Information. från Läkemedelsverket. Inte fritt fram att sälja läkemedel Antiretroviral behandling av hivinfektion. Biverkningsnytt...

Transkript

1 Information från Läkemedelsverket ÅRGÅNG 16 NUMMER 4 JUNI 2005 Antiretroviral behandling av hivinfektion Läkemedelsverket och Referensgruppen för antiviral terapi (RAV) har tidigare vid två tillfällen, 2002 och 2003, i samarbete publicerat rekommendationer för behandling av hiv-infektion. En arbetsgrupp ur 2002 års expertgrupp har nu på nytt reviderat texten. De uppdaterade rekommendationerna ligger i linje med de tidigare, men ökad kunskap tillåter nu mer specifika rekommendationer. Profylax och behandling vid graviditet hos hiv-1 infekterade kvinnor Profylax och behandling med antiretrovirala läkemedel och elektivt kejsarsnitt sänker radikalt risken för smittöverföring av hiv från mor till barn. De senaste årens erfarenheter har lett till en ökad medvetenhet om risken för resistens hos virus och betydelsen av låg virusmängd vid tidpunkten för förlossningen. Referensgruppen för antiviral terapi (RAV) har nu återigen uppdaterat behandlingsrekommendationen från Farmakoterapi vid herpes simplex-, varicella- och herpes zosterinfektioner De flesta infektioner orsakade av herpes simplexvirus och varicella-zostervirus är lindriga varför antiviral behandling generellt inte är motiverad. Ibland kan dessa virus dock orsaka allvarliga infektioner och medföra speciella problem för vissa patientkategorier som t.ex. immunsupprimerade patienter, gravida kvinnor och nyfödda. Med anledning av nytillkomna läkemedel och ny kunskap om äldre antivirala läkemedel har Läkemedelsverket i samarbete med Referensgruppen för antiviral terapi (RAV) uppdaterat behandlingsrekommendationen från Läkemedel som innehåller dextropropoxifen... 3 Efter utredning 2004 kom Läkemedelsverket till slutsatsen att läkemedel som innehåller enbart dextropropoxifen fortfarande har en plats vid behandling av smärta hos vissa noggrant utvalda patienter. Tidigare åtgärder samt informationsinsatser hade haft en tydlig positiv effekt på bl.a. förekomst av förgiftningsfall, men ytterligare åtgärder bedömdes nödvändiga för att ytterligare öka säkerheten vid användning. Inte fritt fram att sälja läkemedel... 9 I artiklar i Svenska Dagbladet den 12 april 2005 och Upsala Nya Tidning den 24 april 2005 ges felaktigt intrycket att det inte är straffbart att sälja läkemedel utan tillstånd i Sverige. Biverkningsnytt Solexponering skall undvikas vid lokal användning av NSAID-innehållande geler och plåster Inför den kommande sommarsäsongen vill Läkemedelsverket påminna om varningen för exponering av behandlade hudytor för direkt solljus vid användning av NSAID-preparat för lokal hudapplikation. Nya läkemedel Alimta (pemetrexed) är en strukturanalog till folsyra som godkänts för behandling av kemoterapinaiva patienter med ickeresektabelt, malignt pleuramesoteliom i kombination med cisplatin. Cymbalta (duloxetin) är ett nytt läkemedel för behandling av egentliga depressionsepisoder. Raptiva (efalizumab) har godkänts för behandling av måttlig till svår plackpsoriasis hos patienter där annan systemisk behandling varit otillräcklig eller ej kan ges av annan anledning. LFN informerar LFN beviljar subvention för Nebido Hormonersättningsläkemedlet Nebido kommer att ingå i läkemedelsförmånerna. LFN överklagar domar om subvention av impotensläkemedel LFN vill att Regeringsrätten prövar Kammarrättens beslut att läkemedlen Viagra, Levitra och Cialis ska subventioneras. Skön sommar önskar vi på Läkemedelsverket 1 Information från Läkemedelsverket NN:2004 Läkemedelsverkets webbplats

2 Innehåll Observanda Läkemedel som innehåller dextropropoxifen (DXP) Läkemedelsverkets värdering av den medicinska ändamålsenligheten. Åtgärder för att ytterligare öka säkerheten vid användning Verksamhetsområdet Medicinteknik... 5 Anmälningsskyldighet vid olyckor och tillbud med medicintekniska produkter... 7 FASS granskas inte av Läkemedelsverket... 8 Lamotrigin original och generika inte utbytbara. 8 Inte fritt fram att sälja läkemedel... 9 Läkemedelsboken 2005/ Antiretroviral behandling av hiv-infektion, uppdaterad version Behandlingsrekommendation Profylax och behandling vid graviditet hos hiv-1 infekterade kvinnor Behandlingsrekommendation Farmakoterapi vid herpes simplex-, varicella- och herpes zosterinfektioner Behandlingsrekommendation Farmakoterapi vid herpes simplex-, varicella- och herpes zosterinfektioner Bakgrundsdokumentation Virologi Läkemedel mot herpes simplex- varicella- och herpes zosterinfektioner inklusive resistensutveckling Farmakologiska och farmakodynamiska aspekter på aktuella läkemedel med tonvikt på aciklovir Epidemiologi och klinik - herpes simplex typ 1 och Behandling av herpes simplexinfektioner i hud och slemhinnor Behandling av orofacial herpes simplexinfektion. 64 Genital och dermal herpes simplexinfektion Vattkoppor (varicella) epidemiologi och profylax Behandlingseffekt av läkemedel mot vattkoppor och bältros Herpes simplex- och zosterinfektioner hos immunsupprimerade patienter behandlingsstrategier Herpes simplexmeningit Herpes simplexencefalit Behandling av CNS-komplikationer vid infektion med varicella zostervirus Bells pares Infektioner med herpes simplex, varicella och herpes zoster under graviditet och hos nyfödda Herpesinfektioner i ögat Biverkningsnytt Solexponering skall undvikas vid lokal användning av NSAID-innehållande geler och plåster Läkemedelsmonografier Alimta (pemetrexed) Cymbalta (duloxetin) Enbrel (etanercept) Raptiva Veterinärmedicinska läkemedel Advocate vet Stronghold vet Läkemedelsförmånsnämnden informerar Biverkningsblanketter Biverkningsblankett Vad skall rapporteras? Biverkningsblankett för djur Rapporterade biverkningar Information från Läkemedelsverket Box 26, Uppsala Telefon Telefax Ansvarig utgivare: Gunnar Alvan Redaktion: Björn Beermann, Christina Brandt, Jowan Resul och Helena Sahlin. Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Enheten för läkemedelsinformation och läkemedel i användning ISSN AB Danagårds Grafiska 2005 Information från Läkemedelsverket 4:2005 9

3 Läkemedel som innehåller dextropropoxifen (DXP) Läkemedelsverkets värdering av den medicinska ändamålsenligheten. Åtgärder för att ytterligare öka säkerheten vid användning. Efter utredning 2004 kom Läkemedelsverket till slutsatsen att läkemedel som innehåller enbart dextropropoxifen (DXP) fortfarande har en plats vid behandling av smärta hos vissa noggrant utvalda patienter. Tidigare åtgärder samt informationsinsatser hade haft en tydlig positiv effekt vad avser bl.a. förekomst av förgiftningsfall, men ytterligare åtgärder bedömdes nödvändiga för att åstadkomma en än högre säkerhet. De planerade åtgärderna innefattar upprepad information om restriktiv förskrivning, dvs. bara till vissa utvalda patientgrupper. Riskfaktorer som t.ex. tidigare eller pågående missbruk eller anamnes på depressiva besvär måste beaktas. En fortsatt uppföljning av åtgärdernas effekt avseende försäljningen av läkemedlen och inträffade förgiftningsfall skulle ske liksom en ny översyn av förpackningsstorlekar och receptgiltighet. Ändamålsenligheten för läkemedel som innehåller dextropropoxifen i fast kombination med andra smärtstillande läkemedel ifrågasattes. Som ett led i informationsinsaterna publicerades nedanstående text och bakgrundsmaterial på Läkemedelsverkets webbplats, Texten har nu uppdaterats och kompletterats med uppgift om andra genomförda åtgärder. Bakgrund Läkemedel som innehåller dextropropoxifen har funnits på markanden i mer än 30 år. De preparat som för närvarande finns godkända framgår av Tabell. Risker vid användningen uppmärksammades tidigt och som exempel kan nämnas att i förslaget till den Fasstext som inkom 1971 för Doloxene anges: kan ge förvirringstillstånd, muskelkontraktion, andningsdepression, koma eller konvulsioner skärptes biverkningstexten ytterligare och alkoholmissbruk infördes som kontraindikation. I samband med att läkemedlen värderades på nytt vid den första förnyelsen av marknadsföringstillståndet i mitten av 1990-talet ändrades indikationen efter initiativ från Läkemedelsverket från lätt till måttlig smärta av olika genes till måttlig till svår smärta för att därigenom betona att preparaten inte var att betrakta som lätta analgetika. Riskerna för förgiftning med dextropropoxifen har således länge varit kända. Ökad kunskap om problemets omfattning i Sverige erhölls tack vare rättsmedicinsk forskning under 1990-talet. Under perioden skedde en förskjutning i användningen från kombinationspreparat (från cirka 12 till cirka 8 DDD/1000 inv/dag) till enkelpreparat (från cirka 3 till knappt 5 DDD/1000 inv/dag), medan den totala användningen förblev relativt oförändrad. Under samma period avled personer, hos vilka dextropropoxifen bedömdes ha orsakat eller bidragit till dödsfallet, dvs. i cirka 200 fall per år. Läkemedelsverket, Giftinformationscentralen, Socialstyrelsen och Rättsmedicinalverket höll under våren -99 ett informationsmöte om problematiken kring användningen av dextropropoxifen. Bland annat som en följd av detta vidtogs ytterligare regulatoriska åtgärder. Tydligare varningstext infördes i såväl produktresumé som bipacksedel samt i märkningen på förpackningen. Dessutom gjordes från juni 2001 den särskilda receptblanketten obligatorisk vid förskrivning, men med bibehållen möjlighet till iterering. I Information från Läkemedelsverket 7:99 och på Läkemedelsverkets hemsida publicerades en artikel Dextropropoxifen ett komplicerat läkemedel med en utförlig beskrivning av substansens toxicitet, kinetik och kliniska effekt. Artikeln utmynnade i en rekommendation om att förskrivning bör ske restriktivt och med största försiktighet. Särskilda riskfaktorer måste beaktas såsom hög ålder, njursjukdom, alkoholintag och möjliga interaktioner med andra läkemedel. Användningen av så kallade lätta opioider (DXP, kodein, tramadol) berördes likaså vid en workshop Användning av opioider vid långvarig icke cancerrelaterad smärta. I rekommendationstexten som publicerades i Information från Läkemedelsverket 1:2002 och på Läkemedelsverkets hemsida påpekades bl.a. vikten av en behandlingsplan med adekvat uppföljning vid användning av dextropropoxifen. Förnyad utredning För att bedöma effekten av vidtagna regulatoriska åtgärder och informationsinsatser genomfördes i samarbete med Rättsmedicinalverket och Giftinformationscentralen en förnyad kartläggning och utvärdering av problemet. En rapport avseende åren (1:a kvartalet) utarbetades (Se LV:s hemsida juni 2004). Av den framgår att försäljningen av preparat som innehåller dextropropoxifen hade minskat kraftigt under perioden. Antalet förgiftningsfall hade likaså minskat med 45 % och akuta dödsfall, där dextropropoxifen av rättsläkare bedömts ha orsakat eller bidragit till dödsfallet, med 62 %. Genomförda åtgärder hade således medfört en tydlig effekt. Preliminära uppgifter för 2003 (70 dödsfall) visade på en fortsatt nedgång. För att på nytt bedöma den medicinska ändamålsenligheten av dextropropoxifen samt värdera terapialternativen gjordes en litteraturgenomgång av en utomstående konsult (se LV:s hemsida juni 2004). I rapporten redogörs för såväl effekter som biverkningar av dextropropoxifen och övriga s.k. lätta opioider, kodein och tramadol. Den smärtstillande effekten vid akut smärta är likvärdig, medan den vid Information från Läkemedelsverket 4:2005 3

4 Observanda Läkemedel som innehåller dextropropoxifen Tabell. Preparat som innehåller dextropropoxifen (godkända ) ATC kod Preparat Halt dextropropoxifen/annat analgetikum Godkända förpackningar N02AC04 Doloxene 50 mg 20 st, 50 st, 100 st N02AC04 Doloxene 100 mg 20 st, 50 st, 100 st N02AC04 Dexofen 50 mg 20 st, 50 st, 100 st, 500 st N02AC04 Dexofen 100 mg 20 st, 50 st, 100 st, 500 st N02AC54 Distalgesic original 32,5 mg + paracetamol 325 mg 20 st, 50 st, 98x1 st, 100 st M03BB53 Paraflex comp 45 mg + ASA 500 mg + klorzoxazone 125 mg 30 st, 50 st, 100 st, 6x100 st kronisk smärta bedöms vara ofullständigt visad för samtliga preparatgrupper. Biverkningsprofilerna skiljer sig dock i väsentlig grad åt: illamående och yrsel är mest besvärande biverkningar för tramadol, problem med beroendeutveckling är störst för kodein, medan dominerar den smala säkerhetsmarginalen och tillhörande förgiftningsrisk dominerar vid användningen av dextropropoxifen. Efter att de två rapporterna färdigställts kallade Läkemedelsverket i april -04 till ett expertmöte för en förnyad allsidig belysning av ändamålsenligheten av läkemedel som innehåller dextropropoxifen. Slutsatserna från mötet blev: Genomförda regulatoriska åtgärder har haft en tydlig och önskad effekt. Preparat som innehåller enbart dextropropoxifen utan fast kombination med annat smärtstillande läkemedel bedöms ha en plats vid behandling av måttlig till svår smärta hos vissa noggrant utvalda patienter. Förskrivningen av dextropropoxifenpreparat bör ske restriktivt, och med särskilt beaktande av riskfaktorer såsom tidigare eller pågående missbruk, anamnes på depressiva besvär, tidigare suicidförsök och pågående bruk av andra, interagerande läkemedel. För att nå bästa möjliga smärtstillande effekt bör dextropropoxifen vanligen kombineras separat med paracetamol med fri individuell titrering. Förskrivarna ansvarar för behandlingsplan som syftar till individuellt avpassad lägsta dos och mängd och till adekvat information till patienterna, liksom till uppföljning av effekt och biverkningar. Fasta kombinationspreparat med dextropropoxifen bedöms vara icke ändamålsenliga. Skälen för denna slusats är: - Ingående mängder av respektive ämne i de fasta dextropropoxifeninnehållande produkter. Vid ställningstagande till förnyat femårsgodkännande för produkten Distalgesic har LV beslutat att inte bevilja fortsatt marknadsföringstillstånd. Produkten kommer att avregistreras AstraZeneca meddelar att Paraflex comp avregistreras samtidigt. Läkemedelsverket har på basen av utredningen beslutat att de rena dextropropoxifenpreparaten fortsatt får förskrivas på särskild receptblankett för behandling av måttlig till svår smärta hos noggrant utvalda patienter, med beaktande av kortast möjliga behandlingstid. Produktinformationen (produktresuméer, bipacksedlar och märkning) har förtydligats med detta liksom även avseende kontraindikationer och varningar. Dextropropoxifen är kontraindicerat hos patienter med missbruk (av alkohol eller läkemedel), depression med suicidbenägenhet eller suicidförsök i anamnesen. Samtidig användning av alkohol eller av vissa läkemedel, som preciseras i andra avsnitt av produktresumén utgör också kontraindikationer. (Se för övrigt uppdaterad produktresumé för t.ex. Dexofen på LV:s hemsida). Efter dessa åtgärder kan informationsinsatser intensifieras och kontakt tas med läkemedelskommittéerna för spridning av information till förskrivare. Läkemedelsföretagen skall i samråd med Läkemedelsverket tillhandahålla särskild uppdaterad information till såväl förskrivare som patienter. Dessa åtgärder skall vara fullt genomförda under hösten Den fortsatta försäljningsutvecklingen och förekomsten av svåra eller dödliga förgiftningsfall kommer att redovisas till Läkemedelsverket årligen. Försäljningen av aktuella preparat har, som framgår av figur, fortsatt att sjunka under Uppföljning av effekt och säkerhet av andra smärtstillande läkemedel fortsätter. kombinationerna är ej adekvata Årsvisförsäljning av dextropropoxifen (antal DDD). - Ingående ämnen har helt olika kinetik Källa Apoteket AB. - Snäva terapeutiska intervall för ingående komponenterna som var för sig har identifierade säkerhetsproblem Samverkan med Läkemedelskommittéerna bör initieras för uppföljning av förskrivningen och för information om säkrast möjliga förskrivning. Läkemedelsverkets beslut Läkemedelsverket har utifrån slutsatserna från expertmötet och de diskussioner som ägde rum i Läkemedelsnämnden i april -04 och i Biverkningsnämnden i maj -04 beslutat om fortsatt regulatoriskt status för 4 Information från Läkemedelsverket 4:2005

5 Observanda Verksamhetsområdet Medicinteknik Verksamhetsområdet Medicinteknik Enheten för medicinteknik ansvarar för tillsyn av produkter och tillverkare inom området medicinteknik i Sverige genom reglering och marknadskontroll. Basen för arbetet vid enheten utgörs av regelverken om medicintekniska produkter. Regelverket Samhällets krav på medicintekniska produkter återfinns i lagen (1993:584) om medicintekniska produkter och de föreskrifter som Läkemedelsverket utfärdat i anslutning till denna lag. De svenska medicintekniska författningarna är sedan 1993 anpassade till de gemensamma säkerhetskrav som utarbetats inom EU. Området Medicinteknik omfattas av tre grundläggande EG-direktiv med tillägg om tillverkarens rapporteringsskyldighet, LVFS 2001:8 (se nedan) Aktiva implanterbara medicintekniska produkter AIMDD 90/385/EEG, implementerat i LVFS 2001:5 Medicintekniska produkter MDD 93/42/ EEG, implementerat i LVFS 2003:11 + LVFS 2004:11 Medicintekniska produkter för in vitro diagnostik IVDD 98/79/EG, implementerat i LVFS 2001:7 Regelverket bygger på den så kallade new approach (till skillnad från läkemedel). För att få sätta en produkt på marknaden måste den vara CE-märkt. Detta går till så att: Alla produkter klassificeras/grupperas. Beroende på klass/tillhörighet har tillverkaren att följa olika kvalitetssäkringsmetoder för att kunna CE-märka sin produkt. Det krävs att tillverkaren har någon form av kvalitetssystem för att denne ska kunna CE-märka sina produkter. Att kvalitetssystemet fungerar övervakas ofta av ett Anmält Organ (engelska Notified Body). Produkterna ska ha en grundläggande säkerhet genom att uppfylla de väsentliga krav som finns definierade i regelverket. För att tillverkaren ska veta var ribban för Väsentliga Krav ligger så tar standardiseringsorganen i EU (CEN, CENELEC, ETSI) fram s.k. harmoniserade standarder som EU-kommissionen publicerar i Official Journal (OJ). Följer tillverkaren dessa standarder anses de Väsentliga Kraven vara uppfyllda. Innan en produkt får CE-märkas ska tillverkaren göra en riskanalys. När en medicinteknisk produkt CE-märks innebär detta en försäkran från tillverkaren att produkten har de prestanda tillverkaren uppger och att produktens kliniska nytta ej står i missförhållande till dess säkerhet när den används för avsett ändamål och på föreskrivet sätt. Som underlag för denna försäkran skall en klinisk utvärdering genomföras. Utvärderingen skall baseras på kliniska data som hämtas från relevant vetenskaplig litteratur och/eller kliniska prövningar. När klinisk prövning genomförs för att fastställa egenskaper som har betydelse för möjligheten att CE-märka produkten skall prövningen anmälas till Läkemedelsverket. Om tvekan om nödvändigheten att anmäla prövningen föreligger kan Läkemedelsverket rådfrågas. Svensktillverkade Medicintekniska produkter för in vitro diagnostik samt Medicintekniska produkter klass I registreras hos Läkemedelsverket. Aktiva implanterbara medicintekniska produkter samt medicintekniska produkter i de högre riskklasserna IIa, IIb och III registreras hos det Anmälda Organ tillverkaren har valt. Läkemedelsverket utfärdar på begäran Exportintyg (s.k. Free Sales Certificate) åt företagen för att förenkla deras marknadsföring utanför EU. Vårdgivare har skyldighet enligt Socialstyrelsens regelverk (SOSFS 2001:12) att anmäla olyckor/ tillbud med en medicinteknisk produkt till tillverkaren/dennes representant samt till Läkemedelsverket och om relevant till Socialstyrelsen som en Lex Maria, SOSFS 2002:4. Olyckor/tillbud: Rapporteringsskyldighet, LVFS 2001:8 När de medicintekniska produkterna är på marknaden har tillverkaren skyldighet att anmäla eventuella olyckor/tillbud till Läkemedelsverket. Det är också tillverkaren, eventuellt genom leverantören, som skall informera användarna om t.ex. återkallande, åtgärder som skall vidtas eller risker som har samband med en medicinteknisk produkt. Information från Läkemedelsverket 4:2005 5

6 Observanda Verksamhetsområdet Medicinteknik Enhetens verksamheter Reglerande verksamhet Enheten deltar aktivt i utvecklingen av det europeiska regelverket då detta ofta ska införas även i den svenska lagstiftningen. Vidare utarbetas föreskrifter och om det anses vara av värde även allmänna råd. Information om vårt regelverk, ges dels på vår hemsida, dels genom direkta frågor via telefon eller (e-)post. Enheten får många förfrågningar från olika intresseorganisationer om att informera på deras seminarier/konferenser, vi deltar så långt våra resurser tillåter. Flera av enhetens medarbetare fungerar också som föreläsare vid olika kurser som berör vårt område. Innan produkten finns på marknaden Innan produkten sätts på marknaden ska tillverkaren visa dess kliniska ändamålsenlighet. Flera enheter på Läkemedelsverket granskar de kliniska prövningar som anmäls. Enheten kan utfärda dispenser från regelverket i samråd med Socialstyrelsen. Det rör sig ofta om dispens från bruksanvisning på svenska språket. Då bl.a. spårbarhet är en viktig aspekt i säkerställandet av produktsäkerhet så registreras alla medicintekniska produkter i klass I samt alla IVD-produkter och deras tillverkare i vårt informationssystem. Även tillverkare av specialanpassade medicintekniska produkter registreras Produkter i högre riskklasser registreras hos tillverkarens anmälda organ. När produkten finns på marknaden När produkten finns på marknaden så kan det tyvärr inträffa olyckor och tillbud. Dessa ska anmälas till LV av tillverkaren och av hälso- och sjukvården. Utredningen och åtgärderna utförs av tillverkaren men vi bevakar att så sker och att åtgärderna genomförs i Sverige. Enheten utför även marknadstillsyn genom att kontrollera relevanta delar av tillverkarens dokumentation som denne ska ha enligt regelverket. Tillsammans med SWEDAC inspekteras de anmälda organ i Sverige som har medicintekniska produkter/verksamheter på sitt program. Våra jurister utfärdar exportintyg som hjälper tillverkaren att sälja på marknader som kräver dessa. Förebyggande arbete Enheten deltar aktivt i EU-arbetet vad gäller både regelverk och harmonisering. Standarder är frivilliga instrument för säkerhetsnivån på olika produkter. Erfarenheterna vi får från bl.a. olycks- och tillbudsrapporteringen gör att vi kan påverka framtida standarder genom deltagande i standardiseringsarbete för att på så sätt få ännu säkrare medicintekniska produkter. Information till, och utbildning av blivande och nuvarande intressenter är en viktig del av det förebyggande arbetet. Mer information finns på: samt på europa.eu.int/comm/enterprise/medical_devices/ index.htm 6 Information från Läkemedelsverket 4:2005

7 Observanda Anmälningsskyldighet vid olyckor och tillbud med medicintekniska produkter Anmälningsskyldighet vid olyckor och tillbud med medicintekniska produkter Myndighetsansvaret för produkter inom medicinteknik delas mellan Läkemedelsverket och Socialstyrelsen. Läkemedelsverket ansvarar för tillsynen av tillverkarna och produkterna och Socialstyrelsen för tillsynen av den yrkesmässiga användningen av produkterna Olyckor och tillbud med medicintekniska produkter skall av användare anmälas till den berörda tillverkaren och till Läkemedelsverket enligt Socialstyrelsens föreskrifter (SOSFS 2001:12) om användning och egentillverkning av medicintekniska produkter i hälso- och sjukvården. Anmälan ska inte fördröjas på grund av att en lokal utredning ska avslutas eller att en Lex Maria anmälan ska behandlas. Tillverkaren har skyldighet att rapportera olyckor och tillbud med medicintekniska produkter enligt Läkemedelsverkets föreskrifter och allmänna råd LVFS 2001:8 om tillverkares skyldighet att rapportera olyckor och tillbud med medicintekniska produkter (finns på vår webbplats Vad som avses med medicintekniska produkter finns definierat i lagen (1993:584) om medicintekniska produkter och läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2001:5) om aktiva medicintekniska produkter för implantation, (LVFS 2001:7) om medicintekniska produkter för in vitro diagnostik samt (LVFS 2003:11) om medicintekniska produkter. Föreskrifterna innehåller framför allt kompletterande information om avgränsningar mot andra direktivområden. Vilket ansvar har vårdgivaren? Vårdgivaren är ansvarig för att bestämmelserna i 9 lagen (1993:584) om medicintekniska produkter efterlevs genom att bl.a. tillhandahålla rutiner för användningen och hanteringen av dessa produkter. De personer som utsetts att ansvara för användningen av medicintekniska produkter ska svara för att: endast säkra och medicinskt ändamålsenliga produkter används produkterna är kontrollerade och korrekt installerade innan de tas i bruk personalen är kompetent att använda och hantera produkterna produkterna underhålls regelbundet bruksanvisningar och teknisk dokumentation finns tillgängliga produkterna utrangeras när de inte längre får användas. Vårdgivaren ska utse en eller flera personer som ansvarar för användningen av de medicintekniska produkterna och för att olyckor och tillbud med dessa anmäls till Läkemedelsverket och till tillverkaren. Kraven på lokal avvikelserapportering finns också i SOSFS 1996:24 Socialstyrelsens föreskrifter och allmänna råd. Kvalitetssystem i hälso- och sjukvården. Vad ska anmälas? I SOSFS 2001:12 finns krav på obligatorisk rapportering vilket innebär att händelser med medicintekniska produkter, inbegripet dentala material, ska anmälas till den berörda tillverkaren eller dennes representant och till Läkemedelsverket. Följande händelser ska anmälas: händelser som orsakat en patients, en användares eller någon annans död händelser som orsakat att en patient, en användare eller någon annan fått sin hälsa allvarligt försämrad händelser som kunnat orsaka en patients, en användares eller någon annans död eller att en patient, en användare eller någon annan kunnat få sin hälsa allvarligt försämrad. Till vem ska avvikelserna anmälas? En anmälan om avvikelse med en medicinteknisk produkt ska skickas såväl till berörd tillverkare eller leverantör som till Läkemedelsverket. När det gäller händelser med egentillverkade produkter ska dessa anmälas till Socialstyrelsen. Blankett för Vårdgivarens rapporteringsskyldighet: Anmälan/rapport av medicinteknisk avvikelse, finns på Läkemedelsverkets webbplats: Information från Läkemedelsverket 4:2005 7

8 Observanda FASS granskas inte av Läkemedelsverket FASS granskas inte av Läkemedelsverket Före EU-inträdet granskades produktmonografierna i Fass av Läkemedelsverket och redaktionen på LINFO. Detta samarbete upphörde i och med EU-anpassningen. Istället granskar och godkänner Läkemedelsverket produktresuméer (SPC:er) och bipacksedlar, som idag är de legala dokumenten. Produktresuméns och bipacksedelns utformning är gemensam för alla produkter och inom hela EU. Alla godkända produktresuméer och bipacksedlar finns på Läkemedelsverkets webbplats, alltid i senast uppdaterad version. Ansvaret är företagens Fass-databasen och alla dess applikationer (t.ex. Fassboken och Fass.se) ges ut och kontrolleras av Läkemedelsindustriföreningen LIF. Produktresumén, som utgör grunden för all annan information, är i många fall mer omfattande än Fass-texten då företaget kan välja bort information som inte anses vara kliniskt relevant. Detta gjordes tidigare i samråd mellan det ansvariga företaget, redaktionen på LIF och en medicinsk expertgrupp. Då man på LIF de senaste åren gjort omfattande förändringar av Fass-databasen och de olika sätt den presenteras på, Fass.se och boken Fass är bara två exempel, så har även arbetssättet förändrats. Redaktionens inflytande över texterna har minskat och det fulla ansvaret för utformningen av Fass-texten ligger nu hos företagen, som idag i allt större utsträckning strävar efter att texten ska vara identisk med produktresumén. På så sätt minska risken för fel och även arbetsbördan för företagen. Olika sätt att med automatik korta ner eller ta ut koncentrat av produktresumén har diskuterats, men ännu har inget bestämts. Frivilligt att delta Ett företags deltagande i Fass är frivilligt och man kan alltså välja att inte delta, vilket är anledningen till att databasen inte är helt komplett (exempel på viktiga läkemedel som saknas är Diamox och Ridaura, som båda marknadsförs av Goldshield Pharmaceuticals Ltd, Storbritannien). Dock är publikationen så spridd inom vårdprofessionen att det är mycket sällsynt att ett företag väljer att stå utanför denna möjlighet att nå ut till förskrivare och användare. Viktigt hjälpmedel Fass-boken utgör fortfarande ett viktigt hjälpmedel för vården, men det är angeläget att påminna förskrivare om de snabba förändringar som sker även inom området läkemedelsinformation. Uppdateringar av läkemedels indikationer och kontraindikationer och andra viktiga delar av produktinformationen uppdateras fortlöpande och Fass-boken ges endast ut en gång per år. Därför uppmuntrar vi till utökad användning av Internet för att inhämta uppdaterad information. På finns alltid de senaste versionerna av produktresuméer och bipacksedlar, och senaste datum för uppdatering framgår på ett enkelt sätt redan i söklistan. Även Fass.se uppdateras löpande och är alltså mer aktuell än bokpublikationen. Synpunkter på eller frågor om Fass lämnas till Läkemedelsindustriföreningens redaktion, adress: Läkemedelsindustriföreningen LIF, Box 17608, Stockholm, e-post till info@fass.se. Lamotrigin original och generika inte utbytbara Läkemedelsverket har tidigare informerat om grunderna för att bedöma de antiepileptiska läkemedlen Neurontin och Gabapentin Nycomed (gabapentin) respektive Tegretol Retard och Trimonil Retard (karbamazepin) som inte utbytbara. Huvudskälet var i båda fallen att det inte kan uteslutas att små skillnader i plasmakoncentrationer vid behandling av epilepsi kan vara av betydelse för såväl effekt som risken för biverkningar hos den individuella patienten. Bedömningen grundas således på indikationen epilepsi. Samma bedömning görs för lamotrigin. Originalet Lamictal och de parallellimporterade produkterna är utbytbara då det rör sig om identiska preparat medan utbyte på apotek mellan dessa preparat och generika ej får ske. Generikapreparaten kommer nu i sin tur att sinsemellan bedömas ur utbytbarhetsynpunkt. Även i fallet lamotrigin är epilepsiindikationen avgörande för bedömningen. För indikationen bipolär sjukdom bedöms att utbyte skulle var möjligt men det nuvarande utbytessystemet ger inte utrymme för särskillnad mellan indikationer. Det är viktigt att framhålla att även om läkemedlen inte anses vara utbytbara inom ramarna för utbytessystemet så bedöms förutsättningarna för en lyckad terapi vid nyinsättning vara desamma för preparaten. 8 Information från Läkemedelsverket 4:2005

9 Observanda Inte fritt fram att sälja läkemedel Inte fritt fram att sälja läkemedel I artiklar i Svenska Dagbladet den 12 april 2005 och Uppsala Nya Tidning den 24 april 2005 om svartförsäljning av Viagra på krogen ges intrycket att det inte är straffbart att sälja läkemedel utan tillstånd i Sverige. Det är som artikeln uttalar korrekt att lagstiftningen rörande handel med läkemedel innehåller vissa brister. Detta innebär dock inte att försäljning av läkemedel skulle vara fritt fram för vem som helst. Enligt läkemedelslagen är det straffbart med upp till ett års fängelse att sälja läkemedel utan att vidta de lagstadgade åtgärder som krävs och i övrigt underlåta att iaktta försiktighet för att hindra att läkemedlen skadar människor. Icke godkänd försäljning av läkemedel på krogen bryter tydligt mot dessa krav. En person som säljer Viagra utan vederbörliga tillstånd kan göra sig skyldig till ett brott för vilket lagen föreskriver upp till ett års fängelse. Det är därför missvisande att ge en bild av att det skulle vara fritt fram för vem som helst att sälja läkemedel i Sverige. Läkemedelsboken 2005/2006 LB 2006/2006, den 15:e utgåvan av LB, finns nu att få via de lokala apoteken. Syftet med LB är att ge aktuell producentobunden information om läkemedelsbehandling. I den nya utgåvan finns 11 helt nya kapitel och ett 10-tal kapitel har fått nya författare. Flera av de nya kapitlen har fokus på bättre läkemedelsanvändning. Boken är i första hand avsedd för läkare i den öppna vården samt läkare och farmaceuter under utbildning. Läkare och sjuksköterskor med förskrivningsrätt kan få Läkemedelsboken kostnadsfritt via sitt apotek. Tag kontakt med Ditt apotek om Du inte redan fått den nya utgåvan! Läkemedelsboken finns nu även på Apoteket.se ( jsp?d=2985). Information från Läkemedelsverket 4:2005 9

10 Antiretroviral behandling av hiv-infektion, uppdaterad version Behandlingsrekommendation Läkemedelsverket och RAV, Referensgruppen för antiviral terapi, har tidigare vid två tillfällen, 2002 och 2003, i samarbete publicerat rekommendationer för behandling av hiv-infektion. En arbetsgrupp ur 2002 års expertgrupp har nu på nytt reviderat texten. Sedan de tidigare behandlingsrekommendationerna publicerades för två år sedan har fem nya läkemedel tillkommit; emtricitabin, atazanavir, fosamprenavir och enfuvirtid. Det sistnämnda är det första läkemedlet i en ny klass hiv-läkemedel, fusionshämmare (se Faktaruta 1). Inom en snar framtid kommer sannolikt även tipranavir att finnas tillgängligt på marknaden. Samtidigt har ett läkemedel innehållande zalcitabin avregistrerats. De uppdaterade rekommendationerna ligger i linje med de tidigare, men ökad kunskap tillåter nu mer specifika rekommendationer. Således rekommenderas nu att initial behandling ges med två nukleosidanaloger (NRTI) och en icke-nukleosidanalog (NNRTI) eller två NRTI och en proteashämmare (PI). Bland NRTI rekommenderas inte längre stavudin. Bland NNRTI bör efavirenz väljas framför nevirapin utom i speciella situationer. Slutligen bör PI förstärkas (boostras) med ritonavir (PI/r). Nytt är även att rekommendationer nu ges för val av preparat vid samtidig infektion med hepatit B virus (HBV) och tuberkulos (TB). Rekommendationerna är som tidigare evidensgraderade i enlighet med Oxford-Centre for Evidence Based Medicine, och har även kompletterats med referenser för nytillkomna avsnitt och data som ej ges referenser till i tidigare bakgrundsdokumentation. Inledning Hiv-infektion är ett stort globalt problem. UNAIDS beräknar att cirka 40 miljoner människor i världen f.n. lever med hiv och infektionen orsakar årligen tre miljoner dödsfall. Totalt har över 25 miljoner avlidit sedan första AIDS-fallet diagnosticerades I Sverige hade t.o.m. december 2004 sammanlagt patienter rapporterats vara hiv-infekterade. Av dessa hade patienter rapporterats ha insjuknat i AIDS och avlidit, men det verkliga antalet avlidna är troligen högre. Uppskattningsvis kontrolleras cirka personer vid hiv-kliniker i Sverige idag och av dessa står cirka 2/3 på antiretroviral behandling. Tillgången till antiretrovirala medel har markant förbättrat prognosen för hiv-infekterade personer i Sverige. Det första hiv-medlet, zidovudin, introducerades 1987 och har följts av flera nya läkemedel. Helt avgörande för framgången med antiretroviral terapi var införandet av kombinationsbehandling som visats ge bättre effekt och minskad resistensutveckling. Kombinationsterapi introducerades 1996 och medförde snabbt en drastisk minskning av sjuklighet och dödlighet. Den botar dock inte infektionen och behandlingen förväntas för närvarande bli livslång. Mot bakgrund av att hiv-behandlingen är komplicerad och att terapisvikt, resistensutveckling och allvarliga biverkningar förekommer, utarbetade Läkemedelsverket i samarbete med Referensgruppen för antiviral terapi (RAV; i november 2001 behandlingsrekommendationer (Information från LV 5:2002, Antiretroviral behandling av HIV-infektion; Rekommendationerna uppdaterades Sedan dess har ytterligare läkemedel och ny kunskap om hiv-behandling tillkommit vilket föranlett en ny uppdatering av rekommendationerna. Förberedelser inför behandling En förutsättning för framgångsrik behandling är att patienten är välinformerad och motiverad till hög läkemedelsföljsamhet (Faktaruta 2). Det är sällan bråttom att inleda behandlingen och den bör inte inledas förrän patienten fått tillfälle att noga diskutera sina förväntningar och sin inställning till infektionen och den planerade hiv-medicineringen, gärna med olika personalkategorier och vid upprepade tillfällen. Inför ställningstagande till behandling bör en riskbedömning göras avseende hjärt-kärlsjukdom, leversjukdom, psykiatrisk sjukdom, drog- och alkoholberoende m.m. (se biverkningsavsnittet för detaljer). Skriftlig och muntlig information om läkemedlen avseende biverkningar, doseringsintervall, födorestriktioner och annan relevant information bör ges. Behovet av god följsamhet måste betonas. Vid behandlingsstart kan dosett eller andra doseringshjälpmedel vara av värde. När skall terapin inledas? Det råder stor enighet om att terapi skall inledas när hiv-infektionen ger symtom eller kompliceras av tillstånd orsakade av immunologisk svikt. Behandling kan dessutom vara aktuell vid speciella hiv-associerade tillstånd som exempelvis uttalad trombocytopeni, Kaposis sarkom eller vid hiv-relaterade neurologiska symtom. Vid graviditet och primär hiv-infektion gäller speciella överväganden. Vid asymtomatisk hiv-infektion avgör CD4-cellstalen när behandling bör övervägas (Evidensgrad 1b, Rekommendationsgrad A). 10 Information från Läkemedelsverket 4:2005

11 Behandlingsrekommendation Antiretroviral behandling av hiv-infektion Faktaruta 1: Nya hiv-läkemedel Emtricitabin (Emtriva) är en ny cytidinanlog inom NRTI-klassen som både ur effekt- och resistenssynpunkt bedöms likvärdig med lamivudin. Dokumentationen och den kliniska erfarenheten är dock mer omfattande för lamivudin. Emtriva 200 mg hårda kapslar ges en gång dagligen med eller utan föda. Truvada är en kombinationstablett innehållande tenofovir och emtricitabin, och är ett alternativ som NRTI-komponent i framför allt endoskombinationer. Emtricitabin är liksom lamuvidin aktivt mot HBV in vitro och utvärderas för närvarande med avseende på klinisk aktivitet hos patienter med kronisk HBV-infektion. Kivexa är en kombinationstablett innehållande abakavir och lamvidudin, och är ett alternativ som NRTI-komponent. Abakavir (Ziagen) är godkänt för dosering en gång dagligen. Tipranavir (Aptivus) är en ny PI som boostras med 200 mg ritonavir 2. Tipranavir har i vissa fall effekt mot virus som blivit resistent mot andra PI och bedöms f.n. komma till användning uteslutande vid PI-svikt. På grund av en uttalad risk för oönskade interaktioner kan tipranavir inte kombineras med andra PI i s.k. boostrade dubbel-pi-regimer. Interaktionsrisken bör även beaktas för all annan samtidig behandling med läkemedel som huvudsakligen elimineras via metabolism. Atazanavir (Reyataz) är en PI som är godkänd för behandling av hiv-1 infekterade, antiretroviralt behandlingserfarna vuxna. Atazanavir, 300 mg, boostrad med ritonavir (100 mg) har i en studie visats likvärdig med lopinavir + ritonavir givet till måttligt PI-erfarna patienter. Atazanavir metaboliseras, liksom övriga PI, huvudsakligen av CYP3A4. En liknande interaktionsprofil som för övriga PI är därför att förvänta. Protonpumpshämmare minskar atazanavirkoncentrationen och samtidig behandling är därför kontraindicerad. Reversibel höjning av indirekt (okonjugerat) bilirubin är en vanligt förekommande biverkan som dock sällan leder till behandlingsavbrott. Till skillnad från övriga PI påverkas inte blodfetterna i någon större omfattning. Fosamprenavir (Telzir) är en prodrug till amprenavir och är godkänd för behandling av naiva eller behandlingserfarna vuxna. Den rekommenderade dosen är 1 tablett à 700 mg fosamprenavir 2 gånger dagligen tillsammans med 100 mg ritonavir 2 gånger dagligen. Fosamprenavir tabletter kan tas oberoende av födointag. I 48-veckorsstudierna sågs en biverkningsprofil motsvarande den för de PI som fosamprenavir jämfördes med. Terapisvikt vid fosamprenavirbehandling förefaller ge begränsad korsresistens mot övriga PI. Saquinavir (Invirase) en ny formulering, 500 mg filmdragerad tablett, av saquinavir som reducerar tablettantalet per dostillfälle (1 000 mg) från 5 till 2. Enfuvirtid (Fuzeon) är det första läkemedlet ur en ny grupp, fusionshämmare, vilka tillhör den nya klassen inträdeshämmare. Enfuvirtid är en peptid som binder till en del av det transmembrana proteinet gp41 varvid fusionen mellan virushöljet och målcellsmembranet hämmas. Medlet injiceras subkutant 2 ggr dagligen. Effekt har visats i studier av terapierfarna patienter där bakgrundsterapin ändrats vid påbörjande av enfuvirtid behandling. Enfuvirtid resistens kan uppstå. Biverkningsprofilen är lokala biverkningar och en något ökad risk för lunginflammation. Tillgängliga hiv-läkemedel De hiv-läkemedel som finns godkända idag indelas i fyra klasser. De två första hämmar hiv:s omvända transkriptas (RT) och kallas nukleosidanaloger eller nukleotidanaloger (nucleoside or nucleotide RT inhibitors, NRTI), respektive icke-nukleosid RT-hämmare (non-nucleoside RT inhibitors, NNRTI). Den tredje klassen av läkemedel är riktad mot ett annat av hiv:s enzym, proteaset, och kallas följaktligen för proteashämmare (protease inhibitors, PI). Den fjärde och senast introducerade läkemedelsklassen hämmar hiv:s inträde i målcellen och kallas inträdeshämmare. Idag utgör enfuvirtide, som tillhör undergruppen fusionshämmare (fusion inhibitors, FI) det enda registrerade läkemedlet inom denna nya klass (Tabell I). Det finns även fasta NRTI- och PI-kombinationer. De fasta kombinationerna kan delas in i sådana som innehåller två eller tre aktiva substanser givna i etablerad terapeutisk dos och de som innehåller en PI Information från Läkemedelsverket 4:

12 Behandlingsrekommendation Antiretroviral behandling av hiv-infektion tillsammans med en mindre dos ritonavir (s.k. ritonavirboostrad PI, PI/r) (se Faktaruta 4). Följande fasta läkemedelskombinationer förekommer: zidovudin och lamivudin (Combivir); zidovudin, lamivudin och abakavir (Trizivir); abakavir och lamivudin (Kivexa); tenofovir och emitricitabin (Truvada); lopinavir och ritonavir (Kaletra). Som framgår nedan så rekommenderas användning av ritonavirboostrad PI vid nyinsatt eller modifierad behandling. Vid för övrigt framgångsrik behandling med nelfinavir eller annan oboostrad PI är inte byte nödvändigt utan individuella förhållanden avgör den fortsatta behandlingen. Detta gäller också vid där behandling påbörjats med trippel NRTI eller med nevirapin. Lopinavirkapseln innehåller en fast sådan kombination. Faktaruta 4 ger rekommendationer för övriga PI. För ytterligare information om läkemedlen, se Produktresuméer på samt Förstahandsbehandling är 2 NRTI + 1 NNRTI eller 2 NRTI och en PI/r (Rekommendationsgrad A) (se Faktaruta 4 och Faktaruta 5). Dessa två alternativ bedöms ur effektsynpunkt vara likvärdiga. Biverknings- och följsamhetsaspekter blir därmed avgörande för valet. NNRTI-preparaten innebär färre tabletter men har en lägre genetisk barriär mot resistensutveckling. Se för övrigt biverkningsavsnittet. Tre NRTI eller icke boostrad PI bör ej ges som initial behandling pga. större risk för behandlingssvikt (Rekommendationsgrad 2a) (1,2). Induktionsbehandling (t.ex. 2 NRTI plus PI/r plus NNRTI) har diskuterats för svårt sjuka patienter men är inte tillräckligt studerat för att kunna rekommenderas. Faktaruta 2. Faktorer av betydelse för grad av följsamhet till antiretroviral terapi (ART) (Evidensgrad 2c; Rekommendationsgrad: B). Patientrelaterade: a) Kognitiva: upplevda behov av medicininsättning; attityd och tilltro till ART: kunskaper om och förståelse av syftet med ART; tilltro till sig själv att klara av behandlingen. b) Situationsbundna: depressivitet/depression; alkohol/droger; patientens subjektiva skäl c) Psykosociala: medicinregimen (antal doser, dosintervall, instruktioner om födointag) i förhållande till patientens dagliga livsföring; följsamhet till återbesök Behandlingsrelaterade: Biverkningar Rädsla för metabola biverkningar Medicinregim (typ av läkemedelskombinationer) Sjukdomsfas Omgivningsrelaterade: Kunskap, erfarenhet och förmåga till empati hos sjukvårdspersonal Anhörigas stöd Patientorganisationer/stödgrupper Faktaruta 3. Initiering av hiv-behandling Symtomatisk hiv-infektion Hiv-associerade tillstånd, se text Behandling överväges oavsett CD4-tal Asymtomatisk hiv-infektion CD4-celler >350 CD4-celler = CD4-celler <200 Behandling är sällan indicerad. Behandling bör planeras så den kan inledas innan CD4-cellsantalet sjunkit under 200. Hastigheten i CD4-fallet samt patientens önskemål och beredskap att börja behandling ger vägledning till när i intervallet behandlingen inleds. Behandling rekommenderas. 12 Information från Läkemedelsverket 4:2005

13 Behandlingsrekommendation Antiretroviral behandling av hiv-infektion Tabell I. Aktuella hiv-läkemedel inom fyra läkemedelsklasser Nukleosidanaloger RT-hämmare (NRTI) Icke-nukleosid RT-hämmare (NNRTI) Proteashämmare (PI) Inträdeshämmare (Fusionshämmare) (FI) zidovudin (AZT, ZDV) nevirapin (NVP) ritonavir (RTV) enfuvirtid T-20 stavudin (d4t) efavirenz (EFV)* indinavir (IDV) lamivudin (3TC)* saquinavir (SQV) emitracibin (FTC)* nelfinavir (NFV) didanosin (ddi)* lopinavir (LPV) tenofovir (TDF)*, ** amprenavir (APV) abakavir (ABC)* fosamprenavir (fapv) atazanavir (ATV)* tipranavir (TPV)*** * Dessa läkemedel är godkända för endos ** Nukleotidanalog *** Tillgängligt på licens Ett antal preparat är godkända för dosering en gång dagligen (Tabell I) och ytterligare läkemedel utvärderas för denna dosering. Vissa kombinationer leder emellertid i praktiken till två doser per dag pga. olika födorestriktioner, exempelvis didanosin. Det finns idag dock inga studier som visar att följsamheten eller behandlingseffekt ökar (eller minskar) vid endosregimer för hiv-infektion. Hiv behandling för första gången Val av initial hiv-terapi Fortfarande är kunskapen ofullständig om olika läkemedelskombinationers för- och nackdelar varför det är önskvärt att så många patienter som möjligt utvärderas i kliniska behandlingsstudier. I Sverige pågår den prövarinitierade NORTHHiv studien av behandlingsnaiva patienter (northhiv@infect.gu.se). Val av NRTI: Zidovudin + lamivudin har en väldokumenterad god effekt och kan därför rekommenderas (Rekommendationsgrad B). Vid behov av endos är tenofovir tillsammans med lamivudin eller emtricitabin ett nytt alternativ som bedöms vara likvärdigt (Rekommendationsgrad B). Även abakavir och lamivudin är ett dokumenterat alternativ (3). Då Faktaruta 4. Ritonavirförstärkta proteashämmarregimer atazanavir 300 mg x 1 + ritonavir 100 mg x 1 fosamprenavir 700 mg x 2 + ritonavir 100 mg x 2 indinavir mg x 2 + ritonavir 100 mg x 2 saquinavir 1000 mg x 2 + ritonavir 100 mg x 2 tipranavir 500 mg x 2 + ritonavir 200 mg x 2 Doserna kan behöva justeras vid samtidig NNR- TI- behandling. både abakavir och efavirenz kan orsaka hudutslag bör detta beaktas vid tolkning av hudbiverkningar. Dokumentationen och erfarenheten av andra NRTI-kombinationer är mer begränsad. Tydligt är dock att vissa kombinationer skall undvikas. Stavudin + zidovudin skall inte användas på grund av antagonism. Det är inte heller meningsfullt att använda emtricitabin + lamivudin då det inte ger någon additiv eller synergistisk effekt. Tenofovir + abakavir samt tenofovir + didanosin skall inte heller användas pga. ökad risk för behandlingssvikt (4,5). Abakavir + didanosin bör undvikas då kombinationen ej är tillräckligt utvärderad. Ökad risk för biverkningar ses vid kombination av stavudin + didanosin varför denna kombination ej rekommenderas (Evidensgrad 2b) (6). Val av NNRTI: Efavirenz bedöms ha den mest solida dokumentationen och rekommenderas framför nevirapin (Rekommendationsgrad B). Nevirapin har vid normala CD4-tal visats kunna orsaka svår leverskada och allvarliga överkänslighetsreaktioner inklusive Stevens-Johnsons syndrom och bör inte ges om CD4-talet överstiger 250 (7). I speciella situationer kan dock nevirapin vara att föredra framför efavirenz, framför allt vid tidig graviditet eller graviditetsönskan Faktaruta 5. Behandlingsregimer vid tidigare obehandlad hiv-infektion Behandlingsregimer vid tidigare obehandlad hivinfektion Behandlingen skräddarsys för varje patient men vanligen ges i första hand (Rekommendationsgrad A): Zidovudin + lamivudin + efavirenz Zidovudin + lamivudin + lopinavir/r Alternativ Till zidovudin + lamivudin Tenofovir + lamivudin eller tenofovir + emtracitabin Abakavir + lamivudin Till lopinavir/r Atazanavir/r Information från Läkemedelsverket 4:

14 Behandlingsrekommendation Antiretroviral behandling av hiv-infektion (se Rekommendation och restriktion i Profylax och behandling vid graviditet hos hiv-1 infekterade kvinnor ) eftersom efavirenz kan ge fosterskador samt då efavirenz bedöms vara olämpligt pga. risken för CNS-biverkningar. Val av proteashämmare: Lopinavir/r är den bäst dokumenterade PI med god antiretroviral effekt och rekommenderas därför i första hand (Rekommendationsgrad A). Oboostrad PI bör ej användas pga. sämre effekt (2). Ett nytt endosalternativ är boostrad atazanavir som förefaller ha lägre risk för metabola biverkningar (Evidensgrad 4) (8). Den vetenskapliga dokumentationen kring boostrad atazanavir är begränsad och kombinationen är därför inte godkänd av regulatoriska myndigheter för behandling av terapinaiva patienter. Kända risker och biverkningar med andra boostrade PI gör dock boostrad atazanavir till ett möjligt alternativ. Ytterligare studier behövs således kring behandling med boostrad atazanavirs hos terapinaiva patienter. Kunskapen är begränsad rörande interaktioner mellan boostrade PI och andra läkemedel förutom för lopinavir/r. Uppföljning Patientens följsamhet till medicineringen under den första tiden efter insatt behandling är avgörande för resultatet av terapin (Evidensgrad 3a) (Faktaruta 2). Patientens psykiska och fysiska hälsa bör uppmärksammas och tät kontakt med mottagningen bör därför erbjudas. CD4-tal och hiv-rna nivåer följs (se nedan) liksom laboratorievärden för att upptäcka biverkningar (se nedan). Koncentrationsbestämning av NNRTI och PI kan vara av värde två till fyra veckor efter insatt eller ändrad terapi. Behandlingsmål och monitorering Det virologiska målet för behandlingen är att virusnivån i plasma sjunker med minst 2 log efter fyra veckors behandling och till under 50 kopior/ml inom tre till fyra månader efter behandlingsstart samt att hämningen av virusreplikationen därefter kvarstår (Rekommendationsgrad B). Om virusnivån är mycket hög kan det ta något längre tid att uppnå icke-detekterbart hiv-rna. Om virussänkningen inte når uppsatta mål bör orsaken efterforskas, se rekommendation för åtgärder nedan. Möjliga orsaker inkluderar framför allt bristande följsamhet, men även suboptimala läkemedelskoncentrationer eller förekomst av resistent virus. Profylax mot Pneumocystis jerovici kan sättas ut om CD4-cellerna överstiger 200. Sekundär profylax mot infektion med atypiska mykobakterier och cytomegalovirus kan sättas ut om CD4-cellerna överstiger 100, och mot Cryptococcus och toxoplasma vid CD4- celler över 200, vid två konsekutiva tillfällen, under förutsättning att behandlingen mot infektionerna har slutförts. För rekommendationer angående behandlingsmonitorering se separat avsnitt nedan. Fortsatt behandling Byte av terapi vid tillfredsställande behandlingssvar Byte av behandling trots tillfredställande behandlingssvar är relativt vanligt och görs framför allt för att förenkla terapin och för att minska biverkningar. Byte av behandling i syfte att förenkla terapin kan ske om ett tillfredställande virologiskt terapisvar (virusnivå <50 kopior/ml) förelegat under minst sex månader och verifierats i två konsekutiva provtagningar. Den hittills bäst dokumenterade förenklingsmodellen är övergång från 2 NRTI +1 PI till 3 NRTI (zidovudin + lamuvidin + abakavir) i kombinationstablett (Evidensgrad 1b). Detta bör dock undvikas om patienten tidigare erhållit behandling med endast en eller två NRTI pga. starkt ökad risk för att kvarvarande NRTI-resistens föreligger som inte är detekterbart med rutinmetoder. Denna resistens ökar avsevärt risken för behandlingssvikt. De individer hos vilka behandlingen förenklades har uppvisat likvärdigt eller bättre behandlingsresultat vid 48 veckor, sannolikt som uttryck för ökad följsamhet, jämfört med hos dem där behandlingen inte modifierades. Övriga trippel-nrti kombinationer rekommenderas inte och flera är t.o.m. kontraindicerade, exempelvis abakavir + lamivudin + tenofovir (4) respektive didanosin + lamivudin + tenofovir (5). Byte på grund av biverkningar sker lämpligen genom att det läkemedel som förmodas ge upphov till dessa byts mot ett annat läkemedel i samma klass, men med annat biverkningsmönster. NNRTI kan även bytas mot PI och vice versa. Vid förändring av behandling ska tidigare behandlingshistoria liksom tidigare resistensbestämningar beaktas. Om anamnes och/eller resistensbestämning indikerar att resistens mot ett eller flera läkemedel kan ha förelegat bör inte en förenklingsregim innehålla dessa läkemedel eller läkemedel för vilka korsresistens kan föreligga. Mängden hiv-rna bör kontrolleras en månad efter bytet och om fortsatt virusnivå <50 kopior/ml följs patienten med provtagning tre till fyra gånger per år (Rekommendationsgrad C). Utsättning av behandling Strukturerade behandlingsuppehåll (structured treatment interruptions, STI) har inte visat sig ha några positiva kliniska, immunologiska eller virologiska långtidseffekter (Evidensgrad 3a) (9). Om behandlingen startats vid höga CD4-tal (>350) och det föreligger en längre tids tillfredsställande virologiskt svar, höga CD4-tal och behandlingströtthet eller biverkningar kan ett noga övervakat behandlingsuppehåll övervägas. Någon gång kan behandlingen även behöva avbrytas för kortare eller längre tid vid lägre CD4-tal. Det bör dock ej ske om patienten tidigare haft CD4-tal under 200 eller AIDS-diagnos. 14 Information från Läkemedelsverket 4:2005

15 Behandlingsrekommendation Antiretroviral behandling av hiv-infektion Vid behandlingsuppehåll bör beaktas att det finns en risk för resistensutveckling eftersom olika läkemedel ofta har olika halveringstid. Inga säkra rekommendationer finns för hur detta skall hanteras men om regimen innehåller en NNRTI bör denna sättas ut en tid innan NRTI preparaten (10). Det finns idag inga säkra data på hur lång tid innan NNRTI bör sättas ut men två till fyra veckor är sannolikt en rimlig tidsperiod. Ett alternativ är att byta NNRTI mot lopinavir/r under fyra veckor innan utsättandet. Noggrann information inför utsättning, och fortsatt stöd, är av stor betydelse. Det är också viktigt att informera patienten om att smittsamheten ökar efter utsättande av behandlingen. Eftersom det är vanligt med ett snabbt CD4-fall efter avbruten behandling rekommenderas CD4-cellsbestämning efter en månad och därefter var till varannan månad under det första halvåret. Bestämning av hiv-rna utförs som för andra obehandlade patienter. Handläggning av behandlingssvikt Handläggning av behandlingssvikt kräver ett individualiserat ställningstagande och stor kompetens. Behandlingskonferenser med flera erfarna hiv-specialister, farmakolog och virolog är av stort värde. Definition av virologisk, immunologisk och klinisk terapisvikt Virologisk svikt föreligger när virusnivåer i plasma ligger över detektionsgränsen (>50 kopior/ml) i två konsekutiva provtagningar efter mer än sex månaders behandling. Enstaka hiv RNA värden på >50 kopior/ml (s.k. blips ) hos en patient som uppnått behandlingsmålet är inte ett tecken på virologisk behandlingssvikt och är inte anledning till behandlingsförändring (11). Immunologisk svikt innebär sjunkande CD4-celler eller utebliven ökning i två konsekutiva prover trots behandling. Klinisk svikt uppstår när en patient utvecklar AIDS eller andra hiv-relaterade symtom under pågående behandling. Virologisk svikt utgör anledning till utredning och ställningstagande till behandlingsmodifiering eftersom den ofta leder till immunologisk och klinisk svikt Utredning vid virologisk terapisvikt Den vanligaste orsaken till virologisk terapisvikt är otillräcklig följsamhet. Penetrera följsamheten noga vid varje besök och diskutera eventuell förändring av rutinerna för medicinintag. Patientens läkemedelsbehandling avseende både hiv-läkemedel och övriga läkemedel, inklusive eventuella naturläkemedel, bör gås igenom. Kostvanor och andra orsaker till nedsatt absorption bör diskuteras. Koncentrationsbestämning av läkemedlen rekommenderas. Genotypisk resistensbestämning bör också utföras, såväl vid förstagångssvikt (Rekommendationsgrad B) som vid upprepad svikt (Rekommendationsgrad A) (12). Frånvaro av resistensmutationer kan vara ett tecken på bristande följsamhet. Terapival vid förstagångssvikt: vid terapibyte pga. virologisk svikt byttes tidigare alltid samtliga antiretrovirala läkemedel ut och det vetenskapliga stödet för detta är omfattande (Rekommendationsgrad A). Numera kan man även utnyttja resultatet av resistensbestämningen för att selektivt byta delar av behandlingen (Rekommendationsgrad D). Långtidsstudier som jämför dessa handlingsalternativ saknas. Ett motiv att byta ut alla läkemedel är att det finns en risk för förekomst av resistenta virusvarianter som inte kan detekteras vid resistensbestämning (minor variants). Möjliga fördelar med selektivt byte, baserat på resistensbestämning, är att man kan fortsätta med vissa av de läkemedel som bedömdes vara optimala för patienten vid behandlingsstarten. Resistensbestämningen gör det också möjligt att undvika nya läkemedel som uppvisar korsresistens med de gamla som ska bytas ut. Dessutom kan det vara lättare att värdera eventuella biverkningar om inte alla läkemedel är nya. Vid virusnivåer på > kopior/ml rekommenderas emellertid att alla läkemedel i regimen byts ut, oavsett resistensmönster (Rekommendationsgrad D). Terapival bör ske efter konsultation av specialist med stor kompetens i hiv-behandling (Evidensgrad 3a, Rekommendationsgrad B). I ställningstagandet bör hänsyn tas till bl.a. tidigare behandling, tidigare och nya resistensbestämningar, virusmängd, biverkningar av aktuell terapi och andra möjliga behandlingsalternativ. Vid svikt på PI-innehållande behandling bör i första hand PI bytas mot 1 NNRTI (Rekommendationsgrad B). Om kontraindikationer mot NNRTI föreligger kan annan PI/r användas. Detta kombineras då med två nya NRTI (Rekommendationsgrad B). Vid valet av nya NRTI måste hänsyn tas till risken för korsresistens mellan olika NRTI. Vid behandlingssvikt på en zidovudininnehållande behandling bör risken för korsresistens via s.k. tymidinassocierade mutationer (TAM) uppmärksammas. TAM kan i varierande grad reducera effekten av en efterföljande behandling med stavudin, abakavir, tenofovir och didanosin. Genotypisk resistensbestämning i kombination med diskussion med hiv-expert är här av stort värde. Även andra NRTI kan ge upphov till korsresistens. Tenofovir kan ge korsresistens för abakavir och didanosin. Abakavir kan ge korsresistens för tenofovir, didanosin, lamivudin och emtricitabin. Full korsresistens föreligger mellan lamivudin och emtricitabin. En höggradig resistens mot NNRTI, lamivudin och emtricitabin uppkommer snabbt (ofta inom veckor) vid svikt på behandling som innehåller något av dessa läkemedel. Mätbara virusnivåer under pågående behandling med NNRTI, lamivudin eller emtricitabin innebär oftast resistens mot det använda läkemedlet. I vissa fall kan det ändå vara av värde att Information från Läkemedelsverket 4:

16 Behandlingsrekommendation Antiretroviral behandling av hiv-infektion återanvända lamivudin eller emtricitabin, eftersom virus med resistens mot dessa läkemedel eventuellt kan uppvisa högre känslighet för andra NRTI och lägre virulens (viral fitness) och eftersom biverkningsprofilen är gynnsam. Även i denna situation är diskussion med hiv-erfaren virolog/kliniker av värde. Om nelfinavir ingått i den sviktande regimen kan behandling med PI/r och två nya NRTI övervägas (Rekommendationsgrad D), detta speciellt om endast en mutation i position 30 (D30N) i hiv proteas påvisats (Evidensgrad 3a). Det är visat in vitro att resistensutveckling mot atazanavir sker via primärmutation I50L och mot fosamprenavir med primärmutationen I50V. Sannolikt föreligger ingen korsresistens mot övriga PI vid dessa mutationer (Evidensgrad 3). Handläggning av svikt på 2 NRTI och 1 NNRTI följer samma principer som för svikt på 2 NRTI och 1 PI (Rekommendationsgrad B). Med få undantag föreligger uttalad korsresistens mellan efavirenz och nevirapin vid svikt på NNRTI-innehållande behandling. NNRTI byts därför i första hand till PI/r. NRTI byts enligt anvisningar ovan. För handläggning av svikt på 3 NRTI ska korsresistensaspekter inom NRTI-gruppen beaktas när NRTI-preparat ska ingå i den följande terapin. Ingen korsresistens föreligger mellan NRTI och NNRTI respektive PI varför valet av NNRTI eller PI/r sker på basis av sedvanliga överväganden. Fusionshämmaren enfuvirtid bör ej användas vid förstagångssvikt. Behandlingsmål och monitorering vid förstagångssvikt Samma behandlingsmål gäller vid varje terapibyte som vid första linjens terapi det vill säga målet är att virusnivån ska sjunka med minst 2 log efter fyra veckors behandling och till <50 kopior/ml inom tre till fyra månader samt att hämningen av virusreplikationen därefter kvarstår. Hos en del patienter kan det dock vara nödvändigt att modifiera behandlingsmålet om förutsättningarna för ett optimalt terapisvar är ogynnsamma. För rekommendationer angående behandlingsmonitorering se separat avsnitt nedan. Terapival vid upprepad svikt Handläggning av upprepad behandlingssvikt kräver ett individualiserat ställningstagande och stor kompetens. Behandlingskonferenser med flera erfarna hivspecialister, farmakolog och virolog är här av extra stort värde. Om möjligt och lämpligt bör patienten ingå i behandlingsstudie med nya anti-hiv läkemedel. Analys av data från resistensbestämningar och behandlingshistoria, inklusive biverkningar, kan indikera att minst ett aktivt läkemedel återfinns inom alla tre klasser (NRTI, NNRTI eller PI), inom två klasser, inom en klass eller inom ingen klass. Valet av ny behandling eller alternativ handläggning baseras på denna analys (Rekommendationsgrad B). Hos dessa patienter kan även fusionshämmaren enfuvirtid vara ett alternativ tillsammans med andra aktiva läkemedel (Rekommendationsgrad A). Licenspreparatet tipranavir kan också övervägas. Patienter som inte har aktiva läkemedel i någon klass eller endast en bör handläggas efter individuella överväganden. Av vikt för bedömningen är dessa individers CD4-cellsnivå. I de flesta fall är sannolikt fortsatt behandling med PI/r-baserad terapi det bästa alternativet, särskilt hos patienter med CD4-celler under /mikroliter (Rekommendationsgrad D). Vid ett eventuellt terapiavbrott är det av stor vikt att patienten informeras om risken för ökad smittsamhet. CD4-celler bör åtminstone initialt mätas med en månads intervall (Rekommendationsgrad D). Vid CD4-cellstal under 200/mikroliter rekommenderas insättning av primärprofylax mot Pneumocystis jerovici. Hos patienter med immunologisk och virologisk svikt och multiresistent virus kan behandling med så kallad mega-haart övervägas (Rekommendationsgrad C). Vid mega-haart används t.ex. 3 NRTI, 1 NNRTI och 1 2 PI/r med målsättning att om möjligt minska antalet läkemedel när behandlingseffekt uppnåtts. Behandlingsmål och monitorering vid upprepad svikt Samma behandlingsmål gäller vid varje terapibyte som vid första linjens terapi, se ovan. Vid upprepad svikt blir det dock ibland nödvändigt att modifiera behandlingsmålet om förutsättningarna för ett optimalt terapisvar är ogynnsamma. Detta gäller speciellt hos patienter med multiresistens som sällan uppnår behandlingsmålet icke-detetekterbara virusnivåer i plasma. Hos dessa patienter kan behandlingen betraktas som adekvat om virusmängden stabiliseras på lägre nivåer och CD4 cellerna inte sjunker. För rekommendationer angående behandlingsmonitorering se separat avsnitt nedan. Behandling i vissa speciella situationer Behandling av primär hiv-infektion (PHI) Patienter med uttalade symtom vid PHI har sämre prognos än symtomfria (Evidensgrad 2b). De teoretiska fördelarna med antiretroviral behandling av PHI skall vägas mot riskerna för långtidsbiverkningar. Vid tidig diagnos av symtomgivande PHI bör man överväga att omedelbart inleda behandling. Samråd rekommenderas med klinik med erfarenhet av handläggning av PHI. Då dessa patienter inte hinner förberedas inför sin hiv-behandling på rekommenderat sätt är det viktigt med särskilda insatser för att uppnå god följsamhet efter insatt behandling. De studier som hittills gjorts har dock inte visat någon klinisk fördel med tidigt insatt behandling (13). 16 Information från Läkemedelsverket 4:2005

17 Behandlingsrekommendation Antiretroviral behandling av hiv-infektion Då det finns många oklarheter kring både värdet av, formerna för och längden av antiretroviral terapi vid PHI bör behandling om möjligt ske inom ramen för kliniska studier. Postexpositionsprofylax (PEP) PEP är indicerat efter sticktillbud med hiv-kontaminerat instrument där huden penetrerats (Evidensgrad 3b, Rekommendationsgrad B), efter oskyddat samlag med hiv-infekterad person eller om spruta delats med hiv-infekterad narkoman (Evidensgrad 5, Rekommendationsgrad D). PEP kan även vara aktuell efter exposition av hiv-infekterat blod på slemhinna eller skadad hud (Rekommendationsgrad D). Om antiretroviral behandling ges, bör den påbörjas omedelbart, oberoende av tid på dygnet. Om mer än 72 timmar förflutit finns ingen indikation för PEP (Evidensgrad 3b, Rekommendationsgrad B). Kontakt med läkare med erfarenhet av hiv-behandling rekommenderas. Behandling med 2 NRTI + 1 PI eller annan kombination anpassad till resistensmönstret hos index-patientens virus och/eller index-patientens nuvarande och tidigare behandling, ges under fyra veckor (Rekommendationsgrad D). Nevirapin skall undvikas pga. risken för allvarliga biverkningar. Den riskutsatte bör följas med test för hiv-antikroppar dag 0 samt 6, 12 och 24 veckor efter exposition. Motivet till att följa personerna i sex månader är att antikroppsutvecklingen kan vara långsammare när behandling givits. Det psykologiska omhändertagandet är av största vikt. Hiv-behandling vid tuberkulos och andra mykobakterieinfektioner Betydelsefulla interaktioner föreligger mellan antiretrovirala och antimykobakteriella läkemedel. TB bör behandlas först om patientens CD4-celler överstiger 200, i övriga fall bör inte antiretroviral terapi fördröjas (Evidensgrad 2a). När infektionerna behandlas samtidigt skall läkemedel mot mykobakterier väljas och doseras med hänsyn tagen till interaktionsrisk med antiretrovirala läkemedel. Av denna anledning väljs rifabutin framför rifampicin och vid behandling av atypiska mykobakterier azitromycin framför klaritromycin. Rifabutindosen måste ökas 50 % vid samtidig behandling med efavirenz och sänkas till 150 mg var annan dag vid samtidig PI/r-behandling. Koncentrationsbestämning rekommenderas av både de antimykobakteriella (rifabutin, azitromycin) och de antiretrovirala läkemedlen. Hiv-behandling vid samtidig hepatit B-virus eller hepatit C-virus infektion Co-infektioner med hepatit B (HBV) och hepatit C (HCV) är vanliga som ett resultat av att transmissionsvägarna för dessa virus är desamma som för hiv. I Europa är cirka 10 % av hiv-infekterade patienter samtidigt kroniskt infekterade med HBV och cirka 30 % med HCV, med högre prevalens (50 90 %) i vissa grupper såsom iv missbrukare och blödarsjuka. Med antiretroviral terapi har överlevnaden hos hivinfekterade patienter signifikant förbättrats, medan leverrelaterade komplikationer associerade med HBV och HCV blivit en ledande orsak till morbiditet och mortalitet. De terapiframgångar som vunnits inom hepatitområdet har inneburit nya behandlingsmöjligheter för co-infekterade hiv-patienter. Målet med hepatitbehandlingen är att om möjligt eliminera virus, förhindra progress av leverskadan och utvecklingen av senkomplikationer som cirrhos, leversvikt och hepatocellär cancer. Terapeutiska strategier hos co-infekterade patienter varierar beroende på hiv-infektionens stadium, om ART-behandling pågår eller ej och på leverskadans omfattning (baserad på histologiska och biokemiska parametrar). En noggrann utredning av både hiv och HBV/HCV måste göras för att fastställa indikation, eventuella kontraindikationer ochförväntade biverkningar. Om möjligt bör hepatitbehandlingen ske innan ART påbörjas. Hos co-infekterade med samtidig ART måste risker för läkemedelsinteraktioner och biverkningar särskilt beaktas. Behandlingen är komplicerad och bör ske i samråd mellan hiv- och hepatitspecialist. Kronisk hepatit B För behandling av kronisk hepatit B finns idag fyra läkemedel godkända interferon alfa, pegylerat interferon alfa-2a, lamivudin och adefovir. De två senare är nukleos(t)id analoger med effekt också på hiv. Ytterligare två läkemedel som är godkända för hivbehandling, emtricitabin och tenofovir, har aktivitet också mot HBV och är under utvärdering på denna indikation (14,15). Ännu finns endast begränsade data på behandling av hepatit B hos hiv-infekterade patienter med de godkända läkemedlen och behov av kontrollerade studier föreligger. Nya läkemedel med selektiv effekt mot HBV är under utprövning såsom entecavir och telbivudin. Terapiarsenalen för HBVbehandling har på senare år utökats betydligt, vilket möjliggör kombinationsbehandling i syfte att uppnå additiva effekter och förhindra resistensutveckling. Lamivudin har en godartad säkerhetsprofil, men ger vid långtidsbehandling upphov till frekvent resistensutveckling mot både HBV och hiv (16). Adefovir dipivoxil utvecklades initialt som ett hiv-medel, men utvecklingen avbröts pga. hög frekvens av njurtoxiska biverkningar. På hepatit B-indikationen användes lägre doser vilket nedbringat frekvensen av biverkningar. Adefovir ger upphov till resistens i låg omfattning, cirka 2 % efter två års terapi av monoinfekterade hepatit B-patienter (17). Hos obehandlad hiv-patient kan hepatit B-terapi med pegylerat interferon i första hand eller adefovir i andra hand övervägas såsom hos monoinfekterade patienter (se LV/RAV 2004 behandlingsrekommendation för HBV, (Rekommendationsgrad D) (18,19). Behandlingstiden för pegylerat interferon anges vara ett år vilket är den tid som rekommenderas för monoinfekterade individer. Information från Läkemedelsverket 4:

18 Behandlingsrekommendation Antiretroviral behandling av hiv-infektion Erfarenhet för co-infekterade beträffande behandlingstid saknas. Adefovir förefaller i den låga dosen ej nämnvärt påverka hiv infektionen (20). Lamivudin som monoterapi bör undvikas med tanke på den höga risken för selektion av hiv-resistenta varianter. I framtiden kommer sannolikt selektiva medel mot HBV att bli tillgängliga, vilket är att föredra hos ART-naiva patienter. Vid insättning av ART första gången hos en coinfekterad patient bör medel som har effekt på både hiv och HBV användas. Lamivudin (300 mg 1) + tenofovir (300 mg x 1) alternativt emtricitabin (200 mg 1) + tenofovir (300 mg 1) kan ges. (Rekommendationsgrad B). Kombinationspreparatet med tenofovir och emitricitabin (Truvada) kan vara ett alternativ. Dubbelbehandling med en nukleosidanalog och tenofovir är att föredra för att om möjligt uppnå ökad antiviral effekt och fördröjning av resistensutveckling (21,22). Om patienten redan står på ART och är välkontrollerad och det föreligger en indikation för hepatit B-behandling kan tillägg av pegylerat interferon eller tenofovir, om möjligt i kombination med nukleosidanalog (lamivudin eller emtricitabin) övervägas. Vid okontrollerad hiv-infektion och lamivudinresistent virus bör intensifiering av behandlingen med tenofovir ske (Rekommendationsgrad D). Under dubbelbehandling bör HBV- och hiv-infektion samt leverfunktion noggrant monitoreras. Rekommenderad dos för Peg-IFN är 180 mikrogram subkutant en gång per vecka och behandlingstiden är ett år. Interferonbehandling begränsas av preparatets många biverkningar och stor försiktighet måste iakttas vid behandling av patienter med cirrhos. Peg-IFN är kontraindicerat hos patienter med dekompenserad leversjukdom. Hos hiv-infekterade patienter finns risk för kraftigt fall av CD4 celler vilket måste beaktas innan terapin insätts. Nukleos(t)id analoger har god tolerabilitet och kan användas även hos leverdekompenserade patienter. Den optimala behandlingstiden för hepatit B- infektionen är inte väl definierad och varaktigheten av terapisvar efter utsättande är okänd. Eftersom dessa medel oftast används samtidigt för behandling av hivinfektionen bör terapin fortgå tills vidare/livslångt. Under dubbelbehandling bör HBV- och hivinfektion samt leverfunktion noggrant monitoreras. Långtidseffekter av hepatit B-behandling hos coinfekterade finns ännu inte dokumenterade och det är önskvärt att så många patienter som möjligt utvärderas i kliniska behandlingsstudier. Vid grav levercirrhos kan levertransplantation vara ett behandlingsalternativ om patientens hiv-sjukdom inte är för avancerad och om den antiretrovirala behandlingen fungerar väl. Varje patient bedöms individuellt i samråd mellan transplantationsteam och hivläkare med erfarenhet av problematiken. Kronisk hepatit C Allmänt gäller att man bör sträva efter att behandla hepatit C-infektionen innan behandling för hiv inleds. Vid pågående ART är hepatit C-behandlingen komplicerad på grund av risker för läkemedelsinteraktioner och biverkningar. Dubbelbehandling bör ske i samråd med hepatiterfaren specialist. Se LV/ RAV 2003 behandlingsrekommendation för HCV Vaccination mot hepatit B och hepatit A Hiv-infekterade patienter som inte har markörer för genomgången eller pågående HBV-infektion bör vaccineras mot hepatit B (Rekommendationsgrad B). Hos patienter med mer avancerad hiv kan svaret vara otillräckligt och extra vaccindoser behövas för att uppnå en skyddande anti-hbs nivå (23). Co-infekterade patienter med hiv, HBV och/eller HCV bör vaccineras mot hepatit A. Rekommendationer för monitorering 1. Allmän monitorering Läkemedelsföljsamhet Den viktigaste faktorn för framgångsrik behandling är god läkemedelsföljsamhet. Denna skall noggrant diskuteras redan före insättande av behandling och följas upp med en dokumenterad skattning av följsamheten vid varje besök efter insatt behandling. Allmän laboratoriescreening Klinisk undersökning och följande undersökningar bör utföras vid diagnostillfället, minst en gång årligen före start av behandling och regelbundet därefter: vikt, blodtryck, Hb, LPK, TPK, ALAT, bilirubin, ALP, amylas, kreatinin, totalkolesterol, triglycerider (faste-), HDL; beräknat LDL, fasteglukos. 2. Monitorering vid specifika kliniska situationer Monitorering av patienter med primär hiv-infektion CD4-celler och hiv-rna bör alltid mätas. Resistensbestämning rekommenderas vid primärinfektion (Evidensgrad 5, Rekommendationsgrad D). Observera att svar på resistensbestämningen ej skall inväntas om terapi insätts. Monitorering av patienter med nydiagnostiserad hiv-infektion CD4-celler och hiv-rna bör alltid mätas. Resistenstestning bör övervägas. För närvarande sker detta i Sverige inom ramen för en vetenskaplig studie, SPREAD/nyupptäckarstudien (jan.albert@smi.ki.se). Preliminära resultat indikerar att 5 10 % av patienter som diagnostiserades under 2004 hade smittats med virus som uppvisar någon grad av resistens mot hivläkemedel. Utförs inte resistenstest vid diagnos kan den utföras senare på fryst, sparat prov från diagnostillfället. 18 Information från Läkemedelsverket 4:2005

19 Behandlingsrekommendation Antiretroviral behandling av hiv-infektion Monitorering av patienter utan behandling CD4-celler och hiv-rna bör kontrolleras (2-) 3 4 gånger per år. Frekvens avgörs individuellt bland annat beroende på respektive laboratorievärdens nivå och stabilitet. Monitorering inför behandling CD4-celler tas vid minst två tillfällen för att bekräfta behandlingsindikationen. Resistensbestämning rekommenderas inför behandling av gravida kvinnor och kan också övervägas inför första behandling av övriga patienter (Evidensgrad 5, Rekommendationsgrad D), speciellt om sådan test inte utförts vid diagnostillfället. Monitorering vid behandlingsstart Hiv-RNA kontrolleras före start och månatligen till hiv-rna är <50 kopior/ml (Evidensgrad 2b, Rekommendationsgrad B). Mindre frekventa kontroller kan ske vid övertygande behandlingssvar. Behandlingsföljsamhet bör följas upp mera frekvent. Om behandlingsmålen inte uppnås handläggs patienten individuellt. Om läkemedelskoncentrationer av PI och/eller NNRTI skall undersökas bör provtagningen ske två till fyra veckor efter insatt behandling (Evidensgrad 5, Rekommendationsgrad D). Patienter med effektiv behandling CD4-celler och hiv-rna bör initialt kontrolleras fyra gånger per år (Evidensgrad 2b, Rekommendationsgrad B), men kan minskas till tre eller två gånger per år hos långvarigt stabila patienter. Hos patienter med höga CD4-tal kan dessa kontrolleras mindre ofta. Frekvens av kliniska kontakter avgörs individuellt. Patienter med ineffektiv behandling Resistensbestämning rekommenderas vid terapisvikt när behandlingsbyte övervägs (Evidensgrad 2b, Rekommendationsgrad B). Koncentrationsbestämning av läkemedel rekommenderas inklusive kontroll två till fyra veckor efter terapibyte/dosjustering (Evidensgrad 5, Rekommendationsgrad D). Metoder för monitorering Bestämning av CD4+ T-celler CD4-cellsnivån ger ett mått på graden av immundefekt och är den viktigaste markören på risken för utveckling av opportunistisk infektion (kritisk nivå 200 celler/mikroliter). CD4-cellsnivån avgör därför om antiretroviral terapi bör initieras (Evidensgrad 2a). Dessutom används CD4-cellsnivåer som komplement till hiv-1 RNA kvantifieringen för att monitorera effekten av antiretroviral terapi. CD4-celler mäts tre till fyra gånger per år. Intervallen kan vara längre vid stabilt höga värden eller vid effektiv hiv-behandling och tätare vid snabbt sjunkande värden eller värden omkring 200 eller lägre. CD4-cellskoncentrationen (såväl antal som procentuell andel) bör bestämmas med flödescytometri med användning av rekommenderade och kvalitetskontrollerade metoder. Eftersom nivån av CD4-celler kan påverkas av tidpunkt på dygnet, fysisk och psykisk stress, etc. bör viss standardisering av provtagningsförhållanden eftersträvas (Evidensgrad 2b). Tabell II. Monitorering av patienter med hiv-behandling. Allmän laboratoriescreening CD4/RNA bestämning Resistensbestämning Läkemedelsföljsamhet Koncentrationsbestämning av PI och NNRTI Patienter med primär x x x - - eller nydiagnos- ticerad hiv-infektion Patienter utan (2 ) 3 4 ggr/år (2 ) 3 4 ggr/år behandling Inför behandling x 2 ggr x (om ej gjort vid diagnos) förbered - Vid behandlingsstart Patienter med effektiv behandling Patienter med ineffektiv behandling 4 veckor, oftare vid t.ex. nevirapin månatligen till under 50 kopior alt. 1, 3 och 6 månader vid god behanlingseffekt - Vid varje besök x (kan övervägas efter 2 4 veckors behandling) ggr/år* 3 4 ggr/år* - Vid varje besök x x x x x * Erfarna kliniker kontrollerar utvalda patienter utan underliggande sjukdomar och långvarigt effektiv behandling 2 gånger om året. Information från Läkemedelsverket 4:

20 Behandlingsrekommendation Antiretroviral behandling av hiv-infektion Mätning av hiv-rna i plasma Hiv-RNA i plasma är det viktigaste måttet på effekten av hiv-behandling och ger hos obehandlade patienter en viss vägledning om sjukdomens aktivitet, inklusive hur snabbt CD4-cellerna kan förväntas sjunka (Evidensgrad 2a). Hiv-RNA bör mätas vid diagnos och därefter två till fyra gånger årligen. Hiv-RNA mäts även vid behandlingsstart och månatligen därefter tills virusnivån når under detektionsnivån, alternativt efter ett respektive tre till fyra och sex månader. Intervallen kan vara längre vid stabilt höga CD4-tal eller långvarig effektiv hiv-behandling och tätare vid misstanke om behandlingssvikt. Flera kommersiella kit finns tillgängliga för kvantifiering av hiv-rna. Den använda metoden bör ha en god precision åtminstone i intervallet kopior/ml. Samtliga genetiska subtyper bör kunna kvantifieras. Förändringar på mer än 0,5 log-enheter (ungefär trefaldig ökning eller minskning) ska anses som en reell förändring av en patients hiv-rna nivå (Evidensgrad 2a). De flesta av testerna fungerar inte för kvantifiering av hiv-1 grupp N eller O. För närvarande kvantifieras hiv-2 RNA i forskningssyfte vid SMI. Tester med lägre detektionsgräns finns ännu ej tillgängliga för rutinbruk och det är oklart om det är kliniskt relevant att kunna detektera virusnivåer <50 RNA kopior/ml. Det går att mäta hiv-rna i andra kroppsvätskor såsom likvor och semen, men detta har begränsat värde i klinisk praxis. Hiv-DNA mätning har för närvarande ingen plats i rutinsjukvården. Resistensbestämning Detta är ett hjälpmedel för att välja effektiva läkemedel. Resultaten bör utvärderas i samband med behandlingskonferens med erfarna kliniker och helst även virolog. Resistensbestämning bör utföras vid virologisk svikt, primärinfektion och hos gravida kvinnor med detekterbart virus (Evidensgrad 5, Rekommendationsgrad D). Resistensbestämning bör även utföras vid hiv-diagnos eller före insättandet av första behandling (Evidensgrad 5, Rekommendationsgrad D). Genotypisk resistensbestämning identifierar mutationer i proteas (PR) och omvänt transkriptas (RT) via sekvensbestämning av viralt RNA ur plasma. Höljegenen (vid enfuvirtidbehandling) analyseras för närvarande enbart vid Avd för Klinisk Virologi, Huddinge. Resultatet utvärderas via de mutationer som återfinns i dessa gener. Mutationerna i PR delas in i primära och sekundära mutationer. Det finns flera webbplatser och konsensusdokument från expertgrupper i Europa och USA som ger vägledning för tolkning av testresultaten (bl.a. hivdb.stanford.edu). Laboratoriet bör ge en tolkning av mutationsmönstret och därtill möjlighet att diskutera svaret eftersom detta har visats förbättra behandlingsresultatet (Evidensgrad 2a, Rekommendationsgrad B). Det är viktigt att ta prov under pågående behandling eftersom resistensmutationer snabbt (veckor) kan försvinna ur plasmavirus om behandlingen sätts ut eller ändras, så kallad reversion (Evidensgrad 2b). Plasmaprov med < hiv-rna kopior/ml kan vara svåra att analysera och man kan då överväga att sätta ut behandlingen sju till tio dagar före provtagning. Virusvarianter som utgör mindre än % av virusinnehållet i plasma (minor variants) kan för närvarande inte detekteras (Evidensgrad 1b). Fenotypisk resistenstest är för närvarande inte i rutinbruk i Sverige, men denna testmetod bestämmer den läkemedelskoncentration som krävs för att hämma virusreplikationen in vitro med 50 % (IC50). Koncentrationsbestämning av läkemedel Värdet av koncentrationsbestämning av läkemedel ökar om klara och entydiga koncentrationseffektsamband erhållits i kontrollerade kliniska prövningar. Sådana saknas dock för hiv-läkemedel varför man istället får stödja sig på studier av plasmakoncentrationer tagna på patienter i rutinsjukvård (Faktaruta 5). För vissa läkemedel (t.ex. efavirenz eller indinavir/ r) kan koncentrationsbestämning utföras två till fyra veckor efter insättning (Evidensgrad 2b, Rekommendationsgrad B). För PI och NNRTI är det troligt att dalkoncentrationen (C min ) är starkast knuten till risken för behandlingssvikt (Evidensgrad 5). Koncentrationsbestämning kan även utföras vid misstanke om biverkningar, vid misstanke om bristande följsamhet eller interaktioner i samband med behandlingssvikt. Vad avser koncentrationsbestämningar av NRTI finns ett särskilt metodologiskt problem, då de utgör prodrugs som fosforyleras intracellulärt innan de utövar sin effekt. Rutinmetoder för koncentrationsbestämning av NRTI, liksom av enfuvirtid, saknas. Interaktioner Den stora interaktionsrisken med framför allt PI och NNRTI kräver en genomgång av all samtidig medicinering inför behandlingsstart, vid behandlingsbyte och vid misstanke om koncentrationsrelaterade biverkningar. För en samlad översikt av möjliga interaktioner med PI och NNRTI rekommenderas den kostnadsfria hemsidan, Ett alternativ är den avgiftsbelagda sidan NRTI Samtidig användning av didanosin och tenofovir resulterar i förhöjda didanosinkoncentrationer. Mekanismen för interaktionen är okänd. Kombinationen didanosin och tenofovir är förenad med ökad risk för behandlingsvikt och bör inte användas (5). Interaktionsstudier visar att det för NRTI föreligger en risk för intracellulära interaktioner (24). Ribavirin kan hämma den intracellulära fosforyleringen (dvs. aktiveringen) av zidovudin och stavudin medan man för didanosin sett en ökad fosforylering. Även zidovudin hämmar fosforyleringen av stavudin (se produktresumé Retrovir). Tolkningen av studierna 20 Information från Läkemedelsverket 4:2005