NeuroVive Pharmaceutical (NVP.ST) Historia kan skrivas igen

Transkript

1 BOLAGSANALYS 16 april 2012 Sammanfattning NeuroVive Pharmaceutical (NVP.ST) Historia kan skrivas igen NeuroVive utvecklar läkemedel baserat på den kända substansen cyklosporin mot akuta neurologiska tillstånd. Bolaget har erhållit särläkemedelsstatus för sin läkemedelskandidat NeuroSTAT mot traumatisk hjärnskada, både i Europa och i USA, vilket ger en marknadsexklusivitet på 10 respektive 7 år på respektive marknad. Detta balanserar till viss del ett svagt generellt patentskydd Lista: Börsvärde: Bransch: VD: Styrelseordf: Övriga 224 MSEK Life Science Mikael Brönnegård Gregory Batcheller 1983 lanserades cyklosporin, vilket revolutionerade transplantationsmarknaden. Drygt 30 år senare kan cyklosporin komma att skriva historia igen om NeuroVive lyckas ta någon av sina kandidater till marknaden för sjukdomar som i dag helt saknar behandling. Vårt fundamentala värde är 38 kr per aktie före nu pågående emission Redeye Rating (0-10 poäng) Ledning Tillväxtpotential Lönsamhet Trygg Placering Avkastningspotential 5,0 poäng 6,0 poäng 0,0 poäng 2,5 poäng 7,0 poäng Nyckeltal e 2013e Omsättning, MSEK Tillväxt 0% 0% 0% 0% n.m. EBITDA EBITDA-marginal n.m. n.m. n.m. n.m. -8% EBIT EBIT-marginal n.m. n.m. n.m. n.m. -8% Resultat före skatt Nettoresultat Nettomarginal n.m. n.m. n.m. n.m. -7% Utdelning 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 VPA -0,39-0,55-0,96-2,62-0,33 VPA just -0,39-0,55-0,96-2,62-0,33 P/E just n.m. n.m. n.m. n.m. n.m. P/S n.m. n.m. n.m. n.m. 3,4 EV/S n.m. n.m. n.m. n.m. 3,2 EV/EBITDA just n.m. n.m. n.m. n.m. n.m. Fakta Aktiekurs (SEK) 15,0 Antal aktier (milj) 14,9 Börsvärde (MSEK) 224 Nettoskuld (MSEK) -12 Free float (%) 0,0 Dagl oms. ( 000) 0 Analytiker: Peter Östling peter.ostling@redeye.se Klas Palin klas.palin@redeye.se Viktig information: All information kring ansvarsbegränsningar och potentiella intressekonflikter finns att läsa i slutet av rapporten. Redeye, Mäster Samuelsgatan 42, 10tr, Box 7141, Stockholm. Tel E-post: info@redeye.se

2 Redeye Rating: Bakgrund och definition Avsikten med Redeyes Rating är att den ska ge en bra bild av potential i förhållande till risk i aktien. Redeyes Rating utgörs av fem värderingsnycklar. Varje värderingsnyckel består av en sammanvägning av ett antal faktorer som värderas på en betygskala från 0 till 2 poäng (2 poäng: Bra/Utmärkt, 1 poäng: Godkänd/Tillfredsställande, 0 poäng: Dålig/Bristfällig). I Redeyes interna handbok specificeras på ett standardiserat sätt vad som krävs för varje enskilt faktorbetyg. I vissa fall kan en faktor viktas mer/mindre om den anses extra viktig/oviktig. Maxpoängen för en värderingsnyckel är 10 poäng (full cirkel=röd cirkel). Minpoängen är 0 poäng (tom cirkel=grå cirkel). Det är alltså det sammanlagda betyget som ligger till grund för Redeyes Rating av aktien, inte de individuella faktorbetygen. Ledning De faktorerna som utgör bedömning av ledningen är 1) historik, 2) branscherfarenhet, 3) marknadskommunikation och 4) motivation. Faktorn historik viktas dubbelt då denna faktor anses extra viktig. Tillväxtpotential De faktorerna som utgör bedömning av tillväxtpotential är 1) marknadsstorlek, 2) marknadstillväxt, 3) samarbeten, 4) produktdifferentiering och 5) konkurrenssituation. Kriterierna väger lika tungt i den sammantagna bedömningen av värderingsnyckeln tillväxtpotential. Lönsamhet De faktorerna som utgör bedömning av lönsamhet är 1) stabil vinstutveckling, 2) bruttomarginal, 3) EBIT-marginal och 4) avkastning på eget kapital. Faktorn stabil vinstutveckling viktas dubbelt då denna faktor anses extra viktig. Trygg placering De faktorerna som utgör bedömning av trygg placering är 1) oberoende av enstaka händelser, 2) finansiell situation, 3) ägarstruktur, 4) konjunkturkänslighet och 5) aktiens likviditet. Faktorn oberoende av enstaka händelser viktas dubbelt då denna faktor anses extra viktig. Faktorerna konjunkturkänslighet och aktiens likviditet viktas med 0,5x. Avkastningspotential De faktorerna som utgör bedömning av avkastningspotential är 1) fundamental värdering, 2) relativvärdering, 3) marknadsförväntningar, 4) nyhetsflöde/triggers, 5) oupptäckt aktie och 6) insynshandel. Faktorn fundamental värdering viktas dubbelt då denna faktor anses extra viktig. Faktorerna nyhetsflöde/triggers, marknadsförväntningar, oupptäckt aktie och insynshandel viktas med 0,5x. 2

3 Innehållsförteckning Investeringssammanfattning... 4 Svåra områden med stor potential... 5 En marknad dominerad av de små bolagen... 6 Cyklosporin A en känd substans... 7 Mitokondriell medicin... 8 Fransk genväg till marknaden?... 9 NeuroVive Ett Specialty Pharmabolag?...10 Patentsituationen en betydande risk...11 Aggressiva operativa och finansiella mål...12 Satsningar kräver nytt kapital...13 Händelserika år framöver...13 Värdering NeuroVive Pharmaceuticals...14 SWOT-analys...15 Finansiella prognoser...16 Våra prognoser antar ingen egen försäljning...17 Kommentar av finansiella prognoser...19 NeuroSTAT Traumatisk hjärnskada...20 Prissättning...20 Penetrationsgrad...21 CicloMulsion Reperfusionsskada vid hjärtinfarkt...21 Prissättning...21 Penetrationsgrad...22 NVP 014 Stroke...22 Prissättning...22 Penetrationsgrad...22 Aktiverade utvecklingskostnader...23 Värdering...24 Avkastningskrav...25 SOTP-modell...26 DCF-modellen...27 Multipelvärdering...28 Känslighetsanalys...28 Jämförande värdering kvalitativ...29 Scenarioanalys...30 Bolagsbeskrivning och bakgrund...31 Fokus på akutmedicin...31 Historik...33 Vision, mål och affärsmodell...34 En Specialty Pharma-liknande affärsmodell...34 Teknologiplattform...37 Mitokondrien och dess funktion...38 Verkningsmekanism för cellprotektion...39 Formuleringar...40 Bolagets projekt...42 NeuroSTAT Traumatisk hjärnskada...44 Mycket snack och liten verkstad inom TBI och Stroke...44 Nuvarande behandling...46 NeuroVives lösning...48 Fas III-studier på gång...49 Behandlingar under utveckling...49 Underskattar pubmedsökning intresset för CsA?...51 CicloMulsion Reperfusionskada vid hjärtinfarkt...52 Ett område utan några framgångar...53 Reperfusionsskada, varför uppstår den?...54 Risker i kliniska utveckling...54 men avtalsrisken är störst...55 NVP Stroke...55 Historien talar emot NeuroVive men ändå ett läkemedel godkänt...56 Dronten lever leve Dronten...56 Mitokondriell medicin...58 Mitokondriella produkter på marknaden...59 Appendix 1 Traumatisk hjärnskada...60 Appendix 2 Ischemisk reperfusionsskada...64 Bakgrund akut hjärtinfarkt...64 En stor marknad väntar på de första produkterna...65 Appendix 3 Stroke...66 Appendix 4: Ägare...68 Appendix 5 Nyckelpersoner...69 Appendix 6 Vetenskapliga rådgivare...72 Appendix 7 Partners...74 Appendix 8 Patent...78 Appendix 9 Avkastningskrav...79 Sammanfattning Redeye Rating

4 Investeringssammanfattning Många människor trivs bäst när de har vinden i ryggen, lätt nedförsbacke och solsken i blick. Det är sällan denna typ av människor som skapar de stora rubrikerna, åstadkommer de största framstegen eller flyttar fram gränserna för vad vi trodde var möjligt. Sepsis, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), Amyotrofisk lateralskleros (ALS), stroke, blodersättning, traumatisk hjärnskada, akut hjärtsvikt, Alzheimer s sjukdom, reperfusionsskada vid ischemisk sjukdom, HIV-vaccin Ovan nämnda sjukdomsområden upptar en stor yta på läkemedelsprojektens kyrkogård. I flertalet fall saknas farmakologisk behandling helt, och där den finns utgör den ett otillräckligt alternativ eller komplement till grundläggande insatser då en patient drabbas. Människor som inte duckar för det svåra och komplicerade. Människor som kan tänka utanför lådan. Människor som kan dra nytta av vad andra åstadkommit och sedan applicera det på helt nya områden. Det är sådana människor som kan göra skillnad och åstadkomma forskningsframsteg som innebär helt nya farmakologiska terapier där det tidigare inte funnits några. NeuroVive Pharmaceutical AB (NeuroVive) är grundat och drivs av denna typ av människor. Bolaget bedriver forskning och utvecklar NeuroVives forskning baseras på den kända substansen cyklosporin läkemedel baserat på den beprövade läkemedelssubstansen cyklosporin-a (CsA). Basen för NeuroVives forskning sträcker sig tjugo år tillbaka i tiden och avser alternativa användningar av CsA som ett medel att skydda olika typer av celler från att dö då de utsätts för extern påfrestning och stress. Genom att använda dels en redan känd substans, med säkerhetsdata från 30 års användning på marknaden, dels ta lärdom av de senaste årens misslyckande i form av studieupplägg och genomförande, hoppas NeuroVive öka sannolikheten att ta sig ända fram till ett godkänt läkemedel. Insatserna och riskerna är höga, men belöningen är i motsvarande grad mycket stor om bolaget lyckas. I dag ligger fokus på tre projekt inom akutmedicin, men bakom dessa ligger fler projekt och lurar i vassen. Produkt/projekt-portfölj Indikation/ Formulering Samarbets- Produkt terapeutiskt område Aktiv substans Utveckling Klinisk fas Partner Marknad CicloMulsion Reperfusionsskada Cyklosporin-A Fas III Hospices Civils de Lyon 2016 NeuroSTAT TBI Cyklosporin-A Fas II EBIC 2018 NVP014 Stroke Cyklosporin-A Preklinisk to-bbb 2023 Källa: Redeye Research 4

5 NeuroVive har erhållit särläkemedelsstatus avseende behandling av TBI i EU och USA Fas II/III mot TBI planeras starta i EU under 2012 De flesta studierna inom stroke och TBI har fallerat Både den europeiska- och amerikanska läkemedelsmyndigheten har beviljat NeuroVive särläkemedelsstatus för NeuroSTAT för patienter med måttlig och svår traumatisk hjärnskada (TBI). Detta innebär att NeuroVive erhåller marknadsexklusivitet i 10 år inom EU och 7 år i USA efter det att marknadstillstånd beviljats. Även om patent naturligtvis är viktiga för bolag av NeuroVives typ, tar detta bort mycket av patentrisken för detta delprojekt. Effekten av CsA som en neuro- och cytoprotektiv substans har verifierats i ett flertal djurstudier. Dessutom har CsA visat sig vara en säker behandling för TBI i en handfull mindre fas II studier i människa. Några av dessa har också visat på en trend mot bättre effekt jämfört med placebo. Den slutliga effekten behöver dock bevisas i större fas III studier. NeuroVive planerar därför att i samarbete med European Brain Injury Consortium (EBIC) starta fas II/III studier under 2012 inom TBI som ska vara registreringsgrundande. Svåra områden med stor potential Om man ser på var det medicinska behovet finns, och inte på svårigheterna i läkemedelsutvecklingen, har NeuroVive verkligen valt rätt områden. Om vi dag ska försöka oss på att definiera marknadsstorleken för de projekt som NeuroVive adresserar blir det ganska lätt. Drygt 80 substanser har testats i över 100 kliniska studier för behandling av TBI och stroke, men det finns i dag endast ett godkänt läkemedel, Activase/TNKase ( alteplase) för ischemiskt stroke, vilket godkändes redan 1996 i USA (2002 i EU) och används, på grund av snävt terapeutiskt fönster, endast i 5 procent av strokefallen. Activase säljs av Genentech/Roche i Nordamerka och Boehringer Ingeheim (Actilyse) i resten av världen. (Activase godkändes redan 1987 i USA men då för behandling vid hjärtinfarkt.) Produkten sålde för närmare 500 miljoner dollar enbart i Nordamerika under Activase/Actilyse är ett så kallat trombolytiskt läkemedel, det vill säga blodproppslösare. För ett läkemedel med god effekt, god säkerhet och ett rimligt terapeutiskt fönster finns egentligen ingen anledning att det inte skulle användas i närmare 100 procent av strokefallen. Vi talar då om en potentiell potential för ett sådant läkemedel på närmare 10 miljarder dollar. Ett neuroprotektivt läkemedel på marknaden i Japan och Kina För traumatisk hjärnskada och ischemisk reperfusionsskada finns inga godkända läkemedel alls. Detta är dock en sanning med modifikation. Japanska läkemedelsbolaget Mitsubishi Tanebe Pharma säljer sedan 2001 på den japanska marknaden produkten Radicut (edaravone), en produkt för eliminering av reaktiva fria syreradikaler. Radicut är Mitsubishi Tanebes storsäljare och säljer enbart i Japan för för cirka 300 miljoner dollar per år. Den aktiva substansen edaravone finns också som en generisk produkt på den kinesiska marknaden där det är Simcere Pharmaceuticals som står för större delen av försäljningen under varumärkena Bicun och Yidasheng. År 2011 sålde den för 122 miljoner dollar. Egentligen är det märkligt att det skett så lite inom dessa terapiområden. Ser vi på incidensen av några vanliga sjukdomar i USA får man ett annat perspektiv. 5

6 Incidens av några vanliga sjukdomstillstånd i USA TBI, sjukhusvistelse Bröstcancer Epilepsi NSCLC HIV/AIDS Multipel scleros Källa: Datamonitor, Redeye Research Tar vi med läkemedel som används för att förebygga stroke och liknande sjukdomar så blir bilden lite annorlunda. Plavix, var under många år det näst mest sålda läkemedlet efter Lipitor och även enoxaparin låg på 10-itopp listan över mest sålda läkemedel. Bägge dessa, och även andra på väg ut, används profylaktiskt för att förebygga blodproppsbildning efter olika ingrepp, samt vid förmaksflimmer. Akuta neurologiska skador kostar samhället enorma belopp De stora bolagen har lämnat området Även om inte marknaden finns där i dag är det lätt att ta reda på vad frånvaron av adekvata behandlingar kostar samhället både direkt- och indirekt. European Brain Council (EBC) presenterade under 2011 en uppdatering av CNS-relaterade kostnader i Europa. Talen blir lätt svårbegripliga men enligt EBC beräknades den totala kostnaden 2010 för traumatisk hjärnskada och stroke till astronomiska 97 miljarder euro varav de direkta kostnaderna utgjorde knappt hälften. Beräkningar för den amerikanska marknaden visar på tal av samma storlek. En marknad dominerad av de små bolagen Studier inom stroke och traumatisk hjärnskada hade en glansperiod under 1990-talet, då de flesta stora läkemedelsbolagen genomförde mer eller mindre stora studier. På grund av alla misslyckanden och svårigheten med att genomföra kliniska studier i akutsituationer, har de stora läkemedelsbolagen i princip lämnat området. Rent krasst ekonomiskt är det också så att terapiområden där en mer kronisk behandling är aktuell har fått företräde framför akutmedicin. I det senare fallet talar vi om en behandling som i bästa fall ges under ett par dagar, mot en behandling som kanske pågår livet ut. De senaste stora misslyckandena skedde dels under 2005 då AstraZeneca (AZN) la ned sitt prestigeprojekt NXY-059/Cerovive, dels under 2008 då NovoNordisk valde att i förtid avbryta sin stora traumastudie med NovoSeven (rekombinant faktor VII). NXY-059 som licentierats från amerikanska Renovis (Centaur) testades i två stora studier med drygt patienter. Den inledande SAINT I nådde sin primära effektvariabel, men de positiva resultaten kunde inte konfirmeras i den större SAINT II-studien. 6

7 Faktum var att placebo visade bättre effekt för de flesta effektvariablerna. Det som gör det extra tråkigt var att AZN som ett av de första bolagen genomfört sina strokestudier strikt enligt de nya kriterier som Stroke Therapy Academic Industry Roundtable (STAIR) tagit fram baserat på tidigare misslyckanden inom området. NovoNordisk drog igång sin stora fas III studie baserat på goda resultat i fas II samt en betydande mängd erfarenhet från den kliniska verkligheten, där NovoSeven ganska frekvent används off label vid bland annat traumatisk hjärnskada. Små bolag har tagit över utvecklingen av läkemedel för stroke och TBI Cyklosporin lanserades 1983 av Sandoz och används inom transplantationsmedicin NeuroVives forskningschef upptäckte CsAs neuroprotektiva egenskaper Akutmedicin har därmed tagits över helt och hållet av mindre bolag, oftast bolag som inte ens är noterade på någon aktiemarknad. Trettio år av misslyckanden har dock lett fram till en betydande kunskapsbas inom området som nu dessa mindre bolag försöker använda sig av då de designar kliniska studier. Mycket handlar om patientstratifiering. Tidigare studier har mer eller mindre dragit alla patienter över en kam, utan att ta hänsyn till att en stroke eller traumatisk hjärnskada är en mycket mer heterogen företeelse än vad man tidigare trott. Andra anledningar är för små studier och övertolkning av prekliniska data i djurmodeller. För att framtida studier ska bli lyckade krävs sålunda bland annat rigorösare och kanske snävare inklusionskriterier. Totalt sett är det dock mycket som måste bli bättre jämfört med tidigare erfarenheter för att en produkt ska kunna nå hela vägen till marknaden för TBI och/eller stroke. Cyklosporin A en känd substans Novartis (dåvarande Sandoz) lanserade 1983 produkten Sandimmun baserad på substansen CsA för användning som en immunosuppressiv produkt vid organtransplantationer. Dessutom för att motverka så kallad graft versus host disease vid transplantation av benmärg. Produkten blev en omedelbar succé och nådde snabbt en försäljning på över 1 miljard dollar. Senare lanserades en oral produkt med förbättrad formulering, Neoral. Trots att patenten fallit säljer produkten fortfarande för cirka 1 miljard dollar per år. Redan innan Elmér (NeuroVives nuvarande forskningschef och en av grundarna till bolaget) et al påvisade den neuroprotektiva egenskapen hos CsA hade andra forskargrupper visat att substansen kunde användas för att skydda hjärtceller vid så kallad ischemisk reperfusionsskada. Efter den initiala publiceringen av data avseende neuroprotektion har det kommit en strid ström med data från djurmodeller av traumatisk hjärnskada som bekräftat att CsA är effektiv och säker. En handfull mindre studier i människa av fas II karaktär har genomförts av olika akademiska grupper som bekräftat resultaten från djurstudierna avseende säkerhet. Tillsammans med det tyska bolaget Ciclomulsion AG har NeuroVive tagit fram en formulering av cyklosporin som är fri från Cremophor-EL, ett medel som används för att förbättra lösligheten av svårlösliga produkter och som visat sig kunna ge allergiska reaktioner hos patienter. Den nya formuleringen benämns CicloMulsion. NeuroVive har testat denna formulering i en farmakokinetisk studie med 52 försökspersoner. 7

8 Denna studie visade att CicloMulsion var bioekvivalent med den etablerade intravenösa CsA-produkten på marknaden (Sandimmun från Novartis). Farmakinetik, CicloMulsion mot Sandimmun Källa: Ehinger et al, NeuroVive Pharmaceuticals AB Med drygt 30 års säkerhetsdata i ryggen hoppas NeuroVive på att regulatoriska myndigheter ska tillåta en relativt snabb väg framåt. Som grädde på moset finns naturligtvis det stora kliniska behovet, eftersom det i dag inte finns något läkemedel som har ett brett geografiskt godkännande och som begränsar de neurologiska skadorna efter den initiala händelsen. Mitokondriell medicin Mitokondrier finns i alla celler och fungerar som cellens motor och energiförsörjare. Störningar, mitokondriell dysfunktion, innebär påfrestningar på allmäntillståndet och i värsta fall celldöd genom apoptos och/eller nekros. NeuroVive har positionerat sin forskning och utveckling mot vad som kallas mitokondriell medicin, det vill säga behandling av mitokondriell dysfunktion vid akuta neurologiska tillstånd såsom stroke och traumatisk hjärnskada. Vi kommer mer in på detta senare i analysen, men den måltavla som NeuroVives läkemedelskandidater inriktar sig på är strukturer inne i mitokondrien. Hela konceptet bygger på att förhindra den kollaps av mitokondrien som blir en följd av bland annat traumatisk hjärnsskada. Mitokondriell dysfunktion är en bakomliggande orsak till många sjukdomar Om vi ritar lite vidare cirklar kan ett fokus mot mitokondriell medicin komma att föra in bolaget på sjukdomsområden som ligger utanför de akuta neurologiska och cellprotektiva indikationerna som nu utgör huvudfokus. Bland annat finns en lång rad monogenetiska sjukdomar (ett sjukdomstillstånd som beror på ett fel/mutation i en enstaka gen) där bolaget skulle kunna utveckla läkemedel som faller in under begreppet särläkemedelsstatus. De flesta av dessa sjukdomstillstånd behandlas inte i dag med traditionella läkemedel, eller inte alls. Vi förmodar att det hos läkemedelsverk, andra regulatoriska myndigheter och eventuellt patientorganisationer finns möjlighet till både finansiering och en relativt snabb väg till marknaden för dessa indikationer. Förutom de mer sällsynta störningarna har det påvisats att en lång rad bredare sjukdomstillstånd kan härledas till störningar hos mitokondrierna, till exempel cancer, hjärtsjukdom och diabetes. Närmare till hands ligger flera kroniska 8

9 neurologiska sjukdomar där mitokondriell störning anses vara en viktig orsak till sjukdomen, bland annat ALS, Parkinsons Alzheimers- och Huntingtons sjukdomar. Mitokondriell medicin är relativt gammalt, men det är först i en artikel från 1994 som svensken Rolf Luft ( ) använder uttrycket mitochondrial medicine. Antal träffar i en sökning på pubmed ger begränsade 108 träffar, medan orden var för sig ger hela träffar. Faktum är att det redan finns en godkänd produkt på marknaden som riktar sig mot mitokondriell dysfunktion. Under 2008 erhöll det schweiziska bolaget Santhera Pharmaceuticals ett godkännande i Kanada för Catena (ideberone) för behandling av en sällsynt neuromuskulär sjukdom som heter Friedreich s Ataxia. Det kliniska programmet har inte varit helt utan motgångar vilket inneburit att produkten fortfarande endast är godkänd i Kanada och genom ett så kallat named patient program i Europa. Studier pågår för att erhålla fullt godkännande i Europa och i USA. Produkten sålde för blygsamma CHF 3,3 miljoner under Fransk genväg till marknaden? NeuroVives huvudfokus ligger inom neurologiska sjukdomar, och initialt på akuta sådana. Det projekt som dock ligger längst fram är inom ett helt annat terapiområde, nämligen så kallade reperfusionsskador efter en hjärtinfarkt. Vi kommer beskriva detta tillstånd mer utförligt längre fram i denna analys, men kortfattat kan det sägas vara skador som inträffar på hjärtat efter det att blodflödet återskapats och proppen som orsakade den initiala hjärtinfarkten tagits bort. Stor hjärtstudie med CsA ger NeuroVive möjlighet till genväg till marknaden Knappt patienter ska rekryteras interimsanalys avseende säkerhet under april En fransk forskargrupp knuten till Universitetssjukhuset i Lyon (HCL) har under en längre tid bedrivit forskning relaterat till reperfusionsskador och har i sitt arbete och har testat cyklosporin, bland annat i en fas II studie. För att bekräfta data från denna studie planerades en större fas III studie och i samband med detta erhöll NeuroVive en förfrågan från HCL om att få använda CicloMulsion. Tidigare hade de använt på marknaden tillgängligt Sandimmun. Avtal tecknades mellan parterna i slutet av 2010 där NeuroVive förband sig att leverera substans till den kommande studien. Fas III-studien påbörjades i april 2011 och nyligen rapporterade NeuroVive att de första 200 patienterna behandlats. Studien som erhållit namnet CIRCUS (Does Cyclosporine ImpRove Clinical outcome in ST elevation myocardial infarction patients) planerar att inkludera knappt 1000 patienter och är dubbelblindad, randomiserad och placebokontrollerad. Patientrekryteringen är planerad att vara avslutad under Därefter följer en 12 månaders uppföljningsperiod, med en potentiell registreringsansökan inlämnad i slutet av 2014/början av Under våren kommer studiens övervakningskommitté att genomföra en interimsanalys avseende säkerhetsdata. Det ursprungliga pressmeddelandet beskrev endast att NeuroVive skulle leverera substans, men i prospektet till den kommande nyemissionen 9

10 NeuroVive levererar substans och äger tillgång till data från studien nämns att ett avtal som ger NeuroVive tillgång till data finns. I dagsläget är det dock osäkert hur ett sådant avtal i detalj ser ut avseende rättighetsfördelning etc. Dessutom kvarstår osäkerhet om de regulatoriska myndigheterna kommer acceptera en studie genomförd av en organisation som HCL och inte ett läkemedelsbolag. Redeye känner i dagsläget inte till någon sådan studie som accepterats som registeringsgrundande. I kapplöpningen mot ett initialt läkemedel mot HIV/AIDS genomfördes en rad studier som inte sponsrades av läkemedelsföretag, som sedermera kunde användas vid ett registreringsförfarande, men detta var en ganska speciell situation. NeuroVive Ett Specialty Pharmabolag? Bolag som arbetar med kända substanser, eller inriktar sig mer mot att kommersialisera produkter, än att forska fram nya produkter baserat på nya kemiska föreningar, brukar lite slarvigt föras in under en gemensam rubrik och kallas för Specialty Pharma. Detta för att visa på ett motsatsförhållande till de större, helintegrerade läkemedelsbolagen, där allt från grundforsking till kommersialisering finns samlat. Dessutom brukar Specialty Pharmabolag ta en lägre klinisk risk, då de ofta inlicensierar produkter i sen klinisk fas, oftast fas III. Även NeuroVive kan föras in under den breda rubriken Specialty pharma, och i flera fall använder de den affärsmodell som kollegor i branchen använder, till exempel Orexo och Moberg Derma. En klar skillnad mot dessa bolag är att NeuroVive har större ambitioner än så. Även om bolaget initialt arbetar med en känd substans har bolaget en klar målsättning att skapa helt nya kemiska föreningar, så kallade New Chemical Entities (NCE), för att bättre skräddarsy framtida behandlingar mot sjukdomar som kräver en mer kronisk behandling, till exempel Alzheimers-och Parkinsons sjukdom. De notoriskt svåra terapiområdena som NeuroVive initialt inriktar sig på, samt de med dessa kopplade långa kliniska studierna som historiskt krävts, gör att en jämförelse mot regelrätta bioteknikbolag blir lite annorlunda. Med regelrätt bioteknik menar vi här bolag som redan initialt inriktar sig på NCE:s i sin läkemedelsutveckling. Beprövade substanser + innovativ formuleringsteknologi = nya patenterbara produkter NeuroVive relativt Bioteknik och andra svenska spec. pharmabolag Karakäristika Bioteknik Orexo/Moberg Derma Utvecklingsrisk Högre Lägre Utvecklingskostnad Lägre Lägre Utvecklingstid Kortare? Kortare Möjlighet till partneravtal Lägre Jämförbar Kommersiell potential Högre Jämförbar Värdeskapande - kort sikt Högre Högre Värdeskapande- lång sikt Högre Jämförbar Källa: Redeye research Som vi ser i tabellen så uppstår en paradox, nämligen att vi räknar med att möjligheten till avtal är lägre än normalt trots att den kommersiella potentialen bedöms vara högre. Detta beror naturligtvis på akutmedicinens 10

11 dystra historia, vilket lett till att de större bolagen lämnat området. Dock kan saker och ting ändras snabbt. Om den pågående franska studien blir positiv, och om de pågående stora fas III studierna med progesterone mot TBI också visar positiva resultat, kan samarbetspartners strömma till. Sammanställningen i tabellen är således i allra högsta grad dynamisk materia. Som bilden nedan visar finns betydande tidsvinster och besparingar att vinna genom att använda redan kända substanser som utgångspunkt i sin läkemedelsutveckling. Modellen är väl använd, framförallt i USA, men även svenska bolag som Meda, Orexo och Moberg Derma använder den framgångsrikt. Till skillnad från bland annat Meda använder dock NeuroVive inte sig av begreppet search and development till skillnad från research and development, utan har här en helt annan ambition. De ska inte bara skapa nya läkemedel av redan kända substanser. De ska dessutom ta fram NCE och samtidigt etablera ett, i princip, helt nytt terapeutiskt område inom mitokondriell medicin och cyklofilin-d-hämmare. NeuroVive har ambitioner utöver beprövade substanser Klassisk utvecklingsmodell/ NeuroVive NCE utveckling NeuroVive modellen initialt Klassisk läkemedels forskningsoch utvecklingsprocess Drug delivery utvecklingsprocess Preklinisk / klinisk fas form. dev. I II III Regulatorisk granskning Formuleringsutveckling Klinisk fas Regulatorisk granskning Tid Tid år Återanvänd 3 5 år data avs. aktiv Kostnad MUSD substans Kostnad MUSD Källa: Redeye research NeuroVive kommer således att använda en Specialty Pharma modell initialt för att snabbt få ut en produkt på marknaden. Långsiktigt skissar man dock på etablera sig med NCE:s. Nuvarande patent går ut vilket ökar risken men Patentsituationen en betydande risk Patent är förmodligen den viktigaste tillgången som ett bolag av NeuroVives karaktär kan ha. Bolagets grundpatent som beviljades under 1999 och avser användning av CsA och derivat för behandling av neurologiska tillstånd, går ut under 2016, det vill säga några år innan första produkt bedöms komma till marknaden. För NeuroSTAT betyder detta mindre då detta projekt erhållit särläkemedelsstatus både i Europa och USA, men för resten av portföljen blir det problem. Formuleringspatentet omkring CicloMulsion går ut 2013 och det är högst osäkert om NeuroVive kan erhålla någon form av dataexklusivitet eller liknande som kan ge ett godtagbart skydd. 11

12 TBI indikationen har särläkemedelsstatus i EU och USA, vilket ger tillräckligt skydd Bolaget har visserligen lämnat in en patentansökan under 2010 som avser en ny, förbättrad formulering av både NeuroSTAT och CicloMulsion, men så länge denna inte är godkänd är patentskyddet för framför allt CicloMulsion osäkert. Om patentansökan godkänns, löper detta patent till Projektet NVP014 mot stroke, som bedrivs i samarbete med det holländska bolaget to-bbb kommer till viss del att omfattas av detta bolags patent avseende formuleringen. NeuroVive planerar dock att komplettera detta skydd med nya patentansökningar så snart tillräckliga data genererats. För bolagets kommande NCE:s som utvecklas i samarbete med brittiska bolaget Selcia, finns i dagsläget inga patentansökningar inlämnade. NeuroVive har dock som målsättning att bedriva en aktiv patentstrategi. Aggressiva operativa och finansiella mål NeuroVive har lyckats mycket bra att med begränsade medel nå dit de är i dag, med ett projekt i en sponsrad fas III studie samt en annan fas II/III på väg att starta. Bolaget har ställt upp ett antal i vårt tycke aggressiva mål de närmaste åren. Målsättning att starta fas II/III studie mot TBI under 2012 Kortsiktiga mål ( ) Förbättra patentsituaionen Se till att den franska studien inom reperfusionsskador får allt stöd den kan få och färdigställs Starta upp fas IIa-delen i fas II/III studien med NeuroSTAT för patienter med TBI tillsammans med EBIC Påbörja förhandlingar med FDA om vilka studier som behövs för att erhålla ett godkännande för NeruoSTAT mot TBI i USA Påbörja förhandling med eventuella kommersiella partners Medellång sikt ( ) Start Fas II TBI i USA Fortsätta identifieringen av potentiella kommersiella partners Starta studier mot stroke Fortsätta arbetet med nästa generationer cyklofilin D-hämmare Eventuellt påbörja identifieringen av substanser mot mitokonkriell dysfunktion och ansöka om särläkemedelsstatus Lång sikt (>2014) Etablera NeuroVive som ett företag inom mitokondriell medicin genom fortsatt identifiering av nya, unika substanser (NCE) även mot kroniska neurologiska tillstånd. Utöver dessa målsättningar håller bolaget också på att etablera kontakter på den kinesiska marknaden för att köra igång ett kliniskt program där. Ett kinesiskt dotterbolag etablerades i slutet av

13 Satsningar kräver nytt kapital NeuroVive Pharmaceutical NeuroVive har medvind just nu. Stärkt av framgångarna med avtalen med det franska sjukhuset i Lyon och EBIC försöker NeuroVive nu hålla ångan uppe. Som förteckningen ovan visar har bolaget satt upp mycket aggressiva målsättningar för de närmaste åren. Bolaget har fyra anställda heltidsanställda, och eftersom bolaget valt en virtuell modell kräver detta stor logistisk fingerfärdighet för att få de olika projekten att rulla på. Nyemission på 57mkr netto ska finansiera delar av satsningarna åtminstone 12 månader framåt För att finansiera delar av det man vill åstadkomma har bolaget meddelat att de kommer genomföra en nyemission där man planerar ta in drygt 57 miljoner kronor netto. Vi räknar med att dessa pengar kommer räcka åtminstone 12 månader framåt. Bolaget har också meddelat att de planerar att byta aktielista, från Aktietorget till Nasdaq OMX Small Cap, ett beslut som vi starkt samtycker till. Kapitalet räcker åtminstone 12 månader framåt 57 MSEK (netto) 30 MSEK 17 MSEK 10 MSEK NeuroSTAT/CicloMulsion Nästa generation Övrigt Förbereda och starta Fas II/III studie inom TBI Underhålla CIRCUSstudien Inleda samtal med FDA avseende TBI Produktion av substans Prekliniska försök med stroke-kandidat tillsammans med to-bbb Utvecklingsarbete med nästa generationers cyklofilinhämmare Täcka en del omkostnader Ekonomisk buffert Källa: NeuroVive, Redeye Research Händelserika år framöver Vi räknar med att bolaget de närmaste åren kommer kunna presentera ett attraktivt nyhetsflöde för marknaden. Avtal med potentiella partners kommer varvas med igångsättandet av olika studier och slutligen presentation av resultat från studier. Det är mer regel än undantag att det blir förseningar när det gäller läkemedelsutveckling, men om NeuroVive bara uppnår delar av sina målsättningar kommer detta innebära en spännande resa för aktieägarna. 13

14 Värdedrivande händelser Händelse Tidpunkt Trigger Potential Interimsanalys, säkerhet i reperfusionsstudien H Påbörjande av FAS II-delen mot TBI i Europa H Presentation data från fas II studien mot TBI Q Påbörjande av FAS II-delen mot TBI i Europa H Start fas II USA H Start fas I mot stroke i Europa H Patientrekrytering reperfusion slutförd H Val av kliniska kandidater för 2-3 gen. cyklofilinhämmare 2013 Påbörjande av fas III-delen mot TBI i Europa 2013 Källa: Redeye Research Motiverat värde 38,1 kronor per aktie Värdering NeuroVive Pharmaceuticals Vid värderingen av NeuroVive använder vi oss av ett antal olika värderingsätt, bland annat DCF, SOTP och multipelvärdering. Värderingen avser situationen före den nu planerade emissionen. Den vägda värderingen visar på ett värde på 38,1 kronor per aktie eller 570 miljoner kronor. Som synes är spannet mellan de olika värderingsalternativen relativt snävt. De flesta forskningsbolag handlas dock med en rabatt mot våra fundamentala värden. Denna rabatt har den senaste tiden legat rekordhögt och ligger just nu på 60 procent, vilket speglar marknadens osäkerhet och ovillighet att investera i risk. Om NeuroVive skulle handlas i linje med övriga forskningsbolag skulle det indikera en kurs på 15,4 kronor per aktie. NeuroVive handlas när detta skrivs till 16 kronor per aktie, det vill säga en rabatt i nivå med vårt övriga universum. NeuroVive värderas i dag i nivå med övriga forskningsbolag, dvs rabatt i förhållande till fundamentalt värde Beräknat värderingsintervall för NeuroVive DCF-värde SOTP PE-Multipel Källa: Redeye Research 14

15 SWOT-analys Styrkor NeuroSTAT har erhållit särläkemedelsstatus, både i Europa och i USA Relativt mogen pipeline skapad med begränsade resurser Fokuserad och proaktiv ledning samt väl sammansatt styrelse Svagheter Är ett litet bolag med begränsade finansiella resurser Ledningen har begränsad erfarenhet av att interagera mot aktiemarknaden Bolaget har en relativt svag patentsituation, där huvudpatenten går ut 2016 och 2017 Möjligheter Utlicensiering av bolagets pipeline till kommersiella partners Enormt behov av nya läkemedel inom akuta neurologiska tillstånd Behandling av kroniska neurologiska sjukdomar Hot Många av nuvarande och potentiella konkurrenter är bolag med betydligt större finansiella resurser Konkurrerande läkemedel som är under utveckling kan komma att visa sig vara bättre. Bolaget får inte erforderliga patent för sina produkter 1983 lanserade dåvarande Sandoz cyklosporin som ett immunosuppressivt läkemedel och bidrog därigenom till att revolutionera transplantationskirurgin. Trettio år senare kan ett litet svenskt läkemedelsbolag i Lund komma att göra något liknande inom akutsjukvården och behandlingen av traumatisk hjärnskada och stroke. På längre sikt kan detta lilla bolag dessutom vara med om att revolutionera behandlingen av kroniska neurologiska tillstånd som Alzheimers-, Parkinsons- och Huntingtons sjukdomar. 15

16 Finansiella prognoser Terapifokus ger en högre utvecklingsrisk än genomsnittet. Vi titulerar NeuroVive som ett så kallat specialtypharma-bolag, vilket innebär ett bolag med en något annan riskprofil jämfört med ett fullt integrerat läkemedelsbolag. Definitionen passar en mängd olika bolag. I NeuroVives fall är fokus initialt på redan kända substanser, där NeuroVive använder sin djupa kunskap om substansen verkningssätt samt till viss del sitt formuleringskunnande för att skapa nya, förbättrade versioner av ursprungssubstansen. Detta förfaringssätt innebär vanligtvis en betydligt lägre risk i utvecklingsarbetet och betydligt kortare utvecklingstider jämfört med att jobba med originalsubstanser. Det betyder också att utvecklingskostnaderna ligger på helt andra nivåer, eftersom man förhoppningsvis kan använda sig av det säkerhetspaket och den erfarenhet som den redan befintliga substansen byggt upp. I NeuroVives fall stämmer detta inte riktigt då bolaget har ett fokus på terapiområden där samtliga tidigare försök har fallerat och där det vanligtvis tar lång tid att genomföra studierna, särskilt de sista studierna innan en registeringsansökan kan lämnas in. vilket balanseras till viss del av användandet av en känd substans NeuroVives projektportfölj Produkt/ Toppförsäljning Royalty- Projekt Status Lansering musd* sats Sannolikhet CicloMulsion Fas III % 48%/20% NeuroSTAT Fas II % 30% NVP014 Preklinik % 13% * Avser försäljning i grossistledet (ej sannolikhetsjusterad) Källa: Redeye Research Detaljerade prognoser baserade på sjukdomsincidens och prevalens Våra finansiella prognoser utgörs av detaljerade antaganden om respektive marknad avseende population, incidens/prevalens för sjukdomen i fråga, diagnosticering, penetration och pris. Utöver detta gör vi detaljerade antaganden avseende marknadsupptag och sannolikhet för lansering. Marknadsupptaget följer ofta en given kurva från lansering över toppförsäljning till en avklingande försäljning och slutligen patentutgång, då produkten ofta blir utsatt för konkurrens från billigare produkter, så kallad generika. Denna standardkurva justeras med vår egen erfarenhet från att ha sett ett stort antal lanseringar avläkemedel. Vi tar också hänsyn till de aktuella terapiområdena. Dessutom tar vi indirekt hänsyn till konkurrerande produkter och dess eventuella påverkan på NeuroVives försäljningsintäkter. I NeuroVives fall försvåras detta återigen av att det i dag inte finns några produkter att ta rygg på och använda som referens. Detta ökar naturligtvis osäkerheten i våra estimat. I några fall kan vi använda estimat som funnits i marknaden för produkter som senare har fallerat i sen klinisk fas, till exempel AstraZenecas NXY-059 mot stroke. Vi kan också använda oss av den faktiska försäljningen av Radicut, Mitsubishi Tanebes neuroprotektiva produkt som i dag endast säljs i Japan, samt Simceres Bicun för den kinesiska marknaden. 16

17 Vi väljer en konservativ hållning i våra prognoser NeuroVive räknar själva med en relativt snabb utveckling fram till marknad. Vi har dock valt att vara konservativa och gå på de tidslinjer som historiskt varit de vedertagna för de indikationer som NeuroVive adresserar. Bolagets pipeline och tänkt utvecklingsplan, summering Utveckling pipeline Fas Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 CicloMulsion, Europa CicloMulsion, USA NeuroSTAT, Europa NeuroSTAT, USA NVP014 Fas III IND Fas II IND Preklinik Pipelineförklaring Preklinik/formulering IND/Fas I Fas ll/fas Iia Fas lll NDA/Registrering Lansering Källa: Redeye research Som schemat ovan visar tar vi endast med de tre projekt där det finns någon substans avseende mognad och möjlighet att bedöma risk och utvecklingstider. Därför lämnar vi de tidiga projekten som avser andra- och tredje generationens cyklofilinanaloger och åsätter inget värde för dem i vår modell. De adderas då de nått sådan mognad att det valts en CD och den prekliniska utvecklingen har påbörjats, samt att en indikation har valts. Våra prognoser antar ingen egen försäljning Som planen ser ut nu antar vi att NeuroVive kommer att visa svarta siffror från år 2016, och detta främst beroende på de avtal som tecknats, vilka genererar milstensbetalningar. Vi antar att de tre läkemedelsprojekten kommer utlicensieras efter fas II, eller inför fas III i NeuroSTAT-fallet, och att bolaget därefter har låga eller inga kostnader relaterade till projekten. Vi räknar på utlicensiering efter fas IIstudier Vi antar således att bolaget genomför en regelrätt utlicensiering av sina projekt mot förskottsbetalning samt milstensbetalningar relaterade till uppnådda kliniska, regulatoriska och försäljningsmässiga mål. Därefter betalas en royalty. Eftersom NeuroVives projekt har en inneboende osäkerhet och högre risk än genomsnittet räknar vi med att avtalen som tecknas är relativt baktunga, med en stor del av avtalsvärdet relaterat till godkännande och uppnådda försäljningsmål. Eftersom vi räknar med att projekten, om de kommer till marknaden, kommer fylla ett stort kliniskt behov, bedömer vi att penetrationen går relativt snabbt. Vi vill flagga för att bolaget diskuterat möjligheten att teckna avtal med Contract Research Organization (CRO)-liknande bolag som då ansvarar för slutförandet av de kliniska studierna, lansering samt försäljning av de godkända produkterna. 17

18 I samband med dessa avtal skulle NeuroVive ta ett större ansvar för marknadsföringen och eventuellt dela på denna med en partner. Vid ett sådant scenario får vi ändra våra modeller och antaganden. Royaltysatser baseras på vad vi anser rimligt med tanke på produkternas tänkta egenskaper och noterade royaltysatser vid liknande affärer, även om de flesta avtalen som genomförts inom bolagets terapiområden ligger ganska långt bak i tiden. Prognoser NeuroVive (sannolikhetsjusterad) (SEKm) Indikation Sannolikhet CicloMulsion Reperfusionsskador 48%/20% NeuroSTAT TBI 30% NVP014 Stroke 13% Royalties Avtalsrelaterade betalningar CicloMulsion NeuroSTAT NVP Avtalsrelaterade betalningar TOTALA INTÄKTER Källa: Redeye research I tabellen ovan har samtliga siffror sannolikhetsjusterats. För att öka transparansen i våra estimat och vår värdering har vi inkluderat en detaljerad översikt av de avtal som vi räknar med att NeuroVive ska teckna, uppdelat på förskottsbetalning samt de olika milstensbetalningarna fram till och med 2020 (vilket betyder att de sista betalningarna relaterat till strokeprojektet inte redovisas). Samtliga belopp redovisas med sitt verkliga värde, det vill säga, inte sannolikhetsjusterade. NeuroVives avtal, tänkta milestones , faktiska msek Milestones Produkt/ Avtals- Royalty Projekt Tidpunkt värde Upfront sats CicloMulsion % upfront EU fsg, EU USA fsg, USA NeuroSTAT % upfront fas III NDA i EU EU USA fsg, USA NVP % upfront Fas III Fas III resultat Källa: Redeye Research Vi räknar med att samarbetsavtal blir baktunga pga risken i terapiområdena När det gäller storleken på avtalen har vi inte haft så mycket att rikta in oss på, eftersom de mest relevanta avtalen skedde under glansperioden för bolagets terapiområden, det vill säga 1990-talet. Frånvaron av befintliga läkemedel för de olika terapiområden talar för höga avtal om någon får fram ett läkemedel som fungerar. Å andra sidan innebär den höga risken i projekten att få partners är beredda att betala höga förskottsbetalningar och att avtalen därför sannolikt kommer bli baktunga. Vi har därför valt att vara konservativa både vad gäller när milstensbetalningar betalas ut och totala storleken på avtalen. 18

19 Urval partneravtal inom NeuroVives produkt/projektområden eller omformulerade produkter inom andra terapiområden Licens- Licens- Produkt Indikations- Utvecklings- Avtals- Kontant givare tagare område fas värde ersättning Tidpunkt Kommentar Centaur/Renovis AstraZeneca Cerovive/NXY- Stroke, TBI, Alzheimer's I 30+ 4,0 jun-95 milestones, royalty, 059 tillverkningsrättigheter, copromotion i USA Guilford Amgen FKBP-ligander CNS preklin 440,5 15,0 aug-97 Neuroimmunofiliner, avtalet avbröts under 2001 Schering AG Vertex icke nämnd diabetisk neuropati, Alzheimer s discovery 88,0 28,0 aug-98 Neurofiliner, forskningssamarbete, numera nedlagt Paion Forest desmoteplase stroke II/III na na jul-04 USA/Kanada Paion Lundbeck desmoteplase stroke II/III 87,0 20,0 jul-05 EU, Jpn, RoW exkl USA/Kanada Santhera Takeda idebenone Friedreich's Ataxia III to start na 6,7 aug-05 mitochondrial function Meda 3M Sotirimod uppföljare till Aldara III 20,0 10,0 jun-07 Europa Santhera Takeda idebenone Duchenne Muscular II 26,7 2,7 aug-07 mitochondrial function Dystrophy Paion Lundbeck desmoteplase stroke III 30,7 8 dec-07 USA/Kanada KAI Pharma BMS KAI-9803 reperfusionsskada llb 227,0 25,0 maj-08 BMS köper aktier i KAI för 10m USD, projektet Orexo Prostrakan Abstral Smärta NDA 31,0 2,0 jul-08 USA Medivir Meda Xerese Munherpes Godkänd 5,0 5,0 feb-10 USA, tvåsiffrig roy. Medivir GSK Xerese Munherpes Godkänd 4,4 4,4 jun-10 Europa, Japan m.fl. Knopp Neurosciences BiogenIdec KNS ALS III 345,0 20,0 aug-10 neuroprotektiv, mitokondrieell verkningsmekanism Paion Lundbeck desmoteplase stroke III 35,3 2,0 okt-10 2:a gen mlekyler till desmoteplase Genfit Sanofi icke nämnd mitochondrial dysfunction discovery 54,5 na mar-11 forskningsbidrag och royalty Acorda Medtronic AC105 TBI II 35,0 3,0 jul-11 Globala rättigheter, patenterad magnesiumformulering Moberg Derma Meda Nalox nagelsvamp Godkänd 7,5 3,1 sep länder i Europa Källa: Redeye Research Not: Samtliga belopp i musd Som tabellen ovan visar har vi också valt att inkludera avtal som skett inom andra terapiområden, men med omformulerade produkter. Vi har i dessa fall endast tagit med avtal som skett med nordiska bolag, flera av dem NeuroVives närmaste peers. Prognoser uppdelade på Europa, USA och övriga världen Kommentar av finansiella prognoser Samtliga prognoser bygger på en populations- och incidens baserad modell för att erhålla patientantalet som bolagets produkter kan adressera. Vi har delat upp populationen i USA, Europa och övriga världen. Den sistnämnda gruppen innehåller endast länder och delar av länder med en något så när utvecklad läkemedelsmarknad och/eller delar av ett lands population som har råd att betala för innovativa läkemedel. Denna grupp innehåller bland annat Kanada, Australien, Nya Zeeland och Japan, men också de så kallade BRIC-länderna. I dessa länder finns stora medelklassgrupper som kan betala för nya läkemedel. Prissättning för läkemedlet har vi erhållit genom att jämföra med andra läkemedel som används i akutsituationer. Slutligen räknar vi på hur marknadsupptaget blir efter lansering. Vi anser att vi har lagt relativt konservativa prognoser, det vill säga, då vi har haft att välja mellan ett högre eller lägre scenario, har vi i samtliga fall valt det lägre alternativet för vårt basscenario. Vi ska dock flagga för vissa osäkerheter i våra prognoser som bör uppmärksammas. När det gäller marknadsandelar så räknar vi på vad en produkt med en viss egenskap skulle få för penetration på marknaden om den nådde ända fram och lanserades. Osäkerheten dessförinnan justeras med sannolikhetsfaktorn. 19

20 TBI: Vi räknar med att det behövs relativt stora studier i nivå med historiska tal, dvs drygt patienter NeuroSTAT Traumatisk hjärnskada De förmodligen främsta osäkerhetsmomenten är tidsfaktorn och storleken på fas III studierna, där vi räknar med att det är de historiska värdena som gäller. Detta betyder en, alternativt två fas III studier med drygt patienter i varje och där rekrytering tar mellan 2 och 3 år, exklusive uppföljning. Dessutom är det osäkert vilken typ av studier som NeuroVive behöver göra för att få godkännande på den amerikanska marknaden. I vanliga fall krävs det två studier för att erhålla godkännande, men BHR Pharma genomför just nu en stor fas III studie med sin progesteronbaserade produkt. Detta är en global studie och samtidigt har det universitet som de licensierat produkten i från satt igång sin egen fas III studie. Det verkar som om FDA har tillåtit detta upplägg och att BHR Pharma själva inte behöver göra ytterligare en studie. Om NeuroVive kunde genomföra ett liknande upplägg skulle det vara mycket positivt. Utvecklingsplan NeuroSTAT för behandling av traumatisk hjärnskada, Europa Fas IIa Fas IIb/III NDA Lansering Källa: Redeye Research Utvecklingsplan NeuroSTAT för behandling av traumatisk hjärnskada, USA IND Fas IIa Fas IIb/III NDA Lansering Källa: Redeye Research Vi räknar på patienter som behöver sjukhusvård Vi använder relativt konservativ prissättning i vår modell Den patientgrupp som vi använder är de patienterna som skadas så allvarligt att de behöver bli inlagda på sjukhus. Detta är ungefär 16 procent av den totala poolen av patienter. Skulle vi endast räkna på de mest allvarliga fallen skulle det vara cirka 8 procent av fallen. Forskning har dock visat på en risk för långsiktiga hjärnskador även vid mild traumatisk hjärnskada, så vi tror inte att vi tagit med för stor patientgrupp. Prissättning När det gäller prissättning har vi av konservativa skäl lagt oss lägre jämfört med andra akutläkemedel. I dag finns inget godkänt läkemedel för TBI, men från den vetenskapliga litteraturen känner vi till att olika, redan godkända och i vissa fall, gamla läkemedel, används utanför det område som de godkänts för. Här finns bland annat progesterone, cyklosporin, minocycline och metamfetamin. Det finns en risk att tillgången på dessa billiga generiska läkemedel kan sätta press på priserna. Ett originalläkemedel skulle förmodligen kunna prissättas mer aggressivt. Dock ligger 20

21 Vi räknar på relativt hög penetrationsgrad för en TBI produkt, mellan 63 och 65 procent Drygt 4 miljoner PCI ingrepp görs årligen våra priser ändå skyhögt över vad generika kostar. Vi räknar ändå med att de flesta traumacenters helst vill använda ett läkemedel som gått igenom de normala kanalerna för godkännande och är beredd att betala för den tryggheten. Penetrationsgrad Det finns få egentliga hot mot en relativt hög penetrationsgrad/marknadsandel för NeuroSTAT. Även om det finns en hel del studier som pågår är de flesta sponsrade av olika forskningsgrupper och i sen klinisk fas finns egentligen bara progesteronstudien från BHR Pharma och spökar. Vi räknar i vårt basscenario på en marknadsandel som högst på mellan 63 och 67 procent. CicloMulsion Reperfusionsskada vid hjärtinfarkt Årligen beräknar vi att drygt 4 miljoner människor behandlas med ballongutvidgning (PCI), varav drygt 25 procent, eller 1 miljon bedöms ha en så pass stor hjärtinfarkt att de har behov av tilläggsbehandling med en produkt som har potentialen att begränsa reperfusionsskadorna. Våra siffror för att uppskatta patientunderlaget bygger på uppgifter hämtade från amerikanska hjärtsällskapet, AHA, samt litteratur som uppskattar patientunderlaget för den europeiska marknaden. För övriga världen har vi tagit rygg på de amerikanska och europeiska uppgifterna. Utvecklingsplan CicloMulsion för behandling av reperfusionsskador vid akut hjärtinfart, Europa Fas III NDA Lansering Källa: Redeye Research Utvecklingsplan CicloMulsion för behandling av reperfusionsskador vid akut hjärtinfart, USA Fas III NDA Lansering Källa: Redeye Research Avtalet med franska sjukhuset en osäkerhetsfaktor Förmodligen den största osäkerhetsfaktorn för detta projekt är vilka rättigheter NeuroVive kommer få till de data som kommer ut från den franska studien. I dagsläget är NeuroVive en part som levererar substans och inget annat. Nyemissionsprospektet anger dock att det finns ett avtal mellan HCL och NeuroVive som ger NeuroVive tillgång till data. Vi vet dock ingenting om villkoren i detta avtal, vilket naturligtvis ökar osäkerheten. Prissättning Det saknas i dag läkemedel inom indikationen, varför det heller inte finns direkta referensprodukter att utgå ifrån för att beräkna den potentiella prissättningen. Återigen får vi snegla på de akutprodukter som finns till 21

22 Hög penetrationsgrad av reperfusionsprodukt, drygt 60 procent hands, bland annat två närliggande läkemedel som används som propplösande läkemedel, ReoPro (abciximab) och alteplase/tenecteplas. Kostnaderna för dessa uppgår till dollar per episod. Dessutom så finns Simdax från Orion Pharma, som används vid akut hjärtsvikt. Priset för det sistnämnda ligger lägre, 700 dollar per episod. Vi anser att CicloMulsion mer relaterar till det sistnämnda läkemedlet och har valt detta som referensprodukt när det gäller prissättningen. Penetrationsgrad Precis som för NeuroSTAT är det i nuläget förenat med stor osäkerhet att beräkna läkemedlets framtida marknadsandel, då robusta kliniska resultat ännu saknas. Vi räknar med en marknadsandel på drygt 60 procent som ett basscenario. Osäkerhet omkring bland annat NeuroVives rättigheter, patentsituationen samt vilka krav FDA ställer för ett amerikanskt godkännande, gör att vi har satt en betydligt lägre sannolikhet för ett godkännande i USA. Det är mycket möjligt att NeuroVive väntar in en annan cyklofilin-d-analog innan de vänder blickarna västerut. NVP 014 Stroke Utvecklingsplan NVP014 för behandling av stroke Preklinik Fas I Fas IIa Fas IIb/III NDA Lansering Källa: Redeye Research Enda godkända läkemedlet vid stroke används i 5 procent av fallen Konservativ prissättning av strokeprodukt Även om det endast finns ett godkänt läkemedel för stroke så är detta kanske den relativt mest utvecklade referensmarknaden av de tre. Liksom vid TBI finns en kritisk tidsperiod efter skada inom vilken en behandling behöver sättas in. För Activase behöver behandling sättas in inom 3 timmar (detta terapifönster har dock förlängts i Europa till 4,5 timmar och vid en nyligen jämförande studie mot tenecteplase, användes ett inklusionskriterium avseende terapifönster på hela 6 timmar. De rekryterade patienterna behandlades dock inom 3 timmar). Tenecteplase (TNKase) är en modifierad variant av alteplase och som i dag är godkänd för trombolytisk behandling vid hjärtinfarkt, om behandling sätts in inom 6 timmar. Ovan nämnda studie genomfördes dock i strokepatienter men vad vi kunnat se är substansen ännu inte i fas III studier. Prissättning Här är det lättare att ta rygg på det läkemedel som redan finns på marknaden, vilket medför att vi ligger relativt högt i vår prissättning, cirka dollar per behandling. En intressant referens är NXY-059 som vi nämnt tidigare och som fallerade i fas III. Marknadsestimaten avseende pris låg här på dollar per behandling. Penetrationsgrad Vi räknar med en penetrationsgrad som högst på procent. 22

23 Vi behandlar aktiverade utvecklingskostnader enligt praxis, dvs dessa kostnadsförs i sin helhet Aktiverade utvecklingskostnader I samband med flytten till Nasdaq OMX Small Cap kommer NeuroVive anpassa sin redovisning till IFRS. Enligt IFRS får nedlagda kostader för forskning och utveckling aktiveras om det antas att dessa kommer leda till en färdig produkt som kan kommersialiseras. Detta gäller framför allt internt nedlagda forsknings- och utvecklingskostnader. I bolag av NeuroVives karaktär blir de interna kostnaderna relativt små då de arbetar virtuellt. NeuroVive har tidigare valt att aktivera vad som strikt kan anses vara externa forsknings- och utvecklingskostnader. Eftersom det råder stor osäkerhet när det gäller läkemedelsutveckling är kutymen i branschen att aktivering eventuellt kan ske efter det att en produkt godkänts av regulatoriska myndigheter. I verkligheten betyder det att det i princip aldrig aktiveras några kostnader relaterat till forskning- och utveckling, om det inte är så att ett bolag förvärvat bolag, projekt eller patent. I samband med flytten till Nasdaq OMX Small Cap har bolaget meddelat att de kommer upphöra med aktivering. Dock står de aktiverade beloppen fortfarande kvar i balansräkningen, även då denna omvandlats till IFRS. Vi har valt att justera bolagets räkenskaper för att på sätt anpassa dessa till praxis i branschen. Vår balansomslutning skiljer sig därför mot den som NeuroVive redovisar, då vi kostnadsfört samtliga aktiverade utvecklingskostnader. 23

24 Värdering Som för många andra forskande bolag, så innebär en investering i NeuroVive betydande risker, om än något lägre jämfört med bolag som arbetar med originalsubstanser. På grund av de terapiområden som bolaget arbetar med anser vi dock att risken i NeuroVive ligger väldigt nära dessa. För att kunna fånga dessa risker, så utvärderar vi bolag på två sätt: 1) genom att justera för projektens specifika utvecklingsrisker och 2) genom att fastställa ett avkastningskrav som avspeglar de bolagsspecifika riskfaktorerna. I vår värdering av NeuroVive tillämpar vi en sannolikhetsjusterad kassaflödesmodell (DCF). Utöver detta arbetar vi med en modell för att räkna fram varje projekt/produkts nuvärde, en så kallad Sum-of-the-parts-modell (SOTP). Som vi nämnt tidigare tas endast projekten NeuroSTAT, CicloMulsion samt NVP014 med i vår värdering. Som komplement till DCF och SOTP-modellerna använder vi också en multipelmodell där vi applicerar en multipel på ett framtida värde då vi anser att NeuroVive kommit upp på någorlunda fast mark. Detta värde diskonterar vi sedan tillbaka med avkastningskravet. Slutligen, och mer som en kvalitativ jämförelse, har vi tagit fram några bolag som vi tycker är jämförbara med NeuroVive, både nu och i framtiden. Detta baserat på affärsmodell, terapiområdesfokus, eller det faktum att bolaget i fråga rubriceras enligt den diffusa termen specialty pharma. Våra värderingsmodeller Sannolikhetsjusterad DCF-modell NPV-baserad SOTP-modell Multipelmodell Jämförande bolag (kvalitativ) Vi använder ett avkastningskrav på 20,7 procent i vår värdering Vi använder oss av ett 5-poängsystem för att fastställa ett motiverat riskpremietillägg inom intervallet 0-25 procent för ett enskilt läkemedelutvecklingsbolag. I tabellen nedan framgår det att vi har kommit fram till ett motiverat riskpremietillägg på 14,4 procent, vilket i sin tur motiverar ett avkastningskrav på 20,7 procent för NeuroVive. För ytterligare förklaring till vår metodik kring fastställandet av avkastningskrav på forskningsbolagen, se Appendix 9: Avkastningskrav. 24

25 Avkastningskrav NeuroVive - Avkastningskrav Avtagande riskpremie* Riskfri ränta 1,8% Marknadsriskpremie 4,6% Riskpremietillägg 14,4% Allianser 1,9% Finansiell situation 2,5% Företagsledning 3,8% Klinisk portfölj 2,5% Mognadsgrad 2,5% Teknologiplattform 1,3% Avkastningskrav 20,7% *Intervallet för riskpremietillägget går från 4 (svag) till 0 (stark) Källa: Redeye Research Avtal med kommersiell partner är den största värdedrivaren De huvudsakliga värdedrivarna i NeuroVive kommer på kort- till medellång sikt vara framsteg i utvecklingen för NeuroSTAT och CicloMulsion, framför allt tecknandet av licensavtal med kommersiell partner. Vi har fastställt sannolikheten för ett marknadsgodkännande för varje enskilt kliniskt projekt i NeuroVives FoU-portfölj, baserat på kvaliteten i den kliniska dokumentationen, den utvecklingsfas som projektet befinner sig i samt, vad som kanske är viktigast, det terapiområde produkten adresserar. Sannolikheten för bolagets olika projekt framgår i tabellen nedan. NeuroVives projektportfölj Produkt/ Toppförsäljning Royalty- Projekt Status Lansering musd* sats Sannolikhet CicloMulsion Fas III % 48%/20% NeuroSTAT Fas II % 30% NVP014 Preklinik % 13% * Avser försäljning i grossistledet (ej sannolikhetsjusterad) Källa: Redeye Research Vårt huvudscenario utgår från produkt- lanseringar 2016 och 2018 och avtal under 2013 och 2015 I vårt huvudscenario utgår vi från de prognoser avseende marknadspenetration och priser som redovisats under Finansiella prognoser. Där redovisas också de avtal som vi inkluderat i vår värdering och hur förskottsbetalningar och milstensbetalningar faller ut och vid vilka situationer. Samtliga värden är baserade på antalet aktier före den nu planerade nyemissionen. 25

26 Värdering Sammanfattning DCF-värde SOTP PE-Multipel Källa: Redeye Research Aktien handlas i dag med samma rabatt jämfört med vårt fundamentala värde som för övriga forskningsbolag Diagrammet ovan sammanfattar våra tre värderingsansatser. Forskningsbolagen handlas dock oftast med en rabatt jämfört med det fundamentala värdet. Denna rabatt har den senaste tiden legat rekordhögt och ligger just nu på 60 procent, vilket speglar marknadens osäkerhet och ovillighet att investera i risk. Om NeuroVive skulle handlas i linje med övriga forskningsbolag skulle det indikera en kurs på 15,4 kronor per aktie. NeuroVive handlas när detta skrivs till 16 kronor per aktie, det vill säga en rabatt i nivå med vårt övriga universum. De flesta av de bolag som tas upp i denna jämförelse är dock mer forskningsintensiva bolag fokuserade på originalmolekyler. Dock, ser vi uteslutande på de mest jämförbara bolagen, Orexo och Moberg Derma, handlas de med en något lägre rabatt procent jämfört med vår värdering. Nedan redovisas mer detaljerad information avseende respektive värderingsmodell. Motiverat SOTP-värde 554 miljoner kronor eller 37,1 kronor per aktie före nuvarande nyemission SOTP-modell I vår värdering som återges i tabellen nedan har vi inte justerat aktuell aktiekurs med uppskattad utspädningseffekt från nyemissionen. Vi har heller inte medtagit någon del från optionsprogrammen. Vårt motiverade värde på bolaget uppgår enligt SOTP-modellen till drygt 554 miljoner kronor eller 37,1 kronor per aktie. Vid en fulltecknad emission blir det justerade SOTP-värdet 27,3 kronor per aktie. 26

27 NeuroVive Pharmaceuticals - Projektvärdering, SOTP Projekt Indikation Chans för RoyaltysatsToppförsäljn. Lansering Nuvärde lansering (MUSD) (MSEK)* NeuroSTAT Traumatisk hjärnskada 30% 25% CicloMulsion Reperfusionsskada 48% 15% NVP014 Stroke 13% 20% Motiverat teknologivärde (MSEK) 900 Nettokassa (MSEK) 12 Ackumulerade förlustavdrag, 10% (MSEK) 3 Kapitalbehov tom uthållig lönsamhet 2014 (MSEK) -360 Motiverat börsvärde (MSEK) 554 Antal aktier, full utspädning (milj.) 14,9 Motiverad aktiekurs (SEK) 37,1 * Nuvärdesberäkningen baseras på en SEK/USD-kurs på 6,67 och ett avkastningskrav på 20,7% Källa: Redeye Research DCF-värde 34,3 kr per aktie före emissionen DCF-modellen Här kan vi se hur värdet fördelar sig mellan olika prognosperioder och som oftast är med tillväxtbolag ligger en stor del av värdet långt fram i tiden. Vi räknar inte med någon tillväxt i horisontvärdet, det vill säga bortom Vid fulltecknad nyemission blir DCF-värdet 28,6 kronor per aktie. Per aktie Totalt 34,3 512 Kassa 0,9 13 Skulder 0,0 0 DCF ,8 356 DCF ,4 141 DCF ,1 2 Noplat at 2031: 14 Värde (EOY): 10 Källa: Redeye research 27

28 Multipelvärdering Vår multipelvärdering baseras på bolag i stabil tillväxt Här har vi använt oss av en diskonterad P/E-modell, där vi tar bolagets vinst per aktie vid en framtida tidpunkt och applicerar sedan ett P/E-tal på denna vinst. Diskontering sker sedan med avkastningskravet. Vi har använt år 2020 som referens, då vi antar att bolaget kommit på grön kvist, efter lansering av både NeuroSTAT och CicloMulsion. Vi använder P/E-talet 30, vilket vi tycker är rimligt. Bolag med en royaltybaserad affärsmodell värderas generellt lägre än bolag som sköter försäljningen själv. Diskonterad P/E-talsvärdering Sum-of-the-parts NeuroVive NeuroSTAT CicloMulsion NVP014 Försäljning 2020, musd Royaltysats exkl. licenskost. 25% 15% 20% Sannolikhet för lansering 30% 48% 13% Rörelsemarginal 50% 50% 50% Skattesats 26% 26% 26% VPA 2013 (riskjust.), SEK 4,06 3,34 0,00 Total VPA ,4 P/E-multipel 30 Avkastningskrav 20,7% Motiverad aktiekurs (SEK) 43 * Antar 14,9 miljoner utestående aktier år 2020 och SEK/USD-kurs på 6,67 Känslighetsanalys Eftersom våra tre huvudsakliga värderingsansatser ger ett värdeintervall som är relativt snävt har vi valt att endast titta på vår PE-modell när vi gör vår känslighetsanalys. NeuroVive Känslighetsanalys, PE-värdering Avkastningskrav P/E-tal 14,0% 17,0% 20,7% 23,0% 26,0% Källa: Redeye Research 28

29 Vi gör ingen sedvanlig jämförande värdering pga röda siffror i dagsläget Jämförande värdering kvalitativ Eftersom NeuroVive inte redovisar svarta siffror känns det ganska meningslöst att genomföra någon sedvanlig jämförande värdering. Vi har i stället sammanställt, vad vi kallar, en mjuk värdering, där vi listat ett antal parametrar för de bolag som vi anser är mest jämförbara med NeuroVie på nordisk basis. Även här anger vi värdet på NeuroVive baserat på kursen före det aktuella erbjudande samt antal aktier före erbjudandet. Läsaren kan då göra en mer kvalitativ bedömning om värdet på NeuroVive. Mjuk värdering av NeuroVive Nordiska Specialty Pharma-bolag lämpliga som peers till NeuroVive Specialty Pharma-bolag (EURm) Veloxis Orexo Photocure Moberg Derma NeuroVive Land Danmark Sverige Norge Sverige Sverige Nettokassa (Q4 2011) ,8 8,4 6,5 1 Intäkter (2011) 0 22,7 14,9 6,3 0 Vinst, EBIT (2011) -36-9,3-7,5-0,9-1,7 Kommersiella partners Sciele, Sandoz Prostrakan, Sandoz, BI GE Healthcare, Salix Meda, Menarini to-bbb, Selcia Klinisk pipeline 1 Ph III, 1 Ph 1 Ph III, 4 Ph 2 Ph IIb, 1 Ph 1 Ph ll, 1 preklin (1 ph III) 2, 1 II, 1 Ph l II I/II Ph ll, 1 preklin Produkter på marknaden Ja (1) Ja (4) Ja (2) Ja (2) Nej Primär värdedrivare Fenoglide, LCP- Tacro Abstral Hexvix Nalox/Emtrix, MOB 015 NeroSTAT Terapeutiskt fokus Hjärta/kärl, Transpl. Smärta Dermakologi, onkologi Dermatologi Neurologi Marknadsvärde Not: Information avseende primär värdedrivare är uppskattad av redeye research och används endast för illustrativa ändamål Källa: Bolagens finansiella rapporter och hemsidor 1 Avser bedömd kassa efter emission, som också lagts till marknadsvärdet 2 Det är i dagsläget osäkert vilka rättigheter neurovive har till detta projekt. Bolaget levererar substans till den kliniska studien 29

30 Scenarioanalys Det finns trots allt betydande riskmoment för bolag som NeuroVive och bakslag i den kliniska portföljen skulle medföra betydande konsekvenser för aktiekursen. För NeuroVive ligger denna osäkerhett både i själva utvecklingen av projekten och om de slutliga produkterna säljer så pass bra som man förväntat sig. Eftersom samtliga nuvarande produkter/projekt utgår från redan befintliga, godkända, och testade substanser betyder det också att de i samtliga fall även finns generika på marknaden, det vill säga kopior på originalläkemedlet som kan användas och ta rygg på de kliniska data som NeuroVive genererar. Dessa produkter kan köpas billigare än vad originalläkemedlet kostar, så det gäller för NeuroVive att få fram produkter som skiljer sig så pass mycket att ett premiumpris kan sättas. Avtal eller inte ger störst utslag på värderingen då dessa ligger i närtid Vi har räknat på tre scenarior baserat på penetrationsgrad och prissättning; lågt-, bas- och högt scenario. I övrigt behålls de ingående parametrarna oförändrade. Skillnaden mellan de olika scenariorna från basscenariot är cirka 10 procentenheter vad gäller penetrationsgrad, upp och ned, samt en fördubbling/halvering vad avser prissättningen. När det gäller CicloMulsion utgår vi vid det låga scenariot från att produkten aldrig lanseras i USA. SOTP-utfall vid olika utfall för bolagets verksamhet Penetrationsgrad Lågt Bas Högt Lågt 22,6 27,4 31,7 Prissättning Bas 28 37,1 45 Högt 38,6 54,9 70 Källa: Redeye Research Det kanske mest intressant i matrisen är att värdet per aktie blev så pass högt, även i de sämsta utfallen. Det som framför allt styr den fundamentala värderingen i dagsläget är utfallet av avtalen, som ligger närmare i tiden än försäljningsutfallet och som inte hyvlas bort av det höga avkastningskravet. 30

31 Bolagsbeskrivning och bakgrund Fokus på akutmedicin I samband med forskning inom celltransplantation, som utfördes av Eskil Elmér och hans kollegor , gjordes en oväntad upptäckt. Experimentet i sig misslyckades, men forskarna upptäckte att cyklosporin- A (CsA) var kraftfullt nervcellsskyddande när det väl korsat blodhjärnbarriären. Tillfälligheter visade vägen till neuroprotektiv verkan av CsA Det inledande experimentet som visade på nervcellsskydd Källa: Keep et al 2002 Vid tidpunkten för upptäckten var neurokirurg Marcus Keep gästforskare vid Lunds Universitet. Upptäckten blev startskottet för grundforskning inom området. Det vetenskapliga arbetet där de första fynden presenterades publicerades under 1995 och samma år skickades en patentansökan in i Sverige och Danmark. Elmér blev, efter att ha blivit klar med sin doktorsavhandling i maj 1997, erbjuden att genomföra ett års forskningsarbete på Hawaii dit Bo K. Siesjö, en av världens 500 mest citerade forskare, flyttade 1997 för att starta upp ett nytt forskningscentrum; The Center for the Study of Neurological Disease (CSND) vid The Queen s Medical Center, Honolulu, Hawaii. Vid denna tidpunkt arbetade Keep som neurokirurg vid samma sjukhus. Keep och Elmér startade ett företag på Hawaii, dit samtliga uppfinnare skrev över sina rättigheter. Namnet på företaget blev Maas Biolab, LLC (Maas) och samtliga uppfinnare blev delägare. Elmér och Keep fortsatte vid den här tidpunkten att driva arbetet med patentansökningarna. Det fortsatta patentarbetet finansierades genom nyemissioner i Maas, som riktades till forskarkollegor, släkt och bekanta. Maas har idag 43 svenska och amerikanska aktieägare och är den största ägaren i NeuroVive. Resten är, så att säga, historia. 31

32 NeuroVive bildades år 2000 År 2000 bildades NeuroVive, under det dåvarande namnet NeuroPharma i Sverige AB med syftet att kommersialisera arbetet med utvecklingen av cyklosporinbaserade läkemedel för akuta tillstånd och sjukdomar som drabbar hjärnan. Patent och varumärkesrättigheterna för verksamheten fördes över från Maas till NeuroVive, initialt som en exklusiv licens (2003) och inför planerad listning på AktieTorget som direkt ägande per maj Stort antal studier har verifierat de initiala resultaten av CsA Grundforskningen har kontinuerligt pågått sedan 1993 och en rad internationella och oberoende forskarteam har via tester på djur bekräftat att CsA är kraftigt nervcellsskyddande avseende framför allt traumatisk hjärnskada, men också stroke och hjärnskada vid hjärtstopp. Bolaget har också under denna tid, genom samarbete, tagit fram en egen formulering av originalsubstansen som är fri från både Cremophor EL och alkohol. Det förstnämnda används för att göra CsA-molekylen löslig. Denna nya formulering har i en fas I-studie i 52 friska frivilliga visat sig vara helt bioekvivalent med Sandimmun. NeuroVive har varit duktiga på att med små medel avancera sina projekt framåt I och med samarbetena med to-bbb och Selcia har cirklarna utvidgats från att ha varit ett bolag med fokus på en redan känd substans, till att nu bygga ett bolag baserat på unika molekyler, men med CsA:s unika mekanism i grunden. Primärt fokus är fortfarande på CsA men nya molekyler ger en större bredd och möjlighet till bättre patentskydd. Bolaget har dessutom varit otroligt duktiga på att använda sig av olika typer av sammarbeten för att ta sig framåt. Bolaget har i dag endast 4 heltidsanställda, men verkar i en virtuell organisation med god hjälp från Elmérs forskningsgrupp på Lunds Universitetssjukhus. Bolaget har till dags dato endast tagit in drygt 50 miljoner kronor (7 musd), men har ändå ett projekt i fas III och ska till att starta en fas II/III studie i ett annat projekt. Bolaget planerar att under överskådlig tid fortsätta vara en virtuell organisation för att kunna säkerställa flexibiliteten i verksamheten. NeuroVives nuvarande organisation Källa: NeuroVive företagspresentation 32

33 Historik NeuroVive Pharmaceutical I samband med forskning inom celltransplantation, som gjordes av Eskil Elmér och hans kollegor, gjordes en oväntad upptäckt. Experimentet i sig misslyckades, men forskarna upptäckte att CsA var kraftfullt nervcellsskyddande när det väl korsat blodhjärnbarriären Patentverket i USA beviljar användarpatent baserat på upptäckten. NeuroVive bildas år 2000 Listning på AktieTorget Ett antal studier i människa genomförs av oberoende forskargrupper. CsA är säker. Validering av verkningsmekanismen i mänsklig vävnad. Inlicensierar formuleringspatent för NeuroSTAT från tyska CicloMulsion AG Bolaget ansöker om listning på AktieTorget Bioekvivalentstudie i friska frivilliga, fas I genomförs under NeuroSTAT erhåller särläkemedelsstatus i EU och USA 2010 Genomför nyemission som inbringar 39 miljoner kronor Förvärvar formuleringspatentet från CicloMulsion AG Slutresultat från fas I studie publiceras. Resultatet visar att NeuroVives läkemedelskandidat är bioekvivalent med referensläkemedlet Sandimmun NeuroSTAT erhåller särläkemedelsstatus i USA och i Europa Tecknar avtal med to-bbb som besitter en teknologi för att ta svårlösliga läkemedel över blod-hjärnbarriären. Tecknar avtal med Hospices Civils de Lyon om att förse en stor studie inom reperfusionsskador med bolagets intravenösa läkemedelsberedning Reperfusionsstudien påbörjas och planerar att rekrytera närmare 1000 patienter. Tecknar avtal med EBIC om att genomföra en fas II/III studie inom traumatisk hjärnskada. Avtal tecknas med CRO Selcia Limited om att utveckla nästa generationers CsA-molekyler. NeuroVive och to-bbb erhåller 1 miljon euro i bidrag från Eureka Eurostars. 33

34 2012 Första 200 patienterna i den franska hjärtstudien rekryterade. Genomför en nyemission som kan tillföra bolaget drygt 57 miljoner kronor netto om den fulltecknas. Vision, mål och affärsmodell NeuroVives vision är att lansera läkemedel för cellskydd vid sjukdomar med stort medicinskt behov och därigenom göra skillnad i patienternas liv. Bolagets initiala, närliggande målsättning är att genomföra en fas IIa-studie och initiera en fas IIb/III-multicenterstudie med NeuroSTAT för traumatisk hjärnskada (TBI). Bolaget har utöver detta ställt upp ett antal ytterligare mål som vi tidigare redovisat. NeuroVive använder en Specialty Pharmaliknande affärsmodell Affärsmodellen är relativt traditionell; utveckla innovativa produkter som sedan utlicensieras till en partner som tar hand om registrering, marknadsföring och försäljning. I dagsläget sköter Fresenius Kabi produktionen av NeuroSTAT/CicloMulsion och NeuroVive meddelade nyligen att de tecknat ett nytt avtal med Fresenius Kabi som möjliggör expansion av produktionen. Det är tänkbart att Fresenius Kabi kvarstår som produktionspartner även efter det att ett kommersiellt avtal tecknats. En Specialty Pharma-liknande affärsmodell Bolaget använder sig av en affärsmodell som på många sätt liknas den för det traditionella Specialty Pharma-bolaget, då NeuroVives produkter initialt baseras på nya formuleringar eller kombinationer av beprövade substanser. Strategin resulterar i en begränsad utvecklingsrisk och en möjlighet till betydligt kortare tid till marknad. Specialty Pharma är ett begrepp som mer eller mindre används för det mesta som ligger utanför de traditionella läkemedelsbolagen. Faktum är att flera så kallad Specialty Pharma bolag faktiskt går att jämföra med de traditionella, fullt integrerade läkemedelsbolagen. Det är bara det att de oftast är mindre, framför allt när det gäller antalet anställda, samt har en mer flexibel forskningsorganisation. Tittar vi på begreppet Specialty Pharma går det att urskilja några övergripande affärsmodeller som bilden nedan visar. 34

35 Specialty Pharmas olika affärsstrategier Affärsmodell Beskrivning Exempel Ompositionering av produkter Omvärdera produkter som andra bolag lagt på hyllan. Gene Logic, Ovation, Förvärva mogna men icke marknadsförda produkter Meda Nischindikationer Fokus på vissa terapiområden Outsource FoU, Förvärva pipeline Omformulering Fokusera på smala marknader, nicheprodukter. Kan ha egen intern FoU-kompetens Fokusera på terapiområden. Kan ha egen FoUkompetens mer elle mindre Inlicensiering och förvärv är främsta källan till pipeline Inlicensiering aktiva eller godkända produkter. Omformulera för förbättrad delivery eller effekt Genzyme, Actelion, BioMarin, SOBI, Neurovive Medicis, Galderma, Endo, Orexo, Neurovive King, Shire, Medicis, Meda, Neurovive Biovail, Durect, Orexo, Neurovive Generikafokus "Branded" generika, generisk "biologics" Teva, Watson, Ranbaxy, Biophausia, Meda Källa: Redeye Research Specialty Pharmamodellen skapar flexibilitet Gemensamt för nästan alla bolag som enligt ovanstående klassificering benämns Specialty Pharma är att de är mer eller mindre opportunistiska i sitt sätt att bedriva sin verksamhet. NeuroVive är inget undantag. Som tabellen ovan visar har vi kunnat föra in NeuroVive under flera rubriker utifrån genomförda och planerade aktiviteter. Grunden är naturligtvis att det i slutändan ska skapas ett lönsamt bolag och då går det inte att låsa sig för lösningar av typen one size fits all. För att skapa flexibilitet antar vi att NeuroVive inte vill låsa sig för någon speciell lösning för respektive projekt. Varje produkt eller projekt drivs till den punkt i utvecklingen då bolaget bedömer att det kommersiella värdet kan maximeras i relation till investering och risk. Modellen har inte riktigt formulerats på detta sätt av bolaget, men utifrån beskrivningar i årsredovisningar, i presentationer, samt samtal med bolagets ledning, kan vi mellan raderna bilda oss en uppfattning. Medverkan i den franska hjärtstudien är ett bra exempel på NeuroVives flexibilitet och affärsmannaskap Ett bra exempel på NeuroVives flexibilitet och öga för värdeskapande åtgärder är inblandningen i den franska hjärtstudien. NeuroVives fokus ligger inom akuta neurologiska tillstånd och vad har detta med reperfusionsskada vid hjärtinfarkt med att göra? I just detta fall har det ganska mycket med varandra att göra i och med att verkningsmekanismen för att skydda kardiomyocyter är densamma för att skydda nervceller. Men trots det är det inte självklart att ett litet bolag ska ge sig i kast med ett stort, sjukhusbundet CRO och medverka i en studie med nästan 1000 patienter. NeuroVive gjorde det och detta kan bli en riktig vinstlott för aktieägarna. Om allt går som det ska (vilket det aldrig gör!) så uppskattar vi att en produkt kan vara på marknaden för användning vid förhindrandet av reperfusionskador, redan Förutom den traditionella partneringmodellen planerar NeuroVive också att etablera olika typer av innovativa samarbetsformer med större läkemedelsbolag och/eller kontraktforskningsbolag (CRO) med syfte att etablera en riskreducerad och kostnadseffektiv samarbetsform. 35

36 I och med detta har NeuroVive också möjlighet att behålla en större del av det framtida värdet. Som vi ska visa lite senare i denna analys, finns dessutom många intressanta uppslag på smalare indikationer inom mitokondriell dysfunktion, där NeuroVive till och med skulle kunna utveckla och kommersialisera produkterna helt själv. Avtal med partners kommer vara baktunga och till stor del baseras på registrering och uppnådd försäljning Vi räknar med att NeuroVive i framtida förhandlingar med potentiella partners kommer använda sig av en i branschen vanligen förekommande modell: Förskottsbetalning ( upfront ) vid avtalets undertecknande, vilket kan omfatta både kontantbetalning och aktieköp Delmålsbetalningar ( milestones ) vid uppnådda utvecklings- och försäljningsmål Royalty, som innebär en procentuell ersättning baserat på försäljning av läkemedlet Forskningsfinansiering som ersättning för gemensamma forsknings- och utvecklingskostnader När det gäller den typ av produkter som NeuroVive utvecklar tror vi att avtalen, om de skrivs med en sedvanlig partner, kommer vara relativt baktunga, det vill säga milstensbetalningar kommer i stor utsträckning vara kopplade till uppnådda regulatoriska- och försäljningsmål. Utvecklingsrisken är som vi tidigare nämnt relativt sett högre för de terapiområden som NeuroVive arbetar med. Beroende på hur bolaget utvecklas finns även ett antal andra vägar att gå. Något som blivit allt vanligare de senaste åren är att potentiella partners tecknar en option på att få skriva ett framtida avtal beroende på om pågående studie ger förväntat resultat. Vi tror att detta kan komma i fråga på grund av den höga utvecklingsrisken. Slutligen har vi avtal med kontraktforskningsföretag, som vi beskrivit ovan. 36

37 Teknologiplattform NeuroVive Pharmaceutical NeuroVives teknikplattform kretsar inledningsvis omkring substansen Cyklosporin-A (CsA) och dess användning som cellskyddande substans, och mer specifikt som nervcellsskyddande substans vid akuta neurologiska tillstånd. Bolagets primära måltavla är cyklofilin-d, ett protein som finns inne i cellens mitokondrier och som vid olika patologiska tillstånd bidrar till att förvärra den primära skadan. Fokus ligger inledningsvis på akuta neurologiska sjukdomar, men eftersom det finns omfattande bevis på att den nämnda verkningsmekanismen även har ett finger med i spelet när det gäller mer kroniska neurologiska patofysiologiska tillstånd, finns en plan att utvidga fokus i framtiden. På grund av CsA:s biverkningsprofil kräver detta förmodligen en ny typ av molekyler som är mer specifika till den måltavla på mitokondrien man är ute efter att påverka. Det är bland annat detta som ligger bakom samarbetet med Selcia. Teknologiplattformen baseras på CsA och dess cellskyddande effekt Potentiellt nya indikationer Dagens fokus Verkningsmekanism hos CsA öppnar upp för bredare användning utanför akuta neurologiska sjukdomar Källa: Redeye Research, Lundbeck När det gäller epileptiska tillstånd är CsA inte ämnat att behandla vanliga epileptiska kramper då dessa ger minimalt med celldöd i hjärnan. Det tillstånd som NeuroVive flaggat för är status epileptikus, det vill säga, ihållande krampanfall som ger celldöd i hjärnan. Vi kommer här kortfattat att beskriva den verkningsmekanism som bolagets forskning baseras på. Detta blir ett gemensamt avsnitt för samtliga nuvarande projekt, eftersom måltavlan är gemensam. Eftersom bolagets läkemedelskandidater är neuroprotektiva genom sin effekt på mitokondrierna kommer vi inleda med en kort beskrivning av mitokondrien och dess funktion. 37

38 Mitokondrien och dess funktion NeuroVive Pharmaceutical Mitokondrien tillhör en av de så kallade organellerna som flyter omkring i cytoplasman inuti varje cell. Varje cell innehåller många mitokondrier och beror på celltyp, från färre än hundra till flera tusen per cell. Dess främsta funktion är att producera energi, vilken i sin tur används av kroppens alla celler och är en förutsättning för kroppens funktion. Antalet mitokondrier per cell är därför en funktion av hur mycket energi som en viss typ av cell kräver. Nervceller kräver, till exempel, relativt mycket energi. Den grundläggande strukturen visas i bilden nedan om än med den reservationen att det inre av de två membranen är veckat för att därigenom bilda en större yta. Som vi kan se förekommer ett antal komplex längs med innermembranet vilka består av oxidativa enzymer och benämns elektrontransportkedjan. Mitokondriens matrix (innerkärna) består av upplösta enzymer som används för att extrahera näring ur den mat vi stoppar i oss. Den främsta källan till energi är den mat vi äter (kolhydrater, proteiner och fett). Exempelvis omvandlas kolhydrater till glukos av matspjälkningssystemet. Glukoset reagerar i cellen med olika enzymer och pyruvat bildas. Efter ytterligare omvandling i mitokondriens matrix sker en kemisk reaktion i flera steg som benämns citronsyracykeln. Här bildas koldioxid, vilken transporteras ut ur cellen, samt väteatomer. Dessa reagerar med syre som genom flera steg längs med de komplex som omnämndes ovan, bildar energimolekyler, ATP. ATP transporteras sedan ut ur mitokondrien och används för att upprätthålla cellens alla funktioner. Mitokondrien kroppens kraftverk Källa: Redeye research 38

39 Mitokondrieskydd är kärnan i verkningsmekanismen Verkningsmekanism för cellprotektion CsA är en neuroprotektiv substans via sin effekt på mitokondrien. I begynnelsen varde homeostas, det vill säga en biologisk balans. En del i denna balans avser den jonkoncentration som finns inom och utanför cellerna i kroppen. Denna jonbalans skapar en så kallad membranpotential över cellmembranet, men också över membranet för mitokondrien. Jonkanaler verkar för att upprätthålla denna potential. Detta kan ske med eller utan åtgång av energi. Vid en störning eller skada, till exempel en traumatisk hjärnskada påverkas homeostasen och membranpotentialen genom en kaskad av händelser, där kalciumjonen, Ca 2+, har en av huvudrollerna, där den slutliga effekten blir att mitokondrien sväller upp och spricker. Utan mitokondrier kan ingen energi framställas, vilket leder till att cellen dör genom nekros. Cellen kan även begå självdöd, så kallad apoptos på grund av denna kaskad av händelser. I vanliga fall har mitokondrien en funktion av att kunna buffra kalcium om koncentrationen blir för hög i cytoplasman. På grund av skadan går dock systemet överstyr och mitokondriemembranet genomgår en ökad genomsläppbarhet. Denna permeabilitetsförändring kallas MPT, och står för mitochondrial permeability transition. Som en funktion av MPT bildas en por i mitokondriemembranet som leder till att molekyler som vanligtvis inte skall passera in i mitokondrien gör det. Membranpotentialen kollapsar och genom osmos börjar mitokondrien att svälla och yttermembranet spricker och avger en mängd proteiner som stimulerar apoptos. Bildandet av poren, benämnd MPTP, är kalciumberoende och kan förhindras genom farmakologisk behandling med bland annat CsA. Mitochondrial permeability transition pore (MPTP) Källa: Patrick M. Abou-Sleiman, Miratul M. K. Muqit & Nicholas W. Wood Nature Reviews Neuroscience 7, (March 2006) 39

40 Bilden ovan visar hur denna por är tänkt att se ut. Det är inte med säkerhet fastställt, men många artiklar anger att poren består av tre delar, varav cyklofilin-d är en av dessa. cyklofilin-d är ett protein som finns i mitokondriens matrix. Då mitokondrien utsätts för stress transporteras cyklofilin-d mot ytan av mitokondrien och bildar det komplex som bilden ovan visar. Genom att binda till cyklofilin-d förhindrar CsA uppkomsten av MPTP, vilket resulterar i en bibehållen mitokondrie och ett undvikande av celldöd. Översikt av verkningsmekanismen för CsA Källa: Lulic et al. Neurosurgery.2011;68(5): Formuleringar Cyklosporin visar mycket dålig löslighet i vatten och som en konsekvens av detta har suspensions- och emulsionsformuleringar behövts ta fram för att göra substansen användbar som läkemedel. För ursprungsläkemedlet, Sandimmun, har man löst detta genom att skapa en formulering som bland annat innehåller alkohol och Cremophor EL. Det sistnämnda är en varumärkesskyddad ricinolja som säljs av BASF AG. Problemet med framför allt Cremophor EL är att det i vissa fall kan utlösa en anafylaktisk chock, det vill säga, patienten är allergisk mot tillsatsmedlet. En nyare mikroemulsion togs visserligen fram av Novartis och säljs under varumärket Neoral, och detta läkemedel är tillgängligt som en oral lösning och oral gelatinkapsel. Beredningsformen är designad för att skapa mikroemulsioner vid kontakt med vatten. Någon IV form av Neoral finns dock ej. 40

41 För att lösa problemet med den allergiska reaktionen inlicensierade NeuroVive en ny formulering av CsA från det tyska bolaget CicloMulsion AG. Denna lipidformulering var fri från både alkohol- och Cremophor EL. Patenten kring denna formulering går ut under 2013 men NeuroVive har lämnat in patentansökan avseende en förbättrad version med potential att förlänga patenttiden till

42 Bolagets projekt NeuroVives utvecklingsportfölj består av ett antal projekt varav de tre som kommit längst är de vi ska fokusera på i denna rapport. Det är också dessa tre som legat till grund för vår nuvarande värdering av bolaget. Beteckningarna NVP avser projekt och är inte beteckning på valda molekyler, så kallade candidate drugs (CD). Som tabellen nedan visar härrör dessa projekt till samarbetet med Selcia. Mycket lite information har kommit fram från detta samarbete, vilket gör att vi lämnar dessa projekt utanför vår beskrivning. Vi har tidigare beskrivit den verkningsmekanism och målprotein som de tre projekten har och riktar sig mot och kommer därför i undantagsfall beskriva detta igen. De marknader som varje projekt är tänkt att adressera beskrivs kortfattat i appendix 1-3. Vi kommer här för respektive projekt därför att beskriva huvuddragen i koncepten, vilka produkter som i dag framförallt används och dess begränsningar, vilka fördelar NeuroVives produkter kan erbjuda, samt en överblick över vilka andra produkter/projekt som finns i pipeline. Tre projekt i sen pre- och klinisk fas Projekt-portfölj Indikation/ Formulering Samarbets- Projekt terapeutiskt område Aktiv substans Utveckling Klinisk fas Partner Marknad CicloMulsion Reperfusionsskada Cyklosporin-A Fas III Hospices Civils de Lyon 2016 NeuroSTAT TBI Cyklosporin-A Fas II EBIC 2018 NVP014 Stroke Cyklosporin-A Preklinisk to-bbb 2023 NVP015 Energireglering Okänd Discovery Selcia >2025 NVP016/17 Neurologiska sjukd. NICAM Discovery Selcia >2025 NVP018/19 Neurologiska sjukd. NCCIM Discovery Selcia >2025 Källa: Neurovive Pharmaceuticals och Redeye Research NICAM:non immunosuppressive cyclosporine analogue molecule NCCIM:non cycklosporine cyclophilin inhibitor molecue Innan vi går in på respektive terapiområde och projekt, kan vi krasst konstatera att NeuroVive adresserar tre av de 10 mest frekventa dödsorsakerna enligt WHO, på global basis. De tio mest frekventa dödsorsakerna enligt WHO Ischemisk hjärtsjukdom Stroke Respiratoriska infektioner KOL Diarrésjukdomar HIV/AIDS Lungsjukdomar Tuberkulos Diabetes Trafikolyckor 0,0% 2,0% 4,0% 6,0% 8,0% 10,0% 12,0% 14,0% Källa: WHO, Redeye Research 42

43 Ett problem, men också en möjlighet, uppkommer när vi ska beskriva marknaden för respektive projekt. Som vi visar i appendix 1-3 kan vi lätt ställa samman incidens, prevalens och vad dessa sjukdomar kostar samhället, men vi kan inte relatera till någon omfattande marknad. Detta har naturligtvis sin naturliga förklaring då det i dag, i princip, inte finns några läkemedel som adresserar traumatisk hjärnskada, stroke eller reperfusionskador efter hjärtinfarkt. Marknaden för stroke uppskattas till exempel endast 900 miljoner dollar. Samtidigt vet vi att kostnaden för strokepatienter, direkta och indirekta, uppgår till över 100 miljarder dollar per år. Nuvarande behandlingsregim öppnar upp för stora förbättringar CNS-marknaden, miljarder dollar Övriga; 57,6 Stroke; 0,9 Anti-Alzheimer's; 8,4 CNS; 125 Other; 125 Läkemedel, totalt; 791 Läkemedel, totalt 791 Antipsykotika; 25,4 Antiepileptika; 12,5 Antidepressiva; 20,2 Källa: IMS Health, Redeye research NeuroVives projektportfölj - en översikt av nuvarande behandling och förväntade resultat med ny behandling Indikation Behandling i dag Brister i dagens Förväntad effekt med Traumatisk hjärnskada Symptomatisk behandling, mannitol, eventuell kraniektomi för att lätta på intrakraniellt tryck behandling Inga neuroprotektiva läkemedel tillgängliga för att motverka den sekundära skadan. Inga aktiva behandlingsalternativ tillgängliga. Ett flertal läkemedel använda "off label". NeuroVives produkter Aktiv behandling med NeuroSTAT kan genom neuroprotektiv effekt komma att förbättra utfall, minska antalet dagar på intensivvård och förbättra rehab Ischemisk stroke Stabilisering av patient, CT och trombolytisk behandling Kort terapeutiskt fönster för nuvarande trombolytisk behandling. Inga neruoprotektiva läkemedel tillgängliga för att reducera riskområdet efter en stroke. Ett flertal läkemedel används "off label" för att stoppa blödning och minska den neurologiska skadan Aktiv behandling med NVP014 kan genom neuroprotektiv effekt komma att förbättra utfall genom att reducera riskområdet, minska antalet dagar på intensivvård och förbättra rehab Förebygga reperfusionskada i patienter med hjärtinfarkt Intervention genom PCI Inga kardioprotektiva läkemedel tillgängliga CicloMulsion kan genom en kardioprotektiv effekt komma att förbättra kliniskt utfall genom att reducera riskområdet Källa: NeuroVive, Redeye Research 43

44 NeuroSTAT Traumatisk hjärnskada NeuroVive Pharmaceutical Skadorna efter en TBI kan orsakas av både primära och sekundära mekanismer och orsaker. Den primära skadan avser naturligtvis den initiala anledningen till TBIn (bilolyckan, slaget, fallet etc) som resulterar i en mekanisk skada på olika nervceller, vävnad och blodkärl. Denna skada kan sägas vara irreversibel. Den sekundära skadan kan uppstå och utvecklas under minuter, timmar och även månader efter den primära händelsen. Denna sekundära skada består av fördröjda biokemiska, metaboliska och cellulära förändringar som initieras av den primära händelsen. Även om den primära händelsen naturligtvis skapar skada så uppskattar man att det framför allt är den sekundära skadan som orsaker de neurologiska skadorna som uppstår efter en TBI. Den initiala skadan kan man inte göra så mycket åt, varför eventuella behandlingar har som syfte att begränsa den sekundära skadan. Det är den sekundära skadan behandlingen vill mildra Sekundära skador efter TBI Källa: Loane et al. Trends in Pharmacological Sciences (31); 12: Stort antal historiska studier har fallerat Mycket snack och liten verkstad inom TBI och Stroke De senaste 30 åren har fler än 50 olika substanser testats i närmare 100 olika kliniska studier utan att en enda behandling nått ända fram. Mellan 1980 och 2009 genomfördes 33 större fas III studier i TBI-patienter, varav 27 av dessa blivit publicerade. Studier mot TBI hade en höjdpunkt under mitten av 1990-talet men efter alla misslyckanden falnade intresset ganska snabbt och mycket få studier har genomförts de senaste 10 åren inom TBI. Anledningarna till detta dåliga utfall är flera, bland annat: Dåligt förberedda obefintlig prekliniska data Effekt i djur har inte kunnat upprepas i människa, vilket kan bero på att man testat substansen i djurmodeller som saknar relevans Alltför breda inklusionskriterier i studierna 44

45 Fel effektvariabler För små studier ger ej tillräcklig statistisk signifikans trots visad effekt Informed consent, det vill säga patienten eller nära familjemedlem måste godkänna att patienten ingår i studien, vilket kan vara svårt vid akuta skador Många olika anledningar till att studier har fallerat Situationen är likvärdig för stroke, vilket ledde till ett antal rekommendationer som togs fram i sitt första utseende under 1999 av Stroke Therapy Academic Industry Roundtable (STAIR). Rekommendationerna fokuserade framför allt på vad som krävs i form av prekliniska data innan man kan sätta spaden i jorden för kliniska studier i människa: Substanser ska testas både vid permanent ocklusion av blodkärl och där blodflödet spontant återupprättas genom kollaterala blodkärl Tillräckliga dos-responsstudier Bestäm substansens terapeutiska fönster Experimentella studier ska vara blindade, fysilogiskt kontrollerade och reproducerbara Granska både akuta och långsiktiga histologiska och funktionella effekter efter skadan Studierna ska ske i flera olika djurslag Efter detta gjordes en systematisk genomgång av publicerade neuroprotektiva studier för att se hur de motsvarade kriterierna. Man fann ett samband mellan högre studiekvalitet och följdsamhet gentemot kriterierna. Rekommendationerna har uppdaterats med följande punkter: Se till att eliminera randomiseringsfel Användandet av a priori definitioner vad gäller inklusions/exklusionskriterier Inkluderandet av tillräcklig statistisk styrka och studiestorlek Utvärdering av terapier i han- och hondjur över hela åldersspektrumet och med andra sjukdomar såsom högt blodtryck och diabetes. Tyvärr, trots publiceringen av dessa rekommendationer har det varit fortsatt trögt i portgången för läkemedel mot akuta neurologiska tillstånd. AstraZenecas NXY-059, som vi nämnt tidigare, ansågs av många att följa STAIR:s kriterier, men det gick åt pipan i alla fall. 45

46 Nuvarande behandling Ja, vad ska man skriva under en sådan här rubrik? Som tabellen på sidan 43 visar finns i dagsläget inget godkänt läkemedel som kan adressera de sekundära skadorna som uppstår efter en TBI. Utifrån symptom försöker man ta hand om patienten på bästa sätt (se nedan) Källa: Datamonitor, Redeye research Tidig behandling är nyckeln till bra effekt Vid en svår TBI är det viktigt att sätta in neurokirurgisk behandling så snabbt som möjligt. Flertalet studier har visat på bättre utfall ju tidigare patienten kommer under vård. Vid så kallat subduralhematom (en skada som gör att blodet samlar sig mellan duran och araknoidean) har det visat sig att mortaliteten är 30 procent vid operation inom 4 timmar och 80 procent om operationen sker senare. En av de viktigaste parametrarna som mäts då patienten kommer in till akuten är det intrakraniella trycket. Vid en TBI sväller hjärnan och eftersom skallbenet utgör ett fysiskt hinder för expansion uppstår ett så kallat intrakraniellt tryck som kan orsaka delar av de sekundära skador vi beskrivit tidigare. Det finns flera sätt att minska på detta tryck, både kirurgiskt och genom att ge kraftigt vätskedrivande läkemedel som mannitol. Andra icke-farmakologiska behandlingar som ofta används är att försätta patienten i ett hypotermiskt tillstånd för att på så sätt minska de sekundära skadorna. Effekten av tryckminskning har visat sig vara postiv vid klinisk utvärdering, medan användandet av hypotermisk behandling haft en mer blandad grad av framgång. En nyligen publicerad studie från Nya Zeeland påvisade dock ingen positiv effekt med tryckminskande terapi. Vid ankomsten till akuten görs en bedömning av skadan efter en skala som kallas Glasgow Coma Scale (GCS) och som används för bedömning av medvetandegrad. Skalan består av tre tester, ögonöppning, verbalt svar och motorisk svar. Svaren bedöms genom poäng där en helt vaken patient 46

47 erhåller 15 poäng, medan en komatös patient erhåller minst 3 poäng. Skalan används ofta också för att sätta inklusionskriterier vid kliniska studier. Utfallet efter skadan bedöms sedan efter en liknande skala som kallas Glasgow Outcome Scale (GOS), vilken också finns i en extended version. Denna skala används ofta som primär effektvariabel vid kliniska studier. Utöver de vedertagna och mer eller mindre godkända behandlingsformerna används ett stort antal redan godkända läkemedel utanför vad de är godkända för, så kallad off-labelförskrivning. Vi räknar med att mellan 20 och 30 olika läkemedel används på detta sätt, bland annat CsA. I några fall har bolagen försökt få dessa till on-label genom att faktiskt genomföra studier mot TBI, stroke eller andra akuta tillstånd. Det kanske mest kända fallet avser NovoNordisks försök att få godkänt för användandet av NovoSeven, rfvii mot hemoragisk stroke. Faktor VII är en koagulationsfaktor som är godkänd för användning i patienter som saknar denna faktor och som därigenom drabbas av återkommande blödningar. NovoSeven som den rekombinanata varianten kallas används också frekvent off-label som en sista åtgärd för att stoppa hjärn- och andra blödningar. NovoNordisks genomförde positiva fas IIb studier men fick senare avbryta sin fas III studie efter att drygt 500 av patienter rekryterats, då en interimsanalys visade på att studien inte skulle nå sitt primära mål. Akutfas initialt, eventuellt också vid rehab När kan neuroprotektiv behandling sättas in? Källa: Datamonitor, Redeye research 47

48 Diagrammet ovan visar när en neuroprotektiv behandling kan och bör sättas in. Initialt vill man se ett läkemedel som kan användas i den akuta fasen. Senare kan även mer kronisk behandling användas, men denna bör då vara mer av en neuroregenerativ karaktär. Huvuddelen av de fallerade kliniska studierna har skett i akutfasen. När det gäller neuroregenerativa effekter har dessa kunnat påvisas i djurstudier. Källa: Datamonitor, Redeye research NeuroVives lösning Genom att använda CsA med den verkningsmekanism som anges ovan hoppas NeuroVive att deras läkemedelskandidat, NeuroSTAT, ska ha en neuroprotektiv effekt. Det finns mycket in vitro och in vivo-data som bekräftar denna effekt, dels att mitokondriens dysfunktion påverkar utfallet av hjärnskadan, dels måltavlan cykofilin-d:s betydelse i kaskaden som leder fram till öppnandet av MPTP och den därefter katastrofala händelseutvecklingen, och slutligen CsA:s förmåga att förhindra denna händelseutveckling genom att binda till cyklofilin-d. Utöver alla djur och cellstudier har även ett antal mindre fas-ii studier genomförts av olika forskargrupper i USA. Dessa har genomförts med Sandimmun som aktiv substans och har framför allt varit studier av säkerhetskaraktär. 48

49 Fas II studier med cyklosporin för behandling av TBI Empey et al Mazzeo et al Mazzeo et al Hatton et al NIH/NINDS Studie design doseskaleringsstudie, placebokontrollerad prospektiv, randomiserad pilotstudie, placebokontrollerad Primär effektvariabel PK, säkerhet T-cellmedierat immunförsvar prospektiv, dubbelblindad, placebokontrollerad, randomiserad, doseskalerande Säkerhet, neurologiskt utfall efter 3 och 6 månader Inklusionskriteria Inom 8 tim GCS 3-8, inom 12 timmar prospektiv, blindad, placebokontrollerad, randomiserad, doseskalerande Säkerhet och effekt efter 3 och 6 månader GCS 4-8 inom 8 timmar Patienter Placebokontrollerad Säkerhet och effekt na Behandlingsregim Tre grp (8 CsA och 2 placebo per grp):0,625mg/kg/dos, 1,25/kg/dos, 2,5mg/kg/dos varje 12 tim under 72 tim n=49 erhöll CsA (n=36 IV dos över 24 tim, n=13 fick två doser IV doser per 24 tim 5mg/kg IV under 24 tim eller placebo Fyra dosgrupper (8 CsA och 2 placebo per grp): 0,625mg/kg/dos varje 12 tim under 72 tim, 1,25mg/kg/dos varje 12 tim under 72 tim, 2,5mg/kg/dos per 12 tim under 72 tim, 2,5mg/kg bolus och därefter 5mg/kg/dag kontinuerlig IV under 72 tim 5mg/kg under 12 tim enkel infusion Resultat Pat med TBI visade på snabbare clearence och större distributionsvolym jmf med placebo Ingen signifikant skillnad mellan CsA behandlade och placebo relaterat till studerade immunologska parametrar CsA bedömdes säker, ingen signifikant skillnad i neurologiskt utfall CsA bedömdes säker, En dos relaterad förbättring kunde ses i CsA behandlade pat. Som var signifikant (p<0,05). Säker dos Källa: NeuroVive, publicerade data, Redeye research Fas III-studier på gång Under flera år har det funnits planer på att genomföra en större fas IIIstudie på grundval av de ovan redovisade fas II-studierna. För något år sedan var det i princip klart att en NIH/NINDS-sponsrad studie skulle genomföras i USA, men i sista stund genomförde NIH/NINDS en omprioritering och lade CsA-studien på is. Det är i dagsläget osäkert när en sådan studie kan komma i gång. NIH/NINDS sponsrar nu istället en större studie för TBI men med användandet av progesterone i stället. Forskarna bakom fas III-studien har dock erhållit en så kallad fundable score, vilket generellt sett innebär ökad sannolikhet för att erhålla medel för att kunna genomföra studien. I stället för att sitta med armarna i kors förbereder NeuroVive nu en ansökan (IND) för att starta en egen fas II-studie med NeuroSTAT i USA. Bolaget siktar på att i ett senare skede återigen söka anslag hos NIH, eller något annat statligt verk i USA, för att genomföra en fas III-studie. Vi anser dock att det vore bättre att söka en kommersiell partner istället, vilket vi tror skulle kunna snabba på utvecklingen mot ett godkännande för den amerikanska marknaden. NeuroVive har under tiden fokuserat på den europeiska marknaden och tecknade förra året ett avtal med EBIC om att genomföra en fas II/III studie med förhoppning om att påbörja fas II-delen under andra halvan av Stort antal läkemedel används off-label vid TBI Behandlingar under utveckling Under frånvaron av effektiva neuroprotektiva läkemedel experimenteras det för fullt med redan godkända läkemedel, som i de flesta fall funnits på marknaden under mycket lång tid för andra terapiområden. Förutom alla de som används off-label görs relativt många studier med dessa äldre läkemedel. Litteraturen beskriver också ett stort antal gamla läkemedel som visat prov på att vara neuro- eller cytoprotektiva i djurstudier. Få studier har faktiskt genomförts i människa. Nyligen presenterades till exempel en mindre fas II studie med 184 TBI patienter, med amantadine, ett läkemedel 49

50 som används som influensaprofylax och mot Parkinsons sjukdom. Studien påvisade att patienter i den aktiva studiearmen snabbare tillfrisknade mätt genom den så kallade Diability Rating Scale (DRS). Resultatet vid studiens slut visade dock ingen skillnad mellan amantadinegruppen och placebogruppen. Andra substanser som har testats och testas är bland annat minocycline, erytropoietin, statiner, Sirtuins och progesteron. Framför allt den sistnämnda substansen har kunnat se en renässans de senaste åren. Under 2010 startades två stora studier med denna substans mot TBI. Den ena är sponsrad av NIH/NINDS och den andra genomförs av det amerikanska bolaget BHR Pharma, som också äger rättigheterna till produkten. Patentsituationen är högst osäker men det hindrar inte BHR från att sjösätta en global studie som ska rekrytera knappt 1200 patienter. NIH/NINDS-studien är ungefär lika stor. Fas III studier med progesterone för behandling av TBI samt den föreslagna NHI studien med cyklosporin Studie design dubbelblind, 1:1 randomisering, placebokontrollerad BHR-Pharma Emery University ABIC/NINDS SyNAPSe ProTECT III CASTBI dubbelblind, enkelarm/randomiserad dubbelblind, 1:1 randomisering, placebokontrollerad Primär effektvariabel GOS efter 6 månader GOSE efter 6 månader GOS efter 6 månader Inklusionskriteria GCS 4-8, inom 8 timmar, år, 1 reaktiv pupil, ICP monitorering, TBI verifierad genom CT GCS 4-12, >4 timmar, år, 1 reaktiv pupil, ICP monitorering GCS 4-8, inom 8 timmar, år, 1 reaktiv pupil, ICP monitorering Patienter (moderat/allvarlig TBI) 1218 (moderat/allvarlig TBI) Start jun-10 mar-10 planerad Slut (beräknad) jun-13 jun-15 na Behandlingsregim IV 0,71mg/kg/tim i en timme, därefter 0,5mg/kg/tim IV progesterone i 119 timmar Efter bolusdos av 0,714mg/kg av progesterone kommer placebo eller progesterone administeras med 0,5mg/kg i 71 timmar 2,5mg/kg bolus plus 5mg/kg/72 timmar infusion Senaste rapportering 21 mars 2012: 400 patienter rekryterade Källa: Redeye research, Clinical Trials.gov, CDC briefing ingen na Nyligen meddelade BHR att de nu rekryterat de 400 patienter som krävs för en interimsanalys. De skriver i sitt pressmeddelande att Data Safety Monitoring Board (DSMB), som är ansvarig för att genomföra interimsanalysen, kan komma att rekommendera att BHR lämnar in en tidig ansökan om godkännande till FDA, om resultaten är övertygande. Tidigare studier med progesterone (det kvinnliga könshormonet) som utförts i USA och Kina har visat på ett förbättrat resultat efter TBI. Båda studierna visade på en lägre mortalitet med 50 procent i progesteronarmen. 50

51 Den kinesiska studien visade också en statistisk signifikant skillnad avseende funktionell förbättring, medan den amerikanska studien visade på en trend i samma riktning. Andra substanser under utveckling visas i tabellen nedan. Urval konkurrerande projekt inom traumatisk hjärnskada Läkemedel Bolag Verkningsmekanism/ Ny Formulering Klinisk Kommentarer aktiv substans molekyl fas BHR-100 BHR Pharma progesterone/pleiotropisk effekt nej IV III Patentsituationen? NNZ-2566 Neuren Pharma del av IGF-1 molekyl, pleiotropisk effekt ja IV/oral II I samarbete med Walter Reed (amerikanska armén). Testas för mild TBI AC105 Acorda magnesiumformulering IV II Från Medtronic RP-1127 Remedy Pharma jonkanalblockerare ja IV II minska ödem och hemorrage efter TBI DP-b99 D-Pharm membrane active chelator, ion trap ja IV I Fas III studie i stroke avbröts i feb 2012 på inrådan av DSMB Okänt namn Sinapsis Pharma lågdos metamfetamin nej IV I också fokus på stroke SCX Scynexis cyklofilinhämmare ja IV preklin HCV-fokus Okänt namn Sanofi P75NTR antagonist ja IV preklin Källa: Redeye research Underskattar pubmedsökning intresset för CsA? Vi har genomfört en sökning i den vetenskapliga databasen pubmed för att utröna intresset för olika substanser för användning vid olika sjukdomsstillstånd relaterat till NeuroVives verksamhet. Vi har också inkluderat vissa vanligen använda behandlingsformer i sökningen. Sökningarna har skett genom att ange behandlingsformen/substansen och något av följande ord: brain injury, stroke, neuroprotection eller reperfusion injury. Diagrammet nedan visar på antalet träffar per sökning >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 > Cyklosporin Progesteron FK506, tacrolimus Rapamycin minocycline steroids mycophenolate mofetil erytropoietin hypothermia preconditioning 51 postconditioning statin NNZ 2591 Bendavia TRO40303 PP-099 stemcell metamphetamine Decompressive craniectomy Amantadine NIM811 superoxide dismutase edaravone Brain injury Stroke neuroprotection Reperfusion injury Källa: Pubmed, Redeye Research

52 I några av fallen erhöll vi väldigt många träffar och har då valt att kapa diagrammet vid 1000 träffar. Intressant är att sökning på CsA och neuroprotection endast renderade 70 träffar, medan progesteron erhöll 199, amantadine 75, minocycline 91 och erytopoietin hela 250 träffar. Intressant är också att se att steroider fick så pass många träffar. Den så kallade CRASH-studien som genomfördes i början av seklet och är till dags dato den största studie som genomförts i TBI med drygt patienter, visade på högre mortalitet jämfört med placebogruppen. Användning av steroider rekommenderas därför inte efter dessa resultat. Även om resultatet av sökningarna för CsA gav ett relativt lågt utfall, är det ändå betydligt högre än flera av de andra projekten som finns i klinisk fas. Flera av dem erhöll inte en enda träff, till exempel Bendavia mot reperfusionsskador från det amerikanska bolaget Stealth Peptides. Snabbfothet hos NeuroVive gav biljett till fas-iii studie CicloMulsion Reperfusionskada vid hjärtinfarkt Projektet CicloMulsion utvecklas för att begränsa vävnadsskador i hjärtat efter en akut hjärtinfarkt, så kallade reperfusionsskador. NeuroVives tidigare genomförda fas I-studie med sin nya Cremophor EL-fria formulering av CsA öppnade upp en möjlighet för deltagande i externa kliniska studier i Europa. Konkret ledde detta till att NeuroVive nu levererar substans till den största placebokontrollerade fas III-studie som någonsin genomförts och som inleddes under april Fas III studien med cyklosporin för behandling av reperfusionsskada, CIRCUS- studien Hospices Civils de Lyon Studie design Primär effektvariabel Inklusionskriteria Randomiserad, placebokontrollerad, dubbelblind Kombinerad incidens av:total mortalitet, sjukhusvistelse pga hjärtfel, vänsterkammarremodullering, ökning av slutdiastoliska volymen >15% i vänster kammare. Uppföljning 1 år efter behandling Inom 12 tim, ST-segmentsökning > 0,2mV i två upprepade mätningar Patienter 972 Start Slut Behandlingsregim apr-11 aug-13 CsA bolusdos 2,5mg/kg. EKG 2 dgr och 1 år efter infarkt Källa: clinicaltrials.gov, Redeye Research Största studien som någonsin genomförts för reperfusionsskada Rekryteringen har gått enligt plan och nyligen meddelade NeuroVive att 200 patienter rekryterats. Än så länge sker rekryteringen endast vid sjukhus i Frankrike, men forskargruppen planerar att öppna centra både i Belgien och Spanien för att snabba på rekryteringen. Gruppen vid Hospices Civils de Lyon (HCL) har länge arbetat med CsA och reperfusionsskador och vi kan återigen påminna om att CsA visade effekt i reperfusionsmodeller långt innan den neuroprotektiva egenskapen påvisades. CsA ges strax innan ballongsprängning genomförs. 52

53 Rekryteringen i CIRCUS-studien Källa: NeuroVive, Hospices Civils de Lyon Michel Ovize, som är prövningsledare för studien publicerade under 2008 i New England Journal of Medicine tillsammans med Piot et al en fas II studie, vilken visade på CsA:s positiva effekt vid reperfusionsskada. Utsöndring av kreatin och troponin, två markörer vid hjärtskada var lägre i CsA-gruppen, men bara skillnaden avseende kreatin var signifikant, om än svagt (p=0,04). Infarktstorleken mätt med MRI var signifikant mindre i CsA-gruppen (p=0,04). 200 av drygt patienter rekryterade. Interimsanalys av säkerheten under april Stora risker i pågående studie pga tidigare misslyckanden Under april beräknas en Data Safety Monitoring Board genomföra en säkerhetsanalys. Ett område utan några framgångar Det saknas i dag läkemedel på marknaden som kan begränsa reperfusionsskador. Anledningen är inte att det saknats ambitioner att utveckla läkemedel mot denna indikation, utan att alla försök hittills varit fruktlösa. Under årens lopp har ett stort antal olika kliniska studier genomförts inom indikationen. Ett flertal läkemedel utvecklade för att skydda hjärtat vid reperfusion har visats vara effektiva i djurmodeller men detta har inte lyckats upprepas i kliniska prövningar i människa. Orsaken till det är säkert många och det spekuleras i dåliga prekliniska modeller och att sjukdomsmekanismen ännu inte är helt klarlagd. Därtill är det förenat med svårigheter att beräkna infarktstorleken i människa vid kliniska studier. Framförallt gäller det då infarktstorleken i människor oftast är mindre än de som används i djurmodeller. Trots många bakslag pågår det ett antal nya studier och i tabellen nedan har vi listat ett urval projekt vi känner till inom området. Verkningsmekanismen för CsA i reperfusionsskador är densamma som för TBI och stroke. Då det kanske verkar konstigt att ett återställande av blodflöde kan resultera i skador ska vi här kort gå igenom vad som händer vid en ischemisk situation och den efterföljande reperfusionen. 53

54 Reperfusionsskada, varför uppstår den? NeuroVive Pharmaceutical När en vävnad utsätts för ischemi gör bristen på syre att en kaskad av händelser sätts i gång som slutligen leder till att vävnaden bakom den ischemiska punkten går i nekros. För att förhindra detta behöver blodflödet så snabbt som möjligt återställas. Blir tiden med ischemi för lång kan återställandet av blodflödet åstadkomma tillkommande skada på vävnaden. Det är detta som kallas reperfusionsskada. Den främsta orsaken till denna skada är nu känd och utgör öppnandet av MPTP, varför förhindrandet av dess öppning kan bidra med ett signifikant skydd för vävnaden. Syre och substratförråden återställs vid reperfusion, vilket får i gång andningskedjan i mitokondrien så att denna får den energi den behöver. Mitokondrien kan nu åter buffra kalcium som har ackumulerats under den ischemiska tiden men samtidigt leder syretillförseln till en kraftig ökning av fria syreradikaler från mitokondrien (oxidativ stress). Kombinationen av hög kalciumkoncentration i mitokondriens matrix, oxidativ stress, ökade fosfatnivåer och förbrukning av adeninnukleotider bildar en ideal miljö för att MPTP ska öppnas. Dock kan en sak förhindra denna öppning, nämligen det låga ph-värdet som ischemin skapat. Det är bara då det återskapade blodflödet bidrar till att det intracellulära phvärdet återgår till det normala genom förlusten av laktat och de phregulatoriska pumpar som finns i cellen och mitokondrien, som MPTP förväntas öppnas. Kaskaden vid reperfusionsskada Källa: Halestrap et al. Biochem.Soc. Trans. (2010) 38, Risker i klinisk utveckling Att inga produkter ännu nått marknaden trots ett stort antal kliniska studier genomförts är ett varningstecken. Reperfusionsskador vid akut 54

55 hjärtinfarkt är ett svårt behandlingsområde av flera orsaker. Utifrån detta har vi ändå relativt höga förväntningar på att studien ska lyckas. Okänt hur avtalet med HCL ser ut vilket skapar osäkerhet men avtalsrisken är störst Det pressmeddelande som gavs ut i samband med att NeuroVive annonserade om att de skulle medverka i studien nämner endast att NeuroVive ska leverera substans samt hålla i läkemedelskoordinationen. Det nu publicerade prospektet nämner dock att det finns ett avtal som ger NeuroVive tillgång till data från studien för att erhålla marknadsgodkännande för CicloMulsion från franska och övriga läkemedelsmyndigheter. Hur detta avtal är konstruerat är dock höljt i dunkel. Faktum är att avsnittet som behandlar samarbetet med HCL är förhållandevis kort. Behandlingar under utveckling: Projekten under utveckling mot reperfusionsskada är få och har dessutom minskat de senare åren. Ett högprofilprojekt från KAI Pharmaceuticals har bland annat lagts på is. Urval konkurrerande projekt mot reperfusionsskada Ny Klinisk Läkemedel Bolag Verkningsmekanism molekyl? Formulering fas Kommentarer Bendavia Stealth Peptides peptid, mitokondriefokus, pleiotropisk effekt ja IV IIb Också i preklinisk fas mot stroke PP-099 Pledpharma antioxidant, SOD-mimetic nej IV II Gammalt kontrastmedel, men ny formulering TRO40303 Trophos mptp modulering ja IV Ib GM1485 Gliamed immunofilin ligander ja IV preklin Substanser utgående från FK506 Källa: Redeye Research Avtal med to-bbb för att få CsA in i hjärnan NVP Stroke Detta projekt är det minst utvecklade av de som vi valt att beskriva lite närmare. I dagsläget är det i preklinik med förhoppning om att kunna starta fas I-studier under En av anledningarna till att det tog relativt lång tid innan man upptäckte CsA:s effekt som neuroprotektiv substans var att den inte kan passera den så kallade blod-hjärnbarriären. Vid TBI är denna barriär störd, vilket gör att CsA med relativ lätthet kan passera in i hjärnan. För att lösa detta problem tecknade NeuroVive under 2010 ett avtal med det holländska formuleringsbolaget to-bbb Technologies BV (to-bbb) som har en teknologi för att ta substanser som CsA över blod-hjärnbarriären. Deras teknologi, som de kallar G-Technology, är en glutationtäckt liposom som omger den verksamma substanser, vilket möjliggör passerande över blod-hjärnbarriären. Parterna har erhållit en miljon euro från Eureka Eurostars för finansiering av det gemensamma prekliniska utvecklingsprogrammet. Avtalet med to-bbb finns beskrivet i appendix. Historien talar emot NeuroVive... Liksom med TBI har de flesta försök att ta fram effektiva läkemedel för att minksa effekterna av en stroke misslyckats. I strokefallet är det snarare så 55

56 att fler substanser i ännu fler och större studier testats, och samtliga har fallerat. Vi har tidigare tagit upp STAIR-rekommendationerna som främst är inriktade på strokestudier, men även detta har inte lett till några större framsteg. Senast var det NXY-059 från AstraZeneca som föll på målsnöret. I den första SAINT I-studien kunde man visa på en positiv effekt även om resultaten inte var robusta. I den betydligt större SAINT II (3.306 patienter) hade substansen ingen effekt alls, hur man än försökte skära effektkakan. Samma visa igen många misslyckanden historiskt...men ändå ett läkemedel godkänt Sedan slutet av 1980-talet (1996 i USA) finns ett läkemedel godkänt för använding vid stroke, Activase från Bohringer Ingelheim/Genentech/Roche. Produkten är en rekombinant form av tpa, tissue plasminogen activator, och är ett så kallat trombolytiskt läkemedel. Det betyder att den löser upp blodproppar. Systerprodukten, en vidareutveckling med det generiska namnet tenecteplase (TNKase/Metalyse) är godkänd som propplösare vid hjärtinfarkt. Problemet med Activase är att det har ett mycket begränsat terapeutiskt fönster och har en ganska trubbig biverkningsprofil överlag. Läkemedlet måste ges inom 3 timmar från stroken, vilket av naturliga skäl begränsar användingen då endast en minoritet av patienterna kommer in för behandling under den tiden. Tillsammans med en besvärlig biverkansprofil har detta lett till att produkten endast används i cirka 5 procent av strokefallen. Trots detta säljer produkten ändå för drygt 453 miljoner schweizerfranc 2011 bara i USA och Kanada (Genentech har rättigheterna i USA och Roche i Kanada). Tid från stroke till behandling >24 tim eller ankomsttid okänd 41% 0-3 tim 21% 3-6 tim 13% 6-9 tim tim 9-12 tim8% 13% 4% Källa: Lundbeck Dronten lever leve Dronten Vi har, som en röd tråd, genom denna rapport nämnt att det inte finns något neuroprotektivt läkemedel på marknaden. Detta är en sanning med modifikation godkändes substansen edaravone under varumärket Radicut för den japanska marknaden. Produkten har tagits fram och säljs av 56

57 Mitsubishi Tanebe Pharmaceuticals och är ett neuroprotektivt läkemedel att användas vid ischemisk stroke. Produkten är en så kallad free radical scavenger, det vill säga, den eliminerar skadliga fria radikaler. Vi har också faktiskt hittat en publikation som beskriver edaravone som en substans som en hämmare av MPTP i råtta. Relativt få studier i människa har utförts och de som utförts har varit relativt små med strokemått mätt. En studie om 250 patienter; randomiserad 1:1, placebokontrollerad, dubbelblind, multicenter, visade på en förbättrad effekt mätt med den så kallade Ranking Scale (p=0,0382). En metaanalys av tre studier med totalt 496 patienter visade på en signifikant risk ratio till edaravones fördel (RR 1,99, 1,6-2,49). Neuroprotektiv produkt säljs i Japan och i Kina med en årlig försäljning på cirka 400m dollar Det kanske mest intressanta är att produkten säljer för 300 miljoner dollar, enbart i Japan. Edaravone är nu i fas II-studier i Europa. Det är mycket låg profil på detta projekt, trots att Radicut faktiskt är Mitsubishi Tanebes näst mest sålda produkt. Edaravone är generisk på den kinesiska marknaden där den lanserades under 2004 under varumärket Bicun av det kinesiska läkemedelsbolaget Simcere Pharmaceuticals (också noterat på NYSE). Trots sin generiska status gav det kinesiska läkemedelsverket bolaget ett begränsat marknadsskydd som gick ut under december Simcere har dock kontrollerat en stor del av marknaden för edaravone och förvärvade dessutom en konkurrent under Edaravoneprodukterna är Simceres bästsäljare och sålde för 122,5 m dollar under Försäljningen har minskade dock kraftigt under de sista kvartalen under 2011, förmodligen på grund av ökad konkurrens. Andra behandlingar Urval konkurrerande projekt för behandling av stroke Ny Klinisk Läkemedel Bolag Verkningsmekanism molekyl Formulering fas Kommentarer desmoteplase Lundbeck trombolytika ja IV III Förvärvad fr Paion Motiva (nefiracetam) Neuren cyklisk GABA derivat ja IV IIb neuroprotektiv substans Pharmaceuticals AX200 Sygnis Pharma G-CSF nej IV II Presenterade dåliga data i dec 2011 PF Pfizer okänd mekanism ja okänt II Återhämtning efter stroke MCI-108/Edaravone Mitsubishi Tanebe antioxidant ja IV II EU På marknaden i Japan under varumärket Radicut AX200 Sygnis Pharma G-CSF nej IV II Presenterade dåliga data i dec 2011 ALD-401 Aldagen stamceller ja IV II Godkänt av FDA att påbörja fas II studie Okänt namn Merck &Co Astrocyte modulator ja I MP-124 Mitsubishi Tanebe PARP hämmare ja okänt I (US/Kan) SAR Sanofi TAFIa hämmare ja okänt I Chiron hade tidigare haft en TAFIa hämmare i sen klinisk fas som misslyckats Lu AA24493 Lundbeck karbomylerad form av EPO ja IV I samarbete med Warren Pharmaceuticals ReN001 ReNeuron stem cell therapy ja IV I Bendavia Stealth Peptides peptid, pleiotropisk effekt, mitokondriefokus ja IV preklin också för ischemisk reperfusionsskada NA-1 NoNO Inc DLG4 hämmare ja IV preklin första bolag som använt en macaque-modell för stroke Källa: Redeye research 57

58 Mitokondriell medicin NeuroVive Pharmaceutical Det är svårt att skriva en rapport om NeuroVive utan att nämna något om mitokondriell medicin. NeuroVive har ju ambitionen att utöka sitt fokus från akuta neurologiska tillstånd till att ta fram läkemedel som behandlar mitokondriella dysfunktioner. Initalt ligger områdena nära varandra, då den mekanism som NeuroVive inriktar sig på även är inblandad i en lång rad mer kroniska neurologiska tillstånd, till exempel Parkinsins-, Alzheimers- och Huntingtons sjukdomar. Som vi tidigare nämnt kommer en kronisk behandling med CsA att kräva en annan biverkningsprofil jämfört med originalsubstansen. NeuroVive behöver ta fram cyklofilinhämmare som inte har den njurtoxiska biverkningsprofilen som CsA har. Dock kan en immunosuppressiv verkningsmekanism vara en fördel avseende vissa av de kroniska neurologiska sjukdomarna. Hursomhelst ligger detta scenario många år fram i tiden, om inte NeruoVive söker samarbeten med något av de bolag som faktiskt redan har ett fokus på mitokondriell medicin. Vissa medvetet, andra mer omedvetet. Stora möjligheter finns inom mitokondriell medicin Utöver de mer kända sjukdomarna som har nämnts finns en lång rad mitokondriella sjukdomar som i dag inte behandlas alls. En nyligen publicerad artikel i New England Journal of Medicine tar upp en lång rad tillstånd där mutationer i enstaka mitokondriella gener ger upphov till sjukdomar hos människor. Genom att använda mitokondriell proteome analys har ungefär 1000 olika gener som kodar för mitokondriella proteiner kunnat identifieras i människa. En primär mitokondriell dysfunktion kan ske genom en mutation i en av dessa gener. Det är dock svårt att veta om kompensatoriska system justerar för en eventuell mutation hos någon mitokondriell gen. Gener som kodar för mitokondriella proteiner länkade till sjukdom hos människa Källa: Koopman et al. NEJM. 2012;366:

59 Mitokondriella produkter på marknaden Det schweiziska specialty pharmabolaget Santhera Pharma lanserade under 2008 produkten Catena (idebenone) i Kanada mot Friedreich's Ataxia. Detta är en sällsynt genetisk neuromuskulär sjukdom som resulterar i degenerering av individuella nerver och muskelmassa. Sjukdomen leder till förlust av muskelkontroll, okoordinerade rörelser, muskelförtvining och förtjockad hjärtmuskelvägg som vanligtvis förkortar livslängden hos den som har sjukdomen. Det beräknas att omkring 20,000 patienter lider av sjukdomen i Nordamerika och Europa. Sjukdomen har sitt ursprung i en genetisk defekt i en gen som kodar för frataxin. Minskade nivåer av detta protein leder så småningom till störd energiproduktion hos mitokondrierna. Vävnader som har det högsta energibehovet, nerv- och hjärtvävnad, är speciellt drabbade av ett underskott av frataxin, vilket leder till patologiska förändringar i hjärtmuskelns anatomi och funktion samt förlust av nervceller. Catena är en liten molekyl som är optimerad att underlätta transporten av elektroner i mitokondrien för att förbättra energiproduktionen. Produkten är också i kliniska tester för en rad andra sällsynta sjukdomar, bland annat Melas Syndrome och Duchenne Muscular Dystophy. I ärlighetens namn har kliniska data inte varit helt klockrena, bland annat visade en studie ingen effekt. Catena säljs också på licens i Europa, men bolaget söker ett fullt godkännande. Urval konkurrerande projekt inom andra områden men med fokus på mitokondrierna Ny Klinisk Läkemedel Bolag Verkningsmekanism molekyl? Formulering fas Kommentarer Catena Santhera Pharma underlätta elektrontransporten i mitokondrierna nej oral marknad på marknad i Kanada, fas II- III studier i små indikationer KNS (dexpramipexole) Knopp Biosciences R-enantiomeren av pramipexol (Mirapax) men med lägre affinitet till dopaminreceptorn ja oral III Partner med BiogenIdec, neuroprotektiv substans Källa: Redeye Research Om det med Catena känns mer som en händelse att den har en påverkan på mitokondrien, så finns det andra bolag med ett specifikt mitokondriefokus, till exempel det amerikanska bolaget Knopp Biosciences. Deras ledande kandidat, dexpramipexole är R-enantiomeren av det godkända läkemedlet pramipexole (Mirapex) mot Parkinsons sjukdom. Dexpramipexole, under kandidatnamnet KNS , är i klinisk fas III mot ALS tillsammans med BiogenIdec. KNS har påvisat neuroprotektiva egenskaper och skyddar stressade nervceller från att dö. Substansen visar på neuroprotektiv effekt oberoende av dopaminreceptor interaktion, och visar betydligt mindre affinitet för dopaminreceptorn jämfört med pramipaxole. KLS har visat på att kunna reducera cytochrome c, ett protein i apoptoskaskaden som utsöndras av mitokondrien under stress, samt att bibehålla mitokondriens membranpotential. 59

60 Appendix 1 Traumatisk hjärnskada Amerikanska Centers for Disease Control and Prevention (CDC) uppskattar att ungefär 1,7 miljoner människor drabbas av en traumatisk hjärnskada (TBI) varje år. Det vill säga, det är dessa som faktiskt uppsöker sjukvården. I dessa data finns dock inte sportrelaterade skador medräknade, och skallskador relaterade till dessa har uppskattats till mellan 1,6 och 3,8 miljoner. Ytterligare mer än 5 miljoner amerikaner lever med mer eller mindre bestående skador från en traumatisk hjärnskada. European Brain Council genomförde en ny uppskattning 2010 av kostnaden för CNSrelaterade skador och kom då fram till en 12 månaders prevalens för traumatiska hjärnskador på mer än fall per innevånare. TBI är den vanligaste dödsorsaken för personer under 40 år. I USA drabbas en person av en skallskada var 15 sekund och var 12 minut avlider en person på grund av en skallskada. Omräknat till svenska förhållanden betyder det cirka 170 skallskador per dygn varav 3 avlider. Varje dygn. De vanligaste orsakerna till TBI visas i diagrammet nedan. Orsaker bakom en traumatisk hjärnskada i USA Okänt; 21,0% Fallolyckor; 35,2% Överfall; 10,0% Slagolyckor; 16,5% Traffikolyckor; 17,3% Källa: CDC, Redeye Research En TBI kan delas in i mild, moderat och svår, där de milda hjärnskadorna utgör närmare 80 procent av fallen. Av de övriga 20 procenten, blir 16 procent kvar på sjukhuset och 4 procent avlider av sina skador. Trots att huvuddelen av behandlingsalternativen och försöken att ta fram ett läkemedel mot TBI har riktat sig mot de svårare fallen, har flera undersökningar visat att cirka 15 procent av fallen med lindrig hjärnskada får permanenta efterbesvär (CDC). En studie som publicerades år 2000 av Thornhill et al visade på att av patienter med lindrig skada tillfrisknade bara 49 procent väl, 30 procent blev moderat och 20 procent svårt handikappade. En del av dessa hade förklaringsparametrar för dålig prognos så som över 40 års ålder, andra sjukdomar eller tidigare 60

61 hjärnsjukdom, men 35 procent av dom som hade ingen förklarande faktor blev moderat eller svårt handikappade. Uppdelning av traumatiska hjärnskador Döda behöver vistas på sjukhus akutbesök??? Erhåller annan medicinsk vård eller ingen vård alls Källa: CDC, Redeye Research Dödligheten och behovet av sjukhusvistelse är avsevärt större jämfört med snittet. Uppskattat antal skador och traumatiska hjärnskador relaterat till aktutbesök, sjukusvistelse och dödsfall i USA Alla skador Traumatiska hjärnskador % av alla % av alla % av alla Alla besök Antal besök Antal skador besök Akutbesök ,6% ,8% 1,4% Sjukhusbundna ,0% ,1% 0,7% Döda ,9% ,5% 2,1% Totalt ,6% ,5% 1,2% Källa: CDC, Redeye Research Förutom att dödlighet och sjukhusvistelse är högre än snittet är det kostnaden för behandling och förlorad arbetsinkomst som sticker ut när det gäller TBI. Som bilden nedan visar är den totala kostanden för TBI hög, men inte högst. Tittar vi däremot på kostnaden per patient får vi en helt annan bild. Det är endast cancervården som är dyrare. Diagramen nedan avser den amerikanska situationen för personer över 65 år. Totalt för befolkningen hamnar TBI i topp, endast passerad av hjärta/kärlåkommor. 61

62 De 20 ledande diagnoserna kopplade till direkta kostnader i USA 2008 Källa: American Heart Association Den höga kostnaden för TBI återfinns även för Europa. European Brain Council uppskattar kostnaden för TBI till drygt 33 miljarder euro. Räknat på totala och direkta hälsokostnader hamnar TBI någonstans i mitten av neurologiska sjukdomar. Om man däremot fokuserar på indirekta kostander hamnar TBI i topp. Totala medicinska kostnader för personer över 65 i USA 2008 (vänster diagram) samt kostnaden per person för de mest kostsamma sjukdomarna för personer över 65 i USA 2008 miljarder dollar ,4 32,2 24,8 23,8 20, dollar per person Hjärtsjukdom Cancer Osteoartrit Hypertension Traumarelaterat Hjärtsjukdom Cancer Osteoartrit Hypertension Traumarelaterat Källa: Center for Financing, Access, and Cost Trends, AHRQ, Household Component of the Medical Expenditure Panel Survey 2008, Redeye Research 62

63 Totala kostnader för neurologiska besvär i Europa 2010, meur Källa: Eur. Neuropsych, (2011) 21,