PRODUKTRESUMÉ. Vit eller nästan vit, rund, bikonvex, filmdragerad tablett, präglad med tecknet XL på ena sidan och RG på den andra sidan.

Transkript

1 PRODUKTRESUMÉ 1. LÄKEMEDLETS NAMN Bictamid 150 mg filmdragerade tabletter 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En tablett innehåller 150 mg bikalutamid. Hjälpämne: innehåller 193,2 mg laktosmonohydrat. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Filmdragerad tablett. Vit eller nästan vit, rund, bikonvex, filmdragerad tablett, präglad med tecknet XL på ena sidan och RG på den andra sidan. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1. Terapeutiska indikationer Bictamid 150 mg tabletter är indicerat antingen som monoterapi eller som adjuvant behandling efter radikal prostatektomi eller strålbehandling vid lokalt avancerad prostatacancer med hög risk för sjukdomsprogression (se avsnitt 5.1) 4.2. Dosering och administreringssätt Vuxna män, även äldre En 150 mg tablett en gång om dagen. Administreringsväg: oral. Tabletterna skall sväljas hela tillsammans med vätska. Behandling med bikalutamid 150 mg skall pågå i 2 år eller fram till sjukdomsprogression. Barn och ungdomar Bikalutamid är inte indicerat för barn och ungdomar. Nedsatt njurfunktion Ingen dosjustering behövs för patienter med nedsatt njurfunktion. Det finns ingen erfarenhet från användning av bikalutamid till patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) (se avsnitt 4.4). Nedsatt leverfunktion Ingen dosjustering behövs för patienter med lätt nedsatt leverfunktion. Läkemedlet kan ackumuleras hos patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.4).. 1

2 4.3. Kontraindikationer Överkänslighet mot bikalutamid eller mot något hjälpämne. Bikalutamid är kontraindicerat för kvinnor och barn. Samtidig administrering av bikalutamid med terfenadin, astemizol eller cisaprid är kontraindicerad (se avsnitt 4.5) Varningar och försiktighet Behandlingen skall inledas under direkt överinseende av specialist och därefter skall patienter stå under regelbunden övervakning. Bikalutamid metaboliseras i levern. Forskningsresultat tyder på att bikalutamids elimination kan vara långsammare hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion och att detta kan leda till ökad ackumulering av bikalutamid. Därför skall bikalutamid användas med försiktighet till patienter med måttligt till gravt nedsatt leverfunktion. Grava leverskador har i sällsynta fall observerats med bikalutamid (se avsnitt 4.8). Behandling med bikalutamid skall avbrytas vid allvarliga förändringar. På grund av risken för leverförändringar är det motiverat med regelbundna leverfunktionsprov. Majoriteten av förändringarna förväntas inträffa inom de första 6 månaderna av behandlingen med bikalutamid. Eftersom det inte finns någon erfarenhet från användning av bikalutamid hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) skall bikalutamid endast användas med försiktighet till dessa patienter. Regelbunden kontroll av hjärtfunktionen rekommenderas hos patienter med hjärtsjukdom. För patienter med objektiv sjukdomsprogression och förhöjt PSA skall utsättande av bikalutamidbehandling övervägas. Detta läkemedel innehåller laktos. Patienter som lider av sällsynta ärftliga tillstånd som galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukosgalaktosmalabsorption skall inte ta detta läkemedel. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Studier in vitro har visat att bikalutamids R-enantiomer hämmar CYP 3A4 och även har en mindre hämmande effekt på CYP 2C9, 2C19 och 2D6-aktivitet. Även om studier in vitro har pekat på möjligheten att bikalutamid kan hämma cytokrom 3A4, visar ett antal kliniska studier att omfattningen av denna hämning sannolikt inte är kliniskt signifikant för de flesta läkemedel som metaboliseras av cytokrom P450. Trots det kan den CYP 3A4-hämning som orsakas av bikalutamid vara relevant för läkemedel som har ett smalt terapeutiskt index och som metaboliseras i levern. Därför är samtidig användning av terfenadin, astemizol och cisaprid kontraindicerad. Försiktighet skall iakttas vid samtidig administrering av bikalutamid och preparat som ciklosporin och kalciumkanalblockerare. För dessa läkemedel kan dosen behöva minskas, särskilt vid tecken på förstärkt eller ogynnsam läkemedelseffekt. För ciklosporin rekommenderas att. 2

3 plasmakoncentrationer och kliniskt tillstånd övervakas noga efter in- eller utsättande av bikalutamidbehandling. Försiktighet skall iakttas vid administrering av bikalutamid till patienter som tar läkemedel som hämmar oxidationsprocesserna i levern, t.ex. cimetidin och ketokonazol. Detta kan ge förhöjda plasmakoncentrationer av bikalutamid, vilket teoretiskt kan leda till ökade biverkningar. Studier in vitro har visat att bikalutamid kan förtränga warfarin (kumarinantikoagulantium) från dess proteinbindningsställen. Därför rekommenderas att protrombintiden övervakas noga om bikalutamid sätts in hos patienter som redan får kumarinantikoagulantia Graviditet och amning Ej relevant eftersom detta läkemedel inte används till kvinnor Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier har gjorts vad gäller förmågan att framföra fordon och använda maskiner. Det bör emellertid påpekas att i enstaka fall kan yrsel och somnolens förekomma (se avsnitt 4.8). Patienter som påverkas av detta skall iaktta försiktighet Biverkningar Mycket vanlig ( 1/10); vanlig ( 1/100, <1/10); mindre vanlig ( 1/1,000, <1/100); sällsynt ( 1/10,000, <1/1,000); mycket sällsynt (<1/10,000), inga kända (kan inte beräknas från tillgängliga data). Immunsystemet Mindre vanlig: Överkänslighetsreaktioner, inklusive angioödem och urtikaria Psykiska störningar Mindre vanlig: Depression Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Mindre vanlig: Interstitiell lungsjukdom Magtarmkanalen Vanlig: Diarré, illamående Sällsynt: Kräkning Lever och gallvägar Vanlig: Leverförändringar (förhöjda transaminaser, kolestas och gulsot) 1 Mycket sällsynt: Leversvikt 2 Hud och subkutan vävnad Vanlig: Pruritus Sällsynt: Torr hud Njurar och urinvägar Mindre vanlig: Hematuri Reproduktionsorgan och bröstkörtel Mycket vanlig: Ömhet i brösten 3, gynekomasti 3. 3

4 Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Mycket vanlig: Värmevallningar 3 Vanlig: Asteni 1 Leverförändringar är sällan allvarliga och var i många fall övergående. De försvinner eller förbättras med fortsatt behandling eller efter utsättande av behandlingen (se avsnitt 4.4). 2 Leversvikt har i mycket sällsynta fall inträffat hos patienter som behandlas med bikalutamid, men något säkert orsakssamband har inte fastställts. Regelbundna leverfunktionsprover skall övervägas (se även avsnitt 4.4). 3 Kan reduceras genom samtidig kastration. Dessutom har följande biverkningar rapporterats i kliniska prövningar vid behandling med bikalutamid med/utan en LHRH-analog: Blodet och lymfsystemet Vanlig: Anemi Mycket sällsynt: Trombocytopeni Metabolism och nutrition Vanlig: Diabetes mellitus, viktökning Mindre vanlig: Anorexi, hyperglykemi, viktnedgång Centrala och perifera nervsystemet Vanlig: Yrsel, insomni Mindre vanlig: Somnolens Hjärtat Mycket sällsynt: Hjärtsvikt, angina, överledningsdefekter inklusive förlängt PR- och QT-intervall, arytmier och icke-specifika EKG-förändringar Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Mindre vanlig: Dyspné Magtarmkanalen Vanlig: Förstoppning Mindre vanlig: Muntorrhet, dyspepsi, flatulens Hud och subkutan vävnad Vanlig: Utslag, svettning, hirsutism Mindre vanlig: Alopeci Njurar och urinvägar Mindre vanlig: Nokturi Reproduktionsorgan och bröstkörtel Mycket vanlig: Nedsatt libido, erektil dysfunktion, impotens Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Vanlig: Ödem, allmän smärta, bäckensmärta, frossa Mindre vanlig: Buksmärta, bröstsmärta, huvudvärk, ryggvärk, nackvärk. 4

5 4.9. Överdosering Inget fall av överdosering har rapporterats. Eftersom bikalutamid tillhör anilidföreningarna finns en teoretisk risk för utveckling av methemoglobinemi. Methemoglobinemi har observerats hos djur efter en överdos. Följaktligen kan en patient med en akut intoxikation bli cyanotisk. Det finns ingen specifik antidot. Behandlingen skall vara symtomatisk. Dialys är sannolikt inte till nytta eftersom bikalutamid är starkt proteinbundet och inte återfinns i oförändrad form i urinen. Allmän understödjande omvårdnad, inklusive frekvent kontroll av vitala tecken, är indicerad. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1. Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Antihormoner, antiandrogener ATC-kod: L02BB03. Bikalutamid är en icke-steroid antiandrogen som inte har någon annan endokrin aktivitet. Det binds till androgenreceptorer utan att aktivera genuttryck och hämmar därmed androgen stimulering. Denna hämning leder till regression av prostatatumörer. Kliniskt sett kan avbrott i behandlingen med bikalutamid leda till antiandrogent abstinenssyndrom hos vissa patienter. Bikalutamid 150 mg studerades som behandling för patienter med lokaliserad (T1-T2, N0 eller NX, M0) eller lokalt framskriden (T3-T4, någon N, M0; T1-T2, N+, M0) icke metastaserande prostatacancer i en kombinationsanalys av 3 placebokontrollerade, dubbelblinda studier på 8113 patienter, där bikalutamid gavs som omedelbar hormonbehandling eller som adjuvant till radikal prostatektomi eller strålbehandling (främst strålning från extern källa). Vid medianuppföljning på 7,4 år hade 27,4 % och 30,7 % av alla bikalutamid- respektive placebobehandlade patienter drabbats av objektiv sjukdomsprogression. En minskning av risken för objektiv sjukdomsprogression observerades i de flesta patientgrupper men var tydligast i de med störst risk för sjukdomsprogression. Läkare kan därför besluta att den optimala medicinska strategin för lågriskpatienter, särskilt när det gäller adjuvant behandling efter radikal prostatektomi, kan avvakta med hormonbehandling fram till dess att tecken på sjukdomsprogression konstateras. Ingen generell skillnad i överlevnad observerades vid medianuppföljningen på 7,4 år då mortaliteten var 22,9 % (riskkvot=0,99; 95 % KI 0,91 1,09). Emellertid visade undersökande subgruppsanalyser på vissa tydliga trender. Progressionsfri överlevnad och samlade överlevnadsdata för patienter med lokalt framskriden sjukdom sammanfattas i följande tabeller: Tabell 1 Progressionsfri överlevnad vid lokalt framskriden sjukdom per behandlingssubgrupp Analyspopulation Händelser (%) hos bikalutamidpatienter Händelser (%) hos placebopatienter Riskkvot (95 % KI) Aktiv expektans 193/335 (57,6) 222/322 (68,9) 0,60 (0,49 to 0,73). 5

6 Tabell 1 Progressionsfri överlevnad vid lokalt framskriden sjukdom per behandlingssubgrupp Analyspopulation Händelser (%) hos bikalutamidpatienter Händelser (%) hos placebopatienter Riskkvot (95 % KI) Strålbehandling 66/161 (41,0) 86/144 (59,7) 0,56 (0,40 to 0,78) Radikal prostatektomi 179/870 (20,6) 213/849 (25,1) 0,75 (0,61 to 0,91) Table 2 Total överlevnad vid lokalt framskriden sjukdom per behandlingssubgrupp Analyspopulation Dödsfall (%) hos bikalutamidpatienter Dödsfall (%) hos placebopatienter Riskkvot (95 % KI) Aktiv expektans 164/335 (49,0) 183/322 (56,8) 0,81 (0,66 to 1,01) Strålbehandling 49/161 (30,4) 61/144 (42,4) 0,65 (0,44 to 0,95) Radikal prostatektomi 137/870 (15,7) 122/849 (14,4) 1,09 (0,85 to 1,39) För patienter med lokaliserad sjukdom som behandlades med enbart bikalutamid fanns det ingen signifikant skillnad vad gäller progressionsfri överlevnad. Hos dessa patienter observerades även en trend mot kortare överlevnad jämfört med placebopatienterna (riskkvot=1,16; 95 % KI 0,99-1,37). Mot bakgrund av detta anses inte bikalutamids nytta-riskprofil vara gynnsam i denna patientgrupp Farmakokinetiska egenskaper Bikalutamid absorberas väl efter oral administrering. Det finns inga belägg för att födointag har någon kliniskt relevant effekt på biotillgängligheten. S-enantiomeren elimineras snabbt jämfört med R-enantiomeren, som har en halveringstid i plasma på cirka 1 vecka. Efter långvarig administrering av bikalutamid, är toppkoncentrationen av R-enantiomeren i plasma cirka 10 gånger högre än de nivåer som uppmäts efter en engångsdos om 50 mg bikalutamid. Ett doseringsschema med 150 mg bikalutamid per dag ger en steady state-koncentration av R- enantiomeren på 22 μg/ml och på grund av dess långa halveringstid uppnås steady state efter cirka 1 månads behandling. R-enantiomerens farmakokinetik påverkas inte av ålder, nedsatt njurfunktion eller lätt till måttligt nedsatt leverfunktion. Det har påvisats att R-enantiomeren elimineras långsammare från plasma hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion.. 6

7 Bikalutamid är starkt proteinbundet (racemat till 96 %, R-enantiomeren > 99 %) och metaboliseras i stor utsträckning (genom oxidation och glukuronidering). Dess metaboliter elimineras i ungefär samma omfattning via njurarna och gallan. I kliniska studier var den genomsnittliga koncentrationen av R-enantiomeren i sperma från män som fick 150 mg 4,9 μg/ml. Den mängd bikalutamid som potentiellt överförs till en kvinnlig partner under samlag är liten och motsvarar ungefär 0,3 μg/kg. Detta är mindre än den mängd som krävs för att orsaka förändringar i avkomman till laboratoriedjur Prekliniska säkerhetsuppgifter Forskning har visat att bikalutamid är en ren och potent androgenreceptorantagonist hos djur och människa. Den viktigaste sekundära farmakologiska effekten är induktion av CYP450-beroende MFO (mixed function oxidases) i levern. Enzyminduktion har inte observerats hos människa. Förändringar i målorgan hos djur har ett klart samband med bikalutamids primära och sekundära farmakologiska verkan och består av involution av androgenberoende vävnader; follikulära adenom i tyreoidea, leverhyperplasi och hyperplasi av Leydigceller samt neoplasier eller cancer; störning av sexuell differentiering hos avkommor av hankön och reversibel nedsättning av fertiliteten hos hanar. Gentoxicitetsstudier har inte visat att bikalutamid har någon mutagen potential. Inga ogynnsamma händelser som observerats i djurstudier bedöms vara relevanta för behandlingen av patienter med framskriden prostatacancer. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1. Förteckning över hjälpämnen Tablettkärna: Laktosmonohydrat Natriumstärkelseglykolat (typ A) Povidon K-30 Kolloidal, vattenfri kisel Magnesiumstearat Filmdragering: Opadry II 33G28523 vit (hypromellos, titandioxid (E171) laktosmonohydrat, makrogol 3350, triacetin) 6.2. Inkompatibiliteter Ej relevant Hållbarhet 2 år 6.4. Särskilda förvaringsanvisningar Inga särskilda förvaringsanvisningar Förpackningstyp och innehåll 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 80, 84, 90, 100, 140, 200, 280 filmdragerade tabletter i blisterförpackningar (PVC/PVDC /aluminiumfolie). Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.. 7

8 6.6. Särskilda anvisningar för destruktion Inga särskilda anvisningar. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Arrow Generics Limited, Unit 2, Eastman Way, Stevenage, Hertfordshire SGI 4SZ, England 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNADE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN