Inledning. Cellens fysiologi

Transkript

1 Innehåll Inledning... 1 Cellens fysiologi... 1 Cellmembran... 1 Cellens inre... 2 Cellernas yttre miljö... 2 Jonkanaler... 2 Evolution... 3 Prokaryota celler... 3 Eukaryota celler... 3 De första nervsystemen... 4 Nervgifter... 4 Beräknings modeller... 4 GHK modellen... 4 Elektrisk ekvivalent krets... 6 Kabelmodellen... 6 Några olika typer av excitabla celler... 6 Nervceller... 6 Morfologi... 6 Aktionspotential... 7 Synaptisk transmission... 8 Glia celler... 8 Muskel celler... 8 Hjärtat... 9 Endokrina organ... 9 Receptorceller... 9 Elektriska organ hos fiskar Referenser... 11

2 Inledning Excitabla celler är celler som använder sig av elektriska spänningar. Excitabla celler är en löst definierade grupp av celler som inkluderar nerv celler, muskel celler, sensor celler och en del andra celler. Elektriska spänningar uppstår över ett cellmembran när koncentrationen av olika joner skiljer sig innanför och utanför cellen. Skillnaderna i jonkoncentrationerna gör att man får mer negativ än positiv laddning i cellen. Skillnaderna i jonkoncentrationerna i och utanför cellen kommer från cellmembranets beskaffenhet. Alla celler har förmåga att slussa joner in och ut genom cellmembranet för att kunna upprätthåll rätt koncentrationer av olika ämnen. Excitabla celler utnyttjar denna förmåga att slussa joner in och ut genom cellmembranet till att generera elektriska spänningar som kan användas till kommunikation, försvar, sensorer mm. Excitabla celler är fascinerande, då de utgör en stor del av kontrollmekanismen i alla djur. Excitabla cellers funktion måste studeras på cellulär och subcellulär nivå. Det framgår då att cellernas struktur och funktion går att förstå, och det går lätt att formulera frågor och söka svar i experiment. Det man inte kan förstå är hur stora samlingar av excitabla celler kan skapa de avancerade styrsystem man ser i naturen. Beräkningsneurobiologer utgår ifrån det man vet om enskilda celler för att bygga upp modeller av enstaka celler. Cellmodellerna kan man sedan skala upp genom att låta flera simulerade celler att interagera i modeller och på det visset söka kunskaper om hur nervsystemen fungerar. Det är paradoxen mellan de enkla byggstenarna och den komplexa funktionen hos hela nervsystemet som gör området beräkningsneurobiologi väldigt intressant och fascinerande. Cellens fysiologi Alla större organismer (djur) består av en stor mängd celler. En cell avgränsas från omvärlden av ett cellmembran. Hos de lägsta livsformerna utgör en enda cell hela organismen. Den enstaka cellen kan i princip upprätthålla alla de funktioner som karakteriserar liv. Cellers soma (cellkroppen) storlek varierar från ett fåtal µm till några mm. Hos en fullvuxen människa har man beräknat antalet celler till ca [1]. Hos de flesta flercelliga organismer sker en specialisering bland cellerna. I en högre stående varelse med många olika funktioner är cellerna starkt differentierade och deras byggnad (morfologi) varierar i enlighet med deras funktion. Vissa celler svarar för näringsupptag, andra för syretransport, andra åter för rörelseförmåga osv. Celler med likartad byggnad och funktion förekommer tillsammans och bildar vävnader (tex muskelvävnad). Olika vävnader bildar organ (tex hjärta) och organsystem. Cellmembran Cellmembranets tjocklek är 6-9 nm [1]. Membranet består av protein och fosfolipider. Funktionellt är membranet av mycket stor betydelse. Det utgör barriär mellan cellens omgivning, den extracellulära miljön och cellens inre (intracellulära) miljö. Cellmembranet har en begränsad permeabilitet och sägs vara semipermeabelt. Vilka ämnen som kan passera avgörs framförallt av partikelstorleken men också av faktorer som lipidlöslighet, molekylform, laddning och liknande egenskaper. Mekanismen bakom denna selektiva permeabilitet bygger på Figur 1 Bilden föreställer ett cellmembran, med en aktiv kanal och två porer. Observera det dubbla lagret av fosfolipider som utgör membranet. Genom porerna kan H + och K + passera in i cellen. Den aktiva kanalen använder energi från ATP till att pumpa ut H + joner ur cellen. [2] 1

3 förekomsten av mikroskopiska porer i membranet. Vattenmolekyler kan passera obehindrat, kaliumjoner endast med viss svårighet. Membranet har också speciella kanaler som kan reglera permeabiliteten för enstaka typer av molekyler och joner. Kanalerna innebär att membranets permeabilitet kan påverkas av signalsubstanser, hormoner, ph, membranspänning osv. (se figur 1, [2]) Cellens inre Cytoplasman utgörs av den flytande substans som finns innanför cellmembranet. Den utgörs till ca 80 % av vatten och består i övrigt av salter, proteiner och andra ämnen. I cytoplasman hos eukaryota celler förekommer ett flertal organeller och en cellkärna. I prokaryota celler finns ingen cellkärna och inga organeller, genomet och proteiner flyter fritt runt i cytoplasman. De viktigaste organellerna i eukaryota celler är: Mitokondrier, ca 1 µm långa, dubbelväggiga säckar. Den huvudsakliga energiproduktionen i cellen sker i mitokondrierna. Denna energi utnyttjas till olika funktioner: aktiv transport av ämnen över cellmembranen, muskelkontraktioner mm. I ribosomerna sker cellens proteinsyntes efter direktiv från cellkärnan. Cellkärnan innehåller proteiner samt nukleinsyrorna DNA och RNA. Cellkärna finns i stort hos alla celler i högre livsformer, ett undantag utgörs av erytrocyterna (tex röda blodkroppar) som saknar sådan. Cellernas yttre miljö I vävnaderna förekommer cellerna tätt packade. Cellmembranen ligger ändå inte direkt mot varandra utan ett litet spaltrum existerar alltid. Bredden på mellanrummet varierar mellan 20 och 50 nm [1]. Det extracellulära rummet runt cellerna innehåller vätska som består av vatten med lösta salter, framför allt NaCl till en koncentration av ca 140 mm, ungefär motsvarande Östersjövattnets sammansättning. Man kan föreställa sig att den extracellulära vätskans sammansättning återspeglar förhållanden under de första primitiva cellernas uppkomst i urhavet. Förutom NaCl förekommer KCl samt NaHCO 3 (natriumkarbonat) i extracellulärvätskan. Det är av utomordentligt stor betydelse för cellens och därmed hela organismens funktion att den extracellulära vätskans sammansättning är den rätta och att dess egenskaper ändras så lite som möjligt av yttre inflytande. I högt utvecklade organismer finns det ett stort antal reglersystem som strävar efter att motverka ändringar i temperatur, ph, saltkoncentration, syre- och koldioxidkoncentration i den extracellulär vätskan. Jonkanaler I nästan alla celler från djurriket är koncentrationerna av Na +, Ca 2+ och Cl - lägre i cellerna än utanför. Koncentrationen K + är däremot högre i cellerna än utanför. Skillnaderna av jonernas koncentrationer i och utanför cell bygger på att cellmembranet bara är permeabla för K + och i viss mån Cl - och att det finns mekanismer för att aktivt transportera joner genom cellmembranet. Man antar att det finns omkring ett hundratal olika typer av jonkanaler ibland celler hos idag levande djur. Varje typ av cell har sin speciella uppsättning av ett tiotal olika typer av jonkanaler. Hos människan finns det över ett femtiotal olika kanaltyper [3]. De flesta jonkanaler kan påverkas av kemiska ämnen. Dessa ämnen kan blockera, öppna eller på annat sätt förändra egenskaperna hos kanalerna. När man undersöker jonkanaler är man oftast bara intresserad av funktionen hos en specifik kanaltyp. Det är därför väldigt intressant att veta vilka ämnen som kan användas till att blockera en kanaltyp. Jonkanalerna kan delas upp i aktiva och passiva kanaler. De passiva kanalerna kallas också för porer, och är alltid verksamma. De aktiva kanalerna kan vidare delas upp i pumpar och växlare. Det bör noteras att de aktiva kanalerna, som fungerar som pumpar, är väldigt långsamma i förhållande till de aktiva kanaler som fungerar som växlare. Spännings ändringar som uppstår vid tex en nervimpuls är en produkt av de passiva kanalerna och de aktiva kanalerna som fungerar som växlare. Aktiva kanaler använder sig av energi för att transportera joner genom cellmembranet. Energin kan komma från ATP eller koncentrationsgradienten över cellmembranet. Nedan nämns några av de vanligaste typerna av aktiva kanalerna: Na + K + pumpen är den viktigaste av de aktiva kanalerna. Den tar sin energi från ATP. Pumpen (kanalen) transporterar ut 3 Na + och transporterar in 2 K + i varje cykel. Det innebär att potentialen sänks i cellen. Pumpen är huvudanledningen till de koncentrations skillnader av Na + och K + som finns i och utanför cellen. 2

4 Ca 2+ pumpen driver Ca 2+ ut ur cellen. Pumpen tar sin energi från ATP. Na + Ca 2+ växlaren tar in 3 Na + och trycker ut 1 Ca 2+. Pumpen drivs av Na + koncentrationensgradienten. Växlarens huvudsakliga funktion är att hålla koncentrationen av Ca 2+ låg inne i cellen. Bikarbonat Cl - växlaren tar in (HCO 3 ) - och för ut Cl -. Cl - Na + K + växlaren tar in 1 Na + och 1 K + och för ut 2 Cl -. De passiva kanalerna använder sig inte av en speciell mekanism för att transportera jonerna igenom cellmembranet. Jonerna transporteras över membranet genom diffusion. (Hur jonerna distribueras i och utanför cellen kan beräknas mha Donnan s jämviktslag. Donnan s jämviktslag följer av Nernst s ekvation, och förutsätter att de ingående partiklarna fritt kan passera cellmembranen.) De aktiva kanalerna som är växlare har olika aktiveringsmekanismer. Det finns spänningsberoende kanaler, som blir aktiva vid en viss membranspänning, och det finns kemiskt styrda kanaler, som blir aktiverade av vissa kemiska ämnen beroende på kanaltyp. Evolution De första cellerna uppstod för omkring 4 miljarder år sedan. Man har funnit cellliknade spår i bergarter som är 3.5 miljarder år gamla [4]. De första levande cellerna var antagligen bakterier som inte behövde syre. De första jonkanalerna uppträde långt innan de första specialiserade nervcellerna utvecklades. Prokaryota celler Redan i primitiva celler som bakterier finns det en vilopotential över cellmembranet. Man har hittat bakterier där spänningen inne i bakterien är upp till två tiondels volt lägre än vid bakteriens utsida [3]. Spänningen orsakas av en aktiva kanaler som pumpar ut vätejoner (figur 1) ur bakterien. Både bakterieceller och nervceller har en låg koncentration av H + och en hög koncentration av K + inne i cellen. Vi vet tex att celler, för att kunna tillgodogöra sig näring, kräver en låg koncentration av H + intracellulärt. Likaså vet vi att det är viktigt att det finns gott om K + intracellulärt för att cellen skall kunna bygga sina proteiner. Eukaryota celler Ett stort steg i utvecklingen togs när de första högre cellerna uppstod för ca 1.5 miljarder år sedan. Dessa celler kännetecknas av att de har cellkärna och specialiserade små inre organ, organeller, inne i cellen. De flesta flercelliga organismer är nästan uteslutande uppbyggda av eukaryota celler. De första högre organismerna på jorden var encelliga alger och protozoer (urdjur). En del av dessa encelliga varelser kan uppfatta en retning på membranet och svara med att ändra sin membranspänning, tex toffeldjur. Toffeldjuret är en av de mest kända protozoerna. Dessa encelliga djur är klädda med små hår, cilier som ger toffeldjuret dess rörlighet. Varje gång toffeldjuret stöter på något fyrar den av nervimpulser som leder till att ciliernas riktning ändras och djuret vänder. Den mänskliga hjärnans kalcium- och kaliumkanaler återfinns redan hos tidiga organismer som tex toffeldjur. Natriumkanalerna är väldigt viktiga för den mänskliga nervcellen. Dessa kanaler finns inte hos tidiga organismer. Inte heller finner man kanaler som reagerar på olika kemiska ämnen, signalsubstanser, som utgör grunden för synaptisk kommunikation. liksom nervcellen har bakteriecellen en vilospänning; grunden är lagd för en cell som arbetar elektriskt alger och protozoer har jonkanaler; speciella porer i cellen som släpper ut och in joner vilket orsakar en "nervimpuls" redan hos maneten hittar vi natriumkanaler och därmed har de första riktiga nervcellerna uppstått Figur miljoner år sedan jordens födelse 3500 miljoner år sedan bakterier Tidsaxelen visar evolutionen av excitabla celler miljoner år sedan alger, protozoer (urdjur) 700 miljoner år sedan svampar, växter, djur 3

5 De första nervsystemen Nästa kliv i utvecklingen, efter de högre cellernas uppkomst, resulterade för omkring 700 miljoner år sedan i de första flercelliga organismerna: svampar, växter, djur. Hos nässeldjur, maneter och koraldjur hittar vi enkla nervnät. Här stöter vi också på de första natriumkanalerna. De första äkta nervcellerna har antagligen uppstått omkring denna tid. Hur jonkanalernas stamträd ser ut vet vi väldigt lite om. Det finns inga fossil att studera. Men av flera skäl är det sannolikt att natriumkanalerna har utvecklats från kaliumkanalerna, bla därför att natriumkanaler fortfarande är genomsläppliga för K +. Troligen härstammar också kalcium- och kaliumkanaler från en gemensam urkanal. Och mycket talar för att kanaler som reagerar på olika kemiska ämnen också har ett gemensamt ursprung. Nervgifter Djurens nervgifter har utvecklats under årmiljonerna, samtidigt som djurens nervsystem har utvecklats. Genom att studera djur och växter som använder sig av nervgifter kan man lära sig mycket om hur jonkanaler fungerar. Nervgiftet TTX som förekommer hos vissa djur har fått stor användning i laboratorier. Med TTX kan forskarna blockera enbart de kanaler som påverkar rörelserna hos Na + joner utan att störa kanaler som inverkar på andra joners rörelser över membranet. De djur som alstrar gifterna är oftast själva immuna mot sitt gift, men har nästan exakt likadana nervceller som de djur som skadas dödligt av giftet. Det är alltså skillnader i uppbyggnad av nervcellens kanaler som utgör skillnaden mellan att skadas av giftet och att vara immun mot det. Det djur som producerar det för människor giftigaste giftet är pilgiftsgrodan Phyllobates terribilis, som lever i sydvästra Colombias regnskogar [5]. Grodan är vackert gul i en klar färg. I tabell 1 vissas vilka nervgifter djur använder. Nervgifterna kan delas upp i tre huvudtyper. Alla typerna påverkar i huvudsak funktionen hos natriumkanalerna. I tabell 1 finns också gifter som inte direkt påverkar nervcellernas funktion. Natriumkanalerna kan blockeras direkt, utan att vare sig öppnandet eller stängningen påverkas. (typ 1) Natriumkanalerna öppnas redan vid mycket låga spänningar och kommer därefter att stå oavbrutet öppna. (typ 2) Natriumkanalerna stängs inte på normalt sätt och förblir öppna. (typ 3) GIFT FRÅN KEMISK TYP FAKTA Havsanemoner Polypeptider Gifter av typ 3 uppbyggda av aminosyror Skorpioner Se ovan Vissa gifter påverkar även K + kanalerna. Bläckfiskar Tetrodotoxin Gifter av typ 1 (TTX) uppbyggt av ringar av kolatomer Benfiskar TTX Grodor Batrachotoxin Gifter av typ 2 (BTX), uppbyggt av ringar av kolatomer där kväveatomer ingår växtgifter är ofta av denna typ Salamandrar TTX Ormar Polypeptider Många av uppbyggda av polypeptiderna påverkar inte aminosyror jonkanalerna. Tabell 1 En tabell över vilka nervgifter djur använder sig av. [5] För samtliga nervgifter blir slutresultatet att ingen nervimpuls uppstår eller att den blir kraftigt förändrad. Det innebär tex att en impuls på väg till en muskelcell aldrig når cellen, och individen blir förlamad. Det kan också innebära alltför täta impulståg som kan ge kramp. Vi kan se samma gifter hos de högst och lägst utvecklade djuren. Vi finner tex gifter som är uppbyggda av proteiner hos havsanemoner och ormar. Man kan inte spåra någon klar utvecklingslinje där gifterna gradvis utvecklats ur varandra. Man ser inte heller en gradvis ökande styrka hos gifterna under utvecklingens gång. I stället kan man notera språngvisa ändringar och gifter som dyker upp på olika håll, oberoende av varandra. Beräknings modeller GHK modellen Spänningar över cellmembranen uppstår pga att joner rör sig in och ut ur cellen. Som tidigare nämnts, utgörs de huvudsakliga laddningstransportörerna av jonerna av K +,Na +,Cl - 4

6 ,ochca 2+. Koncentrationen av dessa joner varierar i och utanför cellen. Variationen av jonernas koncentrationer ger upphov till diffusionsgradient över cellmembranet, för jonerna. Fick s lag, från termodynamiken, uttrycker denna diffusionsgradient som: J diff [ C] = D x där J diff är flödet (molekyler/(cm 2 s) ); D är diffusions koefficienten (cm 2 /s); [C] är koncentrationen av jonen (molekyler/cm 3 ). Observera att varje typ av joner har sitt eget flöde, J diff. Om det finns olika mängder av laddning i och utanför cellen, kommer det att resultera i att man får en spänning över cellmembranet. Det elektriska fältet (spänningsskillnaden) kommer att påverka jonernas rörelser. I cellen räknas alltid det elektriska fältet med positiv riktning utåt. Då celler normalt brukar ha en vilopotential som är negativ, innebär det att fältet, i det normala fallet, kommer att var negativt. Jonernas rörelser pga det elektriska fältet bestäms av Ohm s lag för drift: J drift = E = µ z el [ C] V x där J drift är flödet (molekyler/(cm 2 s) ); δ el är den elektriska konduktansen (molekyler/(v s cm) ); E är det elektriska fältet (V/cm); V är den elektriska potentialen; µ är mobiliteten (cm 2 /(V s) ); z är jonens laddnings tal; [C] är koncentrationen. Jonernas rörelser in och ut ur cellen sker genom diffusion och drift. För att relatera dessa två processer med varandra använder man sig av Einsteins relation mellan diffusion och drift: kt D = µ q där k är Boltzmann s konstanten ( joule/ K); T är temperaturen ( K); q är laddning hos molekylen. Einsteins relation innebär är att man kan addera J diff och J drift för att få det totala flödet av joner över cellmembranen. Detta faktum används i Nernst- Planck s ekvation: J = J diff + J drift = µ z [ C] V x där J är flödet (molekyler/(cm 2 s) ). µ kt + q [ C] x I det vanliga fallet är nettoflödet, av joner, in och ut ur cellen noll. En intressant fråga är hur stor spänning det är över cellmembranet vid viloläget? Den fråga besvaras av Nernst s ekvation: E i = RT zf ln [ C] out [ C] in Där E i är membranspänningen för jon i när nettoflödet för jon i är noll. Ekvationen gäller bara för beräkningar av flödet för en typ av jon. Vill man beräkna flödet för flera olika typer av joner kan man använda sig av GHK ekvationerna. De tre ovan nämnda ekvationer utgör grunden för den mycket kända GHK (Goldman-Hodgkin-Katz) modellen för hur joner rör sig in och ut genom celler. Modellen tar ingen hänsyn till specifika jonkanaler. Med modellen kan spänningar och strömmar genom cellmembranen bestämmas utifrån jonernas koncentrationer. GHK modellen gör tre antaganden: 1. Joner rör sig genom cellmembranen enligt Nernst-Planck ekvation. 2. Joner rör sig genom cellmembranen oberoende av varandra. 3. Det elektriska fältet, spänningen, över cellmembranen är konstant. Figur 3 Bilden till vänster representerar hur den elektriska ekvivalenten till höger ska tolkas. C m är membranets kapacitans (F/cm 2 ). R m är membranets resistans (Ω/cm 2 ). E r är cellens vilopotential. V m är membranspänningen (V). I m är den totala membranströmmen (A/cm 2 ). [6] 5

7 GHK-modellen beskriver inte hur tiden inverkar på spänning-ström förhållandena. I Hodgkin and Huxley s modell, som bygger på GHK-modellen, ingår även tid [6]. Elektrisk ekvivalent krets Myelinsegmenten åtskiljs av några µm breda mellanrum. Dessa ställen, där nervmembranet är naket, kallas Ranviers noder. Det är endast på dessa ställen som jonströmmar genom membranet förekommer, dvs det är bara här som nervimpulser genereras. Dendriterna är alltid omyeliniserade. Egenskaperna hos ett cellmembran kan liknas vid egenskaperna hos elektriska komponenter, figur 3. Cellmembranet fungerar som en kondensator, och har en genomsnittlig kapacitans på ca 1µF/cm 2. Cellmembranets resistans är väldigt beroende av vilka joner som förmedlar strömmen och vilka jonkanaler som är öppna. Ett ungefärligt värde på resistansen hos ett däggdjurs cellmembran är 60 Ω cm (vid 20 C). Men skulle alla jonkanaler och porer vara stängda blir resistansen väldigt stor, Ω cm [3]. Kabelmodellen Dendriter och axoner kan liknas vid strömförande kablar. Det innebär att man kan beräkna hur spänningar propagerar i axon och dendriter med samma ekvationer som används för strömförande kablar i el-läran. Kabel ekvationerna utgörs av 2:a ordningens PDE:er. Med kabelekvationerna kan man i många fall göra kraftiga förenklingar av dendritträdens struktur, vilket är användbart då man vill göra en kompartmentmodel [7] av en nervcell. Någraolikatyperav excitabla celler Alla celler har de nödvändiga förutsättningarna att skapa spänningsskillnader över membranet. Det är däremot inte så många celler som använder sig av denna funktion explicit. Cellerna som nämns i detta stycke är från däggdjur, och främst människor. Nervceller Nervceller varierar åtskilligt i utseende, men man brukar använda sig av en schematisk typbild av neuron, figur 4C. Från somat utgår ett antal utskott. Det längsta kallas axon, de andra kortare utskotten dendriter (längd förhållandena gäller inte alltid). Axonen kan i vissa fall ha en längd på över 1 meter, dendriter är ibland mm långa. I många nervceller är axonen omhöljd av 1-2 mm långa myelinsegment vilka består av gliaceller. Axon för alltid nervimpulser bort från cellenkroppen (somat). Figur 4 Morfologi Tre olika typer av neuroner schematiskt skissade. A: Unipolär B: Bipolär C:Multipolär [8] Den vanligaste typen av neuroner är multipolära neuroner, figur 4C. Dessa neuroner har ofta ett stort antal dendriter. Exempel på denna typ av neuron är pyramidceller, motorneuroner i ryggraden, Purkinje celler. Bipoläracellerärovanligacellersombaraharen axon och en dendrit, figur 4B. Dessa celler finns bla i ögats näthinna. Unipolära celler har somat placerat vid sidan av cellen, figur 4A. Dessa celler finns bla i ryggraden, och förekommer vanligen som kontakt mellan sensoriska celler och det centrala nervsystemet. Pyramidceller är kortikalaceller som fått sitt namn från sitt utseende. Pyramidceller har dendriter som sträcker sig vertikalt mot ytan av cortex. Celltypen har också dendriter som har en lateral utsträckning i cortex. Pyramidceller har en axon som ofta sträcker sig längre sträckor i hjärnan och når bla basala ganglierna, thalamus och andra ställen i cortex. Pyramidcellerna kan se mycket olika ut beroende på var de finns i nervsystemet. 6

8 Aktionspotential Stimuleras en nervcell ändras membranspänningen på ett karakteristiskt sätt så att cellens insida blir mera positiv under någon millisekund varefter spänningen återgår till ursprungsvärdet, vilopotentialen (mellan 40 och 70 mv). Detta snabba elektriska förlopp kallas allmänt aktionspotential och speciellt när det gäller nervceller nervimpuls. Figur 5 Pyramidceller i motorcortex hos en råtta. [8] Stjärnceller kallas ibland för granulära celler. Celltypen är stjärnformad och utgör en stor del av cellerna i cortex (pyramidcellerna borträknade). Aktionspotentialen är ett allt-eller-intet fenomen, dvs antingen är retningen undertrösklig och man får enbart ett lokalt svar som ej fortplantas längs axonen eller också är den övertrösklig vilket leder till en stereotyp, aktionspotential som sprider sig utefter axon(en). Refraktärperiod: Under aktionspotentialen och tiden närmast efter den (sammanlagt ca 2 ms beroende på typ av cell) är membranen oemottaglig för ytterligare retning (absolut refraktärperiod) och under ytterligare några millisekunder är retbarheten nedsatt (relativ refraktärperiod). Den absoluta refraktärperioden avgör hur tätt efter varandra impulser kan uppkomma. Den maximala impulsfrekvensen kommer således att bli ca 500 Hz om man räknar med en absolut refaktärperiod på 2 ms. Figur 6 Stjärncell, 1 Soma, 2 Dendriter, 3 Axon [8] Purkinjeceller finns i ett av de mellersta lagrerna i cortex. Purkinjecellerna känns igen på deras stora antal dendriter. Cellerna har en axon som sträcker sig från cortex ner i underliggande strukturer i hjärnan. Nervceller är ofta långsträckta och deras funktion är att förmedla information mellan organismens olika delar. Nervimpulsen fortplantas utefter nervcellen. Den uppåtgående fasen av aktionspotentialen beror på en inåtgående jonström genom membranet. Denna åstadkommer en ström som flyter in i cellen från det retade området av cellmembranet ut mot sidorna och en utåtgående ström från intilliggande membran områdena. Dessa lokala strömmar åstadkommer en depolärisation av näraliggande membran områden och när jonkanalernas tröskel överskridits uppkommer en aktionspotential på det sätt som beskrivits ovan. Membranaktiviteten fortplantar sig ut åt sidorna från det retade stället. Fortplantningshastigheten är bla beroende på tjockleken på den cell eller det utskott där impulsen går fram. Ju större diametern är, desto högre är ledningshastigheten. Många nervtrådar är försedda med myelinskida. Detta ökar i hög grad ledningshastigheten eftersom myelinet är en god elektrisk isolator. Isoleringen medför att aktiviteten kan sprida sig språngvis från nod till nod. Detta kallas saltorisk fortledning. Figur 7 Purkinje cell, man ser cellkropparna som skapar en halvcirkel och stora dendritträd som lämnar dessa cellkroppar. [8] De grövsta myeliniserade trådarna hos däggdjur har en diameter av ca 20 µm och har en ledningshastighet av 120 m/s. De långsammast ledande trådarna, mycket tunna, omyeliniserade, fortleder impulser med ca 0,5 m/s. Mellan dessa 7

9 båda ytterligheter finns ett helt spektrum av fiberdiametrar och ledningshastigheter [1]. Synaptisk transmission Nervcellerna är enheter som är isolerade från varandra. Även om två nervcellers membran på vissa ställen kommer mycket nära varandra så existerar dock alltid ett mellanrum mellan dem vilket är minst ca 20 nm brett (synaptiskt gap). Det ställe där funktionell förbindelse föreligger nervceller emellan eller mellan nervcell och en annan cell kallas synaps, en term införd ac C.S. Sherrington. Vid synapsen har de båda cellernas membran ofta ett speciellt utseende för att underlätta fortplantningen av den elektriska nervimpulsen. Det finns två typer av synapser, kemiska och elektriska. De kemiska synapserna är de vanligast förekommande. I kemiska synapser använder sig cellerna av kemiska ämnen, signalsubtanser, för att förmedla aktionspotentialer. När en aktionspotential når fram till den presynaptiska (den sändande) sidan av synapsen utlöser den en frisläppning av signalsubstans i synapsen. Signalsubstansen fångas upp på den postsynaptiska (mottagande) sidan och genererar där en potential. Om ett antal aktionspotentialer når fram till den presynaptiska sidan inom en kort period genereras en aktionspotential, på den postsynaptiska sidan, genom att signalsubstansen öppnar jonkanaler i den mottagande cellen. Glia celler Gliaceller är specialiserade på att hjälpa nervceller. Deras antal är ca 10 ggr större än antalet nervceller. En av gliacellernas viktigaste funktioner är att förse neuroner med en isolering av myelin. Jag tar här upp fyra typer av gliaceller. Astrocyter är stjärnformade och är den största typen av gliacellerna. Cellen hjälper det centrala nervsystemet (CNS) med näringsämnen. Cellen har en nära koppling med blodkärl, varifrån näringen kan hämtas. Man tror att cellen kan hjälpa till vid förflyttningen av glykogen, kalium, transmittorsubstanser och därmed reglera olika koncentrationer i den extracellulära miljön. Cellen hjälper också till att reglera permeabiliteten hos blod-hjärn barriären. Oligodendrocyter skapar/utgör skalen av myelin som omger axonerna. Dessa celler är väldigt viktiga för att nervsystemet ska fungera. Myelinskalet runt axoner skapas då cellen omsluter ett eller flera axon med sitt membran. Membranet lindas i flera lager runt axonen (erna). Denna cell är en av de celler som utgör den vita substansen i hjärnan och ryggraden. Mikroglia är hjärnans makrofager som städar upp skräp. I en vuxen person s CNS finns dessa celler vanligtvis bara i ett litet antal. Men i infekterade eller skadade regioner av CNS förökar dom sig. Mikroglia är den minsta av glia cellerna. Schwanncellerna skapar/utgör myelinet mellan två Ranviernoder. På samma sätt som oligodenrocyterna omsluter Schwanncellerna axonerna i flera lager. Muskel celler Det finns tre huvudtyper av muskulatur; skelettmuskulatur, hjärtmuskulatur och glatt muskulatur. Ungefär 45 % av en människas kroppsvikt utgörs av skelettmuskulatur. Glatt muskulatur förekommer i blodådror, urinrör, tarmar etc. En skelettmuskel är uppbyggd av separata celler, medan i hjärt- och glatt muskulatur speciella kontaktpunkter förekommer mellan cellerna. Skelettmuskelcellerna är cylindriska, µm i diameter och kan bli tiotals centimeter långa. I cytoplasman finns en kontraktil substans vilken är ordnad i form av ett tusental, ca 1 µm tjocka myofibriller. Myofibrillerna kräver en tillförsel av energi i form av ATP för att kunna kontrahera. ATP levereras genom muskelcellens egen ämnesomsättning. Kontraktionsprocessen kontrolleras av Ca 2+ koncentrationen runt myofibrillerna. Koncentrationen av Ca 2+ är mycket låg runt myofibrillerna i muskelcellens viloläge. I viloläget finns nästan alla Ca 2+ joner i vesiklar inuti cellen. När muskelcellen hyperpolariseras öppnas vesiklarna med Ca 2+, vilket får myofibrillerna att kontrahera. Hålls muskelcellen vid en fixerad längd och registreras kraften finner man att en aktionspotential ger upphov till en snabbt övergående kraftutveckling, en twitch, dvs en enstaka ryckning. Twitchen har en varaktighet av ms. Stimuleras muskelcellen eller en hel muskel repetitivt med så korta intervaller mellan pulserna att den inte hinner slappna av helt efter varje stimulus sker en addition av kraften summation. Vid en stimuleringsfrekvens av Hz flyter de enstaka twitcherna helt ihop och muskeln sägs befinna sig i tetanus (kramp). Härvid utvecklas den största kraft muskeln förmår utveckla. En hel muskels kontraktionskraft styrs dels av hur många nervceller som aktiverar muskeln och dels vilken frekvens dessa aktiveringssignaler har. 8

10 Människans muskelceller är i stort sett binära, dvs de är kontraherade eller avslappnade, det finns inget mellan läge. Hos tex grodor kan man finna muskelceller som är analoga, dvs muskelns kontraktion är proportionell mot muskelcellens membranspänning. Synapsen mellan nerv- och muskelcell kallas för den motoriska ändplattan. Nervtrådsänden, terminalen, är här myelinfri och förgrenad och täcker i allmänhet över ett fåtal muskelfibrer. Nervimpulsen sprider sig utefter nervtråden ända ut till synapsen. När denna depolariseras frisätts acetylkolin (ACh) i synapsen. Muskelcellerna reagerar på ACh genom att släppa in Na +,vilketgör att de depolariseras. Vilospänningen i en människas muskelceller är omkring 90 mv. När hyperpolarisationen av muskelcellen når över kontraktions tröskeln på ca 50 mv utlöses en aktionspotential i cellen, samtidigt börjar den att kontrahera. Hjärtat Hjärtmuskelcellerna skiljer sig ifrån skelettmuskelcellerna genom att vara sammanhängande till ett syncytism och ha förmågan till spontan aktivitet. Aktionspotentialens duration är ca 300 ms jämfört med ca 50 ms i skelettmuskelfibrer och kontraktionshastigheten flera gånger lägre. Syncytieuppbyggnaden gör att alla celler i pumpanordningen fungerar som en elektrisk enhet. Aktionspotentialer kan alltså sprida sig från en hjärtmuskelcell till en annan. Hjärtat styrs dock av nervsystemet, även om det kan åstadkomma aktionspotentialer på egen hand. Endokrina organ Endokrina organ kännetecknas av att de utsöndrar speciella ämnen hormoner till blodbanan. Utsöndringen styrs delvis av nervsystemet och många av de endokrina organen finner man excitabla celler. Hormonerna förs med blodet och når alla kroppens celler. För varje hormon finns i allmänhet vissa målceller som är speciellt känsliga för hormonet i fråga; i vissa fall kan verkan vara generell och så gott som samtliga celler påverkas. Det enokrina systemet som helhet liknar i stor utsträckning nervsystemet och anses utvecklingsmässigt vara äldre än detta. I båda fallen rör det sig om ett kommunikationssystem avsett för kontroll av olika kroppsfunktioner. De endokrina organen påverkar i stort sett alla celler i kroppen. Jag nämner här bara de funktioner hos det endokrina system som har en direkt påverkan på de excitabla cellerna i kroppen. I det endokrina systemet är hypofysen överordnad ett flertal av de andra endokrina organen. Hypofysen i sin tur står under inflytande av hypothalamus. I hypothalamus-hypofysområdet finns direkta nervösa förbindelser mellan nervsystemet och det endokrina systemet, dessutom finns indirekta förbindelser i form av nätverk av kapillärer. I sköldkörteln finns en kontrollmekanism för koncentrationen av Ca 2+ i blodet. Binjurarna reglerar elektrolytbalansen i kroppen genom att styra njurarnas absorption av Na + och K +. I binjurarna produceras också en rad hormoner, tex adrenalin och noradrenalin, som har en direkt inverkan på nervcellerna i kroppen. I bukspottskörteln finns det α-celler och β-celler. α-celler producerar glukagon och β-celler producerar insulin. Produktionen i dessa celler styrs både nervöst och hormonellt. Receptorceller Den tredje funktionella komponenten i nervsystemet utgörs av den afferenta eller sensoriska delen. Denna har till uppgift att signalera förändringar i den yttre och inre miljön till det centrala nervsystemet. Afferenta banor består av två funktionellt olika delar: dels en receptordel, dels en ledningsdel. Ledningsdelen utgörs antingen av en speciell receptorcell eller också tjänstgör den yttersta delen av en nervtråd som receptor. De retningar, eller stimuli, som vår organism förmår reagera på är av många olika slag. De viktigaste retningstyperna är följande: mekanisk påverkan (tryck, beröring, vibration, ljud); kemisk påverkan (luktämnen, smakämnen, syrehalt, koldioxidshalt, surhetsgrad); temperatur; elektromagnetisk strålning. Nervceller i sig själva är mycket litet känsliga för dessa former av retningar och reagerar i huvudsak enbart på elektriska retning och på specifika transmittorsubstanser. För att våra sensoriska system ska fungera krävs alltså ett omvandlingselement. Receptorn fyller just denna uppgift att omvandla olika energiformer till den retningsform, som nervcellerna använder sig av, dvs elektriska signaler. Receptorcellerna svarar på stimuli genom att ändra sin membranspänning. Denna ändring av membranspänningen är i motsats till aktionspotentialen hos nervceller lokal, graderad (större tryck ger större potential) och föga påverkbar med aktionspotentialpåverkande ämnen tex lokalbedövningsmedel. Receptorströmmen 9

11 förmodas uppkomma, i mekaniska receptorer, genom att trycket deformerar membranen så att natriumpermeabiliteten ökar och membranen depolariseras. Receptorströmmen sprids och påverkar i sin tur den första noden i nervtråden där en aktionspotential uppstår. Allmänt för receptorceller gäller att de är adapterande. Adapterande betyder att cellen anpassar sig till stimulit / retningen och inte reagerar på den. Olika receptorceller adapterar olika snabbt. Vissa är utpräglat toniska, dvs att de aldrig adapterar utan alltid svarar på en retning, andra fasiska receptorer ger endast en eller ett par aktionspotentialer som svar på konstant, ihållande retning. I huden förekommer rikligt med olika typer av celler som kan agera som både sensorer för temperatur, smärta, beröring och tryck. Nervändslut som ligger runt hårfolliklar agerar som berörings sensorer. Nervändslut som ligger djupare ner i huden fungerar som sensorer för smärta och tryck. Beröringssinne finns också i hud som saknar hårfolliklar, det är då Pacinikroppar som är sensor cellerna. Pacinikropparna (figur 8) kännetecknas av en mycket snabb adaptation, vilket bla möjlig-gör att man snabbt kan känna en ytas struktur när man stryker fingret över den. Synsinnet i ögat utgörs av två typer fotoreceptoriska celler, som vanligtvis kallas för tappar och stavar (figur 10C). Dessa celler finns i ögats näthinna. I samma figur visas också en receptorcell från smaksinnet i tungan (figur 10B) och en receptorcell från luktsinnet i näsan (figur 10A). A B C Figur 10 A: En receptorcell från luktsinnet. B: En receptorcell från smaksinnet. C: En stavcell från synsinnet, tappcellen har en större kamm (översta delen av cellen). Figur 8 En Pacinikropp cell, fungerar som sensor för beröring. Hörselsinnet utgörs av hårceller (figur 9) som finns inne örat. Hårcellerna är omgivna av en vätska som börjar röra sig när örat träffas av ljudvågor. Rörelserna i vätskan får hårcellerna i örat att röra sig. Samma typ av hårceller svarar också för balanssinnet som också är lokaliserat till örat. Elektriska organ hos fiskar Det finns fiskar som kan generera elektriska strömmar med högspänning. Strömmarna genereras av speciella elektriska organ. De elektriska organen är uppbyggda av kolumner med excitabla celler. Om man betraktar varje cell som ett batteri, kan man betraktacellernaivarjekolumnsomenserie kopplade batterier. Varje cell genererar en spänning på ca 150 mv, vilket inte är mycket, men om man serie kopplar 4000 celler får man en spänning på 600 V. Rekordet har en elektrisk ål (Electrophorus) som har uppnått en spänning på 866 V [9]. Cellerna i de elektriska organen är med stor sannolikhet muskelceller som har förlorat sin förmåga till att kontraktera. Den elektriska stöten utlöses på samma sätt som när man spänner en muskel. Varje cell i det elektriska organet aktiveras av en excitatorisk nerv. Figur 9 En hårcell som finns i örat och är receptor för hörselsinnet. De elektriska organen undersöktes för första gången 1953 av Keynes och Martins-Ferreira. 10

12 Referenser 1. Lännergren, J. and P. Århem, 1977, Fysiologi en översikt. 2 ed. Stockholm: Psykologiförlaget AB. 2. biobase.dk/~palmgren/research.html, 2001, Molecular genetic analysis of plasma membrane proton pump regulation. 3. Hille, B., 1992, Ionic Channels of Excitable Membranes. 2 ed. Sunderland, Massachusetts: Sinauer Associates Inc. 4. Århem, P., 1988, Dina hjärnceller är 700 miljoner år. Forskning och Framsteg. (2/88): p Århem, P., 1984, Vad pilgiftsgrodan lärt nervforskarna. Forskning och Framsteg. (4/84): p Johnston, D. and S.M.-S. Wu, 1998, Fundamentals of Cellular Neurophysiology: Bradford Books / MIT. 7. Koch, C. and I. Segev, 1998, Methods in Neuronal Modeling. 2ed.FromIonstoNetworks. London: A Bradford Book. 8. Ishome.utsa.edu/Courses/IntroNeurolab/Assign03hist/html/ultrastruct.htm, 2001, Ultrastructure of the Nervous System. 9. Aidley, D.J., 1989, The Physiology of Excitable Cells. 3 ed. New York: Cambridge University Press. 11