS-fallen i u-land har tuberkulos - TBC reaktiveras vid cellulär immundefekt

30 Impact of AIDS on life expectancy in five African countries, Life expectancy at birth (years) Botswana South Africa Swaziland Zambia Zimbabwe Source: United Nations Population Division (2004). World Population Prospects: The 2004 Revision, database. 4.1

31 Smittvägar Sex - smittrisk < 1% per oskyddat samlag - samtidig STD ökar risken för överföring - omskurna män mindre mottagliga (60 %) - analt > vaginalt samlag - kondom ger bra skydd, microbicider ej - preexpositionsprofylax (tenofovir rr 0,34) - vacciner ännu utan framgång Mor-barn - transplacentärt eller vid förlossningen -bröstmjölk

32 Mor-barn smitta Transmissionsrisk: Normalförlossning % ingen amning % AZT-profylax 8 % kejsarsnitt 2 % ej mätbar virusnivå <1 %

33 Amning eller ej? Amning ökar smittöverföringen med ca 15 % 6 mån 15 mån flaskuppfödning 19 % 19 % smittade exklusiv amning 19 % 25 % blanduppfödning 26 % 36 % WHO rekommendation: flaskuppfödning om möjligt annars exklusiv amning i 4-6 mån följt av snabb avvänjning

34 Blod Sprutdelning Transfusion Blodprodukter Olyckor i sjukvårdsarbete - smittrisk: perkutan inokulation 0,3% slemhinnor 0,1% hud <0,1% Postexpositionsprofylax: Trippelbehandling (Combivir + Viread) 4 veckor Start inom timmar (högst 36 tim) Skyddseffekt minst 80 %

35 Smittrisker Samlag Kvinna till man 1/700-1/3000 Man till kvinna 1/200-1/2000 Man till man 1/10-1/1600 Oralt? Nålar Nålstick (sjukvård) 1/300 Dela nålar (narkomani) 1/150 Transfusion 95/100 Stark korrelation mellan HIV-mängd i blod och smittsamhet - dubblerad smittrisk för varje 10-potens HIV-RNA-ökning - vid virusnivå <3000 är risken vid samlag 1/ Ingen tydlig gräns identifierad för smittfrihet

36 HIV och smittskyddslagen allmänfarlig sjukdom om man har skäl att misstänka att man är HIVsmittad är man skyldig att låta undersöka sig - tvångsundersökning är möjlig (polishämtning) man har rätt att bli HIV-testad anonymt - rätten att vara anonym upphävs om testen är positiv anmäles till smittskyddsläkaren och SMI - anmäles med sk rikskod (53 XX XX )

37 all undersökning, vård och behandling som behövs ur smittskyddssynpunkt är kostnadsfri behandlande läkare är skyldig att meddela förhållningsregler: - ej ge blod eller donera organ - sköta återbesök - vid blodprovtagning, operation och tandläkarbesök alltid uppge HIV-smittan - ej ha samlag utan att först berätta om Hivsmittan och använda kondom - endast använda egna sprutor - ej prostituera sig anhörig som löper risk att smittas kan underrättas av smittskyddsläkaren

38 Tvångsisolering den som bryter mot förhållningsreglerna med uppenbar smittrisk som följd kan tvångsisoleras - smittskyddsläkaren ansöker - länsrätten beslutar högst tre månader - kan dock förlängas av länsrätten 6 månader i taget tvångsisoleringen skall också innehålla behandling för ändrad livsföring och inställning

39 Primär HIV-infektion Uppträder hos % av HIV-smittade - ofta odiagnostiserad (7-8 fall i Sverige/år) veckor efter smittillfället symtom: vanligt: ibland: neurologiskt feber myalgi serös meningit utslag artralgi neuropati faryngit diarré myelopati lymfadenopati huvudvärk Guillain-Barre slemhinnesår leverpåverkan

40 Primär HIV-infektion (forts) symtomen varar i 2-3 veckor HIV-PCR positivt redan vid symtomdebuten ingen klin fördel visad med tidig behandling

41 Asymtomatiskt skede mediantid till AIDS-diagnos ca 10 år "San Fransisco cohorten": 5 år 11% AIDS 10 år 51% 15 år 76% 20 år 90 % 7% fortfarande CD4 >500 (=long-term non-progressors)

42 surrogatmarkörer för sjukdomsprogress: CD-4-celler - väl relaterade till sjukdomsförlopp 1100 (x10 /l) som frisk - sjunker direkt vid smitta till ca förloppet därefter i två olika faser: celler minskning/månad celler minskning/månad Kvantitativt HIV-RNA

43 ARC = AIDS-related complex "B-symtom" feber, trötthet, diarré, nattsvettningar, viktminskning nagelförändringar svampnaglar, gul missfärgning seborroiskt eksem

44 ARC = AIDS-related complex (2) oral candidiasis bästa klin tecknet på progress Hairy leukoplaqia på tungsidorna, EBV-orsakat Herpes zoster Bakteriella hudinfektioner

45 AIDS-kriterierna Internationellt använda WHO-kriterier Bakteriella infektioner, multipla el recidiverande hos barn Atypisk mykobakterios utanför lungan Tuberkulos i lungan Extrapulmonell tuberkulos Salmonella sepsis, recidiverande Recidiverande pneumoni CMV-infektion CMV-retinit Herpes simplex: ulceration >1 mån, pneumonit, oesophagit Progressiv multifokal leukoencephalopati Lymfoid interstitiell pneumoni hos barn < 13 år

46 Cryptosporidios med diarré > 1 månad Toxoplasmos, cerebral Candidainfektion i bronker eller lunga Candidainfektion i oesophagus Cryptococcos Pneumocystis jiroveci pneumoni Cervixcancer Kaposi sarkom Lymfom; immunoblast, Burkitt Lymfom primärt i hjärnan Wasting-syndr; viktminskn >10% + diarré, svaghet, feber. HIV-encephalopati

47 Wasting-syndrom viktminskn >10% + diarré, svaghet, feber. Slim disease

48 HIV-encephalopati AIDS-demens komplexet - subakut encephalit minnessvårigheter koncentrationssvår. nedstämdhet apati känslomässig avtrubbn. psykos gångsvårigheter förlamningar balansrubbning epilepsi

49 HIV-encephalopati (forts) - ofta drabbas särskilt framloberna % av AIDS-patienterna får neurologiska symtom - kommer i sent skede oftast; -60 % då tydligt dementa -demensen kan vara debutsymtom AntiRetroviralTerapi (=ART) ger ofta kraftig förbättring

50 Opportunistiska infektioner Candida tidigt i orofarynx och i oesophagus behandlas peroralt med flukonazol (Diflucan) kontinuerlig profylax ger resistensrisk

51 Tuberkulos vid CD4<350 vanligaste AIDS-definierande diagnosen i u-länder rutin: - HIV-test på alla nya tb-fall - lungrtg på alla nya HIV-fall klinik: hyggligt immunförsvar: -normal klinik sämre immunförsvar: -mer sällan kaverner och oftare tb utanför lungan t.ex lymfkörtlar diagnos: direktprov,pcr och odling från sputum/bal/lgl problem -atypisk rtg-bild pga låga CD4-tal

52 Pneumocystis jiroveci pneumoni (PCP) drabbar 85 % av AIDS-pat 20 % mortalitet symtom: smygande debut feber, dyspne improduktiv hosta diagnos: röntgen: bilaterala, diffusa infiltrat påvisande av antigen: sputum eller BAL behandling: trimetoprim-sulfa i hög dos(+kortison) profylax: inhalation av pentamidin trim-sulfa primärprofylax påbörjas så snart CD4 <200

53 Kryptosporidios protozo, finns i vatten svår, vattnig diarré (stora vätskeförluster) elektrolytrubbningar, buksmärtor, avmagring lång duration, terapi saknas diagnos: direktmikroskopi på fäces risk för nosokomial smitta

54 Cerebral toxoplasmos vanligaste CNS-infektionen hos AIDS-patienter reaktiverad latent toxoplasmos (vid CD4 <100) - hjärntumörsymtom lokaliserad förändring på datortomografi

55 Cerebral toxoplasmos, (forts) diagnos CT o MR ringformad kontrastuppladdning med ödem omkring "ex-juvantibus" - svarar inom några dygn på terapi - regress på CT inom tre veckor PCR på liquor finns behandling: sulfadiazin + pyrimetamin

56 Kaposi sarkom orsakas av HHV-8 (Humant HerpesVirus nr 8) % av AIDS-pat drabbas ssk homosexuella män kärltumör i huden - brun-röd-blå fläckar i huden o slemhinnor - oftast multipla behandling symtomlösa: ingen behandling strålbehandling, cytostatika, foscarnet

57 Kryptokockmeningit jästsvamp inhalationssmitta, finns i duvspillning Symtom: huvudvärk och kräkningar men sällan feber eller allmänpåv. - kranialnervssymtom Diagnos: direktmikroskopi antigentest alla kryptokockmeningiter har också kryptokocker i blodet

58 CMV (cytomegalvirus) uppträder vid grav immundefekt (CD4 < 50) retinit -drabbar 5-10 % av AIDS-patienterna stomatit, oesophagit, kolit encephalit

59 CMV (2) diagnos: typisk bild vid ögonbottenus virusisolering (ex från blod) PAD-bild PCR (blod eller liquor) behandling: gancyklovir (Cymevene, Valcyte )

60 MAC- mykobacterium avium-intracellulare komplexet vid CD4< 50 omgivningsbakterie,mat,vatten klinik: feber,avmagring,diarré,muskelvärk förstorad lever/mjälte,lgl,anemi diagnos: blododl,odl fr benmärg beh: ART Klacid,Myambutol, Rifabutin,Ciproxin

61 Progressiv multifokal leucoencephalopati orsakas av JC-virus - primärinfektion utan symtom i barndomen - drabbar ca 4% av AIDS-patienterna - kan debutera redan vid CD4 ca ofta letal inom månader diagnos genom typisk CT- och MR-bild PCR för JC-virus i liquor beh: ART

62 Lymfom utvecklas hos ca 25 % av AIDS-patienterna EBV-orsakade ofta ovanlig lokalisation (extranodala) - ex, primärt CNS-lymfom hud, tarm, lever, benmärg högmaligna B-cellslymfom (non-hodgkin) - aggressiva, dålig prognos

63

64 Antiretroviral behandling Inträdeshämmare Co-receptorhämmare CCR5-hämmare Celsentri = maraviroc Fusionshämmare Fuzeon = enfuvirtide ( T-20 )

65 Omvänt transkriptas-hämmare Nukleosidanaloger (NRTI) byggs in i nukleosidkedjan och hindrar bildning av DNA-kopian Retrovir =zidovudin (AZT) Videx =didanosin (ddi) Epivir =lamivudin (3TC) Zerit =stavudin (d4t) Ziagen =abacavir (ABC) Viread =tenofovir (TDF) Emtriva =emtricitabine (FTC) Truvada = emtricitabine + tenofovir Combivir =AZT + 3TC Kivexa =ABC + 3TC Trizivir =AZT + 3TC + ABC

66 Icke-nukleosida enzym-hämmare (NNRTI) hämmar specifikt HIV-1 RT snabb resistensutveckling Viramune Stocrin = nevirapine = efavirenz Intelence = etravirine tillgängligt på licens viss effekt på NNRTI-resistenta virus

67 Integrashämmare Blockerar HIV-DNA:s inbyggnad i värdcellens genom Isentress =raltegravir - hög antiviral effekt - snabb resistensutveckling - vid svikt med multiresistent virus

68 Hämmare av virus sammansättning och frisättning Proteashämmare Fortovase, Invirase Norvir Crixivan Viracept Agenerase Telzir Kaletra Reyataz Aptivus Prezista =saquinavir =ritonavir =indinavir =nelfinavir =amprenavir =fosamprenavir =lopinavir =atazanavir =tipranavir =darunavir

69 Resistensutveckling - 10 miljarder viruspartiklar bildas per dag - i snitt en mutation per virus - viruset har baspar Alltså uppstår varje tänkbar mutation flera gånger dagligen

70 Kombinationsbehandling 2 nukleosidanaloger + 1 proteasinhibitor (eller 1 icke-nukleosid) - synergistisk effekt virusreplikationen stängs effektivt av Resistensutveckling undviks när replikationen är avstängd

71 Principer för behandling 1. Starta inte för sent - sjukdomsrisk först när CD-4 <200 - lika bra virologiskt svar vid sen start - lika snabb CD-4-stegring Starta vid: CD4-nivå (<15 %) särskilt om snabbt sjunkande kliniska symtom

72 2. Undvik resistens Ge potent kombinationsbehandling Trippelkombination (2 preparatgrupper) från start Endast när virusreplikationen är helt avstängd kan resistensutv undvikas Man har en stor chans att behandla! 3. Kronisk suppression Det gäller att uppnå och bibehålla ickedetekterbar HIV-nivå (<40 kopior/ml)

73 Behandlingsmål Virusreduktion med > 99 % inom 4 veckor Virusmängd < 40/ml inom 3 månader Undvik behandlingsavbrott - ökar risken för sjukdom och död -resistensrisk

74 Adherence avgörande: Det gäller att få pat att ta >95 % av doserna - motivera patienten - förenkla behandlingen - minimera biverkningarna

75 Terapisvikt Återkomst av detekterbart virus - pat följs med kvantitativt HIV-RNA ca var 3-4:e mån Byt behandling tidigt - annars ökar korsresistensen Byt minst två medel Resistensbestämning (genotypisk) - ger bättre beh.resultat

76 Biverkningar vid HIV-behandling Nukleosidanaloger (NRTI) Mitokondrietoxicitet: anemi, neutropeni polyneuropati, myosit pancreatit, laktacidos RT-hämmare (NNRTI) CNS-biverkningar exanthem leverpåverkan

77 Proteashämmare illamående, diarré (1/3) njursten (Crixivan) metabola rubbningar diabetes (ökad insulinresistens) triglycerid o kolesterolstegring hjärtinfarkt 16 % riskökning/år (dubblering på 5 år) lipodystrofi perifer avmagring central fetma, buffalo hump bröstförstoring

78

79 Behandlingens effekt på epidemin AIDS events/100 pat/år i Europa ,5 ( AIDS från gatan ) 85 % av pat i Europa har hjälparceller >200 Prevalensen minskar endast om >1/3 av de smittade behandlas

80 Är HIV-infektionen botbar? När HIV-replikationen avbryts av beh: - minskar HIV-RNA i plasma med 99% inom 2 veckor - därefter halveras mängden varannan vecka - HIV-prod CD-4-celler elimineras snabbt MEN

81 HIV-behandlingen kan bara förhindra att nya celler infekteras - inte läka ut HIV-infektionen i en cell Infekterade celler måste alltså dö ut innan infektionen är botad Latent infekterade CD4-pos-celler, sk minnesceller, förblir en livslång virusreservoir trots behandling - de kan börja producera HIV när som helst - beh kan vara möjlig om minnescellerna först aktiveras

82 Smittsamheten under HIV-behandling: Fria HIV-partiklar minskar snabbt även i genitalia vid behandling (korrelation plasma - genitalsekret 0,8) Smitta kan dock också ske genom virus bundna till celler -lymfocyter -makrofager - dendritiska celler Även när HIV i plasma är odetekterbara finns det kvar en smittrisk Under behandling måsta man också beakta risken att överföra resistenta virusstammar

83 HIV-epidemins demografiska betydelse Totalt dör i förtid år Medellivslängden i Afrika är nu 47 år -utan HIV hade den varit 62 år -Botswana nu 35 år ( år) En 15-åring i Leshoto har 74 % risk för att bli HIV-infekterad före 50 års ålder

84 Behandlings access År 2000 kostade HIV-beh i u-land kr/år År kr/år År kr/år År kr/år -generika från Brasilien, Indien, Thailand 100 miljarder/år i minst 10 år krävs för att vända epidemin

85 Number and percentage of HIV-positive pregnant women receiving antiretroviral prophylaxis, Number of HIV-positive pregnant women receiving antiretrovirals % of HIV-positive pregnant women receiving antiretrovirals Year Source: UNAIDS, UNICEF & WHO, 2008; data provided by countries.

86 Number of people receiving antiretroviral drugs in low- and middle income countries, Millions end end Source: Data provided by UNAIDS & WHO, end Year end end end North Africa and the Middle East Eastern Europe and Central Asia East, South and South-East Asia Latin America and the Caribbean Sub-Saharan Africa

87 Comparison of 2005 and 2007 percentage coverage of antiretroviral therapy for people with advanced HIV and percentage coverage of antiretroviral drugs for HIV positive pregnant women by region Antiretroviral Therapy Prevention of Mother to Child Transmission Percent (%) Sub-Saharan Africa Latin America and the Caribbean East, South and South-East Asia EasternEurope and Central Asia North Africa and the Middle East GLOBAL Source: UNAIDS/UNICEF/WHO.

88 Scale up of antiretroviral coverage over time select group of generalized and concentrated epidemic countries, 2004 to Percent Coverage (%) Namibia Rwanda Thailand 0 Zambia Swaziland Kenya Papua New Guinea Malawi Ethiopia Uganda United Republic of Tanzania Côte d'ivoire Lesotho Nigeria Viet Nam Angola Mozambique Central African Republic Source: UNGASS Country Progress Reports 2008.

89 People in sub-saharan Africa on antiretroviral treatment as percentage of those in need, Source: WHO/UNAIDS (2005). Progress on global access to HIV antiretroviral therapy: An update on 3 by