SWEDISH TOXICOLOGY SCIENCES INSTITUTE (SweTox)

Transkript

1 SWEDISH TOXICOLOGY SCIENCES INSTITUTE () Förslag till etablerings- /verksamhetsplan SÄKRA KEMIKALIER

2 2 Förord Detta förslag till etablerings-/verksamhetsplan för Sweden Toxicology Scienses Institute () ingår i det arbete som Länsstyrelsen i Stockholms län bedriver i samarbete med bl a VINNOVA med syftet att stärka förutsättningarna för forskning och innovation i Sverige. Ett syfte är också att stärka Stockholmsregionens attraktionskraft inom detta område. En annan del i arbetet är att leda arbetet på att, tillsammans med övriga Life Science regioner i Sverige, utarbeta en nationell innovationssagenda för Life Science. Resultatet av det arbetet kommer att redovisas i slutet av april En tredje del är den innovationsstrategi för Stockholmsregionen som presenterades i juni 2012 och som för närvarande vidareutvecklas i handlingsplaner för valda insatsområden. Projekt inleddes i oktober Då bjöd Länsstyrelsen in universitet, myndigheter och intresseorganisationer till ett möte för att klarlägga vilka förutsättningar det finns för att med utnyttjande av det laboratorium för toxikologisk forskning och testning och till denna hörande kompetenser som AstraZeneca har byggt upp i Södertälje, Gärtuna - skapa ett nytt nationellt centrum för toxikologisk forskning och riskbedömning. Ett syfte med mötet var också att komma fram till hur arbetet för att skapa en sådan lösning ska bedrivas, om tillräckligt intresse för det finns. Utifrån samtalen vid ovan nämnda möte åtog sig Länsstyrelsen att leda arbetet på att ta fram ett beslutsunderlag i frågan. Arbetet genomförs i tre etapper. I etapp 1 identifierades utvecklingstrender, drivande lagstiftning samt behov av och marknad för de typer av tjänster som ett framtida institut för toxikologi skulle ha möjlighet att erbjuda. I etapp 2 utarbetades föreliggande förslag till etablerings-/verksamhetsplan. Etapp 3, som genomförs under februari mars 2013, utgör den kommunicerings- förankrings-, finansierings- och förhandlingsprocess samt de övriga aktiviteter som behövs för att möjliggöra start av. Projekt samfinansieras av Länsstyrelsen, VINNOVA och AstraZeneca. Under landshövding Chris Heister som projektägare samordnas arbetet av senior rådgivare Mats Ershammar, Länsstyrelsen. Professor Harriet Wallberg-Henriksson är sammanhållande för akademiens bedömningar när det gäller behov, prioriteringar och implementering av. Berörda myndigheter har bidragit med underlag i arbetet. Till projektet är knutet docent Erik Kinnman, Zelibra AB, som projektledare för etapp 2 och 3 samt en projektgrupp med deltagande av följande experter från akademi och näringsliv: Prof. Åke Bergman, Stockholms Universitet/WHO, Prof. Ian Cotgreave, AstraZeneca, Prof. Annika Hanberg, Karolinska Institutet, Prof. Dag Jenssen, Stockholms Universitet, Vice President Alf Larsson, AstraZeneca, Konsult Johan Lindberg, Tåga AB, Prof. Peter Moldeus, Karolinska institutet. Affärsområdeschef Krim Talia, SP, Johan Wallin (ex AstraZeneca), Doc. Mattias Öberg, Karolinska Institutet och Ordförande Svensk Förening för Toxikologi. Deltagarna presenteras närmare i kap 1 i rapporten.

3 3 Innehåll Sammanfattning... 6 Enlgish summary 1. Inledning Uppbyggnaden av kommer att skapa en ny och viktig bas för toxikologin i Sverige 11 blir unikt En giftfri miljö 2020 kräver toxikologiska utredningar SMF inom Life Science sektorn behöver tillgång till toxikologiska tester s två huvudsakliga verksamheter kan finansieras på olika sätt Behov FoU/Utb samt marknadens behov expertuppdrag och studier Drivkrafter Inriktning och prioriterade områden för akademin Marknadsöversikt Behovsanalysen inkluderar intervjuer med följande grupper Life Science industrin Kemikalieindustrin Kosmetika & hygienprodukter Livsmedel Konsumentprodukter Nanomaterial Konkurrerande verksamheter Unik verksamhet för bedömning av kemikaliesäkerhet Integrerade säkerhetsbedömningar med en stark miljö för FoU Unik expertis och frontlinje metodik Sammanfattning erbjudanden inom forskning, utbildning och tjänster Kommersiell verksamhet fyller starkt behov FoU ger kredibilitet till kommersiell verksamhet Verksamhetsmodell för integrerad forskning och kommersiell verksamhet Uppdragsbeskrivning Vision Varför dela upp verksamheten i en hybridstruktur? Fastigheten och utrustning i förvaltningsbolag Verksamhetsmål Framgångsfaktorer Verksamhet uppdelad i Stiftelse och AB för att möta olika intressenters behov och ge finansiell flexibilitet Den övergripande verksamhetsstrukturen Huvudstiftelsen Foundation... 49

4 4 FoU- och utbildnings stiftelsen - Innovation Kommersiellt AB - Business Förvaltnings AB Service Intresseförening för Business och andra kommersiella hyresgäster Föreslagen verksamhetsstruktur vs. kravspecifikationen Fokus på att resurssätta kärnverksamheten FoU och utbildning med starkt externt stöd Kommersiell vinstgivande och tillväxande verksamhet Unik möjligt att ta över AZs högkvalitativa anläggning s verksamhet kan skalas upp inom lokalerna En kärna erfarna medarbetare levererar erbjudandet Metoder som stödjer erbjudandet Nödvändig utrustning och system på plats Befintlig högkvalitativ anläggning Uppbyggnad av en dynamisk och flexibel organisation Forskare/experter/lärare FoU och Utbildning Kärnkompetenser kommersiell del Aktivitetsplan genomförande Tidplan/Milstolpar Plan specifika aktiviteter Finansiell prognos Resultaträkning och kassaflöde minimum scenario Resultaträkning och kassaflöde önskvärt scenario Total kostnadskalkyl minimum scenario Finansieringsbehov Finansieringsalternativ Risker Nästa steg Kommunikation och förankring intressenter Finansiering av styrelse och ledning Initiering bildande av och förvärv av egendom från AZ Separat bilagedel... A. Myndigheters behov av toxikologitjänster... B. Behovsstudie Internationella aktörer... C. Förutsättningarna för ett svenskt toxikologiskt institut baserat på synpunkter från ett antal av Plast- & Kemiföretagens medlemsföretag D. Behov av toxikologisk kompetens hos Life scienceföretag... E. Letters of support från biotech industrin...

5 5 VISION bidrar till ett kemikaliesäkert samhälle genom att vara ett unikt internationellt institut där akademi, industriell forskning och kommersiell verksamhet samverkar. UPPDRAG erbjuder unika och integrerade helhetslösningar för att bedöma säkerheten hos kemikalier och läkemedel med hjälp av befintliga och nya metoder. Detta erbjudande möjliggörs genom internationellt ledande innovativ forskning, metodutveckling och utbildning i nära samverkan med akademin.

6 6 Sammanfattning I denna rapport till VINNOVA lämnas förslag till etablerings-/verksamhetsplan för ett nytt forsknings- och utvecklingsinstitut benämnt Sweden Toxicology Sciences Institute (). kommer på ett tydligt och starkt sätt bidra till säkrare kemikalier och därmed till en hållbar miljö och till hälsa. Detta möjliggörs genom en verksamhet fokuserad på internationellt ledande innovativ forskning, metodutveckling, utbildning och ett unikt erbjudande av säkerhetsbedömningar av kemikalier och läkemedel. Brygga mellan innovativ forskning och ökande industri- och miljö behov kommer att utföra högkvalitativ forskning och utbildning i nära samarbete med universiteten. verksamhet blir effektiv och flexibel när forskning och kommersiella tjänster samverkar med varandra och resulterar i positiva synergieffekter. och universiteten kommer tillsammans bilda den starka kedja av aktörer som krävs för att skapa en brygga mellan akademi och företag samt myndigheter inom området läkemedels- och kemikaliesäkerhet. Genom denna samverkan möjliggörs ett erbjudande till kemikalie- och läkemedelsindustrin av unika tester och säkerhetsbedömningar. Ett erbjudande som kommit fram genom tvärfunktionell forskning och som därmed industrialiseras kommer samhället till nytta. kommersiella verksamhet sker med industrin som partner och kommer samtidigt generera intäkter till och överskottet kommer att kunna bekosta nya forskningsprojekt och investeringar i utrustning och system. Genom den kommersiella verksamheten fångas kritiska frågeställningar upp från verkligheten som i sin tur kan leda till nya viktiga forskningsprojekt. forsknings-, utbildnings- och tjänsteaktiviteter ska, i samarbete med framstående forskargrupper inom universiteten, fokusera på att möta de ökande behoven i Sverige och internationellt på kvalificerad säkerhetsbedömning. Den analys gjorts tydliggör behovet av integrering och samordning av forskning som svarar mot de ökade kraven på industrin och utvecklingen av nya kemikalier. Dett gäller samtidigt som myndigheternas krav på säkra kemikalier ökar och ansvaret till stora delar är företagens snarare än den regulatoriska myndighetens. stärker förutsättningarna för en giftfri miljö 2020 genom integrering av toxikologi inriktad på kemikaliers påverkan på djur och natur (ekotoxikologi) med toxikologi med inriktning mot människors hälsa. Kunskap om kemikaliernas inneboende egenskaper, hur de sprids, samt exponeringsanalyser blir också allt viktigare. Innovativ forskning leder till ledande och unika säkerhetsbedömningar Tvärfunktionella projekt som belyser kritiska frågeställningar kommer att bedrivas inom verksamhet. Detta möjliggörs genom samverkan mellan olika universitet och olika forskningsinriktningar. Både innovativa forsknings- och utbildningsaktiviteter på masters nivå, och forskarutbildningskurser, kommer att bedrivas. Samtidigt skapar man en vetenskapligt förankrad infrastruktur för den forskning som krävs för ett hållbart samhälle utan hälso- och miljöskadliga kemikalier. kommer att vara unik inom säkerhetsbedömningar av kemikalier genom att erbjuda kompletta lösningar med strategier för integrerade säkerhetsbedömningar och

7 7 experimentell datagenerering. Fokus kommer att vara på säkerhetsbedömningar inriktade på toxikologiska mekanismer, nya biomarkörer av toxicitet och överförandet av resultat i experimentella modeller till säkerhetsbedömningar i människa(3r, 3M). möter behov inom innovativa branscher som läkemedelsutveckling, kosmetika och kemi. Unik verksamhet initialt fokuserad på mekanismer, modeller och markörer Djurförsöksresurserna skapar en viktig utgångspunkt för forskningsverksamheten. Ursprunget från läkemedelsindustrin är en kunskapsfördel för där kunskap och erfarenhet kan föras över till annan kemikalieindustri och ekotoxikologi, miljökemi, samt exponeringsanalys. Denna tvärfunktionella integrering av intilliggande vetenskaper med delvis gemensamma frågeställningar, kunskap, och metodik, kommer att accelerera utvecklingen av toxikologisk vetenskap. Behovet av djurförsök kommer samtidigt att minska över tid genom forskning på alternativa metoder inom områden som toxikologiska mekanismer, biomarkörer, humancell- och datormodeller samt beräkningsmodeller för dos-respons. Samtidigt kommer viktiga områden som inhalation-, immun-, reproduktion-, och genetisk-/molekylär toxikologi ingå i verksamhet. Verksamheten behöver enbart begränsad investering vid uppstarten Forskning och utbildning finansieras dels genom externa anslag och donationer, dels genom överskott från den kommersiella verksamheten. Investeringen i byggnad, lokaler och kostsam utrustning och system är redan gjord. D.v.s. erbjudande möjliggörs genom dess blivande intressenter och finansiärer, samt övertagandet av AstraZenecas tidigare säkerhetsanläggning i Gärtuna, Södertälje. Denna anläggning har varit en av de mest framstående och välutrustade inom läkemedelsindustrin, både vad gäller utrustning, system och metoder. AstraZeneca har gjort investeringar motsvarande cirka 500 MSEK i anläggningen. Vidare har en stor grupp med framstående experter med stor erfarenhet varit verksamma vid anläggningen. Dessutom har man haft ett nära forsknings- och utbildningssamarbete med universitet. Denna existerande platform är en unik och troligen aldrig återkommande möjlighet att skapa en bas för toxikologi i Sverige som också fyller ett stort internationellt behov. Sveriges ställning inom det toxikologiska området är stark och möjligheter att attrahera internationella kunder och forskningsanslag bedöms som mycket goda. I huvudscenariot kommer den finansiering som behövs att skapas via anslag och donationer. På så sätt kan verksamheten fokusera långsiktigt på aktiviteter som genererar ny och nödvändig kunskap och metodik för en hållbar och kemikaliesäker miljö och hälsa. Den kommersiella verksamheten kan i ett sådant scenario helt inriktas på att erbjuda industrin tester och utredningar baserad på unik kunskap, samt via överskott bidra till att drift, underhåll, nyinvesteringar, och ny forskning. Eventuella överskott i den kommersiella verksamheten investeras i infrastruktur och forskningsverksamhet.

8 8 Verksamhetsplanen är ett detaljerat etableringsförslag för Denna verksamhetsplaninnehåller en grundlig analys som tydliggör behovet i Sverige och i Europa från näringsliv, myndigheter och universitet. Analysen har också belyst trender, framtidsperspektiv och kemikalielagstiftning. Med utgångspunkt från behovet har sedan en verksamhetsmodell och legal verksamhetsstruktur beskrivits som skapar förutsättningarna för. Denna bygger på en hög kunskapsnivå och en samverkan mellan akademisk/industriell forskning och kommersiella tjänster. Kostnaderna för verksamhet kommer att finansieras genom anslag, donationer och via överskottet från den kommersiella verksamheten. kommer att bestå av en huvudstiftelse ( Foundation) som till 100% äger ett förvaltningsbolag ( Service AB) som i sin tur äger den fastighet, utrustning och system som förvärvas från AstraZeneca. samverkar med akademin i tvärfunktionella forskningsprojekt och utbildning i en forskningsstiftelse ( Innovation). Inom finns också ett kommersiellt bolag som erbjuder säkerhetsbedömningstjänster till industri och myndigheter ( Business AB). Resursbehovet för att skapa basfunktionalitet beskrivs i detalj och grundprinciperna för organisationsuppbyggnaden sammanfattas i rapporten. Antalet anställda växer till cirka 50 år 3 och 80 år 5 vid full finansiering (30 respektive 50 i ett minimum scenario). Kostnader för lokaler, nödvändig utrustning och system, samt licenser och tillstånd, beskrivs. Kostnaderna växer från närmare 40 MSEK år 1 till 115 MSEK år 5 vid full finansiering (från 30 MSEK till 95MSEK i minimum scenariot). Kostnader för de första 5 verksamhetsåren är beräknade utifrån resursbehovet. Baserad på den sammantagna behovsanalysen av den akademiska forskningen och den kommersiella verksamheten har en intäktsprognos tagits fram. Intäkterna växer från minst 5 MSEK år 1 till närmare 130 MSEK år 5 vid full finansiering. Finansieringsbehovet beräknats till ett minimum av 50 MSEK (minimun scenario) och önskvärda 85 MSEK. En högre nivå av finansiering skulle möjliggöra en under perioden ökad omfattning av verksamheten utöver den initiala basfunktionaliteten.en första preliminär implementeringsplan finns också i verksamhetsplanen. Nästa steg En plan för nästa etapp av implementeringensprocessen finns också i verksamhetsplanen. Under perioden februari-mars 2013 ska förslaget till verksamhetsplan förankras hos de olika intressenterna. Vidare görs den viktiga finansieringsrundan parallellt med övriga aktiviteter. Huvudstiftelsens bildare, styrelse, och ledning ska identifieras. Parallellt med detta initieras en förberedande due diligence process av anläggningen i Gärtuna och grundläggande förhandlingar för att definiera vad som ingår i överlåtelsen från AstraZeneca. När förankring-, finansierings-, och förhandlingsprocessen kommit så långt att verksamhetsplanen väl förankrad, finansiering identifierad, stiftelsens styrelse klar och förutsättningarna inför förhandlingen med AstraZeneca har definierats, kan legala struktur skapas. Fram till denna tidpunkt som beräknas bli omkring månadsskiftet mars/april 2013 fortsätter projektet att ledas av Länsstyrelsen med landshövding Chris Heister som projektägare.

9 9 Swetox proposal of a new toxicology platform in Sweden This report to VINNOVA is a proposal of a new research and development institute Swedish Toxicology Sciences Institure (Swetox). will in a very clear and strong way contribute to safe chemicals and thereby to a sustainable environment and to health. This is made possible by activities focused on internationally leading innovative research, method development, education and a unique offer of safety assessments of chemicals and pharmaceuticals. will perform high-quality research and education in close collaboration with universities to meet the increasing needs in sweden and internationally of qualified safety assessment. and the universities will together build the strong chain of players needed to build a bridge between academic research and the industry and authorities within areas of safety of pharmaceuticals and chemicals. Through this collaboration an offer of unique tests and safety assessment is made possible to the chemical- and pharmaceutical industry. commercial activities take place with the industry as a partner and will at the same time generate revenues to swetox and the surplus will pay for new research projects and investments in equipment and systems. Critical issues are captured through the commericial activities, which in turn may lead to new important research projects. The analysis that has been done clearly points to the need of an integration and coordination of research that meets the increased demands on industry, and that following the development of new chemicals. While the authorities demands on safe chemicals increased, the responsibility is to a great extent that of company s rather than the regulatory agency. strengthens the possibilities of achieving a poison free environment 2020 by integrating toxicology focused on the impact of chemicals on animals and the environment (eco-toxicology) with toxicology focused on human health. Knowledge about chemicals inherent characteristics, how they are spread, as well as exposure analysis, is becoming increasingly important. will be unique within safety assessment of chemicals by offering complete solutions together with strategies of integrated safety assessment and experimental data generation. Focus will be on safety assessment directed towards mechanisms of toxicology, new toxicological biomarkers, and the transfer of results in experimental models to safety assessment in humans (3R, 3M).

10 10 Research and education will be financed partially through external appropriations and donations, as well as through surplus from swetox commercial operations. The investment in the building, the premises, and expensive equipment and systems has already been made. I.e. s offer is possible through its future stakeholders and financers, together with the takeover of astrazeneca s previous safety assessment unit in gärtuna, södertälje. Sweden s position within toxicology is strong and swetox s opportunities to attract international customers and research grants are assessed as very good. This operative plan, which has been developed by the County Administrative Board of Stockholm and is co-finansed by VINNOVA, contains a thorough analysis of the market needs in Sweden and Europe from the industry, authorities and academia. The analysis has also highlighted trends, future perspectives, and legislature on chemicals. Using the needs as a starting point, an operational model and legal structure is described that will create necessary conditions for. The costs for activities will be financed through appropriations, donations, and through earnings from the commercial operations. The resource needs to create core-functionality has been described in detail and the basic principals for the building of the organisation are summarized. The financing need has been calculated to be between a minimum of 50 msek and the desired 85 msek. The higher level of financing will during the period enable an increased level of activities beyond the initial core-functionality. A first preliminary plan for implementation is also included in the operational plan, as is a plan for the next stage in the process of implementation.

11 11 1. INLEDNING Vi lever i ett kemikaliesamhälle på gott och ont. Samtidigt som vi behöver nya kemiska innovationer måste nya produkter utvecklas på ett sätt som är hållbart när det gäller människors hälsa och miljö. Det finns därför, i Sverige såväl som internationellt, ett ökande behov att bedöma effekter och säkerhet av kemikalier. Det gäller kemikalier generellt; läkemedel, kosmetika, och bekämpningsmedel, inom livsmedelsektorn likväl som i konsumentprodukter. Även nya ämnen som biologiska läkemedel och nanoteknikprodukter berörs. Den snabba utvecklingen av kemikalier och läkemedel gör det nödvändigt att utveckla området säkerhetsbedömningar av kemikalier toxikologi för att på ett effektivt sätt försäkra oss om att kemikalierna är till nytta utan att orsaka hälso- eller miljöfara. Det senaste decenniet har därtill ansvaret för säkerhetsbedömningarna i hög grad flyttats över från myndigheterna till industrin och kraven skärpts för såväl testning som för att nya djurfria testmetoder ska användas. En stark bas för toxikologi i Sverige skapar möjligheter att eliminera hälso- och miljöfarliga ämnen och förhindra att nya skadliga ämnen tillverkas. Det stora behovet av hög kompetens samt behovet av god disciplin- och branschmässig bredd när det gäller att bedöma effekter och säkerhet av kemikalier och läkemedel talar för att det behöver skapas en nationellt sammanhållande funktion med tillgång till kompetens inom många olika disciplin- och tillämpningsområden. Därigenom skapas de bästa förutsättningarna för att möta akademiens och myndigheternas behov av metod- och kompetensutveckling, samt för att möta företagens behov av kvalificerad testning och säkerhetsbedömning. Det stärker också förutsättningarna att beakta de stora innovations- och miljöpolitiska utmaningar vi står inför. En sådan nationell resurs kan också bidra till och förstärka svenska myndigheters arbete för en Giftfri miljö och alternativ till djurförsök (3R), inom EU och på överstatlig nivå inom FN, OECD etc. Den allt bredare användningen av kemikalier kommer inte bara att påverka vår ekonomi och de konsumentprodukter som vi dagligen omges av utan även vår förmåga att bota sjukdomar och att bromsa den pågående klimatförändringen. För att klara detta krävs en betydligt snabbare utveckling av testmetoder för att pröva kemikaliers effekt på människor, djur och natur. - Swedish Toxicology Sciences Institute - kan erbjuda en helhetslösning för toxikologisk utredning av kemikalier och läkemedels. Uppbyggnaden av kommer att skapa en ny och viktig bas för toxikologin i Sverige Säkerhetslaboratoriet vid AstraZenecas anläggning i Södertälje var ett av de främsta i sitt slag i världen och har spelat en avgörande roll för svensk och internationell toxikologi. Vid denna anläggning har högkvalificerad forskning och utveckling (FoU) och utbildning bedrivits i kombination med att man rekryterat och vidareutbildat ett stort antal experttoxikologer. Många av landets toxikologer har haft anställning där, och laboratoriet har även fungerat som en rekryteringsbas, utbildningsleverantör samt samarbetspartner för

12 12 andra företag, myndigheter, organisationer och akademiska institutioner. Verksamheten har också varit ledande i Sverige när det gäller utveckling av nya metoder för alternativ till djurförsök och förbättring av försöksdjurens behandling. Denna anläggning är nerlagd sedan årsskiftet 2012/13. blir en ny infrastruktur för att vidareutveckla erfarenheter och kunnande från läkemedelsindustri till kemikaliesäkerhet och riskbedömning när det gäller även andra typer av kemiska produkter och material. Detta möjliggörs i en tid då de internationella regulatoriska kraven och testmetoderna inom kemikaliesektorn alltmer liknar dem för läkemedel. har även, genom integrering med universitetens miljötoxikologiska expertis, möjlighet att stärka och fördjupa den forskningstradition som gjort Sverige världsledande inom miljörelaterad toxikologi. Toxikologin i Sverige nödvändig för ett kemikaliesäkert samhälle Toxikologer är en viktig högst diversifierad grupp av experter som behövs för riskbedömning av mat, läkemedel, kemikalier, miljöföroreningar samt industri- och konsumentprodukter. Det vill säga, säkerställandet av utveckling av ämnesområdet och återväxt av experter, måste säkras för att nå målet om ett kemikaliesäkert samhälle. Samtidigt behövs ny kunskap för att hantera nya frågeställningar om bland annat komplexa blandningar av kemikalier, hormonstörande ämnen och nanomaterial. Forskare inom toxikologi i Sverige har idag inte tillgång till en fullskalig verksamhet för att utföra de tester som krävs för fullständig säkerhetsbedömning av kemikalier. Det handlar om både datorbaserade modeller, djurförsök och metoder som utgår från odlade celler. Svensk industri tvingas ofta vända sig utomlands för att erhålla säkerhetsdata från djurtester. Kompetensen i att integrerat jobba med både datormodeller, cellbaserade system och djurförsök för att förstå hur människor och andra organismer påverkaskommer att vara unikt för. kommer att skapa möjligheter för små- och medelstora bolag att testa och säkerhetsvärdera kemikalier, samtidigt som akademiska grupper i Sverige får en betydelsefull resurs för att lösa några av de komplexa problem inom riskbedömning som vi står inför idag. blir unikt ska kunna möta de akademiska behoven när det gäller forskning och utbildning. Det ska kunna erbjuda kommersiella uppdragsgivare helhetslösningar när det gäller testning och riskbedömningar. Man ska kunna projektleda utredning av behov, ta fram förslag till lösning, samt genomföra försök och sammanställa dokumentation i enlighet med myndighetskrav och uppdragsgivares förväntningar. ska kunna erbjuda lösningar utöver de standardförslag och toxikologiska undersökningar som erbjuds av befintliga kontraktsorganisationer. ska genom sin expertis och erfarenhet, unika metoder, samt sitt unika nätverk i kombination med FoU och utbildningsverksamhet, kunna erbjuda nya lösningar för att svara på riskfrågeställningar. Kommersiellt krävs hög kvalité på utförande samtidigt som ska utgöra en mycket viktig aktör för FoU och utbildning inom toxikologiområdet. Detta gör att

13 13 institutet kommer att kunna svara på globala behov och utgöra ett viktigt komplement till existerande kontraktsorganisationer (CRO), som bistår med rutinundersökningar och framför allt konkurrerar med pris. Högkvalitativa och unika riskbedömningar kommer att erbjuda möjligheter till såväl forskning, kommersiell verksamhet som utbildning. Marknadsanpassade tjänster kommer att erbjudas med skräddarsydda lösningar för riskbedömning genom bland annat in-vivo studier, säkerhetsfarmakologiska studier, immunotoxikologi, toxikologisk patologi, genetisk toxikologi och reproduktionstoxikologi, exponering-effekt samband, toxicitetscreening och utveckling av in-vitro modeller samt molekylär profilering och biomarkörer. Arbetet på kommer att ha en problemlösande karaktär och kommer att sträva efter att vara en partner mot sina kunder snarare än ett CRO. Detta arbetssätt att erbjuda en helhetslösning inklusive, studieplanering, rådgivning och hjälp med myndighetskontakter tillsammans med experimentella metoder skulle bli unikt i Europa. kan genom sin FoU och utbildningsverksamhet möta de ökande behoven av att analysera och utveckla industriella och validerade metoder som säkerställer att nya kemikalier är säkra för hälsa och miljö. Genom välutvecklade nätverk till universiteten har tillgång till världsunik expertis och forskning. Genom den kommersiella verksamheten utgör FoU och Utbildning inom en brygga mellan akademi och industri. I kombination med att har expertis och möjligheter att utföra kvalitativa försök i djurmodeller är det av högsta vikt att följa de drivande krafter som återfinns både inom industrin, politiken samt från patient- och konsumentgrupper i denna fråga. Därför är det essentiellt att 3R principen genomsyrar allt arbete vid. De tre R:en, som står för Reduction-Refinement-Replacement (minska, förbättra och ersätta), syftar till utveckling av nya metoder för att minska antal djur som används i försök, göra djurförsöken lindrigare för djuren samt slutligen fullständigt ersätta djurförsök. Inom kommer personer finnas, som kan vara nationellt ledande i arbetet med att utveckla och implementera nya metoder inom 3R. En giftfri miljö 2020 kräver toxikologiska utredningar Riksdagen har antagit 16 miljökvalitetsmål fram till 2020 som syftar till att lösa Sveriges nuvarande miljöproblem samt att nå en långsiktigt miljömässigt hållbar utveckling i perspektivet Flera av miljömålen relaterar till kemikalieföroreningar (t.ex. ren luft, grundvatten av god kvalitet, ingen övergödning) men särskilt ett av målen Giftfri miljö är direkt kopplat till kemikalier i miljön. Målet definieras som Förekomsten av ämnen i miljön som har skapats i eller utvunnits av samhället ska inte hota människors hälsa eller den biologiska mångfalden. Halterna av naturfrämmande ämnen är nära noll och deras påverkan på människors hälsa och ekosystemen är försumbar. Halterna av naturligt förekommande ämnen är nära bakgrundsnivåerna.". För att uppnå detta mål krävs en kraftsamling för att hantera det mycket stora antal kemikalier som människor och djur exponeras för idag. Det handlar om tals kemikalier. Ämnen som vi behöver känna

14 14 till i vilka halter de förekommer i djur och natur exponeringsanalyser krävs. Vidare är det nödvändigt att känna till hur de omvandlas i miljön och i högre djur och människor; om ämnena rentav blir reaktiva och interagerar med kroppsegna, livsnödvändiga ämnen. Dessa kemikalier hanteras av samma enzymsystem som läkemedel; ämnena behöver karaktäriseras avseende på upptag, omvandling, disposition i organismer och utsöndring. Vidare behöver kemikalierna testas både ekotoxikologiskt och humantoxikologiskt. kan med sin unika samling av expertis och metoder spela en avgörande roll för att nå de höga mål som Sveriges riksdag satt upp när det gäller att skydda människor och miljö från skadliga kemikalier. kommer att vara en betydande aktör för kemikalieindustrin inom ramen för REACH-förordningen där den första vågen av förändringar redan genomförts. EU har instiftat förordningen som på regional nivåreglerar användandet av kemikalier och förekomsten av kemikalier i miljön. Detta ställer krav påatt alla substanser som utnyttjas inom EU registreras samt utreds ur hälso- och miljösynpunkt. EU-kommissionen räknar med hälsovinster av REACH-programmet på 50 miljarder över en trettioårsperiod. Små och medelstora företag (SMF) inom Life Science sektorn behöver tillgång till toxikologiska tester Även Life Science industrin stårinför nya utmaningar. Sektorn transformeras från att bestå av få stora företag till många små nischade företag. Det är viktigt för Life Science företagen att tidigt i utvecklingsprojekt kunna presentera en relevant toxikologisk utvärdering av sina produkter för att ökamöjligheterna att intressera större företag och andra finansiärer. Små företag har sällan möjlighet eller den kritiska massa som krävs för att själva genomföra toxicitetstester utan måste lägga arbetet på externa aktörer. Det har tydligt framkommit i intervjuer med svenska SMF inom Life Science sektorn att det finns små möjligheter till att genomföra toxikologiska säkerhetsvärderingar i Sverige. skulle kunna bli den struktur där denna kompetens och kritiska massa finns, och där skalekonomier skapas, vilket ger nya möjligheter för de mindre bolagen. s två huvudsakliga verksamheter kan finansieras på olika sätt Genom behovsanalyser och intervjuer med representanter för näringslivet internationellt och nationellt (kemikalieindustrin, läkemedel- och biotechindustrin, kosmetika) och myndigheter (se bilagor A-E) har det framkommit att marknadens behovav kvalificerade toxikologiska bedömningar är stort och att skulle kunna fylla dessa behov på ett sätt som CROn inte kan idag. Samtidigt har akademin behov av en experimentell plattform och translationell partner som kan nyttiggöra de forskningsresultat som uppkommer. Finansieringsvägarna skiljer sig dock mellan en kommersiell verksamhet och icke vinstdrivande forskning och utveckling.

15 15 Uthållig vinsttillväxt intresserar investerare från finansmarknaden ger en unik möjlighet i och med att verksamheten mycket snabbt kan sättas igång i de lokaler, med den utrustning och de system som AstraZenecas säkerhetsvärderings enhet i Södertälje lämnat. Genom att enbart cirka hälften av lokalytan behöver tas i anspråk kan återstoden av kontor och laboratorium hyras ut. s verksamhet behöver en grundinvestering på 70 MSEK för att täcka nyinvesteringar, personal- och andra löpande kostnader de tre första åren fram till break-even. Finansiärer kan vara aktörer som t ex Formas, Landstingen, Vinnova, SP, SSF, ALMI, Industrifonden, riskkapitalbolag, Family offices. FoU- och utbildningsaktiviteter via externa anslag s forsknings och utbildningsverksamhet behöver också en finansiering för uppstartskostnader och cirka 10 MSEK årligen för att täcka nyinvesteringar, personal- och andra löpande kostnader, samt hyror. Universiteten kan dessutom finansiera aktiviteter med hjälp av existerande och nya anslag som betalar doktorander, post-docs, och projekt som är förlagda på s anläggning. Unika tvärfunktionella projekt skapas där framstående forskargrupper från olika universitet kan samarbeta kring viktiga övergripande frågeställningar. Regeringen gav i december 2012 för Forskningsrådet Formas möjlighet för Rådet att bidra finansiellt till. Tillsammans med riktade satsningar och befintliga anslag från universiteten skapas en stabil finansiering för forskning och utbildning. Samtidigt kommer närheten till den kommersiella verksamheten att säkerställa nyttan och öka potentialen för att få större anslag ur EUs ramprogram ( ) för forskning och innovation, kallat Horizon Projektgruppen verksamhetsplan Chris Heister, Länstyrelsen, projektägare Mats Ershammar, Länsstyrelsen, samordnare Doc. Erik Kinnman, Zelibra, projektledare etapp 2-3 Prof. Åke Bergman, Vice chef MMK och Enhetschef Institutionen för Material- och Miljökemi, Stockholms Universitet Prof. Ian Cotgreave, AZ Safety Assessment Mölndal Tillsammans med Prof. Peter Moldeus ansvarig för analys industrins behov av erbjudande Prof. Annika Hanberg Vice föreståndare, Institutet för miljömedicin, Karolinska Institutet

16 16 Prof. Dag Jenssen, Institutionen för genetik, mikrobiologi och toxikologi, Stockholms Universitet Alf Larsson (AZ), Vice President Special Projects & R&D Strategy Implementation Johan Lindberg, Konsult, ex-az Gärtuna Safety Assessment Ansvarig analys av resursbehov och kostnader Prof. Peter Moldeus, ex-global chef AZ Safety Assessment Professor vid Karolinska Institutet Krim Talia, Affärsområdeschef SP Johan Wallin, ex-az Site-options lead Initialt ansvarig kontakterna med AZ Doc. Mattias Öberg, Karolinska Institutet Ordförande för Svensk Förening för Toxikologi

17 17 2. BEHOV FOU/UTB SAMT MARKNADENS BEHOV EXPERTUPPDRAG OCH STUDIER Det finns ett stort behov av kvalificerad toxikologi på grund av utveckling av nya kemikalier, läkemedel och material. Ny lagstiftning som skärper också kraven och tydliggör industrins ansvar för kemikaliesäkerhet. Nuvarande kontraktsorganisationer är fokuserade på att erbjuda standardlösningar så billigt som möjligt. Läkemedels-, kemi-, livsmedel-, och kosmetikaindustrin behöver hjälp med problemlösning, att definiera de potentiella behov de har inom toxikologi, förslag på hur kemikalierna ska undersökas, genomförande av standard och nya toxikologiska undersökningar. Vidare behöver man kvalificerad projektledning för att bedöma risker för miljö och hälsa, samt metoder för att bedöma dessa och expertis som förstår och har erfarenhet av regelverk och myndigheter. Nuvarande kontraktsorganisationer är fokuserade på att erbjuda standardlösningar så billigt som möjligt och kan inte tillfredsställa sådana behov. Exempel på forskning som ska fokusera på Toxikologiska mekanismer, markörer och modeller (3M) Alternativ till och förbättringar av dagens djurförsök (3R) Utgöra den företagsnära länken i projekt som knyter samman utvecklingen av metoder för säkerhetsbedömning i samverkan företag-akademi-myndigheter Exempel på kommersiella tjänster som ska erbjuda Projektledning Interaktioner med regulatoriska myndigheter Design av studier Helhets- och modulära lösningar Dokumentation GLP studier Explorativa icke-glp studie Drivkrafter Nedan beskrivs de nationella och globala drivkrafter som påverkar marknaden för.

18 18 inriktas på den nya toxikologin De senaste åren har den internationella toxikologiska forskningen när det gäller säkerhetsbedömning av kemikalier börjat förändras. USA har till exempel startat upp forskningsprogrammet ToxCast där myndigheterna i samverkan med industriföretag testar 1000 kemikalier i mer än 600 automatiserade enkla metoder för att skapa en databas över de cellulära reaktionsmönster som olika celler uppvisar. Det blir en karta som framtida toxikologer måste lära sig att tyda och koppla sina forskningsresultat till. Mekanismer, markörer, och modeller Utvecklingen går mot att allt fler rutinmässiga toxicitetstester kommer att genomföras i mänskliga celler eller cellinjer. Fokus förflyttas från effekter i djurmodeller till mekanismer, markörer, och modeller (3M). Riskbedömningen förskjuts från att vara baserad på effektidentifiering till att bygga på identifiering av störningar av markörer relevanta för målpopulationen (barn i tidig utveckling är en viktig målgrupp). Beräkningsmodeller dos-respons Dos-respons modellering kommer att bygga alltmer på beräkningsmodeller och extrapoleringar till människa sker utifrån farmakokinetiska modeller för att förutsäga koncentrationer i olika organ och vävnader. Detta är ingen avlägsen framtidsvision, utan samtliga av de vetenskapliga verktyg som behövs är antingen redan tillgängliga eller i ett långt framskridet utvecklingsstadium och sammataget kan man tala om den nya toxikologin. Ursprunget från läkemedelsindustrin kunskapsfördel för Läkemedelsindustrin har här gått före andra delar av den toxikologiska verksamheten, vilket har möjlighet att dra nytta av. För att kunna bidra till att resultaten går att använda på ett meningsfullt sätt krävs dock en utveckling av den regulatoriska toxikologin och en möjlighet att validera dessa nya resultat. In-vivo resurserna skapar stark platform Även om huvuddelen av den nya toxikologin kan byggas på djurfria metoder krävs under överskådlig tid djurbaserade test för komplexa effekter som cancer, reproduktionsskador, beteendestörningar samt farmakokinetik. En förutsättning för att kunna värdera de nya resultaten är också en förståelse för hur hela organismer fungerar. Vidare krävs exponeringsanalyser vilka kommer att kräva avancerad analytisk metodologi. kan med sin verksamhet och sitt akademiska kontaktnät fylla en viktig funktion i övergången till den nya toxikologin Säkerhetsbedömning av kemikalier viktigt tidigt i LifeSci-forskning I forskningspropositionen som presenterades hösten 2012 gör regeringen massiva satsningar på innovativ akademisk forskning inom Life Science. Totalt 600 MKr satsas för excellenta forskningsmiljöer som SciLifeLab och på områden som klinisk behandlingsforskning, läkemedelsutveckling och strategiska innovationsområden.

19 19 Vill man utveckla nya läkemedel, material, eller kemikalier så krävs idag säkerhetsbedömning baserad på regulatoriska test. Ju tidigare i utvecklingsprocessen forskarna kan få vägledning genom 3M att styra bort från oönskade effekter desto bättre. Därför finns ett behov av en akademisk partner som finns nära företag som kan ta vid där akademins forskning slutar och samtidigt både kan tillhandahålla information och erbjuda lämpliga tester, företrädesvis cellbaserade med möjlighet till high-throughput. Att bara satsa på grundforskning och innovation utan tidig medvetenhet av riskbedömning och kemikaliesäkerhet är att äventyra stora delar av resultatet. Alternativ till dagens djurförsök, 3R Behovet av nya alternativ till djurförsök är tydligt inom flera viktiga områden. Miljömålsberedningens utredning Minska riskerna med farliga ämnen! Strategi för Sveriges arbete för en giftfri miljö (SOU 2012:38) konstaterar att 3R är en central fråga för framtida kemikaliekontroll. Även Kemikalieinspektionen (KemI) betonar i sin rapport Bättre EU-regler för en giftfri miljö (Rapport 2012:1) att den mycket starka internationella utvecklingen mot en ny toxikologi på sikt kommer få en mycket stor betydelse för REACH, och KemI skriver explicit att de anser att EU och även Sverige måste engagera sig i denna utveckling i högre grad än vad man gör i dag. Kosmetikaindustrin behöver alternativ till djurförsök nu Ett område som redan genomgått en stor förändring när det gäller att ersätta traditionella djurförsök är kosmetikaindustrin. Den 15 mars 2013 tas de kvarvarande undantagen för djurbaserade test bort och säkerhetsbedömningarna ska då helt baseras på djurfria metoder. Detta kommer sannolikt att på sikt påverka även andra kemikalieområden och kräver också att Läkemedelsverket har tillgång till kompetens att kunna rätt kunna värdera de data som finns tillgängliga. EU-direktiv djurförsök 2010 EU antog 2010 ett nytt försöksdjursdirektiv. Implementering av direktivet ska inte bara medverka till att alternativ till djurförsök kommer att användas; det syftar även att säkerställa djurens välbefinnande. Direktivet garanterar dessutom att det finns lika konkurrensvillkor för EU: s industri. Sommaren 2012 presenterade Vetenskapsrådet, Jordbruksverket och Sveriges Lantbruksuniversitet en utredning på uppdrag av regeringen om hur arbetet med alternativ till djurförsök bör hanteras med utgångspunkt i direktivet. Utredningen visar att dagens arbete är fragmenterat och dåligt samordnat, vilket leder till att mycket av den kunskap som finns tillgänglig inte kommer djuren till del. har ett arv av 3R initiativ och goda möjligheter fortsätta 3R-arbetet Det behövs ett mer konkret arbete för att utveckla och sprida kunkap om nya metoder. Genom att göra till en viktig del av ett kompetensnätverk för 3R kan Sverige på allvar stärka försöksdjurens ställning såväl inom som utom landets gränser. Det unika med är att man har kapacitet och erfarenhet inom samtliga tre R (reduce-refinereplace). Man kan bygga vidare på AstraZenecas framgångar där företaget i Södertälje

20 20 inrättade en särskild grupp med veterinärer och försöksledare som fick i uppgift att systematisera arbetet med 3R. På ett seminarium arrangerat i samarbete med Vetenskapsrådet våren 2012 redovisades etthundra (!) olika utvecklingsprojekt som kommit hela vägen från idé till faktisk ersättning av försöksdjur eller förbättringar för försöksdjuren. Ett konkret exempel är en ny blodprovsteknik som i ett slag halverade användningen av möss. Sammantaget lyckades man minska användningen av antalet djur i försöken med 40 procent. Det finns idag gott om förslag på olika alternativa testmodeller från enskilda forskargrupper på universiteten, men det saknas möjligheter för såväl forskningsnära prevalidering och behovsstyrd validering (dvs. att man i första hand validerar de test som faktiskt efterfrågas internationellt). Idag finns ingen enhet i Sverige som är redo att delta i europeisk validering i enlighet med GLP, vilket är ett rekvisit för internationell acceptans. För ett framgångsrikt resultat, med avseende på användning av alternativ och behandlingen av de försöksdjur som ändå behövs, krävs framförallt två viktiga delar. För det första måste det finnas en reell samverkan mellan forskning, industri och myndigheter. För det andra måste det finnas en erfarenhetsbaserad kompetens kring alla tre R:en. Verksamheten inom skulle uppfylla båda dessa krav. skapar förutsättningar för en giftfri miljö 2020 genom samverkan Riksdagen har antagit 16 miljökvalitetsmål fram till Dessa syftar till att lösa Sveriges nuvarande miljöproblem samt att nå en långsiktigt miljömässigt hållbar utveckling. Ett av dessa miljömål är Giftfri miljö och beskriver hur människors hälsa och den biologiska mångfalden skall skyddas från främmande substanser. För att uppnå detta mål behövs möjligheter att utreda hur substanser påverkar människor, djur och natur. I dagsläget saknas fortfarande mycket kunskap om egenskaper hos kemikalier och föroreningar. Av denna anledning är riskerna svåra att begränsa och det är inte sannolikt att miljökvalitetsmålet Giftfri Miljö kommer att uppnås till år 2020 om inga förändringar genomförs. Tvärfunktionell integrering av ekotoxikologi, miljökemi, exponeringsanalys och toxikologi stärker närliggande kunskapsområden Integrering av ekotoxikologi (kemikaliers påverkan på ekosystem) och toxikologi med inriktning mot människors hälsa blir också allt viktigare. Dels för att effekter på djur högt upp i näringskedjan utgör en varningssignal för vilka typer av effekter som skulle kunna drabba människor och dels för att skydda de ekosystemtjänster som samhället vilar på. Inom kemikaliebedömning ingår tidigt test på akvatiska organismer och kriterier för persistens och bioackumulerbarhet utgör en viktig grund i kemikalielagstiftningen. För att kunna identifiera kemikaliers hälso- och miljörelaterade egenskaper krävs också en integrering med miljökemi och exponeringsanalys.

21 21 Tvärfunktionell integrering av toxikologisk forskning, exponeringsvetenskap och regulatorisk expertis ger bättre säkerhetsbedömningar av kemikalier Riksdagen har antagit 16 miljökvalitetsmål fram till 2020 som syftar till att försöka lösa Sveriges nuvarande miljöproblem samt att nå en långsiktigt miljömässigt hållbar utveckling. Miljömålet Giftfri miljö (jfr. ovan) beskriver hur människors hälsa och den biologiska mångfalden skall skyddas från främmande kemikalier. För att uppnå detta mål behövs möjligheter att utreda hur substanser påverkar människor, djur och natur. I dagsläget saknas fortfarande mycket kunskap om egenskaper av kemikalier generellt. Problematiken kring målet Giftfri miljö kan inte lösas inomvetenskapligt. Komplexiteten i frågeställningarna kräver integrering av toxikologi inriktad på kemikaliers påverkan på djur och natur (ekotoxikologi), toxikologi med inriktning mot människors hälsa. Kunskap om kemikaliernas inneboende egenskaper, hur de sprids samt exponeringsanalyserblir också allt viktigare. Dels för att effekter på djur högt upp i näringskedjan utgör en varningssignal för vilka typer av effekter som skulle kunna drabba människor och dels för att skydda de ekosystemtjänster som samhället vilar på. För att säkerställa att vetenskapliga data genereras på ett sätt som är användbart för regulatorisk riskbedömning krävs även integrering med regulatorisk expertis. Ett sådant integrerat arbetssätt har också möjlighet att bidra till en utvecklad och förbättrad kemikalielagstiftning. REACH ska utvärderas vart femte år och här behövs input från regulatorisk forskning för att säkerställa att lagstiftningen kontinuerligt utvecklas och förbättras. tillför här både experimentellt kunnande, regulatorisk expertis och en tydlig koppling till företagen som ansvarar för att producera säkra och väldokumenterade kemiska produkter och läkemedel.

22 22 Miljömålsberedningens mål giftfri miljö 2020 Den 14 juni 2012 presenterade Miljömålsberedningen en offentlig utredning kallad Minska riskerna med farliga ämnen! Strategi för Sveriges arbete för en giftfri miljö som presenterar förslag till konkreta åtgärder som ska leda till att miljömålet Giftfri miljö kan uppnås Bland annat konstateras att Sverige bör ta aktivt ledarskap inom EU då såväl lagstiftning som handel och miljöexponering sker på internationell nivå. Ett exempel är kemikaliers hormonstörande effekter (EDC), som sedan september 2012 är ett emerging policy issue under SAICM (FN) med krav på förbättrad information globalt. Förståelsen av hur ämnen kan påverka kroppens styrsystem och på så sätt orsaka hälsoproblem och störd utveckling ställer höga krav på att förstå de bakomliggande mekanismerna och utmanar dagens riskbedömningsmetodik eftersom effekter ofta observeras vid mycket låg exponering. Bland åtgärderna som presenteras av Miljömålsberedningen finns förslag om utveckling av nya metoder som ger ökad säkerhet, precision och effektivitet i hälsoriskbedömningar av kemikalier. För att möta behovet om kunskapsutveckling och kompetensförsörjning i området föreslås bland annat att ett nationellt kompetenscentrum eller nätverk inom miljö och ha lsobedo mningsomra det skapas. Institutet för miljömedicin (IMM) vid Karolinska Institutet är ett nationellt institut inom området toxikologi och hälsoriskbedömning med ett myndighetsstödjande uppdrag kring kunskapsutveckling och riskbedömning. IMM har dock inte praktisk testverksamhet. Instiftandet av skulle ge en naturlig infrastruktur för att tillsammans med IMM bidra till ett nationellt kompetenscentrum för Giftfri miljö. Vid Stockholms universitet finns också myndighetsstödjande verksamhet inom det miljökemiska/toxikologiska området bl.a. vid institutet för tillämpad miljövetenskap (ITM). Även dessa verksamheter utgör en naturlig sammarbetspartner för när det gäller att möta de behov som finns av integrering inom den miljörelaterade toxikologin. Inriktning och prioriterade områden för akademin Inrättandet av med en tydlig koppling till universitet, universitetsnära utvecklingsföretag samt till etablerade företag inom kemi- och läkemedelssektorn har många fördelar för akademisk forskning och utbildning i regionen. I samtal med några av de svenska universiteten lyfts följande möjligheter fram. En experimentell plattform för testning och utredning av kemikalier och läkemedel Miljömålsberedningen och KemI har liksom enskilda forskare pekat på behov av centrum/nätverk för kemikaliesäkerhet/riskbedömning. FN skriver i ett dokument rörande hormonstörande kemikalier från 2013 att team science måste förstärkas. Inom Sverige finns flera framstående forskargrupper/institutioner som skulle stärkas genom att samordnas. I ett sådant nätverk behövs även kopplingar till experimentell erfarenhet av toxikologisk testning med hög kvalitet. Bland de resurser som bedöms vara av störst