Information från. Läkemedelsverket

Transkript

1 Information från Läkemedelsverket Årgång 22 nummer 3 maj 2011 sid 8 Antiretroviral behandling av HIV-infektion uppdaterad rekommendation Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV) och Läkemedelsverket publicerar regelbundet nationella rekommendationer för antiretroviral behandling av HIV-1-infektion. Sedan den senaste uppdateringen 2009 har det inte tillkommit några nya läkemedel för behandling av HIV, däremot finns mer data om vissa läkemedel och ytterligare kunskaper om när exempelvis behandling bör startas. sid 36 Profylax och behandling av invasiv svampinfektion uppdaterad rekommendation Invasiva svampinfektioner drabbar främst patienter med nedsatt immunförsvar och utgör ett ökande problem. Tillsammans med Referensgruppen för antimykotika (RAM) har Läkemedelsverket tagit fram uppdaterade rekommendationer för profylax och behandling av invasiv svampsjukdom hos patienter med hematologisk sjukdom samt hos patienter som genomgått stamcellstransplantation. sid 4 Vivaglobin risk för tromboemboliska händelser Arteriella och venösa tromboemboliska händelser har i sällsynta fall rapporterats i samband med användning av Vivaglobin subkutant eller då Vivaglobin av misstag givits intravenöst. sid 6 Bisfosfonater och atypiska frakturer Atypiska lårbensfrakturer har rapporterats vid behandling med bisfosfonater, främst hos patienter som behandlats under lång tid mot osteoporos. sid 82 Nya läkemedel sid 89 TLV informerar Startvac Trocoxil (mavacoxib) approvals authorisation clinical trials communication competence cosmetics dialogue directives efficacy environment evaluation guidelines harmonisation health economics herbals homeopathics information inspection laboratory analysis market surveillance medicinal products medical devices narcotics public health quality registration regulations reliability risk/benefit safety scientific standardisation transparency vigilance approvals authorisation clinical trials communication competence cosmetics dialogue directives efficacy environment evaluation guidelines harmonisation health economics herbals homeopathics information inspection laboratory analysis market surveillance medicinal products medical devices narcotics public health quality registration regulations reliability

2 LEDARSIDA Kunskapen om läkemedel och behandlingar blir allt bättre I detta nummer av Information från Läkemedelsverket presenterar vi två nya rekommendationer för läkemedelsbehandling. Den ena handlar om antiretroviral behandling av HIV-1-infektion, medan den andra beskriver profylax och behandling av invasiva svampinfektioner. Två allvarliga sjukdomstillstånd som inte helt sällan sammanfaller eftersom invasiva svampsjukdomar främst drabbar patienter med nedsatt immunförsvar diagnostiserades det första AIDS-fallet och idag, 30 år senare, beräknar man att över 30 miljoner människor i världen lever med HIV, vilket gör denna sjukdom till ett stort globalt problem. Men även om vi ännu inte har något botemedel mot denna svåra sjukdom måste man säga att forskningen och utvecklingen av läkemedel och behandlingsmetoder varit enorm under de år som gått. Sedan det första HIV-läkemedlet godkändes på 80-talet har ett tjugotal nya bromsmediciner tagits fram och när kombinationsterapin introducerades i slutet av 90-talet kunde vi se en dramatisk minskning av sjuklighet och dödlighet för HIV-infekterade personer i den industrialiserade delen av världen. Tack vare denna framgång har vi alltså gått från ett läge där HIV var en näst intill hundra procent dödlig sjukdom till att man idag kan leva med HIV som en kronisk, behandlingsbar sjukdom. I takt med att nya läkemedel eller behandlingsmetoder introduceras behöver också behandlingsrekommendationerna till er vårdgivare uppdateras. Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV) publicerar därför, tillsammans med oss på Läkemedelsverket, regelbundet nationella rekommendationer för antiretroviral behandling av HIV-1-infektion. Sedan den senaste rekommendationen publicerades 2009 har inga nya läkemedel tillkommit, men däremot har vi nu mer kunskap om läkemedlen, preparatval, när behandling bör påbörjas, om smittsamhet vid pågående behandling och preparatval hos patienter som kan tänkas bli gravida. Ja, kunskapen om våra läkemedel ökar hela tiden, genom forskning och utveckling av nya preparat, men framför allt genom uppföljning av hur redan godkända läkemedel används och vilka biverkningar som rapporteras. Med den ökade kunskapen kan vi ta fram effektivare behandlingsmetoder, anpassa doseringar, undvika interaktioner, eller till och med i vissa fall avråda från användning. Ett läkemedel som vi fått större kunskap om de senaste månaderna är Pandemrix influensavaccinet som gavs till ungefär 60 % av Sveriges befolkning under hösten och vintern Under förra sommaren observerades de första fallen av narkolepsi som en misstänkt biverkan av vaccinet och ett intensivt utredningsarbete påbörjades för att utreda om det kunde finnas ett samband. I slutet av mars presenterade vi resultatet av en svensk registerstudie där resultatet tyder på att risken för barn och ungdomar att insjukna i narkolepsi kan vara fyra gånger högre hos individer som vaccinerats med Pandemrix jämfört med ovaccinerade. I registerstudien kopplades alla fall av diagnostiserad narkolepsi som rapporterats inom fyra områdens vårddatabaser med vaccinationsregister där det framgick om individen vaccinerats eller inte. De områden som ingick i studien var sjukvårdsregionerna Skåne och Västra Götaland, samt landstingen i Östergötland och Stockholms län. Läkemedelsverket fortsätter nu utredningen och en del i detta arbete är att samla in och kartlägga samtliga nya svenska fall av narkolepsi som inträffat under med hjälp av journaldata och expertbedömningar. Vi kommer som tidigare att uppdatera er kontinuerligt om de pågående utredningarna på vår webbplats Du vet väl förresten om att du kan prenumerera på alla de nyheter som vi publicerar? Du anmäler dig bara via ett enkelt formulär på webbplatsen och väljer själv om du vill ha ett mail för varje nyhet vi publicerar, eller om du vill ha din nyhetsprenumeration med längre intervall. Jag vill till sist önska er en fortsatt härlig vår! Tänk att det återigen är dags för fika på altanen, att kanske påta i rabatterna, eller lägga båten i sjön Vi ses igen i midsommartid! Christina Åkerman Generaldirektör Ansvarig utgivare: Christina Rångemark Åkerman Information från Läkemedelsverket Box 26, Uppsala Telefon Telefax E-post: tidningsredaktion@mpa.se Redaktion: Kristina Bergström, Christina Brandt, Christina Hambn och Martina Tedenborg. Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Läkemedelsanvändning, Medicinsk information ISSN Tryck: Elanders Sverige AB, 2011 Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev. 2 Information från Läkemedelsverket 3:2011

3 Innehåll Observanda EU-gemensam förteckning över kliniska läkemedelsprövningar... 4 Vivaglobin risk för tromboemboliska händelser... 4 Ny utgåva av Läkemedelsboken... 5 Varning om risk för narkolepsi införs i produktinformationen för Pandemrix... 6 Bisfosfonater och atypiska frakturer... 6 Registreringskrav för homeopatiska läkemedel... 7 Inga dispenser för blodverksamhet efter årsskiftet... 7 Antiretroviral behandling av HIV-infektion Uppdaterad rekommendation... 8 Profylax och behandling av invasiv svampinfektion vid hematologisk sjukdom samt efter stamcellstransplantation Nya läkemedel Startvac Trocoxil (mavacoxib) Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket informerar TLV informerar Biverkningsblanketter Anmälan/Rapport, Medicinteknisk avvikelse Biverkningsblankett Vad skall rapporteras? Tidigare utgivna nummer Tidigare utgivna nummer Uppdaterad rekommendation Bakgrundsdokumentation Invasiva svampinfektioner vid hemtatologiska maligniteter diagnostik Resistensbestämning Koncentrationsbestämning av antimykotika Klinisk diagnostik och behandling Profylax mot invasiva svampinfektioner hos patienter med hematologisk malign sjukdom eller som genomgått hematopoetisk stamcellstransplantation Profylax och behandling av svampinfektioner hos barn med hematologisk sjukdom och efter stamcellstransplantation Information från Läkemedelsverket 3:2011 3

4 observanda EU-gemensam förteckning över kliniska läkemedelsprövningar I mars offentliggjordes ett gemensamt europeiskt register med information om kliniska prövningar. Det innebär att information om alla godkända läkemedelsstudier i EU samt Island, Norge och Liechtenstein nu finns tillgänglig från en och samma källa. En EU-gemensam förteckning över kliniska läkemedelsprövningar har offentliggjorts av European Medicines Agency (EMA). Genom denna förteckning ges information om godkända läkemedelsstudier i EUs 27 medlemsländer, samt Island, Norge och Liechtenstein. I databasen finns också information om kliniska studier som godkänts för genomförande utanför EU, om dessa ingår i en utvecklingsplan för barn (paediatric investigational plan). Detta innebär ökad öppenhet om kliniska läkemedelsprövningar och medicinsk forskning i Europa. Det blir nu möjligt för patienter och medborgare att hitta samlad information om kliniska läkemedelsprövningar. Informationen i förteckningen kommer från den EU-gemensamma databasen (EudraCT) med kliniska läkemedelsprövningar. Informationen lämnas av den som ansvarar för studien (företag eller oberoende prövare/prövargrupp), och utgör en del av ansökan till myndigheten om tillstånd att starta klinisk läkemedelsprövning. De nationella läkemedelsmyndigheterna lägger sedan in ansökningens information i den EU-gemensamma databasen. Uppgifter om tillstånd från nationell läkemedelsmyndighet och etikprövningsnämndens beslut läggs också till. Information om studier i tredje land, om studien ingår i en utvecklingsplan för barn, kan också nås i förteckningen. Inför offentliggörande av förteckningen har EMA arbetat nära intressentgrupper för till exempel patienter och vårdpersonal, för att så långt som möjligt ta hänsyn till deras behov och önskemål när förteckningen över läkemedelsstudier utformades. EMA kommer att vidareutveckla förteckningen genom förbättrad kvalitet, mera fullständiga uppgifter och utvecklade sökfunktioner. Framtida versioner av förteckningen kommer även att omfatta resultatsammanställningar från avslutade studier. Du når förteckningen via följande länk: Vivaglobin risk för tromboemboliska händelser Arteriella och venösa tromboemboliska händelser (TEE) har i sällsynta fall rapporterats i samband med användning av Vivaglobin subkutant eller då Vivaglobin av misstag givits intravenöst. Inga rapporter om TEE vid användning av Vivaglobin i Sverige har dock inkommit till Läkemedelsverket. Laboratorieundersökningar har påvisat en viss koagulerande aktivitet i injektionsvätskan, med oklar klinisk betydelse. Satser med hög koagulerande aktivitet distribueras inte längre och företaget kommer i fortsättningen att distribuera enbart satser med låg sådan aktivitet. Vivaglobin bör ges med rekommenderad infusionshastighet och patienten bör vara väl hydrerad. Informera patienten om att omgående kontakta läkare om tidiga tecken på TEE uppträder. Dessa symtom kan vara andfåddhet, smärta och svullnad i en extremitet, fokala neurologiska symtom, bröstsmärta eller andra tecken på trombotiska eller emboliska händelser. Produktresumé (SmPC) och bipacksedel (PL) har uppdaterats med anledning av rapporterna. Läkmedelsverket uppmanar till skärpt uppmärksamhet avseende TEE samt rapportering av misstänkta biverkningar. Information till förskrivare Iaktta försiktighet vid behandling av patienter med kända riskfaktorer för TEE. Lämpligt behandlingsalternativ kan övervägas för riskpatienter. Vivaglobin är inte avsett för intravenös användning. Förvissa er om att inga kärl skadas när Vivaglobin ges subkutant. 4 Information från Läkemedelsverket 3:2011

5 observanda Ny utgåva av Läkemedelsboken Nu finns den tryckta versionen av den 18:e utgåvan av Läkemedelsboken, LB , tillgänglig. Nytt för denna utgåva är bland annat att läkemedel till barn har fått större utrymme än tidigare. Det har också tillkommit nya kapitel om till exempel läkemedelsbehandling av äldre, läkemedel i trafik och riskfyllt arbete, och olagliga läkemedel. Målsättningen med Läkemedelsboken är nu, liksom tidigare, att ge producentoberoende information om läkemedelsbehandling vid vanliga sjukdomstillstånd. Nytt för denna utgåva är att Läkemedelsverket till följd av apoteksmarknadens omreglering har tagit över ansvaret för utgivningen från Apoteket AB, som gett ut boken sedan den första utgåvan Kapitelförfattarna svarar själva för innehållet men texterna har granskats av en redaktionskommitté för att säkerställa att innehållet inte står i strid med officiella direktiv, riktlinjer eller vetenskap och beprövad erfarenhet. Redaktionskommittén är fristående från Läkemedelsverkets myndighetsuppdrag. Distributionen av den tryckta utgåvan Läkemedelsverket finansierar utgivningen av LB så att alla läkare och annan sjukvårdspersonal med förskrivningsrätt ska kunna erhålla ett exemplar utan kostnad. För distributionen av LB inom de olika landstingen svarar respektive läkemedelsråd/-kommitté. Övriga intressenter såsom universitet/högskola, apotek och läkemedelsindustri hänvisas till undertecknad redaktör för information om leveransvillkor och pris. Nyheter Alla terapikapitel från förra utgåvan har reviderats av tidigare eller nya författare. Nytt för denna utgåva är att information om läkemedelsbehandling av barn i de olika terapi-/ organkapitlen särskilt har granskats och vid behov har kompletterats. Dessutom har det tillkommit två nya kapitel om läkemedel och barn, varav det ena beskriver allmänna och det andra praktiska aspekter att ta hänsyn till. Vanliga problem under småbarnsåren behandlas som tidigare i ett eget kapitel. En annan nyhet är att avdelningen Allergiska och immunologiska tillstånd har kompletterats med det nya kapitlet Transplantationsimmunologi och organtransplantationer. Boken innehåller också så kallade specialkapitel som tar upp mer övergripande, aktuella aspekter om läkemedelsanvändning samt kapitel om regelverket inom läkemedelsområdet. Ett nytt specialkapitel är Läkemedelsbehandling av äldre på särskilt boende och i hemsjukvård och ett annat är Trafik, riskfyllt arbete och läkemedel. Ytterligare nya specialkapitel är Olagliga läkemedel och Behandling med hyperbar syrgas (HBO). Synpunkter För att LB ska kunna bli ännu bättre och utvecklas tar vi tacksamt emot synpunkter när det gäller denna nya utgåva och förslag inför kommande utgåvor. Helena Ramström Redaktör för Läkemedelsboken Mejl: helena.ramstrom@mpa.se Håkan Odeberg Ordförande i redaktionskommittén för Läkemedelsboken Mejl: hakan@odeberg.com Vissa delar enbart i elektronisk version För att inte LB i sin tryckta form ska bli alltför omfångsrik kommer vissa av specialkapitlen samt alla kapitel om regelverket bara att finnas tillgängliga i webbutgåvan. Sammanfattningar av webbkapitlen ingår i bokutgåvan. Den elektroniska versionen, som planeras att finnas tillgänglig både som en online-version och en version för nedladdning, kommer ut i månadsskiftet maj/juni. Information från Läkemedelsverket 3:2011 5

6 observanda Varning om risk för narkolepsi införs i produktinformationen för Pandemrix Den europeiska produktinformationen för Pandemrix utökas med ny information samt en rekommendation att inför en eventuell vaccination av barn och ungdomar med Pandemrix noggrant överväga nyttan och riskerna. CHMP, den europeiska läkemedelsmyndighetens vetenskapliga kommitté, har fortsatt diskussionerna rörande riskerna för narkolepsi hos barn och ungdomar vid vaccination med Pandemrix. Diskussionen fokuserade på resultaten från den svenska registerstudie som Läkemedelsverket tidigare beskrivit samt information från Frankrike om en misstänkt ökning av antalet rapporter om narkolepsi. Kommittén konstaterar att dessa data stärker misstanken om ett samband mellan narkolepsi och vaccination med Pandemrix. I avvaktan på resultaten från flera pågående epidemiologiska studier i EU samt i Kanada väljer CHMP att komplettera produktinformationen under avsnittet Varningar och försiktighet med rekommendationen att inför eventuell vaccination av barn och ungdomar med Pandemrix noggrant överväga nyttan och riskerna. Man inför även information om de preliminära resultaten av de epidemiologiska studier som utförts i Sverige och Finland. Dessa resultat pekar på en fyra till nio gånger ökad risk för narkolepsi hos vaccinerade barn och ungdomar jämfört med ovaccinerade, en riskökning som motsvarar cirka tre till fyra extra fall av narkolepsi på vaccinerade barn och ungdomar. Beslutet ska ses som en kompromiss mellan två skilda synsätt. Läkemedelsverket och flera andra länders läkemedelsmyndigheter förespråkade ett beslut där man tydligt avråder från vaccination av barn och ungdomar, medan andra medlemsländer ansåg att CHMP i nuläget inte bör göra någonting i avvaktan på ytterligare data. Detta i ljuset av att behovet av Pandemrix i nuläget i princip är obefintligt och att det inte finns säkerställda data som pekar på ökad risk för narkolepsi från andra länder än Sverige och Finland. Läkemedelsverket välkomnar den tydliga information som nu införs i produktinformationen. Läkemedelsverkets representant i CHMP reserverade sig ändå emot beslutet för att markera att en än kraftigare begränsning av användningen till att endast omfatta vuxna hade varit än mera önskvärd. Uppdateringen av produktinformationen ska ses som en temporär åtgärd i avvaktan på ytterligare studiedata och resultaten från ett planerat expertmöte med internationella experter, WHO och ECDC (European Centre for Disease Prevention and Control). Bisfosfonater och atypiska frakturer Atypiska lårbensfrakturer har rapporterats vid behandling med bisfosfonater, främst hos patienter som behandlats under lång tid mot osteoporos. Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMAs vetenskapliga kommitté CHMP har slutfört en utredning och konstaterar att atypiska lårbensfrakturer kan uppkomma vid behandling med bisfosfonater. En varningstext kommer att införas i produktresumé (SmPC) och bipacksedel (PL) för samtliga bisfosfonater. Frakturerna kan inträffa efter minimalt eller inget trauma. En del patienter känner smärta i lår eller ljumske veckor eller månader innan komplett fraktur. Under denna tid visar röntgen ofta tecken på stressfraktur. I vissa fall har frakturerna visat sig vara svårläkta. När läkemedel som innehåller bisfosfonater förskrivs inom de godkända indikationerna bedöms dock nyttan fortfarande överstiga riskerna. Rekommendation till förskrivare Frakturerna är ofta bilaterala. Därför bör motsatt femur undersökas hos patienter som behandlas med bisfosfonater och som haft fraktur i femurskaftet. Beslutet att avsluta bisfosfonatbehandling hos patienter med misstänkt atypisk femurfraktur bör baseras på en individuell nytta-riskbedömning. Patienter som behandlas med bisfosfonater bör uppmanas att kontakta sjukvården vid smärta i lår, höft eller ljumske. Sådana symtom bör alltid utredas för stressfrakturer. Den optimala behandlingstiden med bisfosfonater mot osteoporos är inte fastställd. Behovet av fortsatt behandling bör utvärderas kontinuerligt baserat på en individuell nytta-riskbedömning för varje patient, i synnerhet efter en behandlingstid på fem år eller mer. Sjukvården uppmanas att fortsatt rapportera alla fall av atypiska frakturer i samband med bisfosfonatbehandling till Läkemedelsverket. 6 Information från Läkemedelsverket 3:2011

7 observanda Registreringskrav för homeopatiska läkemedel Efter den 30 april 2011 får endast homeopatiska läkemedel som registrerats hos Läkemedelsverket säljas på den svenska marknaden. Det betyder att alla produkter som finns på marknaden efter den 30 april ska vara granskade och registrerade hos Läkemedelsverket, vilket innebär bättre säkerhet för konsumenten. Homeopatiska produkter som inte är registrerade är därmed olagliga. Enligt Läkemedelslagen som trädde i kraft den 1 juli 1993 ska homeopatiska läkemedel registreras hos Läkemedelsverket för att få säljas på den svenska marknaden. I lagen infördes övergångsbestämmelser som har inneburit att homeopatiska produkter som då fanns på den svenska marknaden har fått säljas som frilistade homeopatika, trots att de inte granskats av Läkemedelsverket. Förutsättning var att ansökan om registrering gjorts före den 1 januari Enligt en övergångsbestämmelse som infördes i läkemedelslagen 2006 får frilistade homeopatika inte säljas efter den 30 april I praktiken innebär detta att homeopatiska läkemedel som säljs i Sverige från och med den 1 maj 2011 måste vara bedömda och registrerade av Läkemedelsverket. Kvalitet och säkerhet granskas När ett homeopatiskt läkemedel är registrerat innebär det att Läkemedelsverket har granskat produkten med avseende på kvalitet och säkerhet samt att det finns dokumenterat att råvaran tidigare använts inom homeopatin. Även märkningen granskas, men däremot bedöms inte om produkten har bevisad lindrande eller botande effekt eftersom inget specifikt användningsområde får anges för homeopatiska läkemedel i Sverige. I samband med registrering tilldelas produkten ett registreringsnummer, något som underlättar spårbarhet och identifiering samt är en garanti för att produkten är registrerad. Läkemedelsverket har utrett samtliga frilistade produkter och idag finns homeopatiska läkemedel registrerade för den svenska marknaden. Även ett antal nya produkter är just nu under utredning. Samtliga registrerade homeopatiska läkemedel finns listade på läkemedelsverkets webbplats. Fakta om homeopati Ordet homeopati härstammar från de grekiska orden homoios (lika eller liknande) och pathos (lidande). Homeopati bygger på principen liknande botar liknande, vilken har sitt ursprung i föreställningen att substanser som orsakar sjukdomssymtom hos friska personer kan bota samma symtom hos sjuka. Homeopatiska läkemedel tillverkas genom ett speciellt spädningsförfarande som kallas potensering, vilket innebär att en råvara späds och skakas enligt homeopatiska principer tills önskad styrka (potens) uppnåtts. Homeopatiska medel finns i en mängd olika potenser. I Sverige måste råvaror som används i homeopatiska läkemedel spädas ut minst tiotusen gånger innan slutprodukten är färdig. Råvarorna i homeopatiska läkemedel kan vara växt-, djur- eller mineralextrakt, men även kemikalier, svampar och mikroorganismer kan förekomma. Inga dispenser för blodverksamhet efter årsskiftet Den 1 april 2010 trädde Socialstyrelsens nya föreskrifter om blodverksamhet i kraft. För att möjliggöra leverans av plasma till läkemedelstillverkning enligt Läkemedelsverkets föreskrift har dispenser beviljats. Förlängda dispenser är som längst möjliga fram till årsskiftet, förutsatt att man upprättar en handlingsplan och redovisar hur man säkrar ett system för att skilja blod och plasma för transfusion från plasma för läkemedelsframställning. Ansökan om dispens och handlingsplan skickas till Socialstyrelsen. Information från Läkemedelsverket 3:2011 7

8 Ny rekommendation Antiretroviral behandling av HIV-infektion uppdaterad rekommendation Referensgruppen för Antiviral Terapi (RAV) och Läkemedelsverket har sedan 2002 regelbundet publicerat nationella rekommendationer för antiretroviral behandling av HIV-1-infektion. I januari 2011 reviderade en arbetsgrupp under ledning av RAV rekommendationerna på nytt. Sedan den senaste uppdateringen av behandlingsrekommendationerna publicerades 2009 har det inte tillkommit några nya läkemedel för behandling av HIV. Däremot finns mer data om nukleosidanalogerna abakavir och tenofovir samt nya jämförande data om efavirenz- och atazanavirbaserad behandling hos tidigare behandlingsnaiva. Det har även tillkommit ytterligare kunskap av betydelse för när behandling bör startas, om smittsamhet under pågående, effektiv behandling och om användning av efavirenz hos gravida. Väsentliga nyheter i 2011 års behandlingsriktlinjer Behandlingsstart rekommenderas nu i CD4-cellsintervallet på basen av nya data kring morbiditet och mortalitet vid relativt höga CD4-tal. Detta gäller även för barn > 5 år. Valet mellan abakavir/lamivudin och tenofovir/emtricitabin. Dessa läkemedelskombinationer bedöms som likvärdiga, men har olika biverkningsprofil och något olika antiviral effekt. I enstaka fall kan detta ha betydelse för preparatvalet. De proteashämmare som nu rekommenderas i första hand är atazanavir/r eller darunavir/r. Efavirenz, atazanavir/r och darunavir/r bedöms som väsentligen likvärdiga vad gäller virologisk effekt och biverkningsrisk. Valet mellan de tre preparaten påverkas därför av den enskilda patientens situation och komorbiditet samt preparatens kostnader. Den tidigare rekommendationen om att undvika efavirenz hos fertila kvinnor utan säker antikonception bedöms sakna vetenskapligt underlag. Rekommendationen innehåller helt nya avsnitt om (1) behandling och smittsamhet, (2) sen HIV-diagnos, (3) när man bör starta HIV-behandling i samband med opportunistiska infektioner och (4) behandling av HIV-associerad neurokognitiv svikt. Rekommendationerna är som tidigare evidensgraderade och kompletterade med referenser. Detta dokument avhandlar inte behandling och profylax av opportunistiska infektioner eller tumörer. För rekommendationer avseende detta hänvisas till internationell litteratur (till exempel Detail.aspx?GuidelineID=14). 1. Introduktion HIV-infektion är ett stort globalt problem. UNAIDS beräknar att miljoner människor i världen för närvarande (december 2009) lever med HIV och att HIV/AIDS årligen orsakar cirka 2,6 miljoner dödsfall. Totalt har över 30 miljoner människor avlidit sedan första AIDS-fallet diagnostiserades I Sverige hade t.o.m. december 2009 cirka patienter rapporterats vara HIV-infekterade. Av dessa hade drygt patienter rapporterats ha insjuknat i AIDS och drygt avlidit, men det verkliga antalet avlidna är troligen högre. Enligt InfCare HIV (januari 2011) följs HIV-infekterade vuxna (63 % män och 37 % kvinnor) och cirka 140 HIV-infekterade barn vid landets barn- och infektionskliniker. Antalet patienter har under 2010 ökat med 8 %. Den dominerande smittvägen är sexuell 49 % heterosexuellt och 31 % homo/bisexuellt. Cirka 8 % bedöms vara smittade via intravenöst missbruk. Det första HIV-läkemedlet, zidovudin, introducerades 1987 och har följts av 23 ytterligare läkemedel. Kombinationsterapin med tre eller fler antiretrovirala läkemedel introducerades 1996 och ledde snabbt till en dramatisk minskning av sjuklighet och dödlighet för HIV-infekterade personer i Sverige och andra industraliserade länder. I den svenska HIV-kohorten var totalmortaliteten under 2010 mindre än 1 %. Behandlingen botar inte infektionen och förväntas bli livslång. Det pågår dock forskning kring möjligheten att bota HIV-infekterade patienter genom att eliminera HIV från dess cellulära virusreservoarer. 8 Information från Läkemedelsverket 3:2011

9 Ny rekommendation Index 1 Introduktion 2 Läkemedel 2.1 Befintliga läkemedel 3 Behandling 3.1 Förberedelser inför behandling 3.2 När skall antiretroviral behandling påbörjas? 3.2 Rekommendation 3.2 Bakgrund till rekommendationen 3.3 Preparatval hos tidigare obehandlade patienter 3.3 Rekommendation 3.3 Bakgrund till rekommendationen Kombinationer som generellt inte rekommenderas till behandlingsnaiva patienter Behandlingsmål och uppföljning Kostnadsaspekten Patient som smittats med resistent virus 3.4 Fortsatt behandling Byte av terapi vid tillfredsställande behandlingssvar Handläggning av behandlingssvikt Utsättning av behandling 4 Monitorering 4.1 InfCare HIV 4.2 Laboratoriemonitorering Bestämning av CD4+ T-celler Mätning av HIV RNA Resistensbestämning Tropismtest 5 Antiretroviral behandling i speciella situationer 5.1 Postexpositionsprofylax (PEP) 5.2 Antiretroviral behandling och smittsamhet 5.3 Antiretroviral behandling av primär HIV-infektion 5.4 Antiretroviral behandling vid sent upptäckt HIV-infektion 5.5 Antiretroviral behandling vid HIV-associerad neurokognitiv svikt 5.6 Antiretroviral behandling av HIV-2-infektion 6 Antiretroviral behandling vid co-infektioner 6.1 Antiretroviral behandling vid samtidig hepatit B- eller hepatit C-infektion 6.2 Antiretroviral behandling vid tuberkulos och andra mykobakterieinfektioner 6.3 När starta antiretroviral behandling i samband med opportunistiska infektioner? 7 Antiretroviral behandling av barn och ungdomar 8 Handläggning av betydelsefulla biverkningar 8.1 Förändrad kroppsfettsfördelning 8.2 Metabola rubbningar 8.3 Leverpåverkan 8.4 Njurfunktionspåverkan 8.5 Överkänslighetsreaktioner 9 Läkemedelsinteraktioner 9.1 Koncentrationsbestämning av läkemedel 10 Referenser Information från Läkemedelsverket 3:2011 9

10 Ny rekommendation 2. Läkemedel 2.1 Befintliga läkemedel De godkända HIV-1-läkemedel som finns tillgängliga idag indelas i fyra klasser och totalt sex grupper (Tabell I). Den första klassen innehåller två grupper av läkemedel som hämmar HIVs omvända transkriptas (RT). De kallas nukleosid/nukleotidanaloger (nucleoside or nucleotide RT inhibitors, NRTI), respektive icke-nukleosid RT-hämmare (non-nucleoside RT inhibitors, NNRTI). Den andra klassen av läkemedel är riktad mot ett annat av virusets enzym, proteaset, och kallas proteashämmare (protease inhibitors, PI). Den tredje läkeme delsklassen hämmar inträdet i målcellen och kallas inträdeshämmare (entry inhibitor, EI). EI indelas i två undergrupper: fusionshämmare (fusion inhibitors, FI) och CCR5-antagonister. Slutligen finns en fjärde klass, integrashämmare (II), som hämmar det virusspecifika enzymet integras och därmed virusgenomets inkorporering i värdcellens DNA. För ytterligare information om läkemedlen, se produktresuméer samt alternativt emea.europa.eu/index/indexh1.htm. Tabell I. Aktuella HIV-1-läkemedel inom fyra läkemedelsklasser, inklusive årskostnader mars Generiskt namn Förkortning Handelsnamn Årskostnad, kr 1 nukleosidanaloger (NRTI) abakavir ABC Ziagen didanosin ddi Videx emitricitabin FTC Emtriva lamivudin 3TC Epivir stavudin d4t Zerit tenofovir TDF Viread zidovudin AZT, ZDV Retrovir fasta kombinationer ABC+3TC Kivexa TDF+FTC Truvada AZT+3TC Combivir AZT+3TC+ABC Trizivir icke-nukleosid RT-hämmare (NNRTI) efavirenz EFV Stocrin nevirapin NVP Viramune etravirin ETR Intelence fast kombination EFV+TDF+FTC Atripla proteashämmare (PI) atazanavir ATV Reyataz darunavir DRV Prezista (800 mg 1) Prezista (600 mg 2) fosamprenavir fapv Telzir indinavir IDV Crixivan Beroende av dosval lopinavir fast kombination LPV LPV+RTV - Kaletra sakvinavir SQV Invirase ritonavir RTV Norvir (100 mg 1) tipranavir TPV Aptivus integrashämmare (II) raltegravir RAL Isentress fusionshämmare (FI) enfuvirtid T-20 Fuzeon CCR5-hämmare maraviroc MVC Celsentri Priset för proteashämmare inkluderar rekommenderad dos ritonavir. Priset för preparat angivna som förstahandsval i behandlingsrekommendationen markerade för jämförelse. 2 Beroende på dos (styrs av övrig HIV-behandling). 10 Information från Läkemedelsverket 3:2011

11 Ny rekommendation 3. Behandling 3.1 Förberedelser inför behandling God följsamhet till ordinerad behandling är helt avgörande för långsiktig behandlingsframgång. Det är sällan bråttom att inleda behandlingen och den bör inte påbörjas förrän patienten är väl föreberedd och har fått tillfälle att diskutera sin inställning till infektionen och sina förväntningar på den planerade behandlingen. Dessa diskussioner bör helst ske med olika personalkategorier och vid upprepade tillfällen. Inför ställningstagande till behandling bör en riskbedömning göras avseende leversjukdom (inklusive förekomst av hepatit B/C), psykiatrisk sjukdom, drog- och alkoholberoende m.m. (se biverkningsavsnittet för detaljer). Patienten bör få skriftlig och muntlig information om läkemedlens biverkningar, doseringsintervall, födo restriktioner och eventuellt annan relevant information. Behovet av god följsamhet måste betonas kraftfullt. Dosett kan vara av värde vid behandlingsstart och även senare under behandlingen. 3.2 När skall antiretroviral behandling påbörjas? Rekommendation Om patientens HIV-infektion ger symtom eller kompliceras av tillstånd orsakade av immunologisk svikt bör antiretroviral behandling (ART) inledas oavsett vilket CD4-tal patienten har (Faktaruta 1). Behandling rekommenderas också vid HIV-associerade tillstånd som till exempel uttalad trombocytopeni och CNS-manifestationer. Vid graviditet och primär HIV-infektion gäller speciella överväganden (se dessa avsnitt samt riktlinjerna för profylax och behandling vid graviditet). Hos en asymtomatisk individ avgör CD4-talen när behandling bör påbörjas (Evidensgrad 1b, Rekommendationsgrad A). RAVs arbetsgrupp rekommenderar att behandling bör inledas innan CD4-talet sjunkit under 350 (Faktaruta 1). Det betyder att behandlingsstart fortlöpande bör övervägas hos patienter med CD4-tal mellan 350 och 500. När inom detta intervall behandling påbörjas bör avgöras från fall till fall med hänsyn till hur snabbt CD4-talet sjunker, patientens övriga sjukdomar och riskfaktorer, samt patientens egna önskemål och psykosociala situation. Evidens saknas för att generellt rekommendera ännu tidigare behandlingsstart (dvs. CD4-tal > 500). En större randomiserad prövning (START-studien) pågår med syfte att studera värdet av tidigare behandlingsstart; förhoppningsvis kommer denna att vidare belysa frågan, men inga resultat föreligger i nuläget. Bakgrund till rekommendationen Det föreligger en markant ökad risk för allvarlig, immunbristrelaterad sjuklighet vid CD4-celltal < 200 (1, 2). Även i CD4-intervallet ses en lätt ökad risk för AIDSdefinierande tillstånd, jämfört med CD4-tal > 350 (3 6). Det finns också en viss överrisk för malignitet och snabbare utveckling av leverfibros hos HIV-patienter med samtidig hepatit C-virus (HCV) infektion. Det saknas dock fortfarande prospektiva randomiserade studier hos patienter med CD4-tal > 350 om när behandling bör initieras. I den så kallade SMART-studien sågs en ökad dödlighet hos patienter som randomiserats till strukturerade behandlingsavbrott, jämfört med patienter som randomiserats till kontinuerlig behandling. Detta har av vissa experter tolkats som indirekt stöd för en tidigarelagd behandlingsstart (7). I en subanalys på patienter som var obehandlade vid baseline sågs en tydlig fördel av att påbörja behandling med CD4-tal > 350 jämfört med < 250 (4). Faktaruta 1. Initiering av HIV-1-behandling Symtomatisk HIV-1-infektion HIV-associerade tillstånd (trombocytopeni, HIV-nefropati, kakexi, CNSmanifestationer etc) Asymtomatisk HIV-1-infektion CD4-celler 350 CD4-celler CD4-celler > 500 Behandling rekommenderas oavsett CD4-tal (speciella överväganden gäller för primärinfektion; se avsnitt 5.3). Behandling är indicerad. Behandling bör inledas innan CD4- talet sjunkit under 350. Behandlingsstart tidigare i intervallet bör övervägas vid: hög virusnivå, snabb CD4- nedgång, låg CD4-procent, högre ålder, co-infektion med HBV eller HCV, malignitet. Hänsyn bör även tas till psykosocial situation och risk för smittspridning. Behandling är generellt inte indicerad, men kan övervägas i speciella fall (se ovan). Sedan mitten av 2000-talet finns en internationell trend mot att rekommendera allt tidigare behandlingsstart och en del experter argumenterar idag för universell behandling vid diagnos, oavsett immunologiskt status ( gov/guidelines) (8). Denna ståndpunkt baseras på observationella data som talar för att både AIDS-relaterad och icke- AIDS-relaterad morbiditet/mortalitet ökar vid sjunkande CD4-tal över väsentligen hela CD4-spektrat. Nya studier som visar att behandling minskar smittsamhet anförs också som argument för universell behandling (9 11). Med dagens förstahandsläkemedel är dessutom risken för biverkningar lägre än med tidigare generationers läkemedel och risken för virologisk svikt, inklusive resistensutveckling är också lägre. Från ett svenskt perspektiv kan dock nämnas att det är ovanligt att nydiagnostiserade patienter har ett CD4-tal över 500. I en sammanställning från var 69 % av patienterna så kallade late presenters med CD4-tal < 350 och/eller AIDS vid diagnos (12). Dessa resultat pekar på att det finns behov av åtgärder för att minska tiden från smitta till diagnos av HIV-infektionen. En annan faktor som diskuterats intensivt under senare år är huruvida HIV-infektionen i sig utgör en riskfaktor för kardiovaskulär sjukdom. Det huvudsakliga experimentella stödet för detta utgörs av en subgruppsanalys från ovan nämnda SMART-studien, där behandlingsavbrott var asso- Information från Läkemedelsverket 3:

12 Ny rekommendation cierat med en ökad risk för en endpoint av flera sammanvägda kardiovaskulära händelser. Detta fynd var dock endast på gränsen till signifikant (13). Hypotesen har fått stort genomslag i internationella behandlingsriktlinjer eftersom den är teoretiskt attraktiv och dessutom stöds av effekter på biomarkörer för kardiovaskulär sjukdom (14 16). Vissa internationella behandlingsriktlinjer anger således att en hög kardiovaskulär risk kan väga för tidigare start av HIV-behandling ( och www. aidsinfo.nih.gov/guidelines/), men det anses inte bevisat att tidigare insatt antiretroviral behandling minskar risken för kardiovaskulär sjukdom, varför detta inte explicit rekommenderas. Sammanfattningsvis finns det vetenskapligt stöd för att rekommendera start av ART innan CD4-talet sjunkit under 350. När det gäller högre CD4-tal saknas det randomiserade kontrollerade studier som gör det möjligt att värdera riskerna och den eventuella nyttan med ännu tidigare behandlingsstart vid olika CD4-nivåer. Däremot finns det observationella studier som talar för att ökad morbiditet och mortalitet ses med sjunkande CD4-celltal även vid nivåer över 350 (6,17). Därför är rekommendationen för att starta behandling då CD4-talet ligger inom intervallet en avvägning mellan risken för HIV-relaterad sjuklighet vid olika CD4-tal och risken för behandlingsrelaterade problem (biverkningar, dålig följsamhet, virologisk behandlingssvikt och läkemedelsresistens). 3.3 Preparatval hos tidigare obehandlade patienter Rekommendation Som förstahandsbehandling hos tidigare obehandlade patienter rekommenderas två NRTI tillsammans med efavirenz eller två NRTI tillsammans med atazanavir/r eller darunavir/r (Rekommendationsgrad A, Evidensgrad 1b). Rekommenderade kombinationer är: abakavir/lamivudin eller tenofovir/emtricitabin i fasta kombinationer tillsammans med atazanavir/r abakavir/lamivudin eller tenofovir/emtricitabin i fasta kombinationer tillsammans med darunavir/r abakavir/lamivudin eller tenofovir/emtricitabin i fasta kombinationer tillsammans med efavirenz Efavirenz, atazanavir/r och darunavir/r bedöms väsentligen likvärdiga vad gäller virologisk effekt och risk för biverkningar. Valet mellan de tre preparaten påverkas därför av den enskilda patientens situation och komorbiditet samt preparatens kostnader (se nedan). Att lägga till ett fjärde virologiskt aktivt preparat ger inga effektmässiga fördelar, men ökar risken för biverkningar (Evidensgrad 1b) och även kostnaderna. Bakgrund till rekommendationen Val av NRTI Rekommendationen om att två NRTI ska ingå i förstalinjesbehandling kvarstår. Ett av NRTI-preparaten bör vara lamivudin eller emtricitabin. Dessa preparat bedöms ha likvärdig antiretroviral effekt. Som andra NRTI rekommenderas abakavir co-formulerat med lamivudin (Kivexa) eller tenofovir co-formulerat med emtricitabin (Truvada). Abakavir och tenofovir bedöms som likvärdiga alternativ för de flesta patienter, men i enskilda fall kan biverkningsprofil och antiviral potens ha betydelse (se nedan). Behandling med tymidinanaloger (zidovudin, stavudin) (Evidensgrad 1) och didanosin (Evidensgrad 5) skall undvikas eftersom de medför större risk för lipoatrofi och metabola biverkningar. Ett undantag till denna regel är användningen av zidovudin till gravida då behandlingen är välbeprövad och ges under en begränsad tid (se särskilda behandlingsrekommendationer för behandling under graviditet tillgängliga på RAVs webbplats [ samt vid HIV-associerad demens (se avsnitt 5.5). NRTI-par som inte innehåller en cytidinanalog (lamivudin eller emtricitabin) bör inte användas hos behandlingsnaiva på grund av sämre dokumentation och avsaknad av uppenbara fördelar. Även hos behandlingserfarna bör det hållas i minnet att vissa NRTI-kombinationer, såsom abakavir tillsammans med tenofovir, är virologiskt olämpliga (18,19). Mer om valet mellan abakavir och tenofovir Det finns flera studier som har jämfört den antivirala effekten av abakavir och tenofovir. Dessa studier har något motstridiga resultat (20 23). Två av studierna indikerar dock en något högre virologisk effekt för tenofovir/emtricitabin, som i åtminstone en av dessa studier, är mest uttalad hos patienter med > HIV RNA-kopior/mL vid baseline (20,23). Detta kan eventuellt bero på att både tenofovir och emtricitabin har betydligt längre halveringstider än abakavir och lamivudin, vilket skulle kunna ge en större farmakokinetisk stabilitet vid endos. Av detta skäl bör tenofovir/emtricitabin övervägas i första hand hos patienter med höga virusnivåer, detta särskilt vid kombination med efavirenz där risken för resistens vid virologisk svikt är högre än vid behandling med PI/r. Vid kombination med atazanavir/r eller darunavir/r kan abakavir/lamivudin övervägas i första hand, då säkerhetsdata för tenofovir gällande njur- och bentoxicitet framförallt genererats vid kombination med efavirenz, där exponeringen för tenofovir blir lägre Generellt sett är både abakavir/lamivudin och tenofovir/ emtricitabin vältolererade med låg frekvens subjektiva biverkningar. Lipoatrofi och andra mitokondriella biverkningar såsom laktacidos och perifer neuropati är ovanliga, om alls förekommande, vid behandling med dessa kombinationer. Abakavir bör undvikas hos patienter som uttrycker HLA-B*5701 eftersom det kan orsaka en akut överkänslighetsreaktion hos dessa patienter. För rekommendationer kring HLA-B*5701-testning före insättande, se avsnitt 8.5. Det har debatterats intensivt de senaste åren huruvida abakavirbehandling leder till ökad risk för hjärtinfarkt och andra kardiovaskulära händelser. En sådan koppling beskrevs i den observationella D:A:D-kohorten för några år sedan (24). Liknande fynd i en retrospektiv analys av SMARTstudien samt fyndet att nivåer av proinflammatoriska biomarkörer var förhöjda hos abakavirbehandlade patienter stärkte argumentet för ett orsakssamband (25). Sedan dess har flera observationella studier gett motstridiga resultat. Detta kan bero på metodologiska skillnader eller på att associationen mellan abakavir och hjärtinfarkt beror på ickekontrollerade störfaktorer (26). Det är välkänt att både kar- 12 Information från Läkemedelsverket 3:2011

13 Ny rekommendation diovaskulära riskfaktorer och morbiditet hos HIV-patienter har förändrats över tid (27). Således skulle associationen mellan läkemedelsanvändning och hjärtinfarktrisk kunna bero på ordningen som de olika preparaten har introducerats och använts. Detta är mycket svårt att utesluta med hjälp av statistiska modeller. Vidare exempel på svårigheten i att tolka det vetenskapliga läget på detta område är det ovan nämnda fyndet av högre nivåer av vissa proinflammatoriska mediatorer hos patienter i SMART-studien med abakavirbehandling, vilket föreslogs som en verkningsmekanism (25). Patienterna i SMART var dock inte randomiserade till abakavir, och efterföljande studier av inflammatoriska markörer i randomiserade prövningar har inte kunnat bekräfta denna effekt av abakavir (28,29). Fyndet framstår därför i efterhand snarare som en indikator på högre bakgrundsrisk för kardiovaskulär sjuklighet hos patienter i SMART som fick abakavir (som vid tidpunkten för denna studie ansågs ha högre kardiovaskulär säkerhet än andra alternativ). Andra mekanismer som föreslagits för abakavirs eventuella hjärt-kärltoxicitet är endotelial dysfunktion och trombocytaktivering. Även i dessa fall är dock existerande data motstridiga och konklusiva studier saknas (30 32). I en nyligen presenterad metaanalys från Food and Drug Administration (FDA) fann man inte någon association mellan abakavirbehandling och ökad risk för hjärtinfarkt (33). Sammanfattningsvis är det fortfarande oklart huruvida behandling med abakavir verkligen medför en ökad risk för kardiovaskulära händelser, men även om så skulle vara fallet så är den absoluta riskökningen liten. Frekvensen subjektiva biverkningar med tenofovir/emtricitabin är låg, precis som den är för abakavir/lamivudin. Den huvudsakliga toxicitet som ses är en effekt av tenofovir på proximal tubulifunktion och tenofovir bör inte användas hos patienter med nedsatt njurfunktion. Tenofovir ger ofta en subklinisk påverkan på kalcium-fosfathomeostasen med potentiell förlust av benmassa som följd. Långtidsuppföljning av patienter som behandlats med tenofovir i kombination med efavirenz (i praktiken oftast med fastande intag, vilket minskar tenofovirs biotillgänglighet med ungefär 35 % jämfört med intag med föda) visar på en liten initial nedgång i benmassa som sedan förblir stationär (34). I dessa studier har merparten av patienterna haft normal njurfunktion. När tenofovir kombineras med en boostrad PI ökar exponeringen med % till följd av interaktion med PI/r och ungefär lika mycket ytterligare som följd av intag med föda (Truvada SmPC). Detta är förenat med en högre frekvens av subklinisk njurpåverkan (35 37). Preliminära data från ACTG5202- studien tyder också på att tenofovir + PI/r (atazanavir/r) kan vara förenad med större påverkan på benmassa än tenofovir + efavirenz, på grund av kalcium- och fosfatförluster via tubulipåverkan. Efter fyra års uppföljning hade bentätheten minskat med cirka 5 % under behandling med tenofovir/ emtricitabin i kombination med atazanavir/r, medan minskningen var 1 % vid behandling med abakavir/lamivudin + atazanavir/r. För patienter behandlade med efavirenz + abakavir/lamivudin sågs vid samma tidpunkt ingen förändring av bentätheten, medan den var -2 % under behandling med efavirenz + tenofovir/emtricitabin (G McComsey, personlig kommunikation). Långtidssäkerheten för tenofovir avseende njure och benmassa är således väl dokumenterad vid kombinationsbehandling med efavirenz hos njurfriska. Detta gäller dock inte vid de högre exponeringar som ses när tenofovir ges med en PI/r. Det bör noteras att exponeringen för tenofovir också stiger markant redan vid måttligt nedsatt njurfunktion (GFR < 80 ml/min), och att detta tills vidare bör ses som en extra riskfaktor för benförlust, speciellt när tenofovir kombineras med PI/r. Sammanfattningsvis föreslås därför att tenofovir/emtricitabin övervägs i första hand vid en NNRTI-baserad förstalinjesbehandling om hög virusmängd föreligger (> kopior/ml), medan abakavir/lamivudin övervägs i första hand om behandlingen är PI/r-baserad. Valet mellan efavirenz- eller proteashämmarbaserad behandling Behandlingsutfallet (totalt utfall, liksom andel med virologisk svikt) har visats vara bättre med efavirenz jämfört med lopinavir/r i en amerikansk prövning (randomiserad, öppen) som till stor del bestod av medelålders homo/bisexuella män (38). Vid en jämförelse mellan efavirenzbaserad ART och behandling baserad på atanzanavir/r sågs ingen klar skillnad avseende risken för virologisk svikt (39). Vid en sammanvägning av virologisk effekt och risk för biverkningar uppfattas efavirenz, atazanavir/r och darunavir/r som väsentligen likvärdiga, där den enskilda patientens situation och komorbiditet avgör vilket preparat som är mest lämpligt. Behandling med PI/r (atazanavir eller darunavir) är betydligt dyrare än behandling med efavirenz vilket bör vägas in vid val av behandling (se avsnitt 3.3.3). Den genetiska barriären för resistens är lägre för efavirenz (och nevirapin) än för PI/r. Detta innebär att utveckling av resistens är betydligt vanligare vid svikt på en efavirenzbaserad behandling än en PI/r-baserad behandling. Detta gäller både risken för resistens mot NNRTI-preparatet (jämfört PI/r) och behandlingens NRTI-preparat (framför allt lamivudin/emtricitabin som också har låg genetisk barriär) (40). Denna lägre resistensbarriär gör att efavirenz är mindre lämpligt då nedsatt följsamhet kan förväntas vara ett problem. Efavirenz kan ge upphov till centralnervösa biverkningar, som dock tenderar att helt försvinna eller kraftigt minska inom första månaden av behandling. Vid uttalad psykisk instabilitet bör behandling med efavirenz undvikas. På grund av högre resistensbarriär och frånvaro av CNS-biverkningar bör PI/r-baserad behandling därför föredras till: Patienter där det är befogat att misstänka risk för låg följsamhet eller behandlingsavbrott, t.ex. patienter med pågående missbruk. Patienter med metadonbehandling (se avsnitt 9). Patienter med psykiatrisk sjukdom. Patienter som smittats med virus där en eller flera resistensmutationer påvisats (se även 3.3.4). Kvinnor som fått eller misstänkts ha fått nevirapin i samband med partus som profylax mot mor-till-barnsmitta av HIV. I övrigt ses påverkan på lipidnivåer både vid behandling med efavirenz eller med PI/r, medan gastrointestinala biverkningar sannolikt är vanligare med PI/r. Den tidigare rekommendationen om att undvika efavirenz hos fertila kvinnor utan säker antikonception bedöms sakna tillräckligt vetenskapligt underlag. Bakgrunden till denna rekommendation är utfallet i en tidig djurstudie som gav misstanke om att efavirenz kan ha teratogena effekter. Av 20 intrauterint efavi- Information från Läkemedelsverket 3:

14 Ny rekommendation renzexponerade apor hade tre fosterskador (neuralrörsdefekt 2 st, gomspalt 1 st) och efavirenz blev kontraindicerat under graviditet redan inför godkännandet. Mekanistisk förklaring till detta fynd saknas dock. I Antiretroviral Pregnancy Register (APR) har hittills ett fall av neuralrörsdefekt registrerats under prospektiv uppföljning av 718 graviditeter (604 levande födda barn) där efavirenzbaserad behandling gavs under första trimestern (juli 2010). I en metaanalys av elva prospektiva (inklusive APR) och fem retrospektiva kohorter sågs ingen ökad risk för fosterskador i stort (RR 0,87) hos barn exponerade för efavirenz (varav under första trimestern) jämfört med barn med intrauterin exposition för andra HIV-läkemedel. Endast ett fall av neuralrörsskada rapporterades (det som förekom i APR) bland de barnen med tidig exponering (41). Förekomst av neuralrörsdefekt hos foster påverkas av både genetiska och miljömässiga faktorer och varierar i olika länder och regioner. Förekomsten i Sverige beräknas till 1 1,5 fall per graviditeter och har varit väsentligen oförändrad sedan 1970-talet. Antalet nyfödda barn med neuralrörsdefekt har dock minskat under denna tid på grund av möjligheten att upptäcka fosterskador med ultraljud. För närvarande föds cirka 0,2 barn/1 000 nyfödda med neuralrörsdefekt och resterande graviditeter med denna fosterskada avbryts. Valet av PI/r Ritonavirboostrade proteashämmare (PI/r) bör användas i första hand eftersom de är mer effektiva och ger mindre risk för resistensutveckling än oboostrade PI (42). Det finns ett flertal olika PI. Darunavir/r och atazanavir/r har visserligen ännu inte jämförts direkt i randomiserade kontrollerade studier, men bedöms som likvärdiga alternativ till behandlingsnaiva patienter. Rekommendationen att i första hand använda atazanavir/r eller darunavir/r baseras bl.a. på följande överväganden: Hos behandlingsnaiva patienter utan resistens bedöms de boostrade proteashämmarna atazanavir, darunavir, fosamprenavir, lopinavir och sakvinavir ha väsentligen likartad virologisk effekt. Ur biverkningssynpunkt rekommenderas dock darunavir/r eller atazanavir/r i första hand. I randomiserade studier har lopinavir/r mer negativa effekter på kolesterolparametrar än atazanavir/r, och mer negativ effekt på serumtriglycerider än endera atazanavir/r eller darunavir/r. Därutöver är lopinavir/r associerat med fler gastrointestinala biverkningar. Det bör dock noteras att tillgängliga jämförande studier inte har varit blindade (43 45). Vid behandling med atazanavir finns en exponeringsberoende risk för hyperbilirubinemi och ikterus. Detta utgörs vanligen av okonjugerat bilirubin, och är inte tecken på leverskada utan på hämning av enzymet UGT1A1 som konjugerar bilirubin. Därutöver minskar atazanavirs biotillgänglighet vid högt ph i magsäcken, vilket gör att kombination med syrahämmande läkemedel kan vara olämplig (se avsnitt 9). Följande PI rekommenderas inte: sakvinavir på grund av risk för biverkningar (bl.a. QT-förlängning), indinavir på grund av biverkningar och lägre virologisk effekt samt tipranavir då det inte finns indikation för behandlingsnaiva. Valet av NNRTI Efavirenz bedöms ha den mest solida dokumentationen, inte minst avseende jämförelse med PI, och rekommenderas framför nevirapin (Rekommendationsgrad B). Nevirapin kan orsaka svår leverskada och allvarliga överkänslighetsreaktioner, inklusive Stevens-Johnsons syndrom. Dessa allvarliga biverkningar har framför allt rapporterats vid högre CD4-tal. Nevirapin bör därför undvikas om CD4-talet överstiger 250 hos kvinnor respektive 400 hos män samt vid leversjukdom (se avsnitt 8.5 för vidare diskussion om nevirapin) (46). Om efavirenz bedöms vara olämpligt på grund av risken för CNS-biverkningar kan nevirapin vara ett alternativ vid låga CD4-tal (se Viramune SmPC). Etravirin är inte utprövat på behandlingsnaiva patienter och har för närvarande ingen plats hos naiva patienter Kombinationer som generellt inte rekommenderas till behandlingsnaiva patienter NRTI-sparande kombinationer bör endast användas inom studieprotokoll eller om nödvändigt på grund av kontraindikationer. Sådana kombinationer bör vara PI/r-baserade. Integrashämmaren raltegravir uppvisar en likartad virologisk effekt som efavirenz vid förstalinjesbehandling och en fördelaktig biverkningsprofil (47). Då erfarenheterna av denna nya klass ännu är begränsade, rekommenderas inte raltegravir som ett förstahandsval hos behandlingsnaiva. Även kostnadsaspekten talar för närvarande mot raltegravir (se nedan). Raltegravir kan dock övervägas till patienter som inte kan ges de rekommenderade alternativen vid förstalinjesbehandling, till exempel på grund av intolerans eller uttalade interaktionsproblem Behandlingsmål och uppföljning Det virologiska målet för behandlingen är att HIV RNA i plasma sjunker avsevärt efter fyra veckors behandling och till icke-detekterbar virusnivå inom 3 6 månader efter behandlingsstart (Rekommendationsgrad B). Hos en begränsad andel av patienter med god följsamhet och framgångsrik behandling ses påvisbara virus nivåer ( kopior/ml) med aktuell metod för viruskvantifiering. Om behandling och följsamhet bedöms vara helt adekvata kan därför en påvisbar låggradig viremi (< 150 kopior/ml) vara acceptabel och inte betraktas som en behandlingssvikt. Hos patienter som efter sex månader upprepat uppvisar en virusnivå > 150 kopior/ml föreligger behandlingssvikt (se för handläggning av behandlingssvikt) Kostnadsaspekten Kostnadsaspekten bör vägas in vid val av förstalinjesterapi eftersom de rekommenderade kombinationerna bedöms vara väsentligen likvärdiga vad gäller virologisk effekt och risk för biverkningar. Kostnadsaspekten har hittills haft en underordnad roll vid val av ART. Idag finns det, i synnerhet för behandlingsnaiva, ett flertal alternativ med likartad virologisk effekt och risk för biverkningar. Kostnaden för olika behandlingar varierar betydligt. I januari 2011 kostade till exempel en be- 14 Information från Läkemedelsverket 3:2011

15 Ny rekommendation handling med Truvada nästan 50 % mer än en behandling med Kivexa, vilket motsvarar en extra årskostnad på drygt SEK per behandlad patient. Behandling med en godkänd och rekommenderad PI/r (atazanavir eller darunavir) kostade 80 % mer än behandling med efavirenz och raltegravir kostade 176 % mer, motsvarande SEK mer per patient och år. Arbetsgruppen anser därför att kostnadsaspekten bör vägas in när det finns ett flertal behandlingsalternativ som bedöms kliniskt likvärdiga Patient som smittats med resistent virus PI/r-baserad behandling bör övervägas till patienter som smittats med resistent virus även om resistensmönstret ser beskedligt ut. Smitta med resistent HIV har under de senaste åren påvisats hos drygt 5 % av nydiagnostiserade patienter i Sverige. Hos de flesta av dessa patienter har resistensen varit begränsad till en eller ett par NRTI-resistensmutationer. När behandling ska startas hos sådana patienter är det viktigt att komma ihåg att ytterligare resistensmutationer kan ha överförts men försvunnit (reverterat) efter smitta, så att de inte påvisas i resistenstesten. Detta gäller framför allt resistens mot lamivudin/emtricitabin (M184I/V-mutationen) och sannolikt även NNRTI-resistens. Dessutom visar en nyligen publicerad metaanalys att så kallade minoritetsviruspopulationer (virusvarianter som utgör < 20 % av virusinnehåller i plasma) kan påverka behandlingsutfallet, detta speciellt vid NNRTI-baserad behandling (se även avsnitt 4.2.3) (48). Av dessa skäl bör PI/r-baserad behandling i första hand övervägas till patienter som smittats med resistent virus även om resistensmönstret ser beskedligt ut, eftersom PI/r har högre resistensbarriär än NNRTI-preparat. Resistenstest bör utföras om behandlingssvaret blir sämre än förväntat. 3.4 Fortsatt behandling Byte av terapi vid tillfredsställande behandlingssvar a) Byte av gamla nukleosidanaloger Arbetsgruppen rekommenderar starkt att zidovudin, stavudin och didanosin byts mot andra, mindre toxiska läkemedel hos alla patienter där det saknas ett välgrundat skäl att behålla dessa läkemedel. Användning av zidovudin och didanosin bör begränsas till de enstaka patienter där det är motiverat på grund av resistensprofilen, medan det idag inte finns någon anledning att använda stavudin. Idag finns det bättre behandlingsalternativ för de flesta patienter. Av Sveriges alla behandlade patienter (InfCare HIV, januari 2011) behandlades 313 med zidovudin (7 %), 66 med didanosin (1 %) och/eller 3 med stavudin (< 1 %), vilket är en minskning jämfört med tidigare år. Var god se avsnitt 8.1 för mer information om lipoatrofi och NRTI-preparat. b) Byte på grund av manifesta biverkningar Vid biverkningar bör det/de misstänkta läkemedlen i första hand bytas ut mot läkemedel ur samma klass, men med annat biverkningsmönster. Behandling med oboostrad atazanavir kan vara motiverad vid bristande tolerabilitet för ritonavir, men bara om resistens saknas, inga syrahämmande läkemedel används (se avsnitt 9), och patienten bedöms ha mycket god följsamhet. Hos sådana patienter föreslås dock att behandlingen inleds med boostrad atazanavir, med borttagande av boostring då virologisk suppression uppnåtts (48). På grund av interaktion med tenofovir bör i sådana fall atazanavir ges tillsammans med abakavir/lamivudin (Reyataz SmPC). Om hela NRTIklassen är kontraindicerad finns ett antal möjliga behandlingskombinationer. I sådana fall rekommenderas diskussion med HIV-specialist, till exempel via InfCares konsultfunktion (se sektion 4.1.). Vid behandlingsförändringar bör tidigare behandlingshistoria och resistensbestämningar beaktas. Om anamnes eller resistensbestämning indikerar att resistens mot ett eller flera läkemedel kan ha förelegat bör en ny terapi inte innehålla dessa eller korsresistenta läkemedel. HIV RNA i plasma bör kontrolleras en månad efter behandlingsbytet. Om virusnivåerna är oförändrade följs patienten därefter med provtagning två till fyra gånger per år (Rekommendationsgrad C). För handläggning av kroppsfettförändringar, v.g. se avsnitt Handläggning av behandlingssvikt Handläggning av behandlingssvikt kräver individualiserad vård och specialistkompetens. Behandlingskonferenser med erfarna HIV-specialister, och om möjligt även klinisk virolog och klinisk farmakolog, är av stort värde. Med hjälp av beslutstödsprogrammet Inf Care HIV finns numera goda möjligheter att diskutera problemfall på distans, vilket starkt rekommenderas då det är viktigt att byte av sviktande behandling inte fördröjs. Virologisk svikt (för definition se 3.3.2) medför risk för resistensutveckling och skall handläggas utan fördröjning. Risken för progredierande resistensutveckling vid låggradig viremi är större hos patienter som har resistens sedan tidigare (49). Den vanligaste orsaken till virologisk terapisvikt är otillräcklig följsamhet till medicineringen. Åtgärder vid misstänkt behandlingssvikt: Följsamheten och eventuella förändringar av rutinerna för medicinintag bör noga penetreras. Patientens alla läkemedel (HIV-läkemedel och övriga läkemedel, inklusive eventuella naturläkemedel) bör gås igenom, så att interaktioner inte missas. Till exempel kan alla typer av antacida köpas utan recept och sådan samadministrering medför kraftigt minskat upptag av atazanavir. Kostvanor och andra orsaker till nedsatt absorption bör diskuteras. Koncentrationsbestämning av läkemedlen utförs om resultatet kan förväntas påverka den vidare handläggningen (se avsnitt 9.1). Genotypisk resistensbestämning utförs, såväl vid förstagångssvikt (Rekommendationsgrad B) som vid upprepad svikt (Rekommendationsgrad A) (50). Vid behandlingssvikt kan höggradig resistens mot efavirenz, nevirapin, lamivudin och emtricitabin uppkomma snabbt (ofta inom veckor). Mätbara virusnivåer under pågående behandling med dessa läkemedel (undantaget behandlingens första fas) innebär oftast att resistens mot dessa läkemedel har utvecklats. Information från Läkemedelsverket 3:

16 Ny rekommendation Terapivalet vid behandlingssvikt är individuellt och avgörs av behandlingshistoria, resistensmönster, orsak till aktuell behandlingssvikt och biverkningar. Samma behandlingsmål som för behandlingsnaiva gäller även för patienter med svikt på förstalinjesbehandling eller med upprepad svikt. Det är tydligt visat att två nya aktiva läkemedel avsevärt förbättrar behandlingsutfallet; därför bör en behandling med minst två aktiva preparat alltid eftersträvas (51, 52). I klinisk praxis får patienterna ofta fortsätta behandling med lamivudin eller emtricitabin även vid resistens; detta då signaturmutationen M184V ger nedsatt viral fitness och därigenom en måttlig indirekt antiviral effekt. Det kliniska värdet av detta är dock oklart. Zidovudin, stavudin och didanosin bör på grund av sin toxicitet om möjligt undvikas även hos patienter med tidigare virologisk svikt (53). Individuella överväganden bör styra handläggningen av patienter med uttalad resistens. För rekommendationer angående behandlingsmonitorering se separat avsnitt nedan Utsättning av behandling Patienter bör avrådas från att genomföra behandlingsuppehåll. Behandlingsuppehåll har i flera studier visat sig ha negativa kliniska, immunologiska och virologiska långtidseffekter och har även varit förenade med högre dödlighet (Evidensgrad 1) (54). Det är viktigt att patienterna får noggrann information om riskerna med utsättning av behandlingen. De måste också informeras om att smittsamheten ökar markant. Eftersom det är vanligt med en snabb nedgång av antalet CD4-celler efter avbruten behandling rekommenderas CD4-cellsbestämning efter en månad och därefter var till varannan månad under det första halvåret. Bestämning av HIV RNA utförs som för andra obehandlade patienter. 4. Monitorering God följsamhet är den viktigaste faktorn för framgångsrik behandling. Följsamhet skall noggrant diskuteras redan före insättande av behandling och följas upp och dokumenteras i journalen vid varje besök efter insatt behandling (55,56). I InfCare HIVs årliga hälsoenkät dokumenterar patienten själv sin följsamhet (se nedan). 4.1 InfCare HIV InfCare HIV är ett beslutsstöd i vården, en forskningsdatabas, ett nationellt kvalitetsregister och ett konsultationsverktyg som möjliggör distanskonsultationer med dokumentation av råd och planerad uppföljning. Biomarkörer och patientrapporterade data visas grafiskt vilket ger en överskådlig bild av patientens vårdsituation. Detta är mycket värdefullt för både vårdpersonal och patient. Programmet gör det möjligt att mäta följsamhet till nationella behandlingsriktlinjer och har bidragit till förbättrade behandlingsresultat i Sverige. InfCare HIV har som målsättning att alla HIV-infekterade individer ska få en god och jämställd vård oavsett vilken enhet som ger behandlingen och hur patienten förvärvat sin infektion. Alla Sveriges 30 HIV-enheter för vuxna patienter är nu med i kvalitetsregistret och redovisar sina resultat i SKL Öppna Jämförelser för 2010 ( Andelen patienter som får ART har på riksnivå ökat från 72 % till 82 % under det senaste året. I registret följs fyra biomarkörer och fem patientrapporterade mått. Exempel på dessa är virusnivåer i blod där 92 % av landets behandlade patienter uppnår målet HIV RNA < 50 kopior/ml och att 77 % av de behandlade patienterna inte besväras av biverkningar ( 4.2 Laboratoriemonitorering Vid stabil och välfungerande behandling är provtagning två gånger per år tillräckligt, medan mer frekvent provtagning kan vara motiverad vid problem med resistens, följsamhet etc. Resistens bestämning rekommenderas förutom vid diagnos av HIV-infektionen även vid terapisvikt (Evidensgrad 2b, Rekommendationsgrad B). Den rekommenderade provtagningen sammanfattas i Tabell II Bestämning av CD4+ T-celler CD4-cellsnivån ger ett mått på graden av immundefekt. Denna nivå är den viktigaste markören på risken för utveckling av opportunistiska infektioner och avgör därför när antiretroviral behandling bör startas (Evidensgrad 2a). CD4-cellsnivån används även som komplement till HIV RNA-kvantifiering för att utvärdera effekten av behandling. Både absolutantalet och procentandelen av CD4-celler är relevanta för bedömningen av immundefekt och behandlingseffekt Mätning av HIV RNA i plasma Mängden HIV RNA i plasma är det viktigaste måttet på effekten av en HIV-behandling och ger hos obehandlade patienter en viss vägledning om sjukdomsaktivitet, inklusive hur snabbt CD4-cellerna kan förväntas sjunka (Evidensgrad 2a). Flera kommersiella kit för kvantifiering av HIV RNA finns tillgängliga. Samtliga gene tiska subtyper bör kunna kvantifieras. De flesta av testerna fungerar inte för kvantifiering av HIV-1 grupp N och O eller HIV-2. Förändringar på > 0,5 log-enheter (ungefär trefaldig ökning eller minskning) anses reella (Evidensgrad 2a). Det går att mäta HIV RNA i andra kroppsvätskor som likvor. Detta kan vara indicerat vid vissa situationer (se avsnitt 5.5). HIV DNA-kvantifiering har f.n. ingen plats i rutinvård Resistensbestämning Resistensbestämning är ett hjälpmedel för att välja effektiva läkemedel. Laboratoriet bör ge en skriftlig tolkning av mutationsmönstret samt möjlighet att diskutera svaret eftersom detta har visats förbättra behandlingsresultatet (Evidensgrad 2a, Rekommendationsgrad B). Resultaten bör utvärderas vid behandlingskonferens med erfarna kliniker och helst även klinisk virolog. Konsultation kan ske via InfCare HIVs konsultfunktion. Rutinmässig genotypisk resistensbestämning identifierar mutationer i proteas (PR) och omvänt transkriptas (RT). 16 Information från Läkemedelsverket 3:2011

17 Ny rekommendation Integrasgenen (vid raltegravirbehandling) och höljegenen (vid behandling med enfuvirtid eller CCR5-hämmare) kan undersökas vid behov. Resultatet utvärderas via närvaro eller frånvaro av specifika resitensmutationer i dessa gener. Mutationerna i PR delas in i primära och sekundära mutationer. Det finns flera webbplatser och konsensusdokument från expertgrupper i Europa och USA som ger vägledning för tolkning av testresultaten, bl.a. från Stanford ( stanford.edu) och ANRS ( På den kostnadsfria hemsidan kan virussekvenser och kliniska data skrivas in. Denna bioinformatiska metod rapporterar därefter de tio läkemedelskombinationer som har högst sannolikhet (med spridningsmått) att lyckas vid ett specifikt resistensmönster. Både Stanford och Euresist är tillgängliga via InfCare HIV. Resistenstest kan utföras på sparade frysta prover och det kan ibland även vara motiverat att återanalysera gamla resistensresultat med uppdaterade tolkningsalgoritmer, framför allt inför behandling med nytillkomna läkemedel inom etablerade grupper. Det är viktigt att ta prov under pågående behandling eller så snart som möjligt efter utsatt behandling eftersom resistensmutationer snabbt (veckor) kan försvinna ur den dominerande plasmaviruspopulationen om behandlingen sätts ut eller ändras, så kallad reversion (Evidensgrad 2b). Plasmaprov med < HIV RNA kopior/ml kan vara svåra att analysera med rutinmetoder. Känsligheten kan ökas genom ultracentrifugering av större mängd plasma (4 6 ml EDTA) innan sekvensering. Om sådan analys önskas ska det framgå av remissen. Minoritetsviruspopulationer kan för närvarande inte detekteras i rutindiagnostiken (Evidensgrad 1b), men kan påverka behandlingsutfall (se även sektion ). Nya metoder som kan upptäcka resistens hos virala minoritetspopulationer är under utveckling och beräknas introduceras i kliniskt bruk under Fenotypisk resistenstest är för närvarande inte i rutinbruk i Sverige. Denna testmetod bestämmer den läke medelskoncentration som krävs för att hämma virusreplikationen in vitro med 50 % (IC 50 ) Tropismtest Inför användning av CCR5-hämmare sekvensbestäms delar av env-genen. Sekvensen analyseras därefter med det bioinformatiska programmet Geno2Pheno som ger en bedömning om patientens viruspopulation använder CCR5 coreceptorn, CXCR4 co-receptorn eller båda. En viss osäkerhet i bedömningen kan finnas och detta uttrycks som false positive rate. Metoden är framför allt utvecklad för subtyp B och precisionen för vissa andra subtyper kan vara sämre. Om hela eller delar av viruspopulationen använder CXCR4 coreceptorn skall inte CCR5-hämmare användas. Om byte till Tabell II. Allmän laboratoriemonitorering. Ny patient Vikt, längd, blodtryck HIV RNA, resistensbestämning, CD4-celler Hb, LPK, TPK, B-celler S-Albumin, kreatinin och beräknat kreatininclearance, Na, K Bilirubin, ASAT, ALAT, GT, ALP, LD Faste-B-glukos, triglycerider, kolesterol, inklusive HDL, LDL U-albumin, U-erytrocyter, U-glukos Luesserologi, hepatitserologi (A + B + C) STI-screening (erbjuds alla), remiss gynekolog (kvinnor) Obehandlad patient (2 4 ggr per år) Vikt, blodtryck HIV RNA, CD4-celler Hb, LPK, TPK Kreatinin och beräknat kreatininclearance, ALAT, GT Behandlad patient (2 4 ggr per år) Vikt, blodtryck HIV RNA, CD4-celler Hb, LPK, TPK Kreatinin och beräknat kreatininclearance (+ K, urinsticka om tenofovir ingår i behandlingen)** ALAT, GT, bilirubin Triglycerider, kolesterol, inklusive HDL, LDL Blodfetter (ovan) kontrolleras första året på en ny behandling, därefter bara om patologiska värden eller om ny behandling ges. **Vid misstanke på tubulär skada kan kontroll av U-protein HC/krea och urinelektrofores tillföra ytterligare information. Information från Läkemedelsverket 3:

18 Ny rekommendation CCR5-hämmare övervägs hos patienter med låga eller ickedetekterbara virusnivåer kan man analysera ett prov med högre virusnivåer taget innan den senaste behandlingen. Alternativt kan test på DNA från perifera mononukleära celler övervägas. Fenotypisk tropismtest finns tillgängligt vid kommersiella internationella laboratorier, men rekommenderas inte för rutinbruk i Sverige. 5. Behandling i särskilda situationer 5.1 Postexpositionsprofylax (PEP) PEP kan vara indicerat efter sticktillbud med HIV-kontaminerat instrument där huden penetrerats (Evidensgrad 3b, Rekommendationsgrad B), efter oskyddat samlag med HIVinfekterad person eller om spruta delats med HIV-positiv narkoman (Evidensgrad 5, Rekommendationsgrad D). PEP kan även vara aktuellt efter exposition av infekterat blod på slemhinna eller skadad hud (Rekommendationsgrad D). Smittrisken vid sticktillbud eller kondomhaveri är mycket liten om indexpatienten står på ART och har stabilt ickedetekterbart HIV RNA. I dessa fall kan man överväga att inte ge PEP. Om antiretroviral behandling ges, bör den påbörjas omedelbart, oberoende av tid på dygnet. Om mer än 36 timmar förflutit finns ingen indikation för PEP (Evidensgrad 3b, Rekommendationsgrad B). Samråd med läkare med erfarenhet av HIV-behandling rekommenderas. Behandling med zidovudin + emtricitabin eller lamivudin + tenofovir eller annan kombination anpassad till resistensmönstret hos indexpatientens virus och/eller indexpatientens nuvarande och tidigare behandling ges under fyra veckor (Rekommendationsgrad D). Vid valet mellan Combivir + Viread och Truvada + Retrovir väljs i första hand Truvada + Retrovir då Retrovir kan ges i den något lägre dosen 250 mg med mindre risk för biverkningar. I händelse av oacceptabla biverkningar kan Retrovir sättas ut. Den initiala tidsaspekten är viktigast och i avsaknad av eller vid osäkerhet om lämpligaste preparat bör annan tillgänglig trippelkombination ges. Abakavir och nevirapin ska undvikas på grund av risken för allvarliga överkänslighetsreaktioner. Om PEP ges bör den riskutsatte följas med antikroppstest dag 0 samt 6, 12 och 24 veckor efter exposition. Om PEP inte ges rekommenderas tre månaders uppföljning. Motivet till att utöka uppföljningen till sex månader är att antikroppsutvecklingen sannolikt är långsammare när PEP har getts. Rekommendationen om hur länge en patient behöver följas efter en PEP är baserad på en konservativ bedömning av risken för sen serokonversion. Det psykologiska omhändertagandet är av mycket stor vikt under hela uppföljningstiden, men speciellt under de första fyra veckorna som erfarenhetsmässigt innebär den största risken för psykologiska och psykosociala problem. 5.2 Antiretroviral behandling och smittsamhet Det finns ett starkt samband mellan virusnivån i plasma och risken för smittöverföring av HIV. Detta är bäst studerat vid heterosexuell smitta, medan kunskapen är mindre vad gäller vid smitta mellan män eller via intravenöst missbruk. Vid välfungerande antiretroviral behandling är den sexuella smittrisken mycket låg, men det är inte bevisat att den är obefintlig. Påverkan på sexuell smittsamhet kan i enskilda fall vara en faktor som påverkar beslut om behandlingsstart. Smittskyddslagen gör ingen distinktion mellan obehandlad och välbehandlad HIV-infektion. Patienten och eventuella fasta partners bör informeras om vad som är känt och ännu oklart när det gäller smittrisk vid obehandlad respektive behandlad HIVinfektion, samt vad Smittskyddslagen föreskriver. Risken för sexuell smitta med HIV är bäst studerad hos diskordanta heterosexuella par, d.v.s. heterosexuella par där den ena partnern är HIV-positiv och den andra HIV-negativ, och för smitta från mor till barn. Kunskapen är mer begränsad om smittrisk vid ART i samband med sex mellan män och vid blodexposition. I ett par studier från början av 2000-talet sågs inga fall av smitta mellan diskordanta heterosexuella par när virusnivån i plasma hos den infekterade parten låg på < 1500 kopior/ml (57,58). Detta låg till grund för att Swiss National AIDS Commission i januari 2008 gjorde följande uttalande, vilket sedermera fått benämningen The Swiss statement (59): En HIV-positiv individ som står på effektiv ART smittar inte vid sexuell kontakt, under förutsättning: att han/hon tar sin behandling korrekt och går på regelbundna kontroller och har icke-detetekterbara virusnivåer sedan mer än sex månader tillbaka och att det inte föreligger någon annan sexuell smitta hos endera parten (syfilis, aktiv herpes etc). Detta statement innebär följaktligen att PEP inte heller bedöms indicerat i dessa fall och att diskordanta par kan välja en naturlig konception vid barnönskan. Vid uppföljning 2010 hade inga negativa konsekvenser av The Swiss statement observerats i Schweiz (60). The Swiss statement är internationellt omdebatterat och flera uppföljande studier har indikerat att virusnivån kopior/ml inte utgör någon absolut gräns avseende risken för sexuell smitta. Endast ett fall av HIV-smitta har rapporterats i ett diskordant par trots icke-detekterbara virusnivåer; detta gällde ett manligt homosexuellt par (61). Vid en systematisk genomgång och metaanalys 2009 sågs inga fall av smittöverföring mellan heterosexuella diskordanta par med ART och virusnivå < 400 kopior/ml. Dessa data var statistiskt förenliga med en maximal smittrisk på en transmission per 79 personår (62). En prospektiv kohortstudie visade inga fall av transmission mellan diskordanta par där indexpartnern stod på ART efter 417 par-år och mer än oskyddade samlag (63). I ljuset av detta pågår en intensiv internationell debatt kring möjligheterna att påverka den globala HIV-epidemin via intensifierad HIV-testning och omedelbar behandlingsstart för alla nya HIV-fall, den s.k. test-and-treat -strategin (64). Den låga smittsamheten vid välbehandlad HIV får konsekvenser för när PEP är indicerad (se avsnitt 5.1). Det är också viktigt att välbehandlade patienter och deras fasta partners informeras om den låga smittrisken vid sexuell exposition för att minska den oro som många diskordanta par känner för smittöverföring till den friska partnern, till exempel vid kondomhaveri. Smittskyddslagens föreskrifter 18 Information från Läkemedelsverket 3:2011

19 Ny rekommendation gäller dock även vid välbehandlad HIV-infektion eftersom det inte görs några undantag eller andra överväganden vid en välbehandlad HIV-infektion med icke-detekterbara virusnivåer i plasma. 5.3 Antiretroviral behandling av primär HIV-infektion (PHI) Inga studier har visat på en klinisk fördel med tidigt insatt behandling. Patienter med uttalade symtom vid PHI har en snabbare progress av infektionen jämfört med patienter som är symtomfria efter smittöverföringen (Evidensgrad 2b). Vid tidig diagnos av symtomgivande PHI kan man överväga att omedelbart inleda behandling, men det är osäkert om sådan behandling har något värde. 5.4 Antiretroviral behandling vid sent upptäckt HIV-infektion En stor andel (69 %) av nydiagnostiserade HIV-infekterade individer i Sverige under 2010 hade CD4-tal 350 (12). Grundregeln är då att starta ART så snart patientens kliniska tillstånd tillåter det. Svenska data visar också att patienter söker vård med HIV-associerade symtom utan att HIVtestning kommer till stånd. Rekommendationen är att HIVtesta patienter som söker vård med symtom på så kallade indikatorsjukdomar (Tabell III). Dessa sjukdomar har en förväntad HIV-prevalens > 1 % i europeisk population (www. hiveurope.eu). För svenska förhållanden tillkommer även tuberkulos (65). Tabell III. Indikatorsjukdomar. STI, klamydia, gonorré, syfilis, genitalt sår Tuberkulos Lymfom, alla typer Cervix- och analcancer/dysplasi Herpes zoster vid ålder < 65 år Hepatit B och C, akut eller kronisk Mononukleosliknande symtom Anemi, trombocytopeni och leukopeni i > 4 veckor Seborroisk dermatit/oral Candida 5.5 Antiretroviral behandling vid HIV-associerad neurokognitiv svikt HIV-infekterade individer med minnesstörning, koncentrationssvårigheter, generell tröghet eller andra symtom på neurokognitiv svikt bör utredas vidare. HIV-associerad neurokognitiv svikt förekommer även hos behandlade patienter, men i vilken omfattning är osäkert. HIV-infektionen i sig kan leda till neurokognitiva rubbningar, inklusive HIVassocierad demens, men patienterna kan även drabbas av andra åkommor med neurokognitiva symtom, till exempel infektioner som drabbar CNS (opportunistiska infektioner, borrelia, neurosyfilis etc), vaskulär demens och Alzheimers sjukdom. För definition och diagnostik av HIV-associerad neurokognitiv svikt var god se internationella rekommendationer (66). Det är viktigt att ta reda på orsaken till patientens symtom, då vidare handläggning och behandling skiljer sig åt beroende på bakomliggande orsak. Utredningen bör omfatta neurologisk undersökning och eventuellt neuropsykologisk testning för att mer pålitligt kunna bedöma förekomsten och graden av neurokognitiv svikt. Däremot finns ingen evidens för neuropsykologisk screening av patienter utan neurologiska eller neurokognitiva symtom. Lumbalpunktion med kvantifiering av HIV RNA i cerebrospinalvätska (CSF) är viktigt för att kunna differentiera mellan HIV-associerad sjukdom och andra orsaker, framförallt hos patienter på ART. Hos behandlade patienter är det osannolikt att symtomen orsakas av HIV-infektionen om HIV RNA i CSF < 50 kopior/ml. Analys av andra markörer (inflammatoriska och hjärnskademarkörer) utförs i differentialdiagnostiskt syfte. Bilddiagnostik av hjärnan, i första hand med magnetisk resonanstomografi ingår i utredningen, framför allt för att utesluta andra orsaker till patientens symtom. För många antiretrovirala läkemedel är data angående grad av penetration in i CNS bristfälliga. Ett försök att rangordna läkemedlen vad gäller CNS-penetration finns, CNS-penetration effectiveness rank (CPE rank), men metoden är inte validerad för kliniskt bruk (67). Nedan följer förslag på behandling för patienter med HIV-associerad demens: Patient utan ART: Om fullt känsligt virus, starta ART där minst två av läkemedlen har god penetration till det centrala nervsystemet (CNS). I första hand rekommenderas zidovudin + lamivudin + darunavir/r eller lopinavir/r (Rekommendationsgrad C). Patient som redan står på ART: Om virologisk svikt i plasma bör den antiretrovirala behandlingen i första hand justeras för att komma till rätta med detta (se avsnitt 3.4.2). Om däremot HIV RNA är < 50 kopior/ml i plasma, men > 50 kopior/ml i CSF bör genotypisk resistensbestämning av virus i CSF utföras om möjligt och behandlingen revideras med hänsyn tagen till eventuell resistens och CNS-penetration (se ovan) (Rekommendationsgrad C). 5.6 Antiretroviral behandling av HIV-2-infektion Immunbrist utvecklas mycket långsammare vid HIV-2-infektion än vid HIV-1-infektion och många HIV-2-patienter behöver sannolikt aldrig någon ART. När behandling trots allt måste ges så finns det flera specifika problem att ta hänsyn till. Kunskapen om hur HIV-2 bör behandlas är mycket begränsad och det saknas bra kliniska studier av HIV-2-behandling. Nedanstående riktlinjer baseras därför framför allt på in vitro-studier och kliniska erfarenheter i Frankrike, Spanien och Portugal. Riktlinjer följer i stort de nyligen publicerade brittiska rekommendationerna för behandling av HIV-2-infektion (68). Information från Läkemedelsverket 3:

20 ny rekommendation CD4-uppgången har rapporterats vara sämre vid behandling av HIV-2 än HIV-1. Därför kan det finnas skäl att överväga behandling vid högre CD4-nivåer, men det finns inte någon vetenskapligt grundad gräns där behandling bör startas. NRTI: Alla preparat förefaller ha kliniskt relevant aktivitet mot HIV-2, men den genetiska barriären mot resistens förfaller vara lägre än för HIV-1 eftersom K65R- och Q151M-mutationerna verkar utvecklas lättare, framför allt vid behandling med zidovudin och andra äldre NRTI. Vid resistens mot tenofovir eller abakavir ses oftast samma mutationer som hos HIV-1. NNRTI: Alla preparat, inklusive etravirin, saknar aktivitet mot HIV-2. PI/r: Lopinavir, darunavir och saquinavir förefaller ha kliniskt relevant aktivitet mot HIV-2, medan övriga PI verkar ha begränsad aktivitet. Den genetiska barriären mot resistens förefaller vara lägre än hos HIV-1, åtminstone när det gäller lopinavir. Inträdeshämmare och integrashämmare: Raltegravir verkar ha kliniskt relevant aktivitet även om in vivodata är mycket begränsade. Enfuvirtid saknar aktivitet mot HIV-2. Preliminära data indikerar att maraviroc kan inhibera CCR5-användande HIV-2-varianter, men det finns inga rutintester för co-receptorbestämning hos HIV-2. Ett rimligt behandlingsalternativ för en behandlingsnaiv HIV-2-patient är två NRTI (abakavir/lamivudin eller tenofovir/emtricitabin) + darunavir/r. Om darunavir ges rekommenderar vissa experter 600 mg 2. Tillägg av raltegravir kan övervägas. Lopinavir/r betraktas som ett andrahandsalternativ baserat på samma grunder som för behandling av HIV-1. Den kliniska erfarenheten är att behandlingssvikt är vanligare vid HIV-2-infektion än vid HIV-1-infektion. Det finns begränsade möjligheter till resistenstest för HIV-2. Det går visserligen tekniskt att utföra testen, men kunskapen om hur resultaten ska tolkas är ofullständig. Det finns en preliminär Rega-algoritm för tolkning av genotypisk HIV-2-resistens som troligen kommer att uppdateras under 2011 ( med.kuleuven.be/sites/default/files/algorithms/ Rega_HIV2_Rules_v8.0.2.pdf). HIV-GRADE är baserad på samma algoritm ( hiv2grade/deployed/grade.pl?program=hivalg). Mycket god följsamhet är ännu viktigare vid behandling av HIV-2 än HIV-1 eftersom det oftast kommer att saknas bra alternativ för andra linjens behandling och på grund av att den genetiska barriären mot resistens sannolikt är lägre än för HIV-1. Vid behandlingssvikt på första linjens terapi är behandlingsalternativen mycket begränsade, men sakvinavir/r, raltegravir och maraviroc kan övervägas. 6. Behandling vid co-infektioner 6.1 Antiretroviral behandling vid samtidig hepatit B- virus- eller hepatit C-virusinfektion Samtidig infektion med HIV och hepatit B-virus (HBV) respektive HCV är vanliga som ett resultat av gemensamma transmissionsvägar. I Sverige är < 5 % av HIV-infekterade patienter samtidigt kroniskt infekterade med HBV och cirka 10 % med HCV, med högre prevalens (50 90 %) i vissa grupper, till exempel intravenösa missbrukare och blödarsjuka (InfCare HIV januari 2011). Genom effektiv antiretroviral terapi har överlevnaden hos HIV-infekterade patienter signifikant förbättrats. Progresstakten av leverskadan hos patienter med hepatit är snabbare hos individer med samtidig HIV-infektion jämfört med patienter utan HIV (69). Därför har leverkomplikationer blivit en ledande orsak till morbiditet och mortalitet hos co-infekterade patienter i vissa europeiska regioner (70). HIV-infekterade patienter med HBV och/eller HCV tillhör den grupp av patienter som skulle kunna ha fördelar med tidigare behandlingsstart (se avsnitt 3.2) då immunrekonstitution och virushämning leder till att leverfibros utvecklas långsammare. Tenofovir, lamividin och emtricitabin har kliniskt relevant aktivitet mot både HBV och HIV. De nukleosidanaloger som har indikationen HBV (inte indikation HIV) har även aktivitet (måttlig till hög) mot HIV, med risk för korsresistensutveckling hos HIV-viruset (adefovir: ev. risk för tenofovirresistens, entekavir: lamivudin/emtricitabinresistens). Telbivudin utgör eventuellt ett undantag, men anses inte vara ett förstahandsalternativ för behandling av HBV. Samtidig hepatit C föranleder: Aktivt ställningstagande till HCV-behandling. Samma rekommendationer avseende indikationer och kontraindikationer för HCV-behandling gäller som för patienter utan samtidig HIV. Ställningstagande till tidigare start av HIV-behandling, om inte HCV-behandling hinner genomföras medan CD4-talet fortfarande är högt, eller då HCV-behandling inte är genomförbar/har misslyckats. Patienter med pågående ART ska ha en stabil behandling med icke-detekterbart HIV RNA i plasma. I samband med specifik behandling av HCV bör zidovudin (additiv anemieffekt), didanosin (risk för laktoacidos) och atazanavir (risk för ikterus) undvikas. Därutöver finns vissa data som talar för att abakavir kan minska effekten av ribavirin mot HCV, men detta är omstritt (71 73). Se Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer (2008) för hepatit C ( Samtidig hepatit B föranleder: Behandling som effektivt behandlar både HIV- och HBV-infektionen till alla patienter som behöver behandling av endera infektionen. I praktiken innebär detta att tenofovir/emtricitabin bör ingå som del av HIV-behandlingen om inte kontraindikation föreligger. Peg-interferon i monoterapi kan dock i enstaka fall övervägas för vissa patienter som är i behov av HBVbehandling, men som har höga CD4-tal. Se RAVs behandlingsrekommendationer (2007) för hepatit B ( Vaccination mot hepatit A och B HIV-infekterade patienter som inte har markörer för genomgången eller pågående HBV-infektion bör vaccineras mot hepatit B (Rekommendationsgrad B). Hos patienter 20 Information från Läkemedelsverket 3:2011