Tveksam nytta av serotoninliknande medlet tegaserod vid irritabel tarm

Transkript

1 1 (12) Läkemedel: tegaserod maleat (Zelmac, Zelnorm) Företag: Novartis Godkänt för försäljning: ej godkänt i Sverige Publicerat på Janus webb: Utlåtande från expertgruppen för gastroenterologiska sjukdomar Tegaserod är ett läkemedel som i studier visar marginella effekter för kvinnor med förstoppningsdominerad IBS. Läkemedlet går Läkemedlet går för närvarande endast att förskriva på licens i Sverige och är således för närvarande inte aktuellt som ett Kloka Listan preparat". Med nuvarande kunskaper om tegaserod är det osannolikt att det kommer att bli aktuellt i detta hänseende, även efter ett eventuellt EU-godkännande. Tveksam nytta av serotoninliknande medlet tegaserod vid irritabel tarm Sammanfattning Tegaserod innebär en ny farmakologisk princip vid IBS (irritable bowel syndrome) med obstipation. Preparatets effekt är dock blygsam och inte alltid bättre än placebo i redovisade studier. Läkemedlet är godkänt i bland annat USA. Eventuellt godkännande inom EU förväntas I samtliga fas III-studier ses initialt en ökning av responders i tegaserodgruppen jämfört med placebo. Denna skillnad avtar med tiden på grund av ett stigande antal responders i placebogruppen. Den primära effektvariabeln omdefinierades under pågående fas III-program då tillverkaren efter den första studien ansåg att kriterierna för respons varit för stringenta. Inför registrering i USA räknades studieresultaten om till en månatlig responderskala, vilket gav signifikant effekt över placebo i de tre fas III-studier som då var avslutade. "Intention to treat med last observation carried forward" (ITT-LOCF) utan korrektion för laxantiabruk användes vid denna analys, vilket torde överskatta preparatets effekt. En FDA-analys visade en fördel för preparatet i den kvinnliga studiepopulationen. Det är svårt att värdera Tegaserod mot annan symtomatisk farmakoterapi vid C-IBS (irritable bowel syndrome med obstipation som huvudsymtom) som tricykliska antidepressiva och serotoninåterupptagshämmare, då större kontrollerade studier med dessa preparat saknas. Långtidsstudier som utvärderar tegaserod mot placebo och studier som klargör effekten hos män med C-IBS saknas också. Biverkningar associerade med tegaserod är övergående diarréer tidigt i behandlingsförloppet. Allvarliga biverkningar som akut buk med laparotomi och ovarialcystor har rapporterats i låg

2 2 (12) frekvens. Ett dödsfall är rapporterat (suicid). Sammanfattningsvis har tegaserod en blygsam effekt vid C-IBS. Effekten ses framförallt hos kvinnor. Preparatet ger diarré som främsta biverkan. Introduktion av medlet i Sverige torde kunna leda till stora kostnader med begränsad nytta. Bakgrund Colon irritabile eller irritable bowel syndrome (IBS) är ett sammansatt sjukdomstillstånd vars patofysiologi inte är helt klarlagd. Det finns inga laboratoriemässiga markörer för IBS och diagnosen är symtombaserad (Rome I och II kriterier) [22]. Incidensen av IBS i USA är cirka 1 procent och prevalensen varierar mellan 3-20 procent beroende på inklusionskriterier. Majoriteten av patienterna är kvinnor (3-4:1). Sjukdomens naturalförlopp är fluktuerande [3]. Tre IBS-patientgrupper kan särskiljas; C-IBS med obstipation som huvudsymptom, D-IBS med diarré som huvudsymptom och A-IBS med alternerande diarré och förstoppning. IBS är ett benignt tillstånd med förändrad smärtkänslighet och motorik i tarmen. Det finns en viss komorbiditet med andra tillstånd och psykosociala faktorer bedöms bidra till symtombilden. [3]. Symtomatisk behandling Kausal farmakoterapi saknas vid IBS. Förstahandsbehandling är genomgång av livsstil, diet och regelbunden motion. Flera farmaka med olika verkningsmekanism används/provas för symtomatisk behandling av IBS (tabell 1). I en metaanalys som inkluderade 8 placebokontrollerade studier fastslogs att antidepressiva medel, i huvudsak tricykliska antidepressiva (TCA), har effekt vid IBS. Studierna var alla relativt små korttidsstudier av varierande kvalitet och med olika effektmått. Förbättringen av symtom varierade mellan 12 och 64 procent jämfört med placebo [4]. Tabell 1. Farmaka vid IBS Symptom Diarré Smärta/gas/uppkördhet Förstoppning Läkemedel loperamid paracetamol, antikolinergika, TCA, SSRI, opioider laxantia, SSRI, bulkmedel Bulkmedel har effekt på avföringens frekvens och konsistens hos IBS-patienter, men inte på smärtkomponenten och kan öka uppkördhet [5]. En metaanalys över glattmuskelrelaxantias effekt vid IBS visade att denna grupp preparat har en bättre effekt än placebo avseende smärtlindring och global förbättring av symtom. Studierna var från perioden [6]. Nya läkemedel Både motoriska och sensoriska funktioner i tarmen kan vara förändrade vid IBS. Serotonin återfinns i hela magtarmkanalen; dels som neurotransmittor i enteriska nerver och dels lagrat i enterokromaffina celler. Motorik, sensibilitet och sekretion i magtarmkanalen regleras delvis

3 3 (12) genom det serotonerga systemet [7]. Nya läkemedel mot IBS som riktas mot serotoninreceptorer är under utveckling. Allvarliga biverkningar har dock varit ett hinder. En selektiv 5-HT3-receptor antagonist, alosetron, har lanserats i USA mot D-IBS, men förskrivs nu endast på licens då den gett ischemisk kolit som biverkning [8]. En selektiv 5-HT4-receptor agonist, prucalopride, kan ha karcinogen effekt på GI-kanalen i djurstudier [3]. Cisaprid, en prokinetisk substans som är 5-HT3-receptor antagonist och 5- HT4-receptor agonist har dragits in på grund av fatala hjärtarrytmier [8]. SSRI har studerats vid IBS men kontrollerade studier finns endast publicerade som abstracts [9, 10]. Zelmac, tegaserod maleat, är en partiell agonist med hög affinitet till 5-HT4-receptorn. Preparatet är godkänt i sammanlagt 20 länder, bland annat USA, Kanada, Australien och Schweiz. Registrering planeras inom EU på indikationen C-IBS. Andra indikationer som studeras är funktionell dyspepsi och kronisk obstipation [2]. Farmakologiska data Tegaserod maleat är en aminoguanidin indol som strukturellt liknar serotonin. I djur- och humanstudier har tegaserod en prokinetisk effekt på magtarmkanalen. Genom aktivitet på neuronala 5-HT4-receptorer stimuleras den peristaltiska reflexen och intestinal sekretion samtidigt som visceral känslighet hämmas i djurmodeller. Tegaserod hämmar visceral känslighet hos friska kvinnor i dosen 6 mg/d mätt genom ballongdistension av rektum [29]. Tegaserod antas verka både lokalt genom stimulering av sensoriska neuron i tarmmukosan och systemiskt genom stimulering av myenteriska neuron [7, 11, 13]. Mat minskar upptaget Tegaserod absorberas snabbt efter peroral administrering och Cmax erhålles efter ca 1 timme. Den orala biotillgängligheten är endast 10 procent vid fasta. Födointag reducerar biotillgängligheten med procent samt fördröjer Cmax med procent [1, 7]. Tegaserod metaboliseras presystemiskt genom sur hydrolys i magsäcken samt oxidering och konjugering till den inaktiva huvudmetaboliten 5-metoxyindol-3-karboxylsyra-glukuronid. Det sker även en direkt glukuronidering till tre isomera N-glukuronider. Två tredjedelar utsöndras oförändrat i feces och en tredjedel via urinen, huvudsakligen som inaktiv huvudmetabolit. Plasmaproteinbindningsgraden är 98 procent. Beräknad halveringstid för eliminering är 11±5 timmar efter intravenös administrering [1, 7, 14]. Inga skillnader i farmakokinetik har påvisats mellan IBS-patienter och friska försökspersoner. Det finns inga könsskillnader, men äldre kvinnor har en AUC och Cmax som är 43 respektive 18 procent högre än yngre kvinnor [1]. Dosjustering bedöms inte nödvändig vid måttligt nedsatt lever- eller njurfunktion, men läkemedlet bör inte ges till patienter med grav nedsättning av lever- eller njurfunktion [1].

4 4 (12) I humanekvivalenta doser har tegaserod inte toxiska eller carcinogena effekter på gnagare. I mycket hög dos ( gånger humandos) har hyperplasi och adenocarcinom i tunntarmen hos möss observerats [1]. Enligt muntlig information från tillverkaren finns även data på hund, men skriftlig information går inte att erhålla av sekretesskäl. Klinisk prövning Tio kliniska studier med tegaserod är avslutade. Målgruppen i alla studier utom en var C-IBSpatienter. Ytterligare två kliniska prövningar pågår med målgrupperna C-IBS och kronisk obstipation. En metaanalys finns, ingående studier är markerade med (m). Patienterna i studierna är selekterade efter Rome-kritererna [22]. Majoriteten är kvinnor (83-100%). Studierna är randomiserade, dubbelblinda och placebokontrollerade om inget annat anges. Skattning av symtom I fas II-programmet användes den primära effektvariabeln responder vs non-responder med avseende på GI-symtom. Responder definierades genom frågan: "Jämfört med hur du kände dig under de tre månader som föregick studien har dina symtom från magtarmkanalen helt försvunnit, förbättrats avsevärt, blivit något förbättrade, förblivit oförändrade eller förvärrade under de senaste fyra veckorna?" Om patienten upplevde att symtomen "helt försvunnit" eller "avsevärt förbättrats" var hon/han en responder [11]. I fas III-programmet valdes två primära effektvaribler: 1. Individens globala skattning av symtom från magtarmkanalen (SGA-GI). Detta är en skattning som integrerar alla symtom hos en IBS-patient. Frågan som ställdes var: "Tänk efter hur du har upplevt det den senaste veckan beträffande dina magtarmsymtom, särskilt vad gäller ditt allmänna välbefinnande och symtom som obehag, smärta och förändrade avföringsvanor". Jämfört med hur du kände dig innan du påbörjade studien, hur skulle du skatta dina besvär under den senaste veckan? Patienterna skulle skatta om deras symptom var "helt", "betydligt", eller "något förbättrade", "oförändrade" eller "försämrade". Responders var patienter som var "helt" eller "avsevärt" förbättrade >50 procent av tiden vid studiens slut [11, 15, 16]. 2. Individens globala skattning av abdominell smärta och obehag (SGA-AD). Patienterna fick skatta symtom på en 100 mm VAS-skala med deskriptiv gradering "mycket lindriga", "lindriga", "måttliga", "svåra" och "mycket svåra". Responders var patienter som skattade sig 20 mm lägre eller uppvisade 40 procent reduktion från baslinjen vid endpoint.

5 5 (12) Ändrade effektvariabler Efter den första fas III-prövningen [19] ansöktes till FDA om revidering av de två primära effektvariablerna med argument att dessa varit för stringenta. Primär effektvariabel ändrades till enbart Subjects Global Assessment of relief (SGA-GI). Responders definierades nu som upplevd lindring av GI-symptom "helt" eller "avsevärt" under halva tiden eller "något" hela tiden de sista fyra veckorna under perioden med dubbelblind behandling. Dessutom måste tre kriterier uppfyllas: 1. patienterna fick inte ha använt laxantia under mer än 5 dagar totalt och inte under de sista 28 dagarna, 2. de måste ha deltagit >28 dagar i studien och 3. ha minst en skattning av SGA efter baseline. Uppfylldes inte dessa kriterier klassades patienten som "non-responder". SGA-GI-skattning under de fyra sista veckornas behandling användes som endpoint. Analysen gjordes enligt ITT [11]. Sekundära effektvariabler var i några studier "SGA of abdominal discomfort" (SGA-AD) och/eller tarmtömning, upplevelse av tarmfunktion, uppkördhet, tarmtömningsfrekvens, avföringskonsistens och ansträngning vid defekation enligt patientdagböcker. Fas II studier I en 20 veckor lång dostitreringsstudie inom fas II-programmet randomiserades 123 patienter till tegaserod 1-24 mg/d eller placebo [17, m]. Studien avslutades prematurt av administrativa skäl. Medeldosen var 15,5 mg/d. Vid studiens slut fanns en tendens till bättre effekt med tegaserod än med placebo i skattning av SGA-GI (originaldefinition) (p<0,1), SGA-AD (p=0,05) och förstoppningssymptom (p<0,1) hos de som fullföljde studien. Biverkningsdata redovisades inte. Studien är endast presenterad i abstractform. I en 16 veckor lång dostitreringsstudie randomiserades 547 patienter till tegaserod 1, 4, 12 eller 24 mg/d eller placebo [18]. Per protokollanalys presenterades, 20 procent av patienterna gick ur studien. Andelen fler responders med tegaserod 4 mg jämfört med placebo var för SGA-GI (originaldefinition) 18 procent (p<0,05), SGA-AD 14 procent (p<0,1), SGA-C (förstoppning) 18 procent (p<0,05). Ingen signifikant förbättring i symtom med 12 mg/d påvisades förutom för förstoppningssymptom (p<0,05). Högre doser än 12 mg hade ingen ytterligare effekt. Studien är redovisad i ett abstract. I en farmakodynamisk studie randomiserades 24 patienter med C-IBS till tegaserod 4 mg/d eller placebo i en vecka för att utvärdera ventrikel-, tunntarms- och colonpassage [12, m]. Patienter som hade mer än 40 timmars orocekal transittid inkluderades. Tegaserod hade ingen statistiskt signifikant effekt på ventrikelns tömningshastighet eller kolonpassage. Passagen genom tunntarmen var något snabbare i tegaserodgruppen (p=0,015).

6 6 (12) Fas III-studier Den första av fyra fas III-studier var dubbelblind och randomiserade 799 patienter till tegaserod 4 mg/d, 12 mg/d eller placebo [19, m]. Studiedesignen var fyra veckors baseline och 12 veckors behandling. Ursprungligen utformades studien för två primära effektvariabler: SGA-GI och SGA-AD. Fler responders erhölls i lågdos tegaserodgruppen jämfört med placebo; 7,5 procent fler (p=0,05) med 4 mg/d och 4,1 procent fler (p=0,266) med 12 mg/d. Efter tillstånd från FDA reviderades den primära effektvariabeln. Andelen responders med tegaserod 4 mg/d var då inte signifikant fler (6%, p=0,157) men med 12 mg/dag erhölls 12,4 procent fler responders (p=0,004) än med placebo. Antalet SGA-AD-responders var inte signifikant fler med tegaserod 4 eller 12 mg/d jämfört med placebo (se tabell 2). Resultaten är presenterade i ett abstract. I den andra studien randomiserade 881 patienter till tegaserod 4 mg/d, 12 mg/d eller placebo [20, m]. Studiedesign var fyra veckors baseline och 12 veckors behandling. Patienterna tilläts samtidig behandling med TCA och SSRI. Primär effektvariabel var SGA-GI responders. Jämfört med placebo erhölls 8,6 procent fler responders med 4 mg/d och 8,2 procent fler responders med 12 mg/d (p=0,018 respektive p=0,033). Den sekundära effektvariabeln SGA- AD visade ingen signifikant effekt med tegaserod mot placebo med 4 mg, men väl med 12 mg dagligen (p=0,044). Tendens till förbättring Tegaserodgrupperna uppvisade en tendens till förbättring genom minskad uppkördhet, signifikant fler tarmtömningar och lösare avföring. I tegaserodgrupperna gick 2,0 och 2,2 procent av patienterna ur studien på grund av diarré. Ingen patient avbröt behandlingen i placebogruppen (se tabell 2). I Europa och Nord-Amerika utfördes en tredje studie som inte är publicerad. Data är hämtade från FDA:s hemsida [11]. Randomisering till 4 mg/d, titrering 4-12 mg/d eller placebo utfördes på 841 patienter. Studiedesignen var 4 veckors baseline och 8 veckors behandling. Alla patienter som randomiserats till tegaserod fick initialt 4 mg/d under 4 veckor. Primär effektvariabel var SGA-GI-responders. Vid studiens slut fanns inga signifikanta skillnader mellan antal responders med tegaserod jämfört med placebo (tabell 2). I den fjärde fas III-studien randomiserades kvinnor till 12 mg/d tegaserod eller placebo [21]. Efter fyra veckors baseline följde 12 veckors behandling, därefter en fyra veckor lång wash-out-period. Primär effektvariabel var SGA-GI-responders och studien påvisade 4,7 procent fler responders i tegaserodgruppen (p=0,033). Stigande placeboeffekt Skillnaden mellan tegaserod och placebo minskade på grund av en stigande placeboeffekt under studiens gång. I tegaserodgruppen redovisades även fler SGA-AD responders (p=0,003), förbättrad tarmtömning (p=0,001), upplevelse av förbättrad tarmfunktion (p=0,001-0,007), mindre uppkördhet och fler tarmtömningar (p<0,05) samt lösare avföring (p=0,0001) och mindre ansträngning vid defekation (p=0,001).

7 7 (12) Efter att placebo och tegaserod satts ut sammanföll kurvorna och en minskning av antal responders noterades som dock inte åter nådde baseline. Andelen patienter som avbröt studien på grund av biverkningar var 6,8 procent bland dem som fick tegaserod och 4,8 procent bland dem som fick placebo (tabell 2). Tabell 2. Responders enligt SGA-GI relief i de fyra fas III-studierna. 1 Placebo Tegaserod Tegaserod p-värde p-värde Studie % % % 4 mg/d 12 mg/d [ref] 4 mg/d 12 mg/d vs placebo vs placebo [19] 3 n=267 33,3 [20] n=288 30,2 [11] n= [21] n=752 38,8 n=267 38,9 n=299 38,8 n=282 38,3 n=265 45,7 0,157 0,004* n=294 38,4 0,018* 0,033* n=275 42, ,142 n=767 43,5 <0,033* ¹) Responder definierades som "helt eller avsevärt förbättrad" >50 procent av tiden eller "något förbättrad" 100 procent av tiden under de fyra sista veckorna av dubbelblind behandling, samt måste ha minst en skattning efter baseline, ha deltagit >28 dagar, inte använt laxantia de senaste 28 dagarna eller mer än 5 dagar totalt. ²) 4-12 mg/d (titreringsgrupp) i studie B307 är inkluderad i 12 mg/d. ³) Denna studie designades initialt för en annan effektvariabel och omräkning till 1) har skett i efterhand. *Statistiskt signifikant vid p=0,05. Fyra första veckorna En femte klinisk studie på C-IBS är genomförd i Australien och Asien [30]. I denna studie skilde sig effektvariabeln från de tidigare studierna: 1) Man studerade här primärt de fyra första veckorna med behandling i stället för de fyra sista. 2) Patienterna fick svara på frågan: "Tycker du att du under den senaste veckan har haft tillfredsställande lindring med avseende på dina magtarmsymptom?" Besvarades frågan med "ja" vid 75 procent av tillfällena var han/hon en responder. Sekundärt studerades effekten över hela 12-veckorsperioden och även hur olika symptom påverkades. Totalt randomiserades 520 patienter, varav 88 procent var kvinnor till 12 mg/dag eller placebo. Studiens upplägg var två veckors baseline, tolv veckors behandling och fyra veckors wash-out-period. Studien visade att 21 procent fler svarade på behandling i tegaserod-gruppen (p<0,0001) än med placebo under de fyra första veckorna. Under hela perioden var andelen responders 18 procent fler i tegaserodgruppen jämfört med placebogruppen (p=0,002). Huvudvärk var den vanligaste biverkningen (12,0% för tegaserod, 11,1% för placebo). Diarré som biverkan ledde till att 2,3 procent av patienterna i tegaserodgruppen avbröt studien. Metaanalys I en metaanalys dras slutsatsen att tegaserod har en viss effekt vid C-IBS jämfört med placebo men det är oklart hur stor och hur konsekvent [22].

8 8 (12) Posthocanalys Tillverkaren gjorde ytterligare posthocanalyser inför registering. Endpoint definierades om till antal månader som responder. Härvid fann man i de tre första fas III-studierna en signifikant skillnad jämfört med placebo med 12 mg/d och 4-12 mg/d tegaserod till preparatets fördel [1]. ITT-LOCF-analys gjordes och kan ha givit en överskattning då störst effekt sågs tidigt under behandlingsperioden. Beräkning av antal veckor i procent som patienten upplevde sig a) "helt eller betydligt förbättrad" eller b) "något förbättrad" gjordes. En fördel för tegaserod jämfört med placebo (12 mg/d p<0,01 och 4-12 mg/dag p<0,02) redovisades för "något förbättrad" i alla tre studierna. Ingen justering för laxantiaanvändning gjordes vid denna analys, vilket FDA har anmärkt på [23]. Bättre hos kvinnor FDA gjorde en ITT-analys på de tre första fas III-studierna och stratifierade för kön. Man fann konsekvent fler responders i den kvinnliga studiepopulationen både avseende SGA-GI och SGA-AD vid 12 mg/d, med signifikans i två av tre studier, men inte i den manliga studiepopulationen [23]. Biverkningar Utöver de randomiserade placebokontrollerade kliniska korttidsstudierna finns en korttidsoch en långtidsstudie som studerar säkerhet och tolerabilitet. De vanligaste biverkningarna är GI-relaterade (40%), av dessa är övergående mild diarré mest rapporterad. Den enskilt mest frekventa biverkningen är huvudvärk (30%). Kardiella biverkningar har inte påvisats vare sig i djur- eller humanstudier [24]. Akut buk har rapporterats i något högre frekvens i tegaserodpopulationen. Bland dessa fall har benigna ovarialcystor varit mer förekommande och krävt kirurgisk intervention. Frekvensen ovarialcystor har av företaget uppskattats inte vara högre än i normalbefolkningen [8, 11]. Ett dödsfall rapporterades (suicid) men bedömdes inte vara relaterat till preparatet [11]. Säkerhetsstudier En studie genomfördes med avsikt att kunna vidga indikationen till A-IBS. (25). Åttiosex patienter med D-IBS randomiserades till tegaserod 4 mg, 12 mg eller placebo. Studien genomfördes bland D-IBS-patienter för att undersöka säkerheten med läkemedlet när diarré redan är ett huvudsymtom. Studien löpte över tio veckor, två veckors baseline och åtta veckors behandling. Flera andra symtomlindrande farmaka tilläts såsom loperamid, SSRI, TCA och bulkmedel. Av deltagarna var 67 procent kvinnor. Biverkningsfrekvensen var 86 procent (4 mg), 82 procent (12 mg) och 71 procent (placebo). Bortfall på grund av diarrée Diarré var den vanligaste biverkningen, ofta tidigt i förloppet. Med 4 mg/d var diarré mer frekvent än med 12 mg/d. Det var fler män i denna grupp vilket kan ha påverkat utfallet. När data poolades skilde sig tegaserodgrupperna inte signifikant från placebo för denna

9 9 (12) biverkning. Sex procent av patienterna med tegaserod gick ur studien på grund av diarré eller buksmärtor. Inga placebobehandlade patienter gick ur studien. Inga allvarliga biverkningar rapporterades. Långtidsuppföljning En tolerabilitets- och säkerhetsstudie som inkluderade 579 patienter med C-IBS som behandlats med tegaserod under minst ett år har också utförts [26]. Studien var öppen med flexibel dosering. Bortfallet var 47 procent; 11,5 procent på grund av biverkningar. Dosen 12 mg/d användes av 82 procent av patienterna. Biverkningar som rapporterades var övergående diarré (10,1%), huvudvärk (8,3%), buksmärtor (7,4%), flatulens (5,5%). Fyrtio allvarliga biverkningar rapporterades hos totalt 25 patienter. Ytterligare en långtidsstudie påbörjades men avslutades prematurt av administrativa skäl [11]. Enligt uppgift från tillverkaren utförs nu en klinisk studie på indikationen kronisk obstipation och ytterligare en studie på C-IBS. En annan indikation i pipeline är funktionell dyspepsi. Kontraindikationer och interaktioner Barn och ungdom under 18 år, graviditet och amning, grav lever- eller njurinsufficiens. Effektivitet och säkerhet har inte visats på män (1). In vitro har inhibition av CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 och CYP3A4 inte påvisats och hämning av CYP1A2 och CYP2D6 inte uteslutits. In vivo interaktionsstudier har utförts avseende dextrometorphan (CYP2D6), teofyllin (CYP1A2), warfarin och antikonceptionsmedel utan att klinisk interaktion påvisats. Samtidig administrering av tegaserod och digoxin sänkte digoxinkoncentrationen med 15 procent. Tegaserod är substrat för Pgp (P-glykoprotein) men potentialen att hämma Pgp är låg [1, 11]. Graviditetsdata Reproduktionstoxikologiska studier har gjorts på råtta och kanin (15 respektive 51 gånger humanekvivalenta dosen). Inga tecken till fertilitetsrubbningar eller fosterskador sågs. Tegaserod klassas i kategori B, det vill säga ska inte ges under graviditet [1]. Tegaserod utsöndras i mjölk med hög mjölk/plasma kvot hos råtta. Data på människa saknas och på grund av carcinogenicitetsdata på mus rekommenderar tillverkaren att läkemedlet inte ges till ammande mödrar eller att amningen läggs ned vid bibehållen medicinering [1]. Hälsoekonomiska aspekter Zelnorm (USA) kostar 2,2 US dollar per tablett [27]. En behandling om 6 veckor skulle kosta 185 dollar, ca SEK (1 US $ =8,50 SEK). Det uppskattas att ca 1,2 miljoner personer i Sverige har IBS, varav en tredjedel har C-IBS [28]. Tegaserodbehandling av dessa kan således leda till avsevärda kostnader med blygsamma effekter.

10 10 (12) Fakta om tegaserod (Zelmac, Zelnorm) Indikation Godkänd indikation i USA är IBS med obstipation som huvudsymptom (C-IBS) hos kvinnor. Eventuellt godkännande inom EU beräknas till tidigast Dosering En tablett á 6 mg två gånger dagligen i fyra till sex veckor. Tabletten intas 30 minuter före måltid. Enligt tillverkaren kan behandlingen upprepas [1]. Charlotte Asker Birgitta Norstedt Wikner Paul Hjemdahl ST-läkare, Med Dr Specialistläkare Verksamhetschef Avdelningen för Klinisk Farmakologi, Karolinska Sjukhuset Referenser 1. SPC Zelnorm, Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, New Jersey, USA. SPC Zelmac, Information médicale du compendium Suisse des médicaments, Novartis Pharma. 2. Novartis Research & Development, Products in pipeline Camilleri M. Management of the irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2001;120: Jackson JL, O'Malley PG, Tomkins G, Balden E, Santoro J, Kroenke K. Treatment of functional gastrointestinal disorders with antidepressant medications: a meta-analysis. Am J Med 2000 Jan;108: Evidence-Based Position Statement on the Management of Irritable Bowel Syndrome in North America. The American Journal of Gastroenterology 2002; 97 (11) Suppl: Poynard T, Regimbeau C and Benhamou Y. Meta-analysis of smooth muscle relaxants in the treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2001;15: Appel-Dingemanse S. Clinical Pharmakokinetics of Tegaserod, a serotonin 5-HT4 receptor partial agonist with promotile activity. Clin Pharmacokinetics 2002;41: Broekaert D, Vos R, Gevers AM, Janssens J, Vandenberghe J, Fischler B and Tack J. A doubleblind randomised placebo-controlled cross-over trial of citalopram, a selective 5- hydroxytryptamine reuptake inhibitor, in irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2001;120(5): Arnold GL, Tabas GH, Friday PJ, Mardini H, Beaves MR, Wang JP. Evaluation of a high fiber diet alone or in combination with paroxetine versus placebo for the treatment of patients with irritable bowel syndrome (IBS). Am J Gastroent 2002:97(9): Zelmac (tegaserod) Advisory Committee Briefing Document, May 24, 2000, Novartis Pharmaceuticals Corporation, East Hanover, New Jersey, USA. 12. Prather CM, Camilleri, M, Sinsmeister AR, McKinzie S and Thomforde G. Tegaserod accelerates orocecal trasit in patients with constipation-predominant irritable bowel syndrom. Gastroenterology, 2000;118: Degen L, Matzinger M, Merz, S, Appel-Dingemanse, S, Osborne, S, Lüchinger S, Bertold R, Maecke H and Beglinger C. Tegaserod, a 5HT4 receptor partial agonist, accelerates gastric

11 11 (12) emptying and gastrointestinal transit in healthy male subjects. Alimen Pharmacol Ther 2001;15: Drugdex Drug Evaluations, DRUGDEX System. Micromedex, Englewood, Colorado, vol 113, Lefkowitz MP, Ruegg P, Shi Y and Dunger-Baldauf C. Relief of overall GI symptoms and abdominal pain and discomfort as outcome measures in a clinical trial of irritable bowel syndrome with HTF 919. Gastroenterology, 1999;116, abstract G Lefkowitz M, Rueegg P, Dunger-Baldauf C and Shi Y. Validation of a global relief measure in clinical trials of irritable bowel syndrome with tegaserod. Gastroenterology 2000;188(4)(Suppl. 2):A145, Hämling CJ, Bang S, Tarpila W, Stewart PC and Rueegg. Titration regimen indicates partial 5- HT4 agnoist HTF 919 improves symptoms of constipation predominant irritable bowel syndrome (C-IBS). Digestion, 1998; suppl 3:735, abstract B Langaker KJ, Morris D, Pruitt M, Otten W and Rueegg PC. The partial 5-HT4 agnoist (HTF919) improves symptoms in constipation-predominant irritable bowel syndrome (C-IBS). Digestion 1998;59, suppl 3:20, astract GaPP Lefkowitz MP, Ligozio G, Glebas K and Heggland JE. Tegaserod provides relief of symptoms in female patients with irritable bowel syndrom suffering from abdominal pain and discomfort, bloating and constipation. Gastroenterology 2001;120, abstract Müller-Lissner SA, Fumagalli I, Bardhan KD, Paces, F and Pecher E. Tegaserod, a 5-HT4 receptor partial agonist, relieves symptoms in irritable bowel syndrome patients with abdominal pain, bloating and constipation. Aliment Pharmacol Ther 2001;15: Novick J, Miner P, Krause R, Glebas K, Bliesath G, Ligozio G, Ruegg P and Lefkowitz M. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of tegaserod in female patients suffering from irritable bowel syndrome with constipation. Aliment Pharmacol Ther 2002;16: Jones BW, Moore DJ, Robinson SM and Song F. A systematic review of tegaserod for the treatment of irritable bowel syndrome. J Clin Pharm and Ther 2002;27; FDA Division of gastrointestinal and coagulation drug products; gastrointestinal advisory committee meeting June 26, Zelmac. Preliminary medical/statistical review. 24. Morganroth J, Rueegg PC, Dunger-Baldauf C, Appel-Dingemase S, Bliesath H, Lefkowitz M. Tegaserod, a 5-hydroxytryptamine type 4 receptor partial agonist is devoid of electrocardiographic effects. AM J Gastroenterol 2002;97:7; Fidelholtz J, Smith W, Rawls J, Shi Y, Zack A, Ruegg and Lefkowitz M. Safety and tolerability of tegaserod in patients with irritable bowel syndrome and diarrhea symptoms. AM J Gastroenterol 2002;97,5; Tougas G et al. Long-term safety of tegaserod in patients with constipation-predominant irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2002;16: Smärta utan känd orsak. Symposium anordnat av Stockholms nordvästra läkemedelskommitté Referat Coffin B, Farmachidi JP, Rueegg P, Bastie A, Bouhassira D. Tegaserod, a 5HT4 receptor partial agonist, decreases sensitivity to rectal distension in healthy subjects. Aliment Pharmacol Ther 2003, 15;17:4:

12 12 (12) 30. Kellow J, Lee OY, Chang FY, Thongsawat S, Mazlam MZ, Yuen H, Gwee KA, Bak YT, Jones J, Wagner A. An Asia-Pacific, double blind, placebo controlled, randomised study to evaluate the efficacy, safety, and tolerability of tegaserod in patients with irritable bowel syndrome. Gut 2003;52: Ingen skriftlig dokumentation utöver den tillgängliga i databaser och på hemsidor har erhållits från tillverkaren. Granskning av nya läkemedel - en tjänst på På uppdrag av Läksak redovisar och kommenterar avdelningen för klinisk farmakologi på Karolinska sjukhuset den tillgängliga dokumentationen för nya läkemedel. Läksaks expertgrupper granskar utredningarna och bedömer läkemedlens kliniska värde. Tjänsten drivs av specialistläkare Birgitta Norstedt Wikner i samarbete med redaktionen för Janus webb. Ansvarig utgivare är professor Lars L Gustafsson, ordförande i Läksak.