Biverkningsrapportering Biverkningar HPV

Transkript

1 Biverkningsrapportering Biverkningar HPV Skolläkardagarna Alingsås 31 januari 2014 Agneta Aust Kettis Docent, Senior expert 1

2 Målen för biverkningsrapportering Skydda patienten Förbättra säkerheten Stödja en säker användning av läkemedlen Användningen skall bli mer ändamålsenlig 2

3 Vaccination och oönskade händelser/biverkningar Höga säkerhetskrav - friska individer (barn, ungdomar) för att förebygga sjukdom - programvaccinationer omfattar stor del av populationen Effektiva uppföljningssystem - sällsynta biverkningar/händelser - akuta eller fördröjda biverkningar/händelser - AESI (adverse events of special interest) Tilltro till vaccinets säkerhet hos allmänheten 3

4 Vaccinsäkerhet Man vaccinerar friska individer i förebyggande syfte behandlar ej sjukdom Vaccinsäkerhet - frekvens och karaktär av biverkningar och/eller ogynnsamma oönskade händelser efter vaccination. Biverkning fastställt orsakssamband med läkemedlet/vaccinet Ogynnsam, oönskad händelse - möjligt samband kan finnas Tidssamband, ej nödvändigtvis orsakssamband när en händelse inträffar efter vaccination. Långtidsuppföljning - identifiera sällsynta eller tidigare okända reaktioner och möjligt samband med vaccinet 4

5 Nyregistrering lansering av ett vaccin Kunskapen om biverkningar främst baserad på kliniska prövningar Kliniska prövningar är i regel dimensionerade för att upptäcka biverkningar ned till frekvens 1/1000 om placebogruppen har få (eller inga) händelser Frekvensen för att påvisa de vanliga händelserna räknas kunskapen om de mer sällsynta händelserna är ofullständiga Biverkningsmönstret kan vara förväntat eller ej förväntat 5

6 Biverkningsrapportering i kliniska prövningar storlek av databas individer (Gardasil individer; Cervarix individer) metodologi för insamling av säkerhetsdata bedömning av erhållna säkerhetsdata risk/nytta bedömning RMP (Risk Management Plan)/riskhanteringsplan 6

7 Farmakovigilansplan Betydelsen av det nationella vaccinationsprogrammet? Är rutinövervakning tillräcklig? Hur upptäcker man vaccingenombrott Behövs säkerhetsstudier efter godkännande? Metodologi och metodologiska utmaningar? PSUR: globala data, litteratur 7

8 Biverkningsrapportering efter godkännandet Övervakning av alla biverkningar, spontanrapportering Särskild övervakning av specifika biverkningar Företaget upprättar periodiska säkerhetsrapporter (PSUR) Förnyelse av marknadstillstånd (Renewal) Risk/nytta bedömning vid säkerhetslarm 8

9 Biverkningsrapportering i Sverige Biverkningsregistret 1965 Obligatorisk rapportering av misstänkta biverkningar/händelser sedan 1975 Regionala biverkningscentra Rapportering direkt till LV sedan

10 Biverknings rapportering Ny lag om farmakovigilans sedan 2012 Nytt biverkningssystem installerat på LV okt 2013 BiSi (Biverkningar och Signaler) Möjliggör att biverkningsrapporter från både sjukvård och konsumenter hanteras i samma databas Rapporter kan distribueras elektroniskt till EMA och MAH Del av EU systemet sedan Eudravigilance ( 10

11 Vad skall rapporteras? Helst rapportera redan vid misstanke om läkemedelsbiverkning För samtliga läkemedel skall vården rapportera: dödsfall livshotande reaktioner biverkningar som leder till permanent skada eller långvarig funktionsnedsättning nya oväntade biverkningar och interaktioner biverkningar som tycks öka i frekvens eller allvarlighetsgrad Gäller också biverkningar av naturläkemedel och vissa utvärtes läkemedel 11

12 Vad skall rapporteras? För nya läkemedel skall rapporteras Alla misstänkta biverkningar frånsett de som står som vanliga ( <1/10-1/100) i produkt resumén (FASS texten) Enligt EU:s regler skall även förgiftningar med och missbruk av nya läkemedel rapporteras. 12

13 Biverkningsrapportering Kontinuerlig uppföljning av säkerhetsdata sker Stora säkerhetsdatabaser förväntas identifiera också mycket sällsynta oönskade händelser Biverkningsrapporteringen ytterst viktig; barnhälsovård, skolhälsovård och övriga vaccinatörer uppmanas till noggrann rapportering av avvikande händelser Föräldrar och vaccinerade barn skall uppmärksamgöras på möjligheten till konsumentrapportering 13

14 Biverkningsrapportering vem rapporterar Den som bedriver verksamhet inom hälso och sjukvården är skyldig att snarast rapportera samtliga allvarliga biverkningar, samtliga oförutsedda biverkningar samt sådana biverkningar som synes öka i frekvens (LVFS 2006:4) Även allmänheten har möjlighet att rapportera alla misstänkta biverkningar 14

15 Biverkningsrapportering All information om biverkningsrapportering från såväl sjukvården som från konsumenten samt blanketter för sådan rapportering hämtas bäst från LV:s hemsida under rubriken Hälso och sjukvård 15

16 Biverkningsrapportering bedömning Alla biverkningar/händelser bedöms av LV: svårighetsgrad, tidsrelation, kausalitet (orsaksamband) BiSi och WHO databaser - allvarliga och icke allvarliga händelser Allvarliga ej listade händelser och dödsfall rapporteras vidare till Eudravigilance databas företaget/tillverkaren Allvarliga händelser/säkerhetssignaler bedöms av PRAC Åter för utredning 16

17 PRAC - Risk Assessment Committee Pharmacovigilance PRACs mandat omfattar alla aspekter av säkerhetsövervakning och riskbedömning av läkemedel RMPs PSURs PASS studier Safety referrals Signaler Koordination av säkerhetsinformation mm (renewals, annual reassessments, safety type II variations on a case by case basis) 17

18 Biverkningsrapportering HPV vaccin 18

19 HPV vaccination HPV vaccination införd i det svenska nationella vaccinationsprogrammet 2010 Vaccination med Gardasil från 2007, först egen bekostnad, sedan högkostnadsskydd Cervarix också tillgängligt från men ej i programmet Gardasil enligt upphandling ges i samtliga landsting 19

20 HPV vaccination Gardasil Godkänt i EU och Sverige 24 september 2006 HPV 6, 11, 16, 18 Cervarix Godkänt i EU och Sverige 20 september 2007 HPV 6, 11 20

21 HPV Vaccination Gardasil Indikation: För användning från 9 år för prevention av - premaligna genitala cellförändringar (cervix, vulva, vagina) och cervixcancer orsakade av viss onkogena typer av humant papillomvirus HPV (typ 16, 18) - genitala vårtor (condyloma acuminata) orsakade av specifika HPV typer (typ 6,11) Cervarix Indikation : För användning från 9 år för prevention av - premaligna genitala cellförändringar ( cervix, vulva och vagina) och cervixcancer orsakade av vissa onkogena typer av humant papillomvirus ( typ 16, 18) 21

22 HPV vaccination Gardasil Sedan introduktionen på marknaden sålda doser Globalt 127,234, 506 EU 28,236,084 Antalet vaccinerade patienter ( 3 doser) Globalt 42,411,502 EU 9,412,028 22

23 HPV vaccination Cervarix Sedan introduktionen på marknaden sålda doser Globalt 36,489, 527 Antalet vaccinerade patienter ( 3 doser) Globalt 12,163,176 23

24 HPV vaccination i det nationella vaccinationsprogrammet Antalet doser Gardasil registrerade i Sverige sedan introduktionen t.o.m Antalet HPV doser totalt (inkl.cervarix) Antalet vaccinerade i Sverige sedan starten av nationella vaccinationsprogrammet 2010 med en dos (kvinnor)

25 Exponeringsdata för HPV vacciner ( SMI) Gardasil t.o.m t.o.m t.o.m Kvinnor Män Totalt Cervarix t.o.m t.o.m t.o.m Kvinnor Män Totalt

26 Vaccination med Gardasil av åldersgrupperna

27 Gardasil - vaccinationstäckning 27

28 Biverkningsrapportering för Gardasil Total Gardasil rapportering till EV - antal rapporter Serious Nonserious Total

29 Biverkningsrapportering för Gardasil 2500 EU Gardasilrapportering till EV - antal rapporter Serious Nonserious Total

30 Biverkningsrapportering för Gardasil Svensk Gardasilrapportering till EV Serious Nonserious Total

31 HPV vacciner - riskhanteringssystem Specifika säkerhetsfrågor vaccination och graviditet varaktighet av skyddseffekten boosterdos? ej förväntade/oönskade säkerhetssignaler ökning av andra HPV typer påverkan på cellprovskontroller vaccination av HIV infekterade kvinnor samtidig administration av andra vacciner 31

32 HPV vaccin säkerhetsuppföljning efter godkännandet Rutin farmakovigilans Graviditetsregister Post marketing säkerhetsstudie via databaser: monitorering av autoimmuna sjukdomar inkl. reumatiska sjukdomar och thyreoidit Cancerregisterstudie HPV vaccinregister som kan länkas till existerande cancerregister VAERS (Vaccine Adverse Events Reporting System) USA postmarketing surveillance Veckorapporter från EMAs Eudravigilansgrupp beträffande biverkningar av Gardasil och Cervarix 32

33 HPV vaccination och graviditet Gardasil och Cervarix Före godkännandet kliniska studier Graviditet exklusionskriterium men inträffade i c.a 2000 fall vid studier av Gardasil och Cervarix Inga signifikanta skillnader av avvikelser eller andel graviditeter med ogynnsamt utfall mellan vaccin och placebogrupperna Djurstudier visar inga skadliga effekter vg graviditet, fosterutveckling förlossning eller utveckling Efter godkännandet Ingen ökad frekvens av fosterskador eller missbildningar Ingen ökad risk för missfall eller missbildningar i uppföljande studier 33

34 HPV vaccination och graviditet Kliniska rekommendationer Vaccinera ej under graviditet - begränsad dokumentation En dos vaccin given före graviditet börja om vaccinationsserien efter förlossningen Två doser vaccin givna före graviditeten tredje dosen ges efter förlossningen Ingen abortindikation relaterad till vaccination Ingen kontraindikation för vaccination under amning 34

35 Biverkningsmönster vid HPV vaccination Kliniska prövningar: säkerhetsdatabaser > 8000 individer för både Gardasil och Cervarix Mycket vanliga (<1/10) Allmänna: Smärta, rodnad vid injektionsstället Muskuloskeletala: Myalgi Neurologiska: Huvudvärk Vanliga (1/10; 1/100) Allmänna: Feber Gastrointestinala: Illamående. kräkning buksmärta Hud: Klåda, utslag, urticaria Mindre vanliga: ( 1/100 1/1000) Allmänna: Lokal förhårdnad med nedsatt känsel Immunologiska: Övre luftvägsinfektion Neurologiska: Yrsel 35

36 Gardasil HPV vaccin Samtidig vaccination med andra vacciner Samtidig vaccination med dos 1 och ett kombinerat boostervaccin dtpa + IPV av flickor och pojkar år visar oftare svullnad på injektionsstället huvudvärk Skillnaderna < 10% och biverkningarna milda-måttliga Cervarix Samtidig vaccination av kombinerat boostervaccin dtpa + eller Twinrix ( hep.a +B) Inga specifika säkerhetsdata finns redovisade i produktresumén 36

37 HPV vaccin Kontraindikationer och varningar redovisade i produktresumén Kontraindikationer Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller mot något hjälpämne Senarelägg vaccination vid svår febersjukdom. ÖLI eller mild feber inget hinder Varningar Syncope (svimning) kan inträffa i samband med vaccination- såväl före som efter injektionen! Observera den vaccinerade fortsatt i 15 minuter Trombocytopeni eller någon koagulationsrubbning risk för blödning vid i.m. administration Utbytbarhet mellan HPV vaccinerna: säkerhets, immunogenicitets och effektdata saknas 37

38 Säkerhetssignaler vid HPV vaccination Tidssamband men inga säkra orsakssamband Överkänslighet, anafylaxi, anafylaktoida reaktioner (listade i produktresumén) Idiopatisk trombocytopén purpura, lymfadenopati (listade i produktresumén9 MS, demyeliniserande sjukdom GBS (listad i produktresumén) Syncope, ibland i kombination med toniska-kloniska kramper (listad i produktresumén) Autoimmuna sjukdomar 38

39 Biverkningsrapportering i Sverige Den svenska rapporteringen av allvarliga händelser till EV databasen från Sverige är ungefär lika stor som för 2012 Detsamma gäller för den internationella rapporteringen av allvarliga händelser 39

40 Biverkningsrapportering GARDASIL Första rapport inkom år Senaste rapport inkom år Antal rapporter totalt 508 Ant. rapp. med samband möjligt/troligt/säkert (kv.100%;) 480 Antal biverkningar med samband möjligt/troligt/säkert 1097 Antal biverkningar med samband ej troligt 40 Antal biverkningar ej bedömda 3 Antal dödsfall 0 Antal dödsfall med samband troligt 0 40

41 Gardasil biverkningar svenska rapporter Fördelning av biverkningar med samband på huvudgrupper Parentes visar antalet biverkningar där samband inte bedömts föreligga 332 ( 11) ALLMÄNNA SYMTOM OCH FYND 18 (0) BLOD BIV 12 ( 3) CIRKULATIONS BIV 1 (1) ENDOKRINA BIV 215 ( 7) HUD BIVERKNINGAR 2 (2) INFEKTIONSASSOC BIV 1 (1) KOLLAGENOS LM BETINGAD 5 (3) KVINNLIGA REPR. ORG 31 (1) LUFTVÄGS BIV 156 ( 3) MAG-TARMKANALENS BIV 0 ( 1) METABOLISK RUBBNING 37 ( 0) MUSKULO-SKELETALA BIV 256 ( 7) NEUROLOGISKA BIV 11 ( 3) PSYKISKA BIV 1 (0) TUMÖRER 19 ( 0) ÖGON BIVERKNINGAR 41

42 Antalet dödsfall rapporterade sedan godkännandet Globala data Australien Nya Zealand Totalt Asien Afrika 2 2 Sydafrika 1 1 Europa USA Canada Syd Amerika Totalt

43 Antal dödsfall rapporterade efter HPV vaccination Under perioden har sju dödsfall rapporterats globalt USA 5 Colombia 1 Israel 1 Sjukvård 3 sparsam information Konsumenter 4 sparsam information

44 Biverkningsrapportering för Gardasil Två nya signaler har rapporterats under 2013 postural orthostatic tachycardia syndrom (POTS) primary premature ovarian failure (ovariell atrofi) Betydelsen av dessa signaler är nedtonade, de följs och diskuteras i PSUR ( Periodic Safety Update Report) 44

45 Fortsatt utveckling.. Nytta /risk bedömningen för HPV vaccinerna Gardasil och Cervarix fortsatt positiv Ett 9- valent HPV vaccin Gardasil under bedömning Cervarix 2 dosvaccination godkänd 6 månaders intervall. Boosterdos ej fastställd. Gardasil 2 dosvaccination under diskussion 45