Vård&Vetenskap. Tema: Translationell forskning. Magasinet för

Transkript

1 Magasinet för Vård&Vetenskap EN SKRIFT FRÅN UNIVERSITETSSJUKHUSET ÖREBRO OCH ÖREBRO UNIVERSITET NR 1/2011 Tema: Translationell forskning Forskning gör osynlig tarmsjukdom synlig Patienter med hjärt-kärlsjukdom blir känsligare för stress Liten borste ger svar om nyföddas andningsproblem Fynd av gen ger nya insikter om bröstcancer Vanliga bakterier orsak till hjärt-kärlsjukdomar Ökning av resistenta bakterier oroar

2 Ansvarig utgivare: Birger Wandt, professor, områdeschef för område FoU vid Universitetssjukhuset Örebro. E-post: Tel: Redaktör: Lena Dahlström E-post: Tel: Skribenter: Lena Dahlström, Cristina Öberg. Foto: Magnus Westerborn. Grafisk formgivning: Andreas Svahn. Producent: Dan Lindberg. Universitetssjukhuset i Örebro bedriver tillsammans med Örebro universitet en målmedveten uppbyggnad av det medicinska vetenskapsområdet. Tillsammans satsar vi på en bred medicinsk och vetenskaplig kompetens där huvudinriktningen är klinisk patientnära forskning. Det innebär att forskningen uppstår ur ett problem som finns i vårdens vardag. Forskningen speglar alltså de svårigheter som patienter och vårdgivare stöter på i en verklig behandlingssituation och kommer alltid patienten till nytta. Det kliniska angreppssättet leder till att frågeställningar och metoder spänner över flera olika specialiteter och det finns därför ett utvecklat samarbete mellan olika yrkeskategorier med skilda kompetenser. Flera forskargrupper arbetar kring olika former av ohälsa och sträcker sig från utbrändhet och stress till modern genetik och medicinska folksjukdomar som diabetes och cancer. Innehållet i denna tidskrift berättar om det omfattande forsknings- och utbildningsarbete som pågår inom medicinämnet, men också hur ny kunskap omsätts i vård ute på våra kliniker. Tema: Translationell forskning Tack Lars! Som tillträdande ansvarig utgivare vill jag börja med att tacka min företrädare, professor Lars Norgren, för hans arbete med tidskriften under de gångna tre åren. Lars slutar med ålderns rätt men kommer att fortsätta att arbeta med delar av den forskning som han är djupt engagerad i. Ordet translationell kommer från latinets translatio som betyder överföring. Translationell forskning är ett ganska nytt begrepp inom medicinsk forskning. Det handlar om forskningens väg från vården, till laboratoriet och sedan åter till vården i form av ny behandling eller terapi. På engelska brukar translationell forskning beskrivas som from bedside to bench and back. Även om man inte har pratat så mycket om begreppet tidigare är det ingalunda någon ny företeelse. Ett känt tidigt exempel på translationell forskning i Sverige är Nils Alwalls arbete i Lund med utveckling av konstgjord njure och dialys på 40-talet. Han hade stora kunskaper både i grundläggande fysiologi och kliniska frågeställningar och hans forskning växlade mellan laboratoriet och kliniken. Förutom att hans arbete ledde till möjligheten att erbjuda svårt plågade njursjuka patienter möjligheten att få dialys, låg hans forskning även till grund för utvecklingen av ett numera välkänt medicintekniskt företag, nämligen Gambro. Alwall hade kompetens både inom grundläggande biomedicinsk forskning och klinisk patientnära forskning. Det är betydligt vanligare inom translationell forskning att någon eller några forskare med klinisk kompetens samarbetar med någon eller några biomedicinska forskare. Det betonas alltmer inom medicinsk forskning att ett väletablerat translationellt arbetssätt är en förutsättning för framgångsrik forskning. Det är därför glädjande att kunna konstatera att flera mycket lovande translationella forskningsprojekt kommit igång i samarbete mellan Örebro Universitet och Universitetssjukhuset i Örebro. Några av dessa projekt presenteras i detta nummer. Ansvarig utgivare Birger Wandt Professor, områdeschef för område FoU vid Universitetssjukhuset Örebro Vård och vetenskap rättar I nummer blev bilden av utbildningsgången till forskare tyvärr fel och den rätta bilden kommer här. Redaktionen beklagar misstaget. Magasinet för Vård&Vetenskap Innehåll nr 1/ Forskning gör osynlig tarmsjukdom synlig 6-7 Patienter med hjärt-kärlsjukdom blir känsligare för stress 8-9 Liten borste ger svar om nyföddas andningsproblem Fynd av gen ger nya insikter om bröstcancer Vanliga bakterier orsak till hjärt-kärlsjukdomar Ökning av resistenta bakterier oroar

3 Forskning gör osynlig tarmsjukdom synlig De sista åren har vi kunnat se att förekomsten av sjukdomen har planat ut. Mikroskopisk kolit är en kronisk inflammatorisk tarmsjukdom egentligen ett samlingsnamn för två närbesläktade sjukdomar vars existens har upptäckts först under senare år. De två sjukdomarna som ingår är kollagen kolit och lymfocytär kolit. De allra första fynden av sjukdomen gjordes så sent som 1976 respektive Vår första patient på USÖ med kollagen kolit upptäcktes i mitten av 1980-talet, säger Curt Tysk, professor och överläkare vid sektionen för gastroenterologi, Universitetssjukhuset Örebro. Som namnen berättar kan sjukdomen upptäckas endast genom att studera prover av tarmslemhinnan i mikroskop. Tittar man på tarmen vid koloskopi eller röntgen ser den helt normal ut. Patienterna, framförallt kvinnor i medelåldern eller äldre, har symtom i form av diarré, magsmärtor, gasbesvär och viktnedgång. När sjukdomen upptäcktes förstod man att många patienter tidigare hade blivit missförstådda och feldiagnostiserade. Läkarna på sektionen för gastroenterologi insåg att de kunde för litet om sjukdomen och behövde studera den mera systematiskt, framförallt ur ett kliniskt epidemiologiskt perspektiv: Hur vanlig var sjukdomen? Vilka patienter drabbades och varför? Vilka var symtomen? Hur skulle sjukdomen behandlas? En kliniskt patientnära forskning tog sin början. Under alla år har överläkare Sune Eriksson vid avdelningen för patologi varit en viktig samarbetspartner i denna forskning. Kartläggning började på 90-talet Johan Bohr, docent, överläkare och kollega till Curt Tysk, blev den förste i Sverige att skriva en avhandling om sjukdomen. Året var 1996 och han var dessutom den förste att försvara sin avhandling på hemmaplan vid USÖ. Vår situation då var att vi inte hade någon kunskap alls om mikroskopisk kolit, säger han. Det vi först och främst behövde veta var hur sjukdomen yttrade sig, hur såg patientgruppen ut och vilken behandling hade hittills haft effekt. Genom ett unikt samarbete med flera mag-tarmkliniker i Sverige kunde vi studera tillräckligt många fall med kollagen kolit för att få en god bild av patienternas kliniska besvär och hur behandlingen fungerade. Vidare kunde vi kartlägga sjukdomens förekomst i Örebro under åren En intressant observation som gjordes, var att de patienter som fått stomi - dvs tjocktarmen hade kopplats bort, de tillfrisknade. Inflammationen i tjocktarmen upphörde, när avföringen inte längre passerade genom den. Varför? Vi vet det inte än, men nu när vi har inlett ett samarbete med Elisabeth Hultgren Hörnquist vid Örebro universitet, är vi kanske på väg att hitta en förklaring. Vanlig tarmsjukdom Ytterligare en gastroenterolog, med dr Martin Olesen, forskade vidare på samma spår. Han koncentrerade sig istället på den andra sjukdomsvarianten, lymfocytär kolit. Tillsammans med Johan Bohrs tidigare resultat fanns nu ett förhållandevis stort material ca 350 patienter som beskrev sjukdomens förlopp och prognos. När Martin Olesen studerade sjukdomen mikroskopisk kolits förekomst i Örebro, kunde han se att under åren hade sjukdomarna ökat jämfört med tidigare. Enligt hans resultat var både kollagen och lymfocytär mikroskopisk kolit ganska vanlig. Tillsammans var sjukdomarna till och med ungefär lika vanliga som tarmsjukdomen Crohns sjukdom och förekom hos ca 10 procent hos de patienter som led av kronisk, oblodig diarré. Fortsättning på nästa sida Johan Bohr, Curt Tysk, Ashok Kumawat och Elisabeth Hultgren-Hörnquist. 3

4 Den deskriptiva delen är på ett sätt den tråkiga delen av forskningen, men först när vi har gjort det kan vi börja bygga teorier om hur vi tror att det går till. Fortsättning från förra sidan Doktoranden Anna Wickbom har fortsatt den epidemiologiska forskningen där Martin Olesen slutade Hon är nu framme vid 2010 års siffror vilket betyder att vi har ett epidemiologiskt underlag som löper över 25 år, konstaterar Curt Tysk. De sista åren har vi kunnat se att förekomsten av sjukdomen har planat ut. Mikroskopisk kolit ligger nu på ca 10 nya fall per år och hundra tusen invånare, jämfört med ca 8 fall per hundra tusen invånare för Crohns sjukdom och per hundra tusen invånare för sjukdomen ulcerös kolit. Vi har blivit bättre på att diagnostisera under åren som gått, men kan inte utesluta att det finns miljöfaktorer som också ligger bakom ökningen. En del läkemedel kan sättas i samband med mikroskopisk kolit, liksom vissa infektioner. Även en åldrande befolkning kan ha bidragit till att siffrorna har ökat. Immunologisk kartläggning År 2008 kom den länk som fattades för att driva forskningen vidare då började Elisabeth Hultgren Hörnquist sin tjänst som professor i immunologi på Örebro universitet. Jag sökte tjänsten bland annat för att Örebro var stort på IBD-kartan (Inflammatory Bowel Disease/ Kronisk Inflammatorisk tarmsjukdom) och här hoppades jag kunna driva intressant forskning. I min avhandling hade jag bland annat studerat drickbara vacciner och kroppens immunsvar. Som postdoc i USA arbetade jag med IBD-forskning för att utnyttja mina kunskaper om tarmens immunförsvar. Sedan kom möjligheten att få den här tjänsten i Örebro. Jag hade inga större kunskaper om mikroskopisk kolit när jag kom hit. Det kändes nästan som en present att få börja jobba med en sjukdom som är nästan helt okaraktäriserad och kunna applicera de metoder som jag tidigare har använt i IBD-forskningen. I nuläget måste vi allra först beskriva vad vi ser, eftersom vi vet så litet. Den deskriptiva delen är på ett sätt den tråkiga delen av forskningen, men först när vi har gjort det kan vi börja bygga teorier om hur vi tror att det går till. Cellstudier Ashok Kumawat är doktorand i Elisabeth Hultgren Hörnquist forskargrupp, med Johan Bohr som en av sina bihandledare. Han arbetar nu med att utifrån biopsier prover på tarmslemhinnan från patienter isolera immunceller och studera dels vilka typer av celler som finns där, dels deras uttryck av olika markörer som bland annat ger information om hur aktiverad cellen är. Han studerar framförallt olika typer av T-lymfocyter, B-lymfocyter och plasmaceller. Han studerar prover från både patienter med mikroskopisk kolit, patienter med ulcerös kolit och prover från friska personer. Tills nu har jag studerat och karaktäriserat T-celler och B-celler från sjuka patienter med mikroskopisk kolit och jämfört dem med patienter med ulcerös kolit respektive friska kontroller. Jag har typbeskrivit cellerna, deras form och frekvens och kunnat konstatera att patienter med kollagen kolit har ett aktiverat immunsvar lokalt i tarmslemhinnan, säger han. Yttersta lagret ger information För att karaktärisera och beskriva vilken typ av T-lymfocyter som finns i tarmslemhinnan vid mikroskopisk kolit används flödescytometri. Det är en speciell metod, där man först märker cellerna med fluorescerande antikroppar och sedan låter dem gå i en vätskestråle en och en förbi en laserstråle i en flödescytometer. Flödescytometern samlar information om vilka antikroppar som bundits till varje enskild cell och omvandlar informationen till data, uttryckt i cellbundna proteiner och cytokiner. Cytokiner är lösliga signalsubstanser som har en viktig funktion i kommunikationen mellan immunsystemets celler. Ashok studerar två lager av tarmslemhinnan, dels epitelcellsskiktet och dels ett tunt bindvävsskikt direkt under epitelet, benämnt lamina propria. Det är i dessa två skikt den stora majoriteten av tarmslemhinnans immunceller återfinns, och de är inbördes mycket olika med avseende på cellernas egenskaper. Med flödescytometrin kan för varje cell storlek och granularitet registreras, samt för varje enskild cell deras specifika bindning av upp till fyra olika antikroppar samtidigt. Analysen med flödescytometri resulterar därmed i en stor mängd information. Målet är att kunna karaktärisera proverna i relation till cellprover tagna från sjukdomstillstånd som är kända, t ex vid ulcerös kolit och normala kontroller. Samtidigt analyseras även genuttrycket av diverse cytokiner och andra immunrelaterade proteiner. Sjukdom med eget mönster Vad vi gör nu är att kartlägga hur patienterna ser ut ur ett immunologiskt perspektiv, förklarar Elisabeth Hultgren Hörnquist. Jämfört med klassisk inflammatorisk tarmsjukdom, klassisk IBD, så verkar det som om det här är en annan typ av lymfocyter som ökar i mängd och vi kan få indikationer på hur skadorna uppstår. När vi fått mer kunskap kan vi gå in med antikroppar, och blockera aktiviteten i olika cellpopulationer. Det är en metod som inte har lyckats så bra när det gäller klassisk IBD, men kanske är det här en mera homogen sjukdom än IBD är. Detta är en annan sjukdom med ett annat mönster. Kanske kan vi i framtiden hitta goda behandlingsstrategier. Klinisk har vi sett att cellerna retas dels av en del läkemedel, dels av avföring eller att något i tarmfloran retar cellerna. Nästa steg i vår forskning är att utsätta biopsierna för dessa retningar. För oss kliniker är det då viktigt att vi har definierat våra patienter väl, säger Curt Tysk. Analyserna kan hjälpa oss att dela in patienterna i undergrupper, som kanske behöver olika behandlingar. Vi måste få kontroll på olika parametrar innan vi vet vad som gör patienterna sjuka och vilken behandling som är den bästa i det enskilda fallet. 4 Vård&Vetenskap 1/2011

5

6

7 Patienter med hjärt-kärlsjukdom blir känsligare för stress Frågorna kring hjärt-kärlsjukdom är många. En av dem är varför patienter med hjärtkärlsjukdom har annorlunda kortisolutsöndring i blodet än friska personer? Eva Särndahl, lektor i biomedicin på Hälsoakademin vid Örebro universitet har sin forskning inriktad på inflammation och hjärt-kärlsjukdomar och för henne är den frågan just nu i fokus. I flera år var hon knuten till Linköpings universitet och hade tillsammans med Lena Jonasson, kardiolog på universitetssjukhuset i Linköping, ett samarbete kring hjärt-kärlsjukdom och inflammation. När Eva Särndahl för ett par år sedan fick en tjänst på Örebro universitet, så ville hon knyta kontakter för ett samarbete kring hjärta-kärl även i Örebro. Jag träffade forskningschefen Ole Fröbert på Kardiologiska kliniken vid Universitetssjukhuset Örebro, och vi började diskutera vad vi kunde göra tillsammans. Det ledde till en studie som nu har pågått i två år, där inflammation studeras hos hjärtinfarktpatienter. Stress utlöser inflammation Man har på senare år förstått att den bakomliggande orsaken till att hjärt-kärlsjukdom inte bara är fetter, som man trodde förr, utan att ansamlingen av blodfetter orsakar en inflammation, berättar Eva. I Linköping undersökte hon och Lena Jonasson patienter sex månader efter en hjärtinfarkt, men som nu bedömdes som stabila. Vad vi såg då var att patienter som hade haft hjärtinfarkt skilde sig från friska personer i vad som hände när de utsattes för stress. En frisk person som utsätts för stress producerar ett stresshormon, kortisol, som hjälper kroppen att hantera situationen. Kortisol är en inflammationshämmande substans, som dämpar inflammation i kroppen. Men personerna som hade haft hjärtinfarkt fick enbart låga nivåer av kortisol och därmed ingen hjälp av kroppen när de utsattes för stress. De fick istället ett inflammatoriskt påslag. Studien i Linköping var den första som kunde visa på ökade värden av Eva Särndahl. Annexin1 hos stabila hjärtpatienter. Annexin1 är ett inflammationsdämpande ämne som bildas av kortisol. Höga värden av Annexin1 korrelerar med högt kortisol, vilket betyder att immunförsvaret är påverkat. Detta har tidigare observerats hos reumatiker och nu även hos patienter med hjärt-kärlsjukdom. Hos en frisk person varierar kortisolvärdet över dagen det är högre på morgonen precis när vi vaknar och som lägst på kvällen då vi ska somna. Men hos hjärtinfarktpatienterna fanns en obalans. De hade höga kortisolvärden även på kvällen och reagerade med mera inflammation när de blev stressade. Söker orsaken Då blev frågan när uppstår denna obalans i kroppen? Uppstår förändringen i det akuta skedet, när personen får sin hjärtinfarkt? Eller är det kroppens sätt att läka efter en hjärtinfarkt? Eller är det så att en förändrad reaktion på stress har grundlagts tidigare och är en konsekvens av personens sätt att leva? Hjärt-lungfonden har anslagit medel till forskning kring dessa frågeställningar. Studier av det akuta skedet pågår på data som samlats från hjärtinfarktpatienter i Örebro. En annan del av studien ska ge svar på frågan om processen kan ha börjat tidigare. Genom ett samarbete med epidemiologer i Göteborg Johan Josefsson. och Malmö får Eva tillgång till en stor bank med prover från normalbefolkningen men också patienter som sökt till vårdcentral på grund av högt blodtryck, stress eller diabetes. Studerar akut hjärtinfarkt Forskningssjuksköterskan Johan Josefsson på Kardiologiska kliniken på USÖ har i två år organiserat och samlat underlag till studien om vad som händer i det akuta skedet. Eva har angett vilka kriterier som gäller för de patienter hon är intresserad av, säger Johan. Utifrån detta försöker vi identifiera patienterna när de kommer hit. Det kan både vara akuta hjärtinfarkter som ju alltid kommer i ambulans och hjärtinfarkter som visat sig med symptom under en längre tid. Patienterna får inte vara äldre än 70 år. De ska sedan tidigare vara friska, och inte medicinera för någon sjukdom eller ha något annat som ger ett inflammatoriskt påslag. När en patient som motsvarar kriterierna kommer in till Kardiologen, frågar Johan patienten om han/ hon vill medverka och tar de uppgifter som behövs för kortisolprojektet. Många uppgifter sammanfaller med de grundläggande uppgifter som är nödvändiga för den fortsatta behandlingen operation. Därefter tar han ett blodprov på patienten. Provet centrifugeras, analyseras och fryses in för framtida analyser. En viss mängd av det färska blodet skickas till Kliniskt forskningscentrum för analys samma dag. Då undersöks bland annat mängden Annexin1. Även CRS (Clinical Research Support) kontaktas. Där börjar omedelbart rekryteringen av en frisk kontrollperson i samma ålder för den fortsatta delen av projektet. Projektet får alltså dels akuta analysvärden, dels motsvarade värden efter tre månader och samtidiga jämförande värden för en frisk kontrollperson som är ålders- och könsmatchad. Jag träffar patienterna i det akuta skedet. Den kontroll som görs efter tre månader görs på CRS, säger han. Vi är fyra forskningssjuksköterskor på kardiologen som arbetar med sådana här projekt. Det intressanta är om man kan individualisera hjärtsjukvården. Idag får alla ungefär samma behandling enligt en ganska smal modell, men det här skulle kunna göra att behandlingen fick en mera individbaserad utformning. Efter två år har tjugo patienter bedömts kunna platsa i projektet, men fyrtio patienter behövs. Det går långsamt men säkert framåt, konstaterar Eva. Samarbete över gränserna Forskningsplattformen utgår från Örebro. Andra personer som är involverade i projektet är kardiologen Lena Jonasson i Linköping och läkaren Mauro Perretti i London som forskar inom fältet inflammation och dess reglering. Nyligen har ytterligare en forskare, Igor Oliynyk, börjat jobba med projektet. Igor ska utveckla en metod för hur man ska kunna mäta Annexin1 blod som varit fryst. Så fort man fryser blod, går nämligen cellerna sönder. Vi har tillgång till banker med fryst blod från Göteborg. Från 1992 finns ettusen patientprover och 1000 prover från normalbefolkningen, och från 2001 finns nästan tvåtusen prover. Fördelen med de här bankerna är också att vi kan se vad som så småningom hände med patienterna, som lämnade de här proverna fick de hjärtinfarkt? Och vilka patienter var det i så fall de som hade diabetes, de som var stressade eller de som hade högt blodtryck? 7

8 Liten borste ger svar om nyföddas andningsproblem När ett nyfött barn är snabbandat är det första man som barnläkare tänker på kan det vara hjärtfel eller är det tecken på en allvarlig infektion? Det är ovanliga orsaker. I stället är det vi kallar för blöta lungor den absolut vanligaste anledningen till att ett nyfött barn måste läggas in för övervakning, säger barnläkare Maria Björkqvist. Blöta lungor är en övergående godartad andningsstörning, som har att göra med att barnet ännu inte resorberat den vätska som lungorna är fyllda med under fosterstadiet. Andningssvårigheter hos nyfödda, fullgångna barn, är ett så vanligt kliniskt problem att vi får lägga in flera barn på neonatalavdelningen varje vecka. Godfried Roomans och Maria Björkqvist. I omogna lungor uppstår inflammationer En annan grupp som drabbas av andningsstörningar är de för tidigt födda barnen, de som föds innan graviditetens vecka I Örebro föds omkring 20 sådana barn varje år. De för tidigt födda barnen kan drabbas av andningssvårigheter på grund av att lungorna är så omogna. En typ av inflammatoriskt tillstånd kan uppstå, så kallat Respiratory Distress Syndrome (RDS). Genom att behandla mamman med kortison före förlossningen, tillföra medel som sätter ner ytspänningen i lungorna till barnet efter förlossningen (surfactant) och bättre ventilations-strategier har risken för RDS hos prematurfödda barn minskat. Men trots detta utvecklar ändå 20-30% av de här barnen kroniska lungskador, med långvarigt syrgasbehov, så kallad bronkopulmonell dysplasi (BPD). I mitt kliniska patientarbete kommer jag också i kontakt med de barn som föds med cystisk fibros, berättar Maria Björkqvist vidare. Det är en ärftlig och sällsynt sjukdom. Ett sådant barn föds vartannat år i vårt län. Sjukdomen kan ha olika svårighetsgrad men kännetecknas av ett segt slem i lungorna och mag- och tarmkanalen. Godfried Roomans är professor i biomedicin med inriktning på anatomi och cellbiologi. Han har sedan slutet av 70-talet forskat om sjukdomen cystisk fibros. Maria Björkqvist är barnläkare. Hon delar sin tid mellan att vara överläkare på barn- och ungdomskliniken på Universitetssjukhuset Örebro och att forska om för tidigt födda barns infektionsförsvar. Båda har sina forskartjänster vid Hälsoakademin på Örebro universitet, men arbetsplatserna finns på Kliniskt forskningscentrum, KFC, på universitetssjukhuset. I sin forskning om cystisk fibros, CF, samarbetar Godfried Roomans med barnläkare vid Uppsala Akademiska sjukhus och också vid Karolinska universitetssjukhuset i Huddinge. Med min forskargrupp i Uppsala klarade vi 2005 att bestämma salthalten i luftvägarnas mikroskopiskt tunna vätskeskikt och visa att cystisk fibros kan behandlas med koncentrerad koksaltlösning. Tekniskt sett var det inte enkelt, men resultatet har lett till förbättrad behandling av patienterna. Vi har nu också förstått att det finns likheter mellan cystisk fibros och de andningssvårigheter som nyfödda ibland drabbas av. I Huddinge utvecklas diagnosmetoder som är mutationsspecifika. De flesta CF-patienter i Sverige har en viss mutation, men en stor grupp har inte standardmutationen. Man vill kunna koppla mutationen till hur den kliniska bilden kommer att utveckla sig. Redan när man ställt diagnosen vill man kunna veta hur man ska umgås med patienten. Det vet man inte idag, förutom när det gäller gruppen med standardmutationer. Sedan två år tillbaka arbetar Godfried Roomans nu tillsammans med Maria Björkqvist i studien Elektrolyttransport över luftvägsepitel vid bakteriell exponering. Godfried är huvudansvarig för metoddelen av studien. Maria är huvudansvarig för den kliniska delen av studien. Joner påverkar luftvägarnas slem Under fostertiden är luftvägarna fyllda med vätska, men när barnet föds töms luftvägarna, och barnet kan andas, säger Godfried Roomans. Att luftvägarna fylls beror på att kloridjoner transporteras från vävnaden till luftvägarna, och kloridjoner tar med sig vatten. Att luftvägarna sedan töms på vätska beror på att natriumjoner transporteras ut ur luftvägarna, och de tar med sig vatten. Den här transporten av natriumjoner sker via ett protein, en så kallad natriumkanal, som utvecklas runt födelsen. Det vi misstänker hos de nyfödda barnen är att det antingen kommer ut för mycket vätska eller att det sugs upp för lite. Hos cystisk fibros-patienterna fungerar inte kloridtransporten. För lite vatten utsöndras till luftvägarna och slemmet blir segt, och det börjar växa bakterier i slemmet. Natrium- och kloridtransporterna är kopplade. Det innebär att om kloridtransporten går dåligt så går natriumtransporten fortare än normalt. Det leder till att vattnet försvinner från luftvägarna och slemmet blir ännu segare. Så de här åkommorna är relaterade. Man kan säga att de är varandras spegelbilder. Därför är det en riktigt bra idé att undersöka båda samtidigt. Det här är cellbiologi med en mycket tydlig klinisk anknytning. Vi studerar också hur bakterier som ger luftvägsinfektioner hos nyfödda påverkar den här transporten av salter och vatten. Vill utveckla läkemedelsstrategier Än så länge så jobbar vi med laborationer på olika sätt och sätter upp metoder, berättar Godfried Roomans. Vi är ännu inte framme vid att göra provtagningar på nyfödda barn, men har börjat ta prover på nässlemhinneceller från vuxna. Slemhinnecellerna skrapar vi fram med en liten borste. På små barn måste vi ju vara mer försiktiga. Borsten måste passa in näsborren och det gäller att inte skada slemhinnan. För analyserna behöver vi en viss mängd celler och vi utgår från att provtagningarna kommer att bli en svårighet då nyfödda är mindre än vuxna. Därför behöver vi vässa tekniken, så att vi vet att vi verkligen får de bästa förutsättningarna, säger Maria Björkqvist. Studien om nyföddas andningsproblem har flera huvudsyften. Med projektet vill Godfried Roomans och Maria Björkqvist öka kunskapen om regleringen av klorid- och natriumtransporten i nyföddas luftvägar. De vill också öka kunskapen om det medfödda immunförsvarssystemet och hur det påverkas av jonoch vattentransporten. För den stora gruppen, som är de friska fullgångna barnen, handlar forskningen om att tidigt kunna se att det bara handlar om en godartad andningsstörning. När det gäller de för tidigt födda barnen är målet att hitta metoder som gör det möjligt upptäcka de prematurfödda som löper en ökad risk att utveckla kronisk lungsjukdom, BPD, säger Maria Björkqvist Det Godfried Roomans och Maria Björkqvist också hoppas på är att komma fram till nya läkemedelsstrategier som kan förebygga processerna. Vi hoppas på att kunna utveckla behandlingar som hjälper både mot cystisk fibros och vid andningssvårigheter hos nyfödda, säger Godfried Roomans. fakta Luftvägsväggen täcks av en slemhinna, som består av celler med flimmerhår. Ovanpå cellerna finns ett vätskeskikt, som tillåter flimmerhåren att röra sig. Ovanpå flimmerhåren finns ett slemskikt, som fångar upp bakterier, partiklar med mera som följer med inandningsluften. Hos patienter med cystisk fibros fungerar inte kloridutsöndringen och därför inte heller vattenutsöndringen. Hos vissa nyfödda misstänker vi att natriumupptaget, och därmed vattenupptaget inte fungerar bra. Källa: Godfried Roomans 8 Vård&Vetenskap 1/2011

9 9

10

11 Fynd av gen ger nya insikter om bröstcancer Det finns utan tvekan brister i den individualiserade behandlingen av bröstcancer, säger Kenneth Villman, med dr och verksamhetschef vid onkologiska kliniken, Universitetssjukhuset Örebro. Kenneth Villman. Cellgiftsbehandling ges idag till ett stort antal bröstcancerpatienter efter operation för att förebygga återfall. Det finns idag ingen etablerad metod för att särskilja bröstcancerpatienter som har nytta av cellgifter, från de patienter som bara drabbas av biverkningar, utan att ha någon nytta av behandlingen. Andra behandlingsformer kan sägas vara mer individuellt riktade, beroende på typen av bröstcancer, säger han. Cirka 20 procent av all bröstcancer uttrycker en speciell tillväxtfaktor HER-2 (HER2-positiv) på tumörcellerna. Den typen av bröstcancer har en ökad känslighet för läkemedlet Trastuzumab (Herceptin), och dessa patienter får idag regelmässigt Herceptin tillsammans med cellgiftsbehandling efter operation. Professor Sten Wingrens forskargrupp: Elisabet Tina, Marike Gabrielson, Sten Wingren, Jones Gyamfi, Anna Göthlin-Eremo och längst fram Breezy Paul Malakkran. Behandlingsnytta viktig fråga Trots riktad behandling med Herceptin har inte alla patienter med bröstcancer av typen HER2-positiv nytta av behandlingen. Vilka mekanismer som ligger bakom att läkemedlet inte har effekt på tumörcellerna är ännu inte helt kartlagda och det är också vanligt med resistensutveckling. Det finns även regionala skillnader för i vilken utsträckning läkemedlet Herceptin förskrivs till bröstcancerpatienter. Läkemedlet är dyrt, ca kronor per patient och år. Det gör att en del landsting är återhållsamma, trots att behandlingen finns föreskriven i det nationella vårdprogrammet för bröstcancerpatienter. Av flera skäl skulle vi vilja kunna identifiera de patienter som har nytta av behandlingen och sortera ut dem som inte har det, så att de inte behöver genomgå behandling ett år i onödan, säger Kenneth Villman. Nu pågår ett samarbete mellan dels Onkologiska kliniken och Laboratoriemedicinska länskliniken, enheten för patologi på Universitetssjukhuset Örebro och en forskargrupp vid Hälsoakademin Örebro universitet. Under professor Sten Wingrens ledning studerar forskargruppen betydelsen av en speciell gen vid HER2-positiv bröstcancer. Frågan är om genen har betydelse vid behandlingen av bröstcancer och om förlust av genen påverkar cellernas känslighet för cytostatika och Herceptin. Elisabet Tina som är med dr och ingår i gruppen berättar om förloppet: När Sten Wingren började sin tjänst här i Örebro började vi undersöka tumörvävnad förutsättningslöst, säger hon. Tanken var att hitta något nytt ur ett HER2-perspektiv, förändringar som ingen tidigare hade observerat. Vi ville helt enkelt försöka hitta nya pusselbitar. Vi började söka stort och brett i genomet, säger Elisabet. Så fastnade vi för en förändring som fanns i 80 procent av de HER2-positiva tumörer som vi studerade en förlust av en gen. Genen kodar för fakta ett transportprotein som finns i våra mitokondrier. Man vet i stort sett ingenting om proteinet, mer än vilken familj det tillhör och att det troligen har en roll i cellens metabolism. Där står vi nu vi försöker reda ut proteinets roll. I samarbete med de kliniska verksamheterna på USÖ har vi kunnat öka materialet med vävnadsprover från andra tumörformer. För att komma vidare har ett samarbete också upprättats med forskare på Irland som arbetar med protein-modellering och struktur med avsikt att studera vad proteinet kan transportera. Gruppen i Örebro gör också cellförsök på hemmaplan för att I Örebro län drabbas årligen cirka 200 kvinnor av bröstcancer. Cirka 30 av dem är HER2-positiva och majoriteten får behandling med Herceptin. studera proteinets inverkan på celltillväxt och metabolism. Vi har också kunnat påvisa förlust av denna gen i andra cancertyper vilket talat för att den kan vara del i en generell förändring i tumörceller. Långt kvar till klinisk nytta Än så länge är det ganska långt till att kunna koppla upptäckten till klinisk nytta dvs en mer individualiserad behandling av bröstcancer. Vårt viktigaste mål just nu är att se vad som händer om vi släcker genen och därefter tillsätter Herceptin eller cellgift till cellerna. Kommer vi då att se en förändring i cellernas känslighet? För att kunna se epigenetiska förändringarna i cellen har man hjälp av enheten Klinisk kemi, som har metodkunskapen för detta. En av forskargruppens doktorander studerar vad som händer med cellen när den utsätts för epigenetiska förändringar, DNA-metylering. Vårt primära mål är att förstå proteinets roll i cancer och hur det påverkar prognos och svar på behandling vid bröstcancer, säger Elisabet Tina Vi kommer även att undersöka dess roll i andra cancerformer och i olika stadier av sjukdomen. 11

12 Vanliga bakterier orsak till hjärt-kärlsjukdomar Det finns en koppling mellan infektioner och hjärt-kärlsjukdomar men vilken? Det är den huvudsakliga frågeställningen för Torbjörn Bengtsson, professor i cellbiologi vid Hälsoakademin, Örebro Universitet och hans medarbetare Hanna Kälvegren, gästforskare vid Hälsoakademin och enhetschef på Klinisk patologi och Klinisk genetik i Linköping. Det är känt att ateroskleros, vardagligt kallad åderförkalkning, är en inflammatorisk sjukdom. Utvecklingen av ateroskleros sker genom att kärlväggen inflammeras, fettinlagras och blir allt trängre, säger Torbjörn Bengtsson Den här processen börjar tidigt i livet. Men vad är det som triggar igång den? För att förstå det intresserar vi oss för vad som händer på cellulär och molekylär nivå. Bakterier påverkar trombocyter Det de framförallt studerar är trombocyter (blodplättar) i blodet. Trombocyternas uppgift är att bidra till blodets levring och de aktiveras när det till exempel uppstår en bristning eller skada i ett blodkärl. En blodpropp består av blodplättar trombocyter som klumpat ihop sig. Men trombocyterna är också en del av vårt infektionsförsvar och bidrar till den inflammatoriska processen i kärlväggen, säger Torbjörn. Det finns ett antal olika bakterier som har betydelse och kan trigga igång inflammation i kärlväggen, det vill säga orsaka ateroskleros. Två bakterier är särskilt intressanta för oss dels Chlamydia pneumoniae, som är en luftvägsbakterie och dels Porphyromonas gingivalis som är den tandbakterie som orsakar parodontit, tandlossning. Det är viktigt att kunna kombinera kliniska och basvetenskapliga studier på det här sättet. Bildar kroniska infektioner Hanna Kälvegren har tidigare i sitt avhandlingsarbete studerat hur luftvägsbakterien Chlamydia pneumoniae kan bidra till trombocytaktivering och åderförkalkning. Chlamydia pneumoniae är en vanlig bakterie som kan ge upphov till kroniska infektioner i kärlen. Den finns i åderförkalkningsplack och i cirkulerande blodceller. Det är en intracellulär bakterie, det vill säga den gömmer sig i cellen vilket gör att immunförsvaret inte kommer åt den. Hon fann vid både prekliniska och kliniska försök att bakterien kan stimulera processer som är viktiga för åderförkalkning och hjärt-kärlsjukdom. I laboratorietester såg vi att bakterien Chlamydia pneumoniae orsakade en kraftig trombocytaktivering, säger Hanna. Vid efterföljande kliniska försök - ballongsprängning av hjärtats kranskärl - visade det sig hos ca 40 procent av patienterna att Chlamydia pneumoniae bakterier frisattes från kärlväggen, det vill säga ballongsprängningen startade en infektion. Då uppstod som svar en ökad trombocytaktivering och dessutom oxidering av det elaka kolesterolet LDL. Trots att de här patienterna var behandlade med trombocythämmande läkemedel (aspirin och plavix), så aktiverades trombocyterna. Det väckte nya frågor hos oss. Orsak till trombocytläkemedelsresistens? Det blev läge för nya laboratorieförsök. De prekliniska studierna visade att aspirin inte fungerade som läkemedel mot just den trombocytaktivering som bakterien orsakade. Dålig effekt av trombocytläkemedel är ett problem i hjärt-kärlvården som i vissa fall kan leda till nya blodproppar. Kanske är det här förklaringen till att trombocythämningen inte fungerar på vissa patienter, säger de. Vid följande laboratorieförsök fann vi att 12-LOX-hämmare istället var en behandling som motverkade trombocytaktiveringen orsakad av bakterien. Det är det tänkbara nästa steget att göra kliniska studier och se om trombosbildningen i samband med ballongsprängning av hjärtats kranskärl också motverkas av 12-LOX-hämmare, säger Torbjörn. På trombocyter finns receptorer som bakterierna binder till. Bakterien Chlamydia pneumoniae binder till en receptor som heter Toll-like receptor 2 (TLR2). Hanna har funnit att aktivering av TLR2 ger ett kraftfullt trombocytaktiveringssvar. Toll-lika receptorer är också kopplade till hjärt-kärlsjukdom. Hon har nu erhållit anslag från Hjärt-lungfonden för att kunna fortsatta studierna på hur TLR2 kopplar till trombocyter och hjärt-kärlsjukdom. Om vi förstår mera om det, så kanske vi kan hitta mer specifika och riktade läkemedel som hämmar bakterie-orsakad trombocytaktivering i kärlen och som inte ger upphov till blödningsproblem som många andra anti-trombotiska läkemedel, säger Torbjörn. Tillsammans med Ole Fröbert och Kjeld Christensen vid kardiologiska kliniken på Universitetssjukhuset Örebro kommer Hanna att studera ytterligare en faktor MMP, matrixmetalloproteinaser, tillsammans med TLR 2. MMP kan aktivera trombocyter och frisläpps från blodplättar. De vanliga läkemedel som används för att behandla hjärt-kärlsjuka kan inte förhindra att aktiveringen sker. Även det här projektet drivs med medel från Hjärtlungfonden. Tandbakterie går lätt ut i blodet Bakterien Porphyromonas gingivalis studeras på samma sätt som Chlamydia pneumoniae. Bakterien Porphyromonas gingivalis är den vanliga tandbakterie som orsakar parodontit och finns hos de flesta vuxna säger Torbjörn. Prekliniska studier har visat att när bakterien kommer ut i blodet aktiverar den blodceller och omvandlar det farliga kolesterolet LDL till en aterosklerosskapande form. Bakterien går lätt ut i blodet när man tuggar eller borstar tänderna. Via blodbanorna hamnar bakterien på olika ställen i kroppen, bland annat i hjärtats kranskärl. Porphyromonas gingivalis kan där sätta igång och förvärra de inflammatoriska processerna och därmed vara en orsakande faktor till åderförkalkning. Det finns dessutom mycket som talar för att tandbakterier finns i kroniska sår och genom att frisätta proteolytiska enzymer bidrar till en icke-fungerande sårläkning detta är ett annat spännande område i vår forskning. Kliniska studier på patienter kommer att göras i samverkan med tandläkare, kardiologer och reumatologer. Kliniskt samarbete finns sedan tidigare etablerat med universitetssjukhuset i Linköping. Kroniskt inflammatoriska sjukdomar uppstår och drivs förmodligen av delvis gemensamma mekanismer. Ett mål i vår forskning är att hitta behandlingar som kan hämma de bakterier vi studerar. Vi kommer särskilt att undersöka lipoxin, som vi tror är en tänkbar sådan substans. Det är viktigt att kunna kombinera kliniska och basvetenskapliga studier på det här sättet, säger Torbjörn och Hanna, men det gäller förstås att hitta forskare och kliniker som har samma intresse. Ett nära och bra samarbete mellan basvetenskapliga och kliniska forskare är en förutsättning för att forska fram nya läkemedel och strategier för att förhindra och behandla hjärt-kärlsjukdom i framtiden. 12 Vård&Vetenskap 1/2011

13 13 Hanna Kälvegren och Torbjörn Bengtsson.

14

15 Ökning av resistenta bakterier oroar Tiden när antibiotika botar bakteriella infektioner av alla slag från halsont till urinvägsinfektioner kan snart vara förbi. Alltfler bakterier blir resistenta mot dagens antibiotika, och få nya antibiotika utvecklas. Antibiotika kan vara en ändlig resurs, befarar Bo Söderquist, docent och överläkare på Mikrobiologen, Laboratoriemedicinska länskliniken, Universitetssjukhuset Örebro. Idag är våra tillgängliga behandlingsalternativ vid allvarliga infektioner orsakade av multiresistenta bakterier begränsade varför utveckling av alternativa behandlingsstrategier är angelägna. Smittsam multiresistens I sin roll som vårdhygienläkare kommer han i kontakt med ESBL (extended spectrum beta-lactamases) producerande bakterier. Det är bakterier som är resistenta mot de vanliga antibiotika som används för behandling av de sjukdomar som de orsakar. Eftersom ESBL är anmälningspliktig från laboratorierna runt om i Sverige kan ökningen av rapporterade fall av ESBL följas. I vårt län noteras nu en ökning med 30 procent per år, en ökning som är starkt oroande. ESBL-producerande bakterier är till exempel E. coli, det vill säga bakterier som vi normalt har i tarmen. E. coli-bakterien har en kromosom som innehåller all genetisk information för bakterien. Men den har också egenskapen att kunna ta till sig plasmider, små snuttar som innehåller sådan genetisk information som gör bakterien resistent mot många olika antibiotika. Plasmiderna kan dessutom hoppa från en bakterie till en annan, tillägger Bo, med andra ord är multiresistens smittsamt. Vi kan smittas av ESBL-producerande bakterier via maten till exempel på semestern när vi åker till sydligare länder där förekomst av ESBL är vanlig. Katarina Persson. De främmande bakterierna försvinner ganska snabbt när vi kommer hem, men våra normala E.colibakterier i tarmen kan smittas av de multiresistenta bakterierna via överföring av plasmider. En vanlig orsak till urinvägsinfektion och njurbäckeninflammation är E.coli bakterier som hamnat på fel ställe, t ex i urinvägarna. Idag finns fortfarande en grupp antibiotika som biter på multiresistenta bakterier, men det finns farhågor att bakterierna i en framtid kan bli helt resistenta. Utforskar kväveoxidens roll Katarina Persson, professor i biomedicin vid Hälsoakademin på Örebro universitet, forskar på alternativa behandlingar mot multiresistenta bakterier speciellt med inriktning på E. coli. Sedan en tid tillbaka samarbetar hon med Bo Söderquist och Paula Mölling, med dr och molekylärbiolog, i ett projekt som ska studera och kartlägga ESBL-producerande E. coli-bakterier avseende behandlingsalternativ, plasmidtyper och virulensfaktorer. Hennes fokus ligger på kväveoxid och kväveoxidens roll i kroppen. Hon är intresserad av kväveoxidens antibakteriella aspekter och har bland annat studerat hur kroppens egen produktion av kväveoxid påverkar infektionsförloppet vid en urinvägsinfektion. Kväveoxid är en kroppsegen antibakteriell faktor, en gas som är giftig i höga koncentrationer. Det som komplicerar det hela är att bakterierna skapar skyddsmekanismer mot kväveoxiden. De bildar skyddsenzymer för att öka sin överlevnad. Vi testar att försöka slå ut förutsättningarna för att bilda enzymet, så att bakteriernas förmåga att skydda sig minskar. När de är försvagade kan man tillsätta kväveoxid på nytt. Mikonazol, som är en svampdödande substans, har visat sig kunna hämma vissa av bakteriens skyddsenzymer mot kväveoxid. Våra försök har visat att den antibakteriella effekten av kväveoxid hos ESBL-producerande E.coli kan förlängas betydligt då mikonazol kombineras med polymyxin. Det senare är ett antibiotikum som ökar cellmembranets permeabilitet dvs så att mer mikonazol kan nå bakteriens insida. Vi har sett i våra försök att bakteriernas tillväxt hämmas av kväveoxiden, men de dör inte. En annan gas som har uppmärksammats på senare år är kolmonoxid. Även kolmonoxid bildas i kroppen vid infektioner och olika medicinska användningsområden har diskuterats. I Bo Söderquist. ett nystartat doktorandprojekt, i samarbete med forskare i England, studeras nu effekten av kolmonoxid på ESBL-producerande bakterier. Det verkar som om kolmonoxid har en kraftigare effekt än kväveoxid och att den är bakteriedödande, säger Katarina. Vad orsakar spridningen? I Örebroprojektet pågår också studier av virulensfaktorer, dvs vilka egenskaper hos bakterien som är sjukdomsframkallande. I normala fall odlas bakterierna på agarplatta för att vi ska kunna studera deras egenskaper, men det är inte otänkbart att bakteriens uttryck förändras vid odlingen på laboratoriet, säger Bo Söderquist. Ny teknik har skapat nya möjligheter och nu planerar vi att ta E.colibakterier direkt från en patient som har urinvägsinfektion och se vilka egenskaper bakterien uttrycker just när den orsakar infektion. Vi vill också kunna se om vanliga E.colibakterier skiljer sig från ESBL-producerande E. coli. Är ESBLbakterien elakare och därmed mer benägen att orsaka sjukdom än vanliga E. coli? Ytterligare frågeställningar är hur plasmiden är konstruerad hos våra bakterier och hur ofta plasmiden överförs från en bakterie till en annan. Om det är så att de är väldigt smittsamma att bakterierna är väldigt benägna att dela med sig av sina plasmider kan det mycket väl vara en förklaring till den snabba spridningen. Eller också är förklaringen helt enkelt att vi som turister är väldigt duktiga på att prova exotisk mat när vi är ute och reser Projektet drivs med stöd från Nyckelfonden och Örebro läns landstings forskningskommitté. 15

16 Returadress: Informationsenheten Örebro läns landsting Box Örebro B SVERIGE PORTO BETALT Magasinet för Vård&Vetenskap Jag vill bli prenumerant Namn och adress: Jag har bytt adress/flyttat Namn och ny adress: Jag vill inte längre få Magasinet för vård och vetenskap Namn och adress: Skicka talongen till: Lena Dahlström, Informationsenheten, Örebro läns landsting, Box 1613, Örebro. eller skriv e-post till: lena.dahlstrom@orebroll.se