Viveca Odlind Läkemedelsverket

Transkript

1 Viveca Odlind Läkemedelsverket

2

3 Mer än hälften av kvinnor som fött barn i Sverige har hämtat ut recept på minst ett läkemedel under graviditet eller amning När ett nytt läkemedel kommer ut har det genomgått en serie djurförsök på olika species och med olika doser, men inte testats på gravida eller ammande kvinnor. Prekliniska djurdata har begränsad möjlighet att förutsäga risk eller avsaknad av risk för påverkan på fostret

4 Läkemedel under graviditet och amning Sverige 2007 Andel (%) med minst ett recept under tidsperioden N=102,995 Stephansson O et al : Drug use during pregnancy in Sweden assessed by the Prescribed Drug Register and the Medical Birth Register. Clin Epidemiol 2011

5 Den kliniska läkemedelsutvecklingen från fas 1 till 3 inkluderar normalt INTE gravida/ammande kvinnor Kunskap om ett nytt läkemedels effekt på fostret eller via bröstmjölken saknas som regel helt vid godkännandet Data behöver samlas in från alla tänkbara källor så snart som möjligt Vid godkännande får företag ofta i uppdrag att upprätta register på sin produkt för att samla bl a graviditetsdata. Men detta innebär produktspecifika register och signaler är ofta svåra att tolka.

6 Neurosedynkatastrofen utgör en viktig bakgrund för övervakning av läkemedelseffekter på fostret. Missbildningsregistret inrättades 1964 Det ställs många frågor från oroliga patienter men var hittar vi svaren?

7 Läkemedelseffekter kan handla om: 1. Risk för missbildningar av exponering under tidig graviditet till dess att organogenesen är färdig 2. Risk för annan påverkan (andning, cirkulation, tänder mm) på det nyfödda barnet av läkemedelsexponering under tidig och/eller sen graviditet 3. Påverkan på barnet via bröstmjölken 4. Påverkan på barnet på längre sikt (CNS, utveckling..??) av läkemedelsexponering under graviditet eller via bröstmjölken

8 Man måste identifiera, skilja upp och diskutera: 1. Vilka effekter som kan tillskrivas läkemedelsbehandlingen 2. Vilka effekter som kan tillskrivas den bakomliggande sjukdomen 3. Vad som skulle hända om läkemedelsbehandlingen upphör under graviditet och amning

9 Orsaker till medfödda missbildningar Källa: Gale Encyclopedia of Medicine, 2002

10 MEDICINSKA FÖRDELSEREGISTRET Register baserat på en gemensam nationell mödravårds förlossningsoch neonatalvårdsjournal Omfattar alla barn som föds i Sverige: ~ 100,000 årligen sedan 1973 Kopior av alla journalerna skickas till Socialstyrelsen för analys

11 LÄKEMEDEL I MEDICINSKA FÖRDELSEREGISTRET Registret startade 1973 Registrering av läkemedel under graviditeten startade 1994 Sedan 2005 kan uppgifter också hämtas från LÄKEMEDELSREGISTRET Databasen innehåller information om läkemedelsexponering av cirka 1,7 miljoner nyfödda Främst är det exponering under 1:a trimestern som har analyserats

12 MEDICINSKA FÖRDELSEREGISTRET Mamman Vid inskrivning på mödravården runt vecka Tidigare graviditeter, förlossningar, infertilitet, tidigare sjukdomar, rökvanor, vissa socioekonomiska data, längd, vikt, blodtryck etc, samt användning av läkemedel under tidig graviditet (sedan 1994)

13 MEDICINSKA FÖRDELSEREGISTRET Förlossningen Gestationslängd Förlossningsfakta Graviditets och Förlossningsdiagnoser (ICDX) Smärtlindring etc

14 MEDICINSKA FÖRDELSEREGISTRET Det nyfödda barnet Apgar score Längd, vikt, huvudomfång Missbildning Neonataldiagnoser (ICDX) etc

15 KÄLLOR FÖR UTFALLSDATA Medicinska födelseregistret information om det nyfödda barnet Missbildningsregistret (startade 1965 efter neurosedynkatastrofen) Neonatalvården, förlossningskliniker Cytogenetiska lab Kvalitetsregister, t ex barnkardiologi Slutenvårdsdata Data insamlas upp till 6 månader post partum För långtidseffekter kan annan metodik som t ex utnyttjar hälsodataregister eller riktade studier behöva användas

16 Medicinska Födelseregistret Styrka och svaghet Ackumulerade data på en hel population Mycket stor exponerad kohort Prospektiv datainsamling av läkemedelsexponering Felklassificering Underrapportering Missat utfall (abort) Alla fel leder mot UNDERSKATTNING AV DEN POTENTIELLA RISKEN

17 Missbildning i exponerad kohort vs förekomst i hela populationen Exempel: Risk för utfall X efter exponering för läkemedel Y Exponerade Inte exponerade Missbildning Ingen missbildning ,467 Från detta kan man räkna ut ett förväntat antal missbildade (5,8) som kan jämföras med det observerade antalet (15) Odds Ratio 2.59 (95% CI )

18 VIKTIGA FRÅGESTÄLLNINGAR Missbildningsrisk exponering i tidig graviditet Adaptationsstörningar i nyföddhetsperioden efter exponering under senare del av graviditeten Seneffekter av exponering utveckling, skolresultat, sjuklighet osv Exponering i tidig graviditet risk för missfall

19 Epilepsimedicinering och risk för missbildningar Material N = 1,398 Nyfödda exponerade för AED i tidig graviditet 1256 monoterapi 142 i polyterapi Resultat Odds ratio (OR) för missbildning i den AED exponerade gruppen: OR 95% CI Monoterapi 1,61 1,18 2,19 Polyterapi 4,2 2,42 7,49 Alla AED 1,86 1,42 2,44 Exponering för valproat i monoterapi jämfört med karbamazepin i monoterapi gav OR = 2.51 ( ) Konklusion Viss riskökning för missbildning efter exponering för AED i monoterapi. Polyterapi med AED gav en betydligt större risk för missbildning. Exponering för valproat innebär större risk för missbildning än exponering för karbamazepin. Wide K, Winbladh B, Källén B: 6 Major malformations in infants exposed to antiepileptic drugs in utero, with emphasis on carbamazepine and valproic acid Acta Paediatr. 2004; 93(2): 174

20 Material: Epilepsimedicinering och senare skolresultat N = 1,235 barn exponerade för AEDs in utero, 641 monoterapi, 429 polyterapi, 165 okänd Resultat: Barn exponerade för AEDs i polyterapi hade en ökad risk för att inte få ett slutbetyg i skolan: OR 2.99 (95% CI ). Barn exponerade för AEDs i monoterapi (i huvudsak karbamazepin eller fenytoin) hade ingen ökad risk för att inte få ett slutbetyg i skolan OR 1.19 (95% CI ). Barn till mödrar med epilepsi hade lägre chans att få höga betyg Konklusion Exponering för AEDs in utero kan ha negativa effekter på den neuropsykiatriska utvecklingen och speciellt polyterapi med AED ska om möjligt undvikas under graviditet. Forsberg L, Wide K, Källén B: School performance at age 16 in children exposed to antiepileptic drugs in utero a population based study Epilepsia. 2011; 52 (2): 364 9

21 Behandling med blodtryckssänkande läkemedel i tidig graviditet MATERIAL: 1,418 kvinnor med antihypertensiva under tidig graviditet. Kvinnor som också hade diabetes exkluderades RESULTAT: Ökad risk för placentaavlossning, kejsarsnitt, igångsättning och postpartumblödning hos kvinnor med antihypertensiva läkemedel. Barnen var oftare prematura, SGA och hade fler neonatala diagnoser än förväntat. Kardiovaskulära missbildningar : OR 2.59 (95% CI ) oavsett om kvinnan stått på ACE hämmare eller andra antihypertensiva, oftast betablockerare. Ökad förekomsten av intrauterin fosterdöd (risk ratio 1.87, 95% CI ) utan koppling till specifikt läkemedel. KONKLUSION: Högt blodtryck i tidig graviditet, såsom speglas av användning av antihypertensiva läkemedel, är förenat med ett sämre förlossningsutfall än förväntat. Svårt att avläsa specifika läkemedelseffekter men ökad risk för kardiovaskulära missbildningar Lennestål R, Otterblad Olausson P, Källén B. Maternal use of antihypertensive drugs in early pregnancy and delivery outcome, notably the presence of congenital heart defects in the infants Eur J Clin Pharmacol. 2009; 65(6):

22 Är erytromycin teratogent? Möjlig etiologi till hjärtmissbildning med makrolidantibiotika Makrolidantibiotika kan hämma en specifik kaliumjonkanal (Ikr) som tycks spela en viktig roll i regleringen av hjärtrytmen under tidigt fosterliv. En uppkommen hjärtrytmrubbning hos fostret kan resultera i en hypoxisk skada som orsakar hjärtmissbildning Ikr blockerande läkemedel har visats orsaka hjärtmissbildningar hos försöksdjur som en klasseffekt Källa: Källén B, Otterblad Olausson P, Danielsson B: Reprod Toxicol, 2005;20(2):

23 Är erytromycin teratogent? Kardiovaskulära missbildningar (justerade för mödraålder, paritet, rökvanor och tidigare missfall) hos nyfödda exponerade för erytromycin eller penicillin V i tidig graviditet. Erytromycin (n=1831) Penicillin V (n=9110) Observerat antal Förväntat antal OR 95%CI Observerat antal Förväntat antal OR 95%CI Alla VSD /ASD Ospecificerad hjärtmissbildning Källén B, Otterblad Olausson P, Danielsson B: Reprod Toxicol, 2005;20(2):209 14

24 Antidepressiva i tidig graviditet missbildningar och förlossningsutfall MATERIAL: kvinnor ( barn) med antidepressiva i tidig graviditet RESULTAT: Kvinnor med antidepressiva hade oftare diabetes och hypertoni. Kvinnor med antidepressiva hade fler graviditetskomplikationer: Fler igångsättningar, kejsarsnitt och prematurförlossning Neonatala komplikationer vanliga, speciellt efter tricycliska antidepressiva (TCA). Ökad risk för PPHN. Ökad risk för missbildning efter TCA. SSRI ökar inte risk för missbildning, men samband mellan paroxetin och medfödd hjärtmissbildning kunde verifieras. KONKLUSION: Antidepressiva i tidig graviditet kan associeras till flera negativa förlossningsutfall. Oklart hur mycket som beror på underliggande sjukdom och hur mycket som beror på läkemedlen. TCA gav högre risk än övriga antidepressiva SSRI ökar inte risk för missbildning MEN paroxetin tycks kunna associeras med specifik teratogenicitet Reis M, Källén B. Delivery outcome after maternal use of antidepressant drugs in pregnancy: an update using Swedish data. Psychol Med. 2010;40(10):

25 Orsakar SSRI PPHN (persistent pulmonary hypertension in the newborn)?

26 SSRI i sen graviditet och risken för PPHN baserat på data från 1,6 miljon nyfödda i S, N, DK, SF, Isl SSRI Ej exponerade med PPHN (per 1000) Exponerade med PPHN (per 1000) Odds Ratio* 95% CI Alla SSRI (1.2) 33 (3.0) Fluoxetin (1.2) 9 (2.7) Citalopram (1.2) 11 (3.3) Paroxetin (1.2) 5 (3.9) Sertralin (1.2) 10 (3.5) Escitalopram (1.2) 1 (1.8) *OR justerat för mödraålder, uttag av NSAID och antidiabetika, preeclampsi, kronisk sjukdom under graviditet, födelseland, födelseår, typ av förlossningsklinik och födelsordning Kieler et al BMJ 2012

27 Antenatala corticosteroider för lungmognad vid hotande prematurbörd långtidseffekter SYFTE Att undersöka lång tidseffekter av rutinmässig tillförsel av antenatala kortikosteroider (ACS) vid hotande förtidsbörd MATERIAL födda < 34v 9 års ålder barn födda 34 v 11 års ålder METOD Register: mortalitet, RDS, IVH, retinopati (ROP), bronkopulmonell dysplasia (BPD), epilepsi, CP RESULTAT Exponering för ACS före vecka 34 minskade risken för RDS oavsett gestationsålder vid födelse. Inga negativa långtidseffekter kunde noteras 1. Eriksson L, Ewald U, Haglund B, Odlind V, Kieler H. Acta Obst Gynecol Scand 2009; 30: Eriksson L, Haglund B, Ewald U, Odlind V, Kieler H: Acta Obst Gynecol Scand 2012; 91:

28 Läkemedel vid graviditetsillamående MATERIAL Data från cirka 20,000 exponerade kvinnor kunde analyseras RESULTAT: Användning av antiemetika rapporterades av 4.5% av alla gravida. Meclozin och andra antihistaminer utgjorde 68% av de rapporterade läkemedlen. Barn födda vars mödrar använt något antiemetiskt läkemedel hade signifikant lägre risk för: OR 95% CI Låg födelsevikt SGA Missbildning KONKLUSION: Kvinnor som använt antiemetika tycks ha ett bättre förlossningsutfall än andra, troligen som en följd av en välfungerande placenta, vilket kan kopplas till illamående under graviditet. Ingen ökad risk för missbildning Asker C, Norstedt Wikner B, Källén B Use of antiemetic drugs during pregnancy. Eur J Clin Pharmacol. 2005; 61(12):

29 Vid pågående eller inför planerad läkemedelsbehandling under graviditet eller amning Väg nyttan av behandlingen mot ev risk för både mamma och barnet Undvik att orsaka onödig oro! Ge korrekt information om nytta och risk Sök fakta i pålitliga kunskapsdatabaser

30 Inför läkemedelsbehandling av kvinnor i fertil ålder Diskutera möjligheten av graviditet när långtidsmedicinering inleds Förklara att behandlingen kan vara en fördel jämfört med ingen behandling för t ex allmäntillståndet, fertiliteten och på graviditetsförloppet Om graviditet planeras: remittera till specialist MVC Om möjligt, välj välkända läkemedel i monoterapi Diskutera risken vid underbehandling

31 Att diskutera/informera om risk En fördubbling av risken för missbildning eller annan negativ påverkan på fostret kan låta mycket, men: Om basrisken för missbildning är 2.2% så innebär det att 95% av barnen inte kommer att drabbas även vid dubblerad risk Om basalfrekvensen för en viss negativ händelse är 1/500 betyder det att man behöver behandla 500 för att läkemedlet ska orsaka ett enda fall

32 LÄKEMEDEL UNDER GRAVIDITET Innehåller mycket bra rekommendationer om enskilda läkemedel speciellt under tidig graviditet utgående från Medicinska födelseregistret Därifrån går länkar till US baserade databaser: Toxnet (NIH) Motherisk Drivs av OTIS (Organization of Teratology Information Specialists) som har massor av bra information på varje läkemedelssubstans

33 Infpreg Kunskapscentrum för infektioner under graviditet Innehåller mycket bra rekommendationer om infektioner under graviditet och deras behandling Drivs ideellt av ett stort antal specialister och får finansiellt stöd av Huddinge Universitetssjukhus Har en rad bra länkar som mest fokuserar på infektioner

34 Läkemedelsboken Innehåller mycket bra rekommendationer för lämplig terapi under graviditet Ansluter sig till svensk terapitradition Tar upp resultat från djurförsök ibland Ger ofta ingen vägledning när pat redan har annan behandling eller har stått på annan behandling Ger inte konsekvent resultaten från Medicinskt Födelseregister

35 Läkemedel under amning Ostörd amning är viktigt både för barnet och modern De flesta läkemedel kan användas under amning Läkemedel kan passera över till bröstmjölk men behöver inte ge effekter på barnet Risken för farmakologisk effekt på barnet beror på läkemedelskoncentrationen i mjölken barnets förmåga att ta upp och eliminera läkemedlet Nyttan med amningen vägs mot risk för påverkan på barnet Långtidsstudier saknas för många läkemedel.

36 De flesta läkemedel kan användas under amning!! Vid kortare medicinering kan bröstmjölk eventuellt pumpas ur Några undantag när amning bör undvikas: Anticancerläkemedel/immunsupprimerande kan även i små doser vara skadliga Dopaminagonister Jod Litium Kan hämma laktationen Överförs i hög grad till bröstmjölk Överförs i hög grad

37 LÄKEMEDEL UNDER AMNING Information om läkemedel under amning finns på: därifrån går länkar till o Toxnet / lactmed o Motherisk som har massor av bra information på varje läkemedelssubstans AVRÅD ALDRIG FRÅN AMNING INNAN EN FAKTADATABAS NOGGRANT KONSULTERATS!!!

38 jag vill veta att det är säkert!!!