BILAGA I PRODUKTRESUMÉ

Transkript

1 BILAGA I PRODUKTRESUMÉ 1

2 1. LÄKEMEDLETS NAMN Atriance 5 mg/ml infusionsvätska, lösning 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje ml innehåller 5 mg nelarabin. Varje injektionsflaska innehåller 250 mg nelarabin. Hjälpämnen: Varje ml innehåller 1,725 mg (75 mikromol) natrium. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Infusionsvätska, lösning. Klar, färglös lösning. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Nelarabin är indicerat för behandling av patienter med akut lymfatisk leukemi av T-cellstyp (T-ALL) och T-cell lymfoblastlymfom (T-LBL), vars sjukdom inte svarat på eller recidiverat efter behandling med minst två kemoterapiregimer. På grund av den lilla patientpopulationen med dessa sjukdomar är informationen som stöder dessa indikationer baserad på begränsade data. 4.2 Dosering och administreringssätt Nelarabin är endast avsett för intravenös användning och får endast administreras i närvaro av läkare med erfarenhet av att använda cytotoxiska medel. Nelarabin administreras outspätt (se avsnitt 6.2). Fullständigt blodstatus inklusive trombocyter måste utföras regelbundet (se avsnitt 4.4 och 4.8). Patienter som får Nelarabin rekommenderas att få intravenös hydrering enligt gängse medicinsk praxis för behandling av hyperurikemi hos patienter med risk för tumörlyssyndrom. För patienter med risk för hyperurikemi, ska användning av allopurinol beaktas (se avsnitt 4.4). Vuxna och ungdomar (16 år och äldre) Den rekommenderade dosen nelarabin för vuxna är 1500 mg/m 2 ges intravenöst under två timmar dag 1, 3 och 5, vilket upprepas var 21:a dag. Barn och ungdomar (21 år och yngre) Den rekommenderade dosen nelarabin för barn är 650 mg/m 2 som ges intravenöst under en timme varje dag i 5 på varandra följande dagar, vilket upprepas var 21:a dag. I kliniska studier har både 650 mg/m 2 och 1500 mg/m 2 använts hos patienter i åldersintervallet 16 till 21 år. Effekt och säkerhet var likvärdigt hos de båda behandlingarna. Förskrivande läkare ska överväga vilken behandling som är lämpligast när patienter i detta åldersintervall behandlas. De kliniska farmakologiska data som finns att tillgå för patienter under 4 år är begränsade. Dosmodifiering Nelarabin måste sättas ut vid första tecken på neurologiska händelser av grad 2 eller högre enligt National Cancer Institute Common Toxicity Criteria Adverse Event (NCI CTCAE). Att vänta med efterföljande doser är ett alternativ vid annan toxicitet, inklusive hematologisk toxicitet. 2

3 Äldre Otillräckligt antal patienter i åldern 65 år eller äldre har behandlats med nelarabin för att kunna avgöra om de svarat annorlunda än yngre patienter (se avsnitt 4.4 och 5.2). Nedsatt njurfunktion Nelarabin har inte undersökts hos individer med nedsatt njurfunktion. Nelarabin och 9-β-D-arabino-furanosylguanin (ara-g) utsöndras delvis via njurarna (se avsnitt 5.2 Nedsatt njurfunktion). Det finns inte tillräckligt med data somt stödjer en rekommendation om dosjustering hos patienter med kreatininclearance Cl cr mindre än 50 ml/min. Patienter med nedsatt njurfunktion måste följas noggrant med avseende på toxicitet när de behandlas med nelarabin. Nedsatt leverfunktion Nelarabin har inte undersökts hos patienter med nedsatt leverfunktion. Dessa patienter ska behandlas med försiktighet. 4.3 Kontraindikationer Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. 4.4 Varningar och försiktighet NEUROLOGISKA BIVERKNINGAR Svåra neurologiska biverkningar har rapporterats vid behandling med nelarabin. Dessa biverkningar inkluderade förändrat mentalt status inklusive svår somnolens, effekter på centrala nervsystemet inklusive kramper och perifer neuropati med symtom i form av domningar och parestesier men även motorisk svaghet och paralys. Det finns även rapporter med biverkningar som förknippas med demyelinisering och ascenderande perifera neuropatier som liknar Guillain-Barrés syndrom. Fullständig återhämtning från dessa händelser har inte alltid skett när man slutat med nelarabin. Därför rekommenderas starkt en noggrann kontroll avseende neurologiska händelser och nelarabin måste sättas ut vid första tecken på neurologiska händelser av grad 2 eller högre enligt NCI CTCAE. Neurotoxicitet är den dosbegränsande toxiciteten hos nelarabin. Patienter som får behandling med nelarabin bör observeras noggrant avseende tecken och symtom på neurologisk toxicitet. Vanliga tecken och symtom på nelarabin-relaterad neurotoxicitet inkluderar somnolens, förvirring, kramper, ataxi, parestesi och hypoestesi. Svår neurologisk toxicitet kan yttra sig som koma, status epileptikus, demyelinisering eller ascenderande neuropati som liknar Guillain-Barrés syndrom (se avsnitt 4.8). Patienter som tidigare eller samtidigt behandlats med intratekal kemoterapi eller tidigare behandlats med kraniospinal strålning löper potentiellt en ökad risk för neurologiska biverkningar (se avsnitt dosmodifiering) och därför rekommenderas inte samtidig intratekal kemoterapi och/eller kraniospinal strålning. Immunisering med levande vaccin har en möjlighet att orsaka infektion hos immunsupprimerade patienter. Immunisering med levande vacciner är därför inte rekommenderat. Leukopeni, trombocytopeni, anemi och neutropeni (inklusive febril neutropeni) har förknippats med nelarabinbehandling. Fullständigt blodstatus inklusive trombocyter måste utföras regelbundet (se avsnitt 4.2 och 4.8). Patienter som får nelarabin rekommenderas att få intravenös hydrering enligt gängse medicinsk praxis för behandling av hyperurikemi hos patienter med risk för tumörlyssyndrom. För patienter med risk för hyperurikemi, ska användning av allopurinol beaktas. Äldre Kliniska studier med nelarabin har inte omfattat tillräckligt stort antal patienter i åldern 65 år eller äldre för att kunna avgöra om de svarar annorlunda jämfört med yngre patienter. I en undersökande analys, visade det sig att ökande ålder, speciellt 65 år och äldre, var förknippad med ökad förekomst av neurologiska biverkningar. Karcinogenicitet och mutagenicitet 3

4 Tester av den karcinogena potentialen hos nelarabin har inte genomförts. Nelarabin är emellertid känt för att vara genotoxiskt för däggdjursceller (se avsnitt 5.3). Natriumvarning Detta läkemedel innehåller 1,725 mg natrium per ml (75 mmol). Detta bör beaktas av patienter som ordinerats saltfattig kost. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Nelarabin och ara-g hämmade inte på ett signifikant sätt aktiviteterna hos de huvudsakliga levercytokrom P450 (CYP) isoenzymerna CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, eller CYP3A4 in vitro. Samtidig administrering av nelarabin i kombination med adenosindeaminashämmare, till exempel pentostatin, rekommenderas inte. Samtidig administrering kan minska effekten av nelarabin och/eller förändra biverkningsprofilen hos de båda aktiva substanserna. 4.6 Graviditet och amning Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med nelarabin saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter, inklusive missbildningar (se avsnitt 5.3). Risken för människa är okänd, emellertid kommer exponering under graviditet troligtvis leda till anomalier och missbildningar av fostret. Nelarabin ska användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt. Om en patient blir gravid under behandling med nelarabin ska hon informeras om den möjliga risken för fostret. Både sexuellt aktiva män och kvinnor ska använda effektiva preventivmetoder under behandlingen och i minst tre månader efter avslutad behandling. Effekten av nelarabin på fertiliteten hos människa är okänd. På grundval av substansens farmakologiska verkan är oönskade effekter på fertiliteten möjliga. Familjeplanering ska vid behov diskuteras med patienterna. Det är inte känt huruvida nelarabin eller dess metaboliter utsöndras i modersmjölk. Utsöndringen av nelarabin i mjölk har inte undersökts hos djur. På grund av risken för allvarliga biverkningar hos barn ska emellertid amning avbrytas. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier har utförts. Patienter som behandlas med nelarabin löper en potentiell risk att drabbas av somnolens under, och i flera dagar efter behandlingen. Patienter måste varnas för att somnolens kan påverka förmågan att utföra kvalificerade uppgifter, till exempel att köra bil. 4.8 Biverkningar Kliniska prövningsdata Pivotala kliniska prövningsdata Säkerhetsprofilen från pivotala kliniska prövningar vid de rekommenderade doserna av nelarabin hos vuxna (1500 mg/m 2 ) och barn (650 mg/m 2 ) är baserad på data från 103 vuxna respektive 84 pediatriska patienter. De vanligast förekommande biverkningarna var trötthet, störningar i magtarmkanalen, hematologiska störningar, störningar i andningsvägarna, störningar i nervsystemet och pyrexi. Den dosbegränsande toxiciteten i samband med nelarabinbehandling är neurotoxicitet (se avsnitt 4.4). Följande indelning har använts för klassificering av frekvens: Mycket vanlig ( 1/10), vanlig ( 1/100 till <1/10), mindre vanlig ( 1/1000 till <1/100), sällsynt ( 1/10000 till <1/1000) och mycket sällsynt (<1/10000), inga kända (kan inte beräknas från tillgängliga data). 4

5 Rekommenderad(e) term(er) enligt MedDRA Infektioner och infestationer Infektion (inklusive men inte begränsad till sepsis, bakteriemi, pneumoni, svampinfektion) Vuxna (1500 mg/m 2 ) N=103 (%) Barn (650 mg/m 2 ) N=84 (%) Mycket vanlig: 40 (39) Mycket vanlig: 13 (15) Det fanns en ytterligare biopsirapport som bekräftade progressiv multifokal leukoencefalopati i den vuxna populationen. Det har förekommit rapporter om ibland fatala opportunistiska infektioner hos patienter som fått behandling med nelarabin. Benigna och maligna neoplasier och ospecificerad Tumörlyssyndrom (se även data från "compassionate use"-program och icke-pivotala studier) Vanlig: 1 (1) Ej tillämplig Blodet och lymfsystemet Febril neutropeni Mycket vanlig: 12 (12) Vanlig: 1 (1) Neutropeni Mycket vanlig: 83 (81) Mycket vanlig: 79 (94) leukopeni Vanlig: 3 (3) Mycket vanlig: 32 (38) Trombocytopeni Mycket vanlig: 89 (86) Mycket vanlig: 74 (88) Anemi Mycket vanlig: 102 (99) Mycket vanlig: 80 (95) Metabolism och nutrition Hypoglykemi Ej tillämplig Vanlig: 5 (6) Hypokalcemi Vanlig: 3 (3) Vanlig: 7 (8) Hypomagnesemi Vanlig: 4 (4) Vanlig: 5 (6) Hypokalemi Vanlig: 4 (4) Mycket vanlig: 9 (11) Anorexi Vanlig: 9 (9) Ej tillämplig Psykiska störningar Förvirringstillstånd Vanlig: 8 (8) Vanlig: 2 (2) Centrala och perifera nervsystemet Krampanfall (bland annat konvulsioner, grand mal-anfall, status epilepticus) Vanlig: 1 (1) Vanlig: 5 (6) Amnesi Vanlig: 3 (3) Ej tillämplig 5

6 Rekommenderad(e) term(er) enligt MedDRA Vuxna (1500 mg/m 2 ) N=103 (%) Barn (650 mg/m 2 ) N=84 (%) Somnolens Mycket vanlig: 24 (23) Vanlig: 6 (7) Perifera neurologiska störningar (sensoriska och motoriska) Mycket vanlig: 22 (21) Mycket vanlig: 10 (12) Hypoestesi Mycket vanlig: 18 (17) Vanlig: 5 (6) Parestesi Mycket vanlig: 15 (15) Vanlig: 3 (4) Ataxi Vanlig: 9 (9) Vanlig: 2 (2) Balansrubbningar Vanlig: 2 (2) Ej tillämplig Tremor Vanlig: 5 (5) Vanlig: 3 (4) Yrsel Mycket vanlig: 22 (21) Ej tillämplig Huvudvärk Mycket vanlig: 15 (15) Mycket vanlig: 14 (17) Dysgeusi Vanlig: 3 (3) Ej tillämplig Det har även förekommit rapporter om händelser som är förknippade med demyelinisering och ascenderande perifera neuropatier som linar framträdandet vid Guillain-Barrés syndrom. En patient i barngruppen drabbades av en fatal neurologisk händelse, status epilepticus. Ögon Dimsyn Vanlig: 4 (4) Ej tillämplig Blodkärl Hypotoni Vanlig: 8 (8) Ej tillämplig Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Pleurautgjutning Vanlig: 10 (10) Ej tillämplig Väsande eller pipande andning Vanlig: 5 (5) Ej tillämplig Dyspné Mycket vanlig: 21 (20) Ej tillämplig Hosta Mycket vanlig: 26 (25) Ej tillämplig Magtarmkanalen Diarré Mycket vanlig: 23 (22) Vanlig: 2 (2) Stomatit Vanlig: 8 (8) Vanlig: 1 (1) Kräkningar Mycket vanlig: 23 (22) Vanlig: 8 (10) Buksmärta Vanlig: 9 (9) Ej tillämplig Förstoppning Mycket vanlig: 22 (21) Vanlig: 1 (1) Illamående Mycket vanlig: 42 (41) Vanlig: 2 (2) 6

7 Rekommenderad(e) term(er) enligt MedDRA lever och gallvägar Vuxna (1500 mg/m 2 ) N=103 (%) Barn (650 mg/m 2 ) N=84 (%) Hyperbilirubinemi Vanlig: 3 (3) Vanlig: 8 (10) Förhöjda transaminaser Ej tillämplig Mycket vanlig: 10 (12) Förhöjt aspartataminotransferas Vanlig: 6 (6) Ej tillämplig Muskuloskeletala systemet och bindväv Muskelsvaghet Vanlig: 8 (8) Ej tillämplig Myalgi Mycket vanlig: 13 (13) Ej tillämplig Artralgi Vanlig: 9 (9) Vanlig: 1 (1) Ryggont Vanlig: 8 (8) Ej tillämplig Smärta i extremitet Vanlig: 7 (7) Vanlig: 2 (2) Njurar och urinvägar Förhöjt kreatinin i blodet Vanlig: 2 (2) Vanlig: 5 (6) Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Ödem Mycket vanlig: 11 (11) Ej tillämplig Gångrubbning Vanlig: 6 (6) Ej tillämplig Perifert ödem Mycket vanlig: 15 (15) Ej tillämplig Pyrexi Mycket vanlig: 24 (23) Vanlig: 2 (2) Smärta Mycket vanlig: 11 (11) Ej tillämplig Trötthet Mycket vanlig: 51 (50) Vanlig: 1 (1) Asteni Mycket vanlig: 18 (17) Vanlig: 5 (6) Data från NCI-studier/"compassionate use"-program och fas I-studier. Förutom de biverkningar som sågs i de pivotala kliniska prövningarna, föreligger även data från 875 patienter från NCI-studier/"compassionate use"-program (694 patienter) och fas I-studier (181 patienter) med nelarabin. Följande ytterligare biverkningar förekom där: Benigna och maligna neoplasier och ospecificerad Tumörlyssyndrom - 7 fall (se avsnitt 4.2 och 4.4). 4.9 Överdosering Inga fall av överdosering har rapporterats. Nelarabin har administrerats i kliniska prövningar upp till en dos om 75 mg/kg (cirka 2250 mg/m 2 ) dagligen i 5 dagar till en barnpatient, upp till en dos om 60 mg/kg (cirka 2400 mg/m 2 ) dagligen i 5 dagar till 5 vuxna patienter och upp till 2900 mg/m 2 till ytterligare två vuxna, dag 1, 3 och 5. Symtom och tecken 7

8 En överdos av nelarabin skulle sannolikt leda till svår neurotoxicitet (eventuellt omfattande paralys och koma), myelosuppression och skulle potentiellt kunna leda till att patienten avlider. Med en dos på 2200 mg/m 2 som ges dag 1, 3 och 5 var 21:a dag utvecklade 2 patienter en signifikant tilltagande sensorisk neuropati av grad 3. MRT-undersökningar av de 2 patienterna visade en bild överensstämmande med en demyeliniseringsprocess i halsryggraden. Behandling Det finns ingen känd antidot vid en överdosering av nelarabin. Stödjande vård enligt god klinisk praxis ska ges. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska medel, antimetaboliter, purinanaloger, ATC-kod L01B B 07 Nelarabin är en prekursor till deoxiguanosinanalogen ara-g. Nelarabin demetyleras snabbt av adenosindeaminas (ADA) till ara-g och fosforyleras sedan intracellulärt av deoxiguanosinkinas och deoxicytidinkinas till dess 5'-monofosfatmetabolit. Monofosfatmetaboliten omvandlas därefter till den aktiva 5'-trifosfatformen, ara-gtp. Ackumulering av ara-gtp i leukemiska blaster möjliggör preferentiell inkorporering av ara-gtp i deoxiribonukleinsyra (DNA), vilket leder till hämmad DNA-syntes. Detta leder i sin tur till celldöd. Andra mekanismer kan bidra till de cytotoxiska effekterna av nelarabin. In vitro är T-celler känsligare än B-celler för de cytotoxiska effekterna av nelarabin. Kliniska prövningar Studier på vuxna I en öppen studie som genomförts av Cancer and Leukaemia Group B och Southwest Oncology Group utvärderades säkerheten och effekten av nelarabin hos 39 vuxna med akut lymfatisk leukemi av T-cellstyp (T-ALL) eller lymfoblastlymfom (T-LBL). Tjugoåtta (28) av de 39 vuxna patienterna hade fått recidiv eller var behandlingsresistenta mot minst två tidigare induktionsbehandlingar och var mellan 16 och 65 år (medelåldern var 34 år). Nelarabin administrerades intravenöst med en dos på 1500 mg/m 2 /dag under två timmar dag 1, 3 och 5, av en 21-dagars cykel. Fem av de 28 patienterna (18%) [95% CI: 6% 37%] som behandlades med nelarabin uppvisade komplett respons (andel blaster i benmärg 5%, inga andra tecken på sjukdom och fullständig återhämtning av perifer blodstatus). Sammanlagt 6 patienter (21%) [95% CI: 8% 41%] uppvisade total respons med eller utan hematologisk återhämtning. Tiden till total respons hos båda responsklassificeringarna omfattade 2,9 till 11,7 veckor. Responsdurationen (hos båda responsklassificeringarna (n=5)) omfattade 15 till 195+ veckor. Mediantiden för totalöverlevnad var 20,6 veckor [95% CI: 10,4 36,4]. Ettårsöverlevnaden var 29% [95% CI: 12% 45%]. Studier på barn I en öppen multicenterstudie som genomförts av Childrens Oncology Group administrerades nelarabin intravenöst under 1 timme i 5 dagar till 151 patienter 21 år, av vilka 149 hade fått recidiv eller behandlingsresistent akut lymfatisk leukemi av T-cellstyp (T-ALL) eller T-lymfoblastlymfom (T-LBL). Åttiofyra (84) patienter, av vilka 39 hade fått två eller fler tidigare induktionsbehandlingar och 31 hade fått en tidigare induktionsbehandling, behandlades med nelarabin 650 mg/m 2 /dag intravenöst under 1 timme dagligen i 5 på varandra följande dagar, vilket upprepades var 21:a dag. Av de 39 patienter som hade fått två eller fler tidigare induktionsbehandlingar uppvisade 5 (13%) [95% CI: 4% 27%] komplett respons (andel blaster i benmärg 5%, inga andra tecken på sjukdom och fullständig återhämtning av perifer blodstatus) och 9 (23%) [95% CI: 11% 39%] uppvisade komplett respons med eller utan hematologisk återhämtning. Responsdurationen hos båda responsklassificeringarna omfattade 4,7 till 36,4 veckor och medianöverlevnad var 13,1 veckor [95% CI: ] och ettårsöverlevnaden var 14% [95% CI: 3% 26%]. 8

9 Tretton (42%) av de 31 patienter som tidigare hade fått en induktionsbehandling uppvisade komplett respons totalt sett. Nio av dessa 31 patienter hade inte svarat på en tidigare induktion (behandlingsresistenta patienter). Fyra (44%) av de nio behandlingsresistenta patienterna uppvisade komplett respons på nelarabin. Detta läkemedel har godkänts i enlighet med reglerna om godkännande i undantagsfall. Detta innebär att det inte varit möjligt att få fullständig information om detta läkemedel beroende på att sjukdomen är sällsynt. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMEA) kommer att granska all ny information som kan bli tillgänglig varje år och uppdatera denna SPC om det är nödvändigt. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Nelarabin är en prekursor till deoxiguanosinanalogen ara-g. Nelarabin demetyleras snabbt av adenosindeaminas (ADA) till ara-g och fosforyleras sedan intracellulärt av deoxiguanosinkinas och deoxicytidinkinas till dess 5'-monofosfatmetabolit. Monofosfatmetaboliten omvandlas därefter till den aktiva 5'-trifosfatformen, ara-gtp. Ackumulering av ara-gtp i leukemiska blaster möjliggör preferentiell inkorporering av ara-gtp i deoxiribonukleinsyra (DNA), vilket leder till hämmad DNA-syntes. Detta leder i sin tur till celldöd. Andra mekanismer kan bidra till de cytotoxiska effekterna av nelarabin. In vitro är T-celler känsligare än B-celler för de cytotoxiska effekterna av nelarabin. Farmakokinetiken hos nelarabin och ara-g hos patienter under 18 år och vuxna patienter med behandlingsresistent leukemi eller lymfom karakteriserades i en korsstudieanalys med hjälp av data från fyra fas I-studier. Absorption Vuxna C max för ara-g i plasma uppträdde generellt i slutet av nelarabininfusionen och var i allmänhet högre än C max för nelarabin, vilket talar för en snabb och omfattande omvandling av nelarabin till ara-g. Efter infusion av nelarabin 1500 mg/m 2 under två timmar hos vuxna patienter var genomsnittligt (%CV) C max och AUC inf för nelarabin i plasma 13,9 µm (81%) respektive 13,5 µm.h (56%). Genomsnittligt C max och AUC inf för ara-g i plasma var 115 µm (16%) respektive 571 µm.h (30%). Intracellulärt C max för ara-gtp sågs inom 3 till 25 timmar dag 1. Genomsnittligt (%CV) intracellulärt C max och AUC för ara-gtp var 95,6 µm (139%) och 2214 µm.h (263%) vid denna dos. Barn Efter infusion av nelarabin 400 eller 650 mg/m 2 under en timme hos 6 pediatriska patienter var genomsnittligt (%CV) C max och AUC inf för nelarabin i plasma, justerat för en dos på 650 mg/m 2, 45,0 µm (40%) respektive 38,0 µm.h (39%). Genomsnittligt C max och AUC inf för ara-g i plasma var 60,1 µm (17%) respektive 212 µm.h (18%). Distribution Nelarabin och ara-g distribueras i stor utsträckning i kroppen baserat på kombinerade farmakokinetiska fas I-data vid nelarabindoser på 104 till 2,900 mg/m 2. När det gäller nelarabin var genomsnittligt (%CV) V SS 115 l/m 2 (159%) och 89,4 l/m 2 (278%) hos vuxna patienter respektive pediatriska patienter. Genomsnittligt V SS /F-värde för ara-g var 44,8 l/m 2 (32%) och 32,1 l/m 2 (25%) hos vuxna patienter respektive pediatriska patienter. Nelarabin och ara-g binder inte starkt till humana plasmaproteiner (mindre än 25%) in vitro och bindningen är oberoende av nelarabin- eller ara-g-koncentrationer upp till 600 µm. Ingen ackumulering av nelarabin eller ara-g observerades i plasma efter nelarabinadministrering antingen dagligen eller dag 1, 3 och 5. Intracellulära koncentrationer av ara-gtp i leukemiska blaster var kvantifierbara under en längre tid efter administrering av nelarabin. Intracellulär ara-gtp ackumulerades med upprepad administrering av nelarabin. Vid dosering dag 1, 3 och 5 var C max och AUC (0-t) dag 3 cirka 50% respektive 30% högre än C max och AUC (0-t) dag 1. Metabolism 9

10 Den viktigaste metabolismvägen för nelarabin är O-demetylering av adenosindeaminas för att bilda ara-g, som genomgår hydrolys för att bilda guanin. Dessutom hydrolyseras en viss mängd nelarabin för att bilda meytlguanin, som O-demetyleras för att bilda guanin. Guanin N-deamineras för att bilda xantin, som sedan oxideras för att producera urinsyra. Eliminering Nelarabin och ara-g elimineras snabbt från plasma med en halveringstid på cirka 30 minuter respektive 3 timmar. Dessa resultat visades hos patienter med behandlingsresistent leukemi eller lymfom som fick en dos nelarabin på 1500 mg/m 2 (vuxna) eller en dos på 650 mg/m 2 (barn). Kombinerade farmakokinetiska fas I-data vid nelarabindoser på 104 till 2900 mg/m 2 visar att genomsnittligt (% CV) clearance (CI) för nelarabin är 138 l/h/m 2 (104%) och 125 l/h/m 2 (214%) hos vuxna patienter respektive pediatriska patienter, dag 1 (n = 65 vuxna, n = 21 pediatriska patienter). Skenbart clearance av ara-g (CI/F) är jämförbar mellan de två grupperna [9,5 l/h/m 2 (35%) hos vuxna patienter och 10,8 l/h/m 2 (36%) hos pediatriska patienter] dag 1. Nelarabin och ara-g elimineras delvis via njurarna. Hos 28 vuxna patienter, 24 timmar efter nelarabininfusionen dag 1, var den genomsnittliga urinutsöndringen av nelarabin och ara-g 5,3% respektive 23,2% av den administrerade dosen. Renalt clearance var i genomsnitt 9,0 l/h/m 2 (151%) för nelarabin och 2,6 l/h/m 2 (83%) för ara-g hos 21 vuxna patienter. På grund av att tidsförloppet för intracellulär ara-gtp var förlängt, kunde inte dess halveringstid avseende eliminering beräknas exakt. Barn De kliniska farmakologiska data som finns att tillgå för patienter under 4 år är begränsade. Kombinerad farmakokinetiska data från fas I vid nelarabindoser på 104 till 2900 mg/m 2 visar att clearance (CI) och V ss för nelarabin och ara-g är jämförbara mellan de två grupperna. Ytterligare data beträffande farmakokinetiken hos nelarabin och ara-g i barnpopulationen återfinns i andra avsnitt. Kön Kön har inte någon effekt på farmakokinetiken hos nelarabin eller ara-g. Intracellulärt C max och AUC (0-t) för ara-gtp vid samma dosnivå var i genomsnitt 2 till 3 gånger större hos vuxna kvinnliga patienter än hos vuxna manliga patienter. Etnisk härkomst Effekten av etnisk härkomst på farmakokinetiken hos nelarabin och ara-g har inte undersökts specifikt. I en farmakokinetisk/farmakodynamisk korsstudieanalys hade inte etnisk härkomst någon uppenbar effekt på farmakokinetiken hos nelarabin, ara-g eller intracellulär ara-gtp. Nedsatt njurfunktion Farmakokinetiken hos nelarabin och ara-g har inte undersökts specifikt hos patienter med nedsatt njurfunktion eller hos patienter som fått hemodialys. Nelarabin utsöndras i liten omfattning av njuren (5 till 10% av den administrerade dosen). Ara-G utsöndras i större omfattning av njuren (20 till 30% av den administrerade nelarabindosen). Vuxna och barn i kliniska studier delades in i tre grupper efter graden av nedsatt njurfunktion: normal med Cl cr större än 80 ml/min (n = 56), lätt med Cl cr motsvarande 50 till 80 ml/min (n = 12) och måttlig med Cl cr mindre än 50 ml/min (n = 2). Genomsnittlig skenbar clearance (Cl/F) av ara-g var cirka 7% lägre hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion jämfört med patienter med normal njurfunktion (se avsnitt 4.2). Det finns inga data att tillgå för att råd om dos ska kunna ges till patienter med lägre Cl cr än 50 ml/min. Äldre Åldern har ingen effekt på farmakokinetiken hos nelarabin eller ara-g. Nedsatt njurfunktion, vilken är vanligare hos äldre, kan minska clearance av ara-g (se avsnitt 4.2). 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Följande effekter sågs i toxikologiska studier vid exponeringar nära klinisk exponering: Nelarabin gav upphov till histopatologiska förändringar i det centrala nervsystemet (vita substansen), vakuolisering och degenerativa förändringar i cerebrum, cerebellum och ryggmärgen hos apor efter behandling med nelarabin dagligen under 23 dagar, vid exponeringar som låg under terapeutisk exponering hos människa. Nelarabin visade cytotoxicitet in vitro mot monocyter och makrofager. 10

11 Karcinogenicitet Tester av den karcinogena potentialen hos nelarabin har inte genomförts. Mutagenicitet Nelarabin var mutagent för L5178Y/TK muslymfomceller med och utan metabol aktivering. Reproduktionstoxicitet Jämfört med kontrollerna orsakade nelarabin en ökad incidens av fostermissbildningar, anomalier och förändringar hos kaniner när det gavs i doser om cirka 24% av dos för människa (vuxna), baserat på mg/m 2, under den organbildande perioden. Gomspalt sågs hos kaniner som fick en dos som var cirka 2 gånger större än dos för människa (vuxna), avsaknad av tummar hos kaniner som fick en dos som var cirka 79% av dos för människa (vuxna) medan avsaknad av gallblåsa, accessorisk lunglob, sammanväxta eller extra sternebrae och fördröjd ossifikation sågs vid samtliga doser. Viktökning hos modern och fostrets kroppsvikt minskade hos kaniner som fick en dos cirka 2 gånger den vuxna humana dosen. Fertilitet Inga studier har genomförts på djur för att utvärdera effekterna av nelarabin på fertiliteten. Inga biverkningar sågs emellertid i testiklar eller äggstockar hos apor som fick nelarabin intravenöst vid doser upp till cirka 32% av dos för människa (vuxna), baserat på mg/m 2, i 30 på varandra följande dagar. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Natriumklorid Vatten för injektionsvätskor Saltsyra (för att justera ph) Natriumhydroxid (för att justera ph) 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 2 år Atriance är hållbart i upp till 8 timmar vid upp till 30 C efter att injektionsflaskan öppnats. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Inga särskilda förvaringsanvisningar. 6.5 Förpackningstyp och innehåll Injektionsflaskor av klart glas (typ I) med en latexfri bromobutylgummipropp med aluminiumförsegling. Varje injektionsflaska innehåller 50 ml. Atriance finns i förpackningar om 6 injektionsflaskor. 11

12 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Normala rutiner för korrekt hantering och destruktion av läkemedel mot cancer ska användas: Personalen ska få utbildning i hur man hanterar och transporterar läkemedlet. Gravid personal ska inte arbeta med detta läkemedel. Personal som handhar detta läkemedel under hantering/transport ska använda skyddskläder, inklusive mask, skyddsglasögon och handskar. Allt material som används vid administrering eller rengöring, inklusive handskar, ska placeras i påsar för högriskavfall för att brännas vid hög temperatur. Flytande avfall kan spolas ned med stora mängder vatten. Oavsiktlig kontakt med huden eller ögonen ska behandlas omedelbart med stora mängder vatten. Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Glaxo Group Limited, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Storbritannien 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens (EMEAs) hemsida 12

13 BILAGA II A. INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING C. SÄRSKILDA VILLKOR SOM SKALL UPPFYLLAS AV INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING 13

14 A. INNEHAVARE AV TILLVERKNINGSTILLSTÅND SOM ANSVARAR FÖR FRISLÄPPANDE AV TILLVERKNINGSSATS Namn och adress till tillverkare som ansvarar för frisläppande av tillverkningssats Glaxo Operations UK Ltd. Harmire Road Barnard Castle Durham, DL12 8DT Storbritannien B. VILLKOR FÖR GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE FÖRORDNANDE OCH ANVÄNDNING SOM ÅLAGTS INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING Läkemedel som med begränsningar lämnas ut mot recept (Se bilaga I: Produktresumén avsnitt 4.2). VILLKOR ELLER BEGRÄNSNINGAR AVSEENDE EN SÄKER OCH EFFEKTIV ANVÄNDNING AV LÄKEMEDLET Ej relevant ÖVRIGA VILLKOR Farmakovigilanssystem Innehavaren av godkännadet för försäljning måste säkerställa att ett system för farmakovigilans, såsom beskrivet i version 0, avsnitt i ansökan om godkännande för försäljning, är på plats och i funktion före och medan produkten finns tillgänglig på marknaden. Riskhanteringsplan Innehavaren av godkännandet för försäljning förbinder sig att utföra de studier och ytterligare farmakovigilansaktiviteter som är beskrivna i farmakovigilansplanen enligt överenskommelse i version 3 av riskhanteringsplanen (RMP), i avsnitt i ansökan om godkännande för försäljning och i alla efterföljande uppdateringar av riskahanteringsplanen överenskomna med CHMP. Enligt CHMPs riktlinjer för riskhanteringssystem för läkemedel för humant bruk ska en uppdaterad riskhanteringsplan sändas in vid samma tidpunkt som nästa periodiska säkerhetsrapport (PSUR). Dessutom ska en uppdaterad riskhanteringsplan sändas in När ny information finns tillgänglig som kan påverka aktuell säkerhetsspecifikation, farmakovigilansplan eller aktuella riskminimeringsaktiviteter Inom 60 dagar efter att en viktig milstolpe (farmakovigilans eller riskminimering) uppnåtts På begära av EMEA C. SÄRSKILDA VILLKOR SOM SKALL UPPFYLLAS AV INNEHAVAREN AV GODKÄNNANDET FÖR FÖRSÄLJNING Innehavaren av godkännandet för försäljning skall inom den stipulerade tidsramen utföra följande studier, vars resultat skall utgöra grunden för den årliga omprövningen av nytta/risk förhållandet. Kliniska aspekter 14

15 1. Sökanden har förbundit sig att tillhandahålla data från en pågående COG studie, AALL0434. Initiala säkerhetsdata kommer att sändas in när de är tillgängliga (beräknat 2010), finala data kommer att sändas in när de är tillgängliga (beräknat 2016). 2. Sökanden har förbundit sig att tillhandahålla data från en Post-Marketing Surveillande studie för Atriance i den indicerade patientgruppen under 21 års ålder som får nelarabindosen 650 mg/m 2. Protokollet kommer att sändas in inom 1 månad efter att godkännandet för försäljning har erhållits. Årliga rapporter kommer att sändas in som en del av den årliga omvärderingen av godkännandet för försäljning givet som ett "godkännande i untantagsfall". En sammanfattning av studien kommer att sändas in inom 6 månader efter att studien avslutats (beräknat 2012). 15

16 BILAGA III MÄRKNING OCH BIPACKSEDEL 16

17 A. MÄRKNING 17

18 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ YTTRE FÖRPACKNINGEN YTTERKARTONG 1. LÄKEMEDLETS NAMN Atriance 5 mg/ml infusionsvätska, lösning Nelarabin 2. DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER) Varje ml innehåller 5 mg nelarabin. 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN Natriumklorid, vatten för injektionsvätskor, saltsyra/natriumhydroxid. 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK Infusionsvätska, lösning 6 x 50 ml injektionsflaskor 250 mg/50 ml 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Intravenös användning. Läs bipacksedeln före användning. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYN- OCH RÄCKHÅLL FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT 8. UTGÅNGSDATUM 18

19 EXP 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Hållbar i upp till 8 timmar vid upp till 30 C efter att injektionsflaskan öppnats. 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Glaxo Group Limited, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Storbritannien. 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 13. BATCHNUMMER Lot 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel. 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMATION I PUNKTSKRIFT Braille krävs ej. 19

20 UPPGIFTER SOM SKALL FINNAS PÅ INNERFÖRPACKNINGEN ETIKETT TILL INJEKTIONSFLASKA 1. LÄKEMEDLETS NAMN Atriance 5 mg/ml infusionsvätska, lösning Nelarabin 2. DEKLARATION AV AKTIV(A) SUBSTANS(ER) Varje ml innehåller 5 mg nelarabin. 3. FÖRTECKNING ÖVER HJÄLPÄMNEN Natriumklorid, vatten för injektionsvätskor, saltsyra/natriumhydroxid. 4. LÄKEMEDELSFORM OCH FÖRPACKNINGSSTORLEK Infusionsvätska, lösning 250 mg/50 ml 5. ADMINISTRERINGSSÄTT OCH ADMINISTRERINGSVÄG Intravenös användning. Läs bipacksedeln före användning. 6. SÄRSKILD VARNING OM ATT LÄKEMEDLET MÅSTE FÖRVARAS UTOM SYN- OCH RÄCKHÅLL FÖR BARN Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. 7. ÖVRIGA SÄRSKILDA VARNINGAR OM SÅ ÄR NÖDVÄNDIGT 8. UTGÅNGSDATUM 20

21 EXP 9. SÄRSKILDA FÖRVARINGSANVISNINGAR Hållbar i upp till 8 timmar vid upp till 30 C efter att injektionsflaskan öppnats. 10. SÄRSKILDA FÖRSIKTIGHETSÅTGÄRDER FÖR DESTRUKTION AV EJ ANVÄNT LÄKEMEDEL OCH AVFALL I FÖREKOMMANDE FALL 11. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING (NAMN OCH ADRESS) Glaxo Group Limited, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Storbritannien. 12. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 13. BATCHNUMMER Lot 14. ALLMÄN KLASSIFICERING FÖR FÖRSKRIVNING Receptbelagt läkemedel. 15. BRUKSANVISNING 16. INFORMATION I PUNKTSKRIFT Braille krävs ej. 21

22 B. BIPACKSEDEL 22

23 BIPACKSEDEL: INFORMATION TILL ANVÄNDAREN Atriance 5 mg/ml infusionsvätska, lösning Nelarabin Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel. Spara denna bipacksedel, du kan behöva läsa den igen. Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal. Detta läkemedel har ordinerats åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om de uppvisar symtom som liknar dina. Om några biverkningar blir värre eller om du märker några biverkningar som inte nämns i denna information, kontakta läkare eller apotekspersonal. I denna bipacksedel finner du information om: 1. Vad Atriance är och vad det används för 2. Innan du använder Atriance 3. Hur du använder Atriance 4. Eventuella biverkningar 5. Hur Atriance ska förvaras 6. Övriga upplysningar 1. VAD ATRIANCE ÄR OCH VAD DET ANVÄNDS FÖR Atriance tillhör en grupp läkemedel som används för att behandla vissa former av cancer. Atriance används för att behandla patienter med: en typ av leukemi, sk akut lymfatisk leukemi av T-cellstyp. Leukemi orsakar en onormal ökning av antalet vita blodkroppar i kroppen, och ibland även blodet. Typ av leukemi har samband med vilken typ av vita blodkroppar som främst är berörda. I det här fallet kallas cellerna lymfoblaster. en form av lymfom, sk T-cell lymfoblastlymfom. Detta lymfom orsakas av lymfoblaster, ett slags vita blodkroppar. Om du har några frågor om din sjukdom, tala med din läkare. 2. INNAN DU ANVÄNDER ATRIANCE Du (eller ditt barn, om han/hon behandlas) ska inte använda Atriance om du (eller ditt barn, om han/hon behandlas) är allergisk (överkänslig) mot nelarabin eller något av övriga innehållsämnen i Atriance. Var särskilt försiktig med Atriance Svåra neurologiska biverkningar har rapporterats vid behandling med Atriance. Symtom har inkluderat förändrat mentalt status (t ex trötthet), effekter på nervsystemet (t ex kramper, domningar eller pirrningar, svaghet och förlamning). Din läkare kommer att regelbundet undersöka dig för dessa symtom (se även Eventuella biverkningar). Innan du får detta läkemedel måste din läkare få veta: 23

24 om du (eller ditt barn, om han/hon behandlas) har njur- eller leverproblem. Din dos av Atriance kan behöva justeras. om du (eller ditt barn, om han/hon behandlas) nyligen vaccinerats eller planerar att vaccineras med levande vaccin (till exempel polio, vattkoppor eller tyfus). om du är gravid eller planerar att bli gravid. om du är man och planerar att skaffa barn. Atriance kan skada en baby som avlats före, under eller strax efter behandlingen. Du måste använda en effektiv preventivmetod. Fråga din läkare om råd. om du ammar. Amning måste avbrytas medan du behandlas med Atriance. Diskutera vilka alternativ du har med din läkare. Tala om för din läkare om något av detta gäller dig. Användning av andra läkemedel Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar eller nyligen har tagit andra läkemedel. Detta gäller även alla naturmedel eller läkemedel som du köpt utan recept. Kom ihåg att tala om för din läkare om du börjar ta några andra läkemedel medan du får Atriance. Graviditet och amning Atriance rekommenderas inte till gravida kvinnor. Det kan skada en baby som avlats före, under eller strax efter behandlingen. Du bör diskutera med din läkare vilken preventivmetod som är lämplig för dig. Försök inte att bli gravid, eller om du är man, avla ett barn förrän din läkare säger att det är säkert att göra det. Manliga patienter som önskar skaffa ett barn ska fråga sin läkare om råd för familjeplanering eller behandling. Om graviditet inträffar under behandling med Atriance måste du omedelbart berätta det för din läkare. Det är inte känt om Atriance passerar över i modersmjölk. Amning måste avbrytas medan du behandlas med Atriance. Rådfråga läkare eller apotekspersonal innan du tar något läkemedel. Se "Var särskilt försiktig med Atriance": Körförmåga och användning av maskiner Atriance kan få människor att känna sig dåsiga eller sömniga både under och några dagar efter behandlingen. Om du känner dig trött eller svag, kör inte bil och använd inte verktyg eller maskiner. Viktig information om något(ra) innehållsämne(n) i Atriance Detta läkemedel innehåller minst 23 mg natrium per dos. Detta bör beaktas av patienter som ordinerats saltfattig kost. 3. HUR DU ANVÄNDER ATRIANCE Den Atriance-dos du får baseras på: din/ditt barns (om han/hon behandlas) kroppsyta (vilken beräknas av läkaren utifrån din längd och vikt). resultaten från blodprov som tagits före behandling Vuxna och ungdomar (16 år och äldre) Den vanliga dosen är 1500 mg/m 2 kroppsyta per dag. En läkare eller sjuksköterska kommer att ge dig rätt dos Atriance som en infusion (dropp). Vanligtvis får du droppet i armen under cirka 2 timmar. Du kommer att få en infusion (dropp) en gång dagligen, dag 1, 3 och 5 av behandlingen. Detta behandlingsschema upprepas normalt var tredje vecka. Behandlingen kan ändras beroende på resultaten från de blodprov som tas regelbundet. Barn och ungdomar (21 år och yngre) 24

25 Den vanliga dosen är 650 mg/m 2 kroppsyta per dag. En läkare eller sjuksköterska kommer att ge dig/ditt barn (om han/hon behandlas) rätt dos Atriance som en infusion (dropp). Vanligtvis får du droppet i armen under cirka 1 timme. Du/ditt barn (om han/hon behandlas) kommer att få en infusion (dropp) en gång dagligen i 5 dagar. Detta behandlingsschema upprepas normalt var tredje vecka. Behandlingen kan ändras beroende på resultaten från de blodprov som tas regelbundet. Avbryta behandlingen med Atriance Läkaren bestämmer när behandlingen ska avbrytas. Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel kontakta läkare eller apotekspersonal. 4. EVENTUELLA BIVERKNINGAR Liksom alla läkemedel kan Atriance orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem. De flesta biverkningar som rapporterats vid behandling med Atriance sågs hos vuxna, barn och ungdomar. En del biverkningar rapporterades oftare hos vuxna patienter. Det finns ingen känd orsak till detta. Om du har några funderingar, tala med din läkare. Mycket vanliga biverkningar Dessa biverkningar kan förekomma hos fler än 1 av 10 personer som behandlas med Atriance. Tecken på infektion. Atriance kan minska antalet vita blodkroppar och minska motståndskraften mot infektioner (inklusive lunginflammation). Detta kan till och med bli livshotande. Tecken på en infektion omfattar: feber allvarlig försämring av ditt allmäntillstånd lokala symtom, såsom halsont, sår i munnen eller urinvägsproblem (en brännande känsla till exempel när du kissar kan vara en urinvägsinfektion) Tala omedelbart om för läkare om du får någon av dessa biverkningar. Ett blodprov tas för att kontrollera en eventuell minskning av de vita blodkropparna. Andra mycket vanliga biverkningar Förändrad känsla i händer eller fötter, muskelsvaghet i form av svårighet att resa sig upp från en stol eller svårigheter att gå (perifer neuropati), minskad känslighet för lätt beröring eller smärta, onormala förnimmelser i huden, till exempel en svidande eller stickande känsla eller känsla av att något kryper på huden. En allmän svaghets- och trötthetskänsla (temporär anemi). I vissa fall kan du behöva en blodtransfusion. Ovanliga blåmärken eller blödningar som orsakas av en minskning av antalet koagulerande celler i blodet. Det kan leda till svåra blödningar från relativt små skador, till exempel ett litet skärsår. I sällsynta fall kan det leda till en ännu allvarligare blödning (hemorragi). Tala med din läkare för att få råd om hur du minimerar risken för blödningar. En känsla av dåsighet och sömnighet, huvudvärk, yrsel. anfåddhet, ansträngd eller tung andning, hosta. Orolig mage (illamående) kräkningar, diarré, förstoppning. Muskelsmärta. Svullnad i olika delar av kroppen, orsakad av en onormal ansamling av vätska (ödem). Hög kroppstemperatur (feber), trötthet, svaghetskänsla, orkeslöshet. Tala om för läkare om någon av dessa biverkningar blir besvärlig. Vanliga biverkningar Dessa kan förekomma hos upp till 1 av 10 personer som behandlas med Atriance: Kraftiga, okontrollerbara muskelsammandragningar, ofta åtföljda av medvetslöshet som kan bero på ett epileptiskt anfall (kramper). Klumpighet och brist på koordination vilket påverkar balansen, gången, arm- och benrörelser, ögonrörelser eller talet. 25

26 Oavsiktlig rytmisk skakning i en eller flera extremiteter (tremor). Muskelsvaghet (eventuellt kopplad till perifer neuropati se ovan), ledsmärta, ryggont, smärta i händer och fötter, inklusive myrkrypningar och domningar. Sänkt blodtryck. Viktnedgång och minskad aptit (anorexi), magont, sår i munnen, munsår eller inflammation. Problem med minnet, desorientering, dimsyn, smakförändringar eller förlust av smaksinnet (dysgeusi). Ansamling av vätska runt lungorna vilket ger smärta i bröstkorgen och andningssvårigheter (pleurautgjutning), väsande eller pipande andning Ökade mängder bilirubin i blodet, vilket kan orsaka gulfärgning av huden och få dig att känna dig extremt trött. Ökad mängd leverenzymer i blodet. Förhöjda kreatininnivåer i blodet (ett tecken på njurproblem, vilket kan leda till att du behöver kissa mer sällan). Frisättning av tumörcellsinnehållet (tumörlyssyndrom), vilket kan öka påfrestningarna på kroppen. Symtom som i början omfattar illamående och kräkningar, andfåddhet, oregelbunden hjärtrytm, grumlig urin, extrem trötthet och/eller ledbesvär. Om detta inträffar, sker det sannolikt vid den första dosen. Din läkare kommer att vidta lämpliga åtgärder för att minimera denna risk. Låga nivåer i blodet av vissa substanser: låga kalciumnivåer, vilka kan orsaka muskelkramper, magkramper eller magspasmer låga magenesiumnivåer, vilka kan orsaka muskelsvaghet, förvirring, ryckiga rörelser, högt blodtryck, oregelbunden hjärtrytm, och minskade reflexer med allvarligt låga magnesiumnivåer i blodet. låga kaliumnivåer kan göra att du känner dig svag låga glukosnivåer, vilka kan orsaka illamående, svettningar, svaghet, matthet, förvirring eller hallucinationer. Tala om för läkare om någon av dessa biverkningar blir besvärlig. Om några biverkningar blir värre eller om du märker några biverkningar som inte nämns i denna information, kontakta läkare eller apotekspersonal. 5. HUR ATRIANCE SKA FÖRVARAS Förvaras utom syn- och räckhåll för barn. Används före utgångsdatum som anges på kartong och injektionsflaska. Inga särskilda förvaringsanvisningar. Atriance är hållbart i upp till 8 timmar vid upp till 30 C efter att injektionsflaskan öppnats. 6. ÖVRIGA UPPLYSNINGAR Innehållsdeklaration Den aktiva substansen i Atriance är nelarabin. Varje ml Atriance infusionsvätska, lösning innehåller 5 mg nelarabin. Varje injektionsflaska innehåller 250 mg nelarabin. Övriga innehållsämen är natriumklorid, vatten för injektionsvätskor och saltsyra/natriumhydroxid. Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar Atriance infusionsvätska, lösning är en klar, färglös lösning. Den tillhandahålls i injektionsflaskor av klart glas med en latexfri gummipropp med aluminiumförsegling. 26

27 Varje injektionsflaska innehåller 50 ml. Atriance finns i förpackningar om 6 injektionsflaskor. Innehavare av godkännande för försäljning Glaxo Group Limited, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Storbritannien. Tillverkare Glaxo Operations UK Limited (trading as Glaxo Wellcome Operations): Harmire Road, Barnard Castle, County Durham DL12 8DT, Storbritannien Ytterligare upplysningar om detta läkemedel kan erhållas hos ombudet för innehavaren av godkännandet för försäljning: België/Belgique/Belgien GlaxoSmithKline s.a./n.v. Tél/Tel: + 32 (0) България ГлаксоСмитКлайн ЕООД Teл.: Česká republika GlaxoSmithKline s.r.o. Tel: gsk.czmail@gsk.com Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf: info@glaxosmithkline.dk Deutschland GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG Tel.: + 49 (0) produkt.info@gsk.com Eesti GlaxoSmithKline Eesti OU Tel: estonia@gsk.com Ελλάδα GlaxoSmithKline A.E.B.E. Τηλ: España GlaxoSmithKline, S.A. Tel: es-ci@gsk.com France Laboratoire GlaxoSmithKline Tél: + 33 (0) diam@gsk.com Ireland Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a./n.v. Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0) Magyarország GlaxoSmithKline Kft. Tel.: Malta GlaxoSmithKline Malta Tel: Nederland GlaxoSmithKline BV Tel: + 31 (0) nlinfo@gsk.com Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: firmapost@gsk.no Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0) at.info@gsk.com Polska GSK Commercial Sp. z.o.o. Tel.: + 48 (0) Portugal GlaxoSmithKline Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: FI.PT@gsk.com România GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L. Tel: Slovenija 27

28 GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: (0) Ísland GlaxoSmithKline ehf. Tel: Italia GlaxoSmithKline S.p.A. Tel: + 39 (0) Κύπρος GlaxoSmithKline Cyprus Ltd Τηλ: Latvija GlaxoSmithKline Latvia SIA Tel: lv-epasts@gsk.com Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: info.lt@gsk.com GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: (0) medical.x.si@gsk.com Slovenská republika GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o. Tel: (0) recepcia.sk@gsk.com Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: (0) Finland.tuoteinfo@gsk.com Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0) info.produkt@gsk.com United Kingdom GlaxoSmithKline UK Tel: + 44 (0) customercontactuk@gsk.com Denna bipacksedel godkändes senast Detta läkemedel har godkänts i enlighet med reglerna om godkännande i undantagsfall. Detta innebär att det inte varit möjligt att få fullständig information om detta läkemedel beroende på att sjukdomen är sällsynt. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMEA) kommer att granska all ny information som kan bli tillgänglig varje år och uppdatera denna bipacksedel om det är nödvändigt. Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens (EMEAs) hemsida liksom länkar till andra hemsidor rörande sällsynta sjukdomar och orphan drugs. Följande uppgifter är endast avsedda för hälso- och sjukvårdspersonal: ANVISNINGAR OM HUR ATRIANCE SKA FÖRVARAS OCH KASSERAS Förvaring av Atriance infusionsvätska, lösning Inga särskilda förvaringsanvisningar. Atriance är hållbart i upp till 8 timmar vid upp till 30 C efter att injektionsflaskan öppnats. Anvisningar för hantering och destruktion av Atriance Normala rutiner för korrekt hantering och destruktion av läkemedel mot cancer ska användas: 28

29 Personalen ska få utbildning i hur man hanterar och transporterar läkemedlet. Gravid personal ska inte arbeta med detta läkemedel. Personal som handhar detta läkemedel under hantering/transport ska använda skyddskläder, inklusive mask, skyddsglasögon och handskar. Allt material som används vid administrering eller rengöring, inklusive handskar, ska placeras i påsar för högriskavfall för att brännas vid hög temperatur. Flytande avfall kan spolas ned med stora mängder vatten. Oavsiktlig kontakt med huden eller ögonen ska behandlas omedelbart med stora mängder vatten. 29