RIKTLINJER FÖR ANVÄNDNING AV ANTIBIOTIKA TILL PRODUKTIONSDJUR. Nötkreatur och gris

Transkript

1 RIKTLINJER FÖR ANVÄNDNING AV ANTIBIOTIKA TILL PRODUKTIONSDJUR Nötkreatur och gris Sveriges Veterinärmedicinska Sällskap Husdjurssektionen Mars

2 Inledning... 5 Överväganden före antibiotikabehandling... 6 Grundläggande överväganden... 6 Infektionsämnets känslighet... 6 Infektionens lokalisering... 6 Biverkningar... 6 Risk för resistensutveckling... 6 Risk för restsubstanser i livsmedel... 7 Miljöeffekter... 7 Ekonomi... 7 Uppföljning av behandlingseffekt... 7 Slutligen... 7 Antibiotika i fodermedel... 8 Antibiotika godkända för nötkreatur och gris Nötkreatur, vuxna djur Juverinfektioner och spenskador Etiologi Diagnostik Behandling Akut klinisk mastit Exacerbativ och kronisk klinisk mastit Subklinisk mastit Behandling av spenskador Sintidsbehandling Hög och/eller avvikande antibiotikaförbrukning Infektioner i reproduktionsorganen Inledning Diagnostik Akut metrit Endometrit och pyometra Kvarbliven efterbörd Behandling Akut metrit Endometrit och pyometra Kvarbliven efterbörd Hög och/eller avvikande antibiotikaförbrukning Infektioner i rörelseapparaten Klövspaltflegmon Inledning Behandling Hasledsinfektion Inledning Behandling Polyartrit Inledning Behandling Sekundärt infekterade skador i klövkapseln

3 Inledning Behandling Digital dermatit Inledning Behandling Hög och/eller avvikande antibiotikaförbrukning Nötkreatur, kalvar & ungdjur Inledning Behandling Sepsis Inledning Behandling Infektioner i tarmkanalen Inledning Behandling Infektioner i luftvägarna Inledning Behandling Gruppmedicinering Gris Infektioner i mag-tarmkanalen Spädgrisdiarré Treveckorsdiarré och avvänjningsdiarré Diarré under tiden i tillväxt- och slaktgrisstallet Post-weaning multisystemic wasting syndrome, PMWS Infektioner i luftvägarna Mastit hos sugga Infektioner i rörelseapparaten ledinflammation Strategier för gruppbehandling Bilaga 1: Föreskrifter rörande förskrivning av antibiotika Inledning Villkorad antibiotikaanvändning Kompetenskrav på djurägare Veterinärens åligganden Ansvar Journalföring Hantering av antibiotikarester Karenstid för livsmedel från behandlade djur Bilaga 2: Antibiotika godkända till nötkreatur och gris Penicilliner Ampicillin Amoxicillin Bensylpenicillin Cefalosporiner Ceftiofur Aminoglykosider Dihydrostreptomycin

4 Framycetin (neomycin B) Makrolider Spiramycin Tylosin Tylvalosin (Acetylisovaleryltylosin) Tulatromycin Gamitromycin Tetracykliner Oxitetracyklin Doxycyklin Trimetoprim och sulfonamider Trimetoprim och sulfadiazin/sulfadoxin Fluorokinoloner Enrofloxacin Danofloxacin Pleuromutiliner Tiamulin Valnemulin Bilaga 3; Kaskaddirektivet och dess tillämpningar.. 45 Ledord för föreliggande riktlinjer Antibiotika skall endast användas då bakteriellt betingade sjukdomar konstaterats eller starkt kan misstänkas. Fastställande av etiologisk diagnos med resistensundersökning bör när så är möjligt föregå behandling. Användandet av preparat med smalt antibakteriellt spektrum skall alltid eftersträvas. Vid gruppbehandling skall etiologisk diagnos ställas och en behandlingsplan upprättas. Vid hög och/eller avvikande antibiotikaförbrukning på besättningsnivå skall behandling alltid kompletteras med förebyggande insatser. 4

5 Inledning Sveriges Veterinärförbund antog 1998 en generell veterinär antibiotikapolicy. Senare har en specifik antibiotikapolicy för hund och katt tillkommit. På uppdrag av Sveriges Veterinärmedicinska Sällskaps (SVS) kollegium har nu riktlinjer för antibiotikaanvändning till nötkreatur och gris sammanställts. Hög och/eller okontrollerad användning av antibiotika ökar risken för utveckling och spridning av antibiotikaresistens. SVS övergripande ambition är därför att nå en låg och kontrollerad användning av antibiotika inom animalieproduktionen. Föreliggande riktlinjer är tänkt som en vägledning vid val av behandling för vanligt förekommande hälsostörningar, vilket ibland kan innebära att avstå från behandling eller att välja annan behandling än antibiotika. Syftet med riktlinjerna är att optimera behandlingen med antibiotika så att risken för resistensspridning och andra oönskade sidoeffekter minimeras. Riktlinjerna avses dessutom ge fördjupade insikter om viktiga begrepp, indikationer, risker för resistensutveckling samt hantering av antibiotika i samband med behandling av nötkreatur och gris. Förebyggande djurhälsovård blir allt viktigare för att minska förekomsten av klinisk och subklinisk sjuklighet och utgör därigenom den viktig framtida arbetsuppgift för veterinärkåren. Om ett djur blir sjukt, skadat eller på annat sätt genom sitt beteende visar tecken på ohälsa, skall dock djuret snarast ges nödvändig vård lege artis, om inte sjukdomen eller skadan är så svår att djuret måste avlivas. Hög behandlingsincidens skall dock alltid bli föremål för utredning om bakomliggande orsaker. Förskrivande veterinär skall utifrån slutsatserna i denna utredning snarast föreslå åtgärder. I besättningar med hög och/eller avvikande förbrukning av antibiotika skall därför läkemedelsterapi alltid kompletteras med ett strukturerat åtgärdsprogram innefattande relevanta förebyggande insatser. För en säkrad och uthållig användning av antimikrobiella medel är det viktigt att klinisk forskning utförs för att optimera behandlingsrutiner, inte minst för att besättningarna blir större och infektionsproblematiken därmed förändras. Denna forskning bör inriktas på att utveckla och utvärdera nya strategier för profylax, behandling och bekämpning av infektionssjukdomar. Förutom författarna till de enskilda kapitlen har många personer bidragit med stor kunskap, engagemang och flit till slutförandet av dessa riktlinjer vars förarbeten startade redan tidigt på 2000-talet. Som regel har detta arbete skett utan någon form av ersättning. SVS Husdjurssektion utsträcker härmed sitt varmt kända tack till alla berörda personer. För SVS Husdjurssektion Thomas Manske, Ordförande Håkan Landin, Ordförande Sven-Ove Olsson, Redaktör för föreliggande riktlinjer 5

6 Överväganden före antibiotikabehandling Ylva Persson, leg vet VMD Per Wallgren, leg vet VMD Dipl. ECPHM Grundläggande överväganden En av de viktigaste skillnaderna mellan antibiotika och andra läkemedel är att antibiotika kan selektera fram resistens hos bakterier. För att säkerställa möjligheten att kunna behandla bakteriella infektioner på både djur och människor även i framtiden är det därför viktigt att antibiotika används på ett restriktivt och ansvarsfullt sätt. Behandling med antibiotika är endast indicerad vid konstaterad (eller starkt misstänkt) bakteriell infektion, då man bedömer att patientens immunförsvar inte kan hantera situationen och då en god prognos kan förväntas vid behandling, samt i enstaka fall då påtaglig risk föreligger att en sådan infektion ska utvecklas. En korrekt diagnos är alltså av fundamental betydelse för behandling med antibiotika. Även djurskyddet måste vägas in innan man påbörjar en behandling samt vid val av antibiotika. I vissa fall kanske man inte bör behandla ett enskilt sjukt djur; hänsyn till smittryck och resistensspridning i besättningen kan göra det mer lämpligt att avliva djuret. Å andra sidan kan det ibland vara indikerat att behandla hela djurgruppen, inte bara det enskilda djuret. Antibiotika ska dock aldrig användas som rutinbehandling eller i generellt förebyggande syfte. Se även SJVFS 2009:84 ändrad enligt 2010:17 (D9). Infektionsämnets känslighet Den sjukdomsalstrande bakteriens känslighet för antibiotika har stor betydelse för val av preparat. Vissa bakterier har en naturlig, inbyggd resistens mot (vissa) antibiotika, medan andra har en förvärvad resistens. Den kliniska diagnosen bör därför stödjas med en bakteriologisk diagnos. En resistensbestämning kan vara vägledande för korrekt val av antibiotika. Det bakteriologiska provsvaret måste bedömas noggrant och kritiskt före val av behandling. Infektionens lokalisering Att den sjukdomsalstrande mikroben är känslig vid en resistensbestämning in vitro är i sig ingen garanti för att behandling ska ge klinisk effekt - läkemedlet måste också nå infektionsplatsen. Läkemedels farmakokinetiska egenskaper är därför lika betydelsefulla som resistensbestämningen. Tyvärr är farmakokinetiken ofta dåligt dokumenterad för äldre substanser. Biverkningar Ett antibiotikum avses i allmänhet bara ha effekt mot den sjukdomsorsakande bakterien. Andra eventuella effekter på djuret är att betrakta som biverkningar. Risken för biverkningar måste ställas mot nyttan av behandlingen. Risk för resistensutveckling Såväl behandlingsstrategi (individuell- kontra gruppbehandling, dos, behandlingstid mm) som val av antibiotika påverkar risken för resistensutveckling. Olika antibiotika skiljer sig åt avseende risken för resistensutveckling. Konsekvensen av resistens skiljer sig också, till exempel betraktas fluorokinoloner, cefalosporiner och makrolider som kritiskt viktiga för humanmedicinen av WHO och användning av dessa antibiotika ska därför begränsas. 6

7 Det är av stor betydelse att inte bara målbakterien (dvs. infektionsagens) riskerar att utveckla resistens. Även normalfloran (hudbakterier, tarmflora, etc.) påverkas. Eftersom bredspektrumantibiotika påverkar selektion av resistens hos fler bakteriearter än smalspektriga substanser ska antibiotika med så smalt antibakteriellt spektrum som möjligt väljas. I Sverige är många sjukdomsframkallande bakterier känsliga för bensylpenicillin, varför denna substans är förstahandsval vid många infektioner. Det aktuella nationella resistensläget (redovisas i SVARM-rapporter, och resistenssituationen i den aktuella besättningen ska beaktas vid preparatval. Antibiotika med betydelse för behandling av allvarliga och livshotande infektioner hos människa, såsom cefalosporiner och fluorokinoloner, ska ges uttalat restriktiv användning inom veterinärmedicinen. Dessa substanser är att betrakta som andraoch tredjehandsalternativ och kan bara användas då inga andra substanser finns tillgängliga. Risk för restsubstanser i livsmedel Läkemedelsrester i livsmedelsprodukter kan innebära risker för människan som konsument (toxiska effekter eller allergiska reaktioner). För att minska risken för skadliga restsubstanser har EU fastställt gränsvärden, MRL (högsta tillåtna resthalt) för olika substanser i livsmedel. Karenstid är den tid efter en behandling som bedömts nödvändig för att säkerställa att halterna i produkten inte överskrider MRL. Den rekommenderade karenstiden fastställs av Läkemedelsverket baserat på genomförda försök och utgör en miniminivå. Karenstiden ska förlängas om behandlande veterinär gör den bedömningen. De rekommenderade karenstiderna gäller för de behandlingsregimer som anges i FASS; vid annan dosering, annat doseringsintervall eller samtidig behandling med annat läkemedel kan karenstiden behöva justeras. Miljöeffekter Många antibakteriella substanser och/eller deras metaboliter är verksamma även då de utsöndras från djuret och kan därmed påverka den omgivande miljön. Detta bör beaktas och motiverar ytterligare en generellt restriktiv användning av antibiotika. Ekonomi Ekonomiska aspekter i form av medicinkostnad, behandlingslängd, karenstid, produktionsnedsättning, ökade arbetskostnader mm bör vägas in i behandlingsvalet. Däremot får ett rent ekonomiskt övervägande (exempelvis kort karenstid) aldrig vara avgörande för val av preparat. Även preparatens användarvänlighet (administrationssätt, behandlingslängd, säkerhet) bör beaktas vid preparatval. Uppföljning av behandlingseffekt För att optimera framtida behandlingar bör alla genomförda antibiotikabehandlingar följas upp på individ-, grupp- och/eller gårdsnivå av den behandlande veterinären. En förutsättning för detta är en fungerande och noggrann journalföring. Slutligen Sammanfattningsvis bör man först förvissa sig om att djuret verkligen behöver behandlas med antibiotika. Måttfull antibiotikaanvändning bör alltid eftersträvas, varför slentrianmässigt bruk av antibiotika ska undvikas. Smalspektrumantibiotika ska väljas i första hand och över- respektive underdosering ska undvikas, liksom otillräcklig eller överdriven behandlingslängd. 7

8 Antibiotika i fodermedel Per Wallgren, leg vet VMD Dipl. ECPHM Allmänt Gruppmedicinering kan effektivt men kortsiktigt kompensera ett högt infektionstryck och därmed nedbringa sjuklighet och dödlighet i en besättning. Även om långsiktig eliminering av bakteriella smittämnen enbart via medicinering uppnås mycket sällan kan antibiotikaterapi utgöra en del av ett saneringsprogram på besättningsnivå. Tillsammans med miljö/skötselåtgärder kan temporär antibiotikabehandling vara helt nödvändig för att en besättning skall bringas till hälsa. För att nå avsedd effekt av antibiotika vid inblandning i fodermedel är det av fundamental betydelse att preparatet ifråga doseras rätt till samtliga djur i den behandlade populationen. Därför måste gruppbehandlingen följas upp med kliniska observationer. I situationer där enskilda djur uppvisar varierande grad av anorexi kan vattenmedicinering vara att föredra. Observera dock att akut sjuka djur som inte äter även har en minskad vätskekonsumtion och det är viktigt att sådana djur ges individuell behandling på annat sätt. I andra fall är inblandning i färdigfoder eller koncentrat lämplig. Koncentrat blandas/färdigställs till ett helfoder på gården. I de fall blötutfodring tillämpas tillsätts antibiotikan i den tank i vilken blötfodret framställs på gården. Observera att det kan vara besvärligt att beräkna exakt vilka djur det är som kommer att få den blandning som innehåller antibiotika och att det är av stor betydelse att inga djur som ska gå till slakt medicineras. För vuxna nötkreatur finns i Sverige idag (2011) inga antibiotika för foderinblandning registrerade. För kalv finns oxitetracyklin för inblandning i mjölk eller vatten, främst för bruk till enskilda kalvar. Före förskrivning Före förskrivning av antibiotika till gruppbehandling skall en problemanalys utföras. Analysen skall omfatta en problemdefiniering och retrospektiv undersökning/analys, kartläggning av provocerande faktorer i besättningen och helst en etiologisk diagnos. Följande checklista är lämplig att följa för att dokumentera den kliniska situationen och försöka lokalisera eventuella provocerande faktorer innan behandling sätts in (listan baseras på grisbesättningar men kan tillämpas även på nötkreatur). 1) Dokumentation av den kliniska situationen 2) Är erforderliga diagnostiska åtgärder vidtagna? 3) Studera uppfödnings- och produktionsplaner, inklusive djurflöde i besättningen 4) Avvänjningsålder ska stå i relation till besättningens förutsättningar 5) Förekommer blandning av djur från olika kullar, och i så fall när? 6) Kontrollera flyttningsrutiner 7) Kontrollera boxmiljö och behovet av värmetillskott 8) Stallhygien - boxhygien utgödslingsrutiner 9) Ventilation och drag 10) Foder och utfodringsrutiner 11) Vattenteknik 8

9 Först efter sådan genomgång kan ställning tas till eventuell gruppbehandling. Inför förskrivningen skall eventuella väsentliga miljö- och skötselfel rättas till. Förskrivning skall förknippas med profylaktiska åtgärder som skall påbörjas/genomföras under medicineringsperioden. Dessa krav skall dokumenteras skriftligen och lämnas till djurägaren. I de fall problemen är av sådan art och/eller omfattning att en besättningsutredning behövs bör besättningen remitteras till djurhälsoveterinär. Detta gäller även vid övriga tveksamheter i fråga om profylaktiska åtgärder eller förskrivning. I de fall identifierade miljö- och skötselfel ej åtgärdas under medicineringsperioden skall förskrivningen upphöra. Författningar Foder innehållande antibiotika får försäljas eller användas endast efter förskrivning av veterinär i varje enskilt fall (SFS2006:805). Användande av antibiotika i rent tillväxtbefrämjande syfte är inte tillåten (SFS 2006:805). Vid förskrivning av antibiotika för inblandning i fodermedel är veterinären ansvarig för att receptet utfärdas på ett korrekt sätt, samt att noggranna instruktioner lämnas till djurägaren beträffande läkemedlens karenstider. Förskrivning All förskrivning av antibiotika för inblandning i fodermedel skall ske via apotek. Recept skall inkludera en blandningsinstruktion till foderfabrik eller till blandning hemma i foder eller vatten med en för ändamålet godkänd utrustning. Vid förskrivning av antibiotika för inblandning i foder bör receptet märkas med OBS!. Vid förskrivning för foderinblandning skall en beräkning av förväntad foderåtgång göras. Som tumregel vid behandling av gris kan nämnas att en smågris som utfodras med torrfoder förbrukar ca 7 kg foder fram till två veckor efter avvänjning och ca 30 kg fram till försäljning till slaktgrisuppfödning. För slaktgris utgår beräkningarna för inblandning lämpligen från den foderkurva som besättningen tillämpar. Medicinering via vatten (eller mjölk) kräver antingen individuell medicinering eller kunskap om vätskeförbrukningen. Vid behandling av kalvar via mjölk eller vatten rekommenderas därför behandling av enskilda djur i hink. Grisar som utfodras med torrfoder konsumerar ungefär 2,5 liter vatten per kg foder de erbjuds. Observera att grisar som utfodras med blötfoder får en stor del av sitt vattenbehov via fodret och därför är vattenmedicinering mindre lämpligt vid detta utfodringssystem. Följande punkter bör särskilt uppmärksammas vid receptskrivandet: Mängd foder och fodersort som skall tillsättas antibiotika skall anges. Uppgift om foderleverantör är enligt författningar och andra meddelanden inte obligatorisk, men bör av praktiska skäl alltid anges. Läkemedlets styrka bör uttryckas i g aktiv substans per 100 g vara (procent) Inom foderindustrin arbetar man med enheten ppm (parts per million). Därför bör blandningsinstruktionen av praktiska skäl förtydligas genom att även uttrycka antibiotikakoncentrationen i den färdiga varan i ppm. 9

10 Antibiotika godkända för nötkreatur och gris Thomas Manske, leg vet VMD För ett optimalt val av antibiotika i en behandlingssituation där man bedömer att antibiotikabehandling är nödvändig krävs kunskap om tillgängliga substanser. Valet görs utifrån substansernas aktivitet mot olika typer av mikroorganismer, risk för sidoeffekter, farmakokinetik, interaktioner, förekomst av (eller risk för) resistens, om effekten på bakterien är baktericid eller bakteriostatisk, samt karenstid och kostnad. För effektiv behandling med antibiotika krävs grundläggande insikt i olika preparats absorption, distribution och utsöndring (farmakokinetik) samt verkningsmekanism (farmakodynamik). I samband med val av preparat och doseringsregim bör dessutom kännedom om exempelvis djurets ålder, funktionen hos metaboliserande och utsöndrande organ, annan sjuklighet, etc. vägas in. För vissa antibiotika (ex. betalaktamer och makrolider), är det den tid som koncentrationen antibiotika på infektionsplatsen överstiger MIC som är avgörande för effekten ( tidsberoende antibiotika ). Hur mycket koncentrationen överstiger MIC är för dessa antibiotika generellt sett av mindre betydelse; det viktiga är att doseringen anpassas så att dosen hålls över MIC under tillräckligt stor del av tiden. För andra ( koncentrationsberoende ) antibiotika, såsom fluorokinoloner och aminoglykosider, är det den högsta koncentrationen som uppnås, samt storleken på arean under koncentrationskurvan i förhållande till MIC, som är avgörande. De variabler som avgör optimal behandlingslängd har ännu inte klart definierats. Klinisk erfarenhet av hur olika infektioner svarar på behandling är därför väsentlig för att bedöma hur lång tids behandling som krävs. Kroniska, och speciellt intracellulära, infektioner kräver dock i allmänhet väsentligt längre behandlingstid än akuta infektioner. Antibiotika som verkar på olika sätt kan tillsammans få en ökad effekt, synergism. Exempel på det är den fasta kombinationen trimetoprim-sulfa, där de två substanserna verkar synergistiskt. Andra kombinationer kan ha antagonistisk effekt. Bakteriostatiska antibiotika uppges i vissa tillfällen begränsa effekten av baktericida antibiotika. Vid lokalbehandling uppnås ofta högre koncentrationer än vid systembehandling. Principerna för val av substans är i allmänhet desamma som vid systemisk behandling. Särskild vikt ska dock läggas på att medlet, eller bärarsubstanserna, inte är vävnadsirriterande. Nedan följer en sammanställning av antibiotika med indikation för användning på nötkreatur och/eller gris som var införda i veterinära delen av FASS.se, februari 2011 (för vissa preparat/produkter angavs dock att dessa för tillfället ej tillhandahölls). För en fördjupad genomgång av de olika preparaten se Bilaga 2. 10

11 Antibiotika godkända för användning på nötkreatur och/eller gris ANTIBIOTIKUM 1. Betalaktamantibiotika 1a. Penicilliner DJURSLAG Nötkreatur Gris 1ai. Ampicillin X X Per os 1aii. Amoxicillin X X Inj. 1aii. Amoxicillin och klavulansyra X Inj. ADMINISTRA- TIONSSÄTT 1aiii. Bensylpenicillin X X Inj., Intramamm. 1b. Cefalosporiner 1bi. Ceftiofur X Inj. 2. Aminoglykosider 2a. Dihydrostreptomycin X X Per os, Intramamm. 2b. Neomycin B (Framycetin) X Intramamm. 3. Makrolider 3a. Spiramycin X Inj. 3b. Tylosin X X Inj., Per os(gris) 3c. Tylvalosin (acetylisovaleryltylosin) X PO 3d. Tulatromycin X X Inj. 3e. Gamitromycin X Inj. 4. Tetracykliner 4a. Oxitetracyklin X X Inj., Intra uterint, Per os 4b. Doxycyklin X Per os 5. Trimetoprim och sulfonamider 5a. Trimetoprim och sulfadiazin/sulfadoxin 6. Fluorokinoloner X X Inj. 6a. Enrofloxacin X X Inj. 6b. Danofloxacin X Inj. 7. Pleuromutiliner 7a. Tiamulin X Inj., Per os 7b. Valnemulin X Per os 11

12 Nötkreatur, vuxna djur Juverinfektioner och spenskador Ylva Persson, leg vet VMD Håkan Landin, leg vet Specialist i nötkreaturens sjukdomar Karin Persson Waller, leg vet VMD Etiologi Mastit är en multifaktoriell sjukdom. Åtskilliga faktorer hos kon samt i kons skötsel och omgivning kan leda till en ökad risk för juverinfektion med mikroorganismer (vanligen bakterier) och uppkomst av mastit. Kartläggningar i Sverige har fastslagit att penicillinkänsliga bakterier dominerar som etiologiskt agens. Vid de flesta fall av akut klinisk och subklinisk mastit isoleras grampositiva bakterier (framför allt stafylokocker och streptokocker), medan gramnegativa bakterier utgör en mindre del. Diagnostik Mastitdiagnostik baseras på noggrann anamnes, klinisk undersökning av juver och ko samt bakteriologisk undersökning av mjölkprov. I anamnesen bör en genomgång av kons celltalshistorik ingå. På grundval av diagnosen (klinisk eller subklinisk samt akut, kronisk eller exacerbativ) bedöms prognosen, vilken sedan är avgörande för behandlingsvalet. Praxis är att regelmässigt ta mjölkprov för bakterieodling vid fall av klinisk mastit. Dessa odlingar är mycket värdefulla för att avläsa trender på besättningsnivå samtidigt som eventuell terapisvikt vid enskilda fall kan hanteras rationellt. Vid subklinisk mastit rekommenderas att proverna sänds till ackrediterat laboratorium för bedömning. Vid bedömning av odlingsplattor görs en preliminär avläsning efter timmars inkubation i 37 C medan slutavläsning görs efter timmars inkubation. Vid växt av stafylokocker görs penicillinastest vid första avläsningen. Vid terapisvikt kan prov skickas till laboratorium för resistensbestämning. Behandling Antibiotikabehandling under laktation bör i normalfallet enbart övervägas vid akut klinisk mastit. Rådgivning avseende mjölkningshygien, mjölkningsordning och gruppering samt stall- och foderhygien för att förhindra att ytterligare fall tillstöter i besättningen är däremot mycket viktig vid alla typer av mastit. Akut klinisk mastit Akut klinisk mastit ska åtgärdas så fort som möjligt. Vissa individer kan av djurskyddsskäl behöva avlivas omgående (ex. höggradig klinisk mastit med toxinemi eller gangrän). Om antibiotika ska sättas in nås i allmänhet bäst behandlingsresultat under bakteriernas snabba tillväxtfas. Djurägare bör därför informeras om vikten av tidigt insatta åtgärder. Eventuell antibiotikaterapi ska alltid kompletteras med understödjande behandling. Vilka understödjande åtgärder som vidtas bestäms för varje fall utifrån symtomens allvarlighet och förmodat inflammationsförlopp. Understödjande behandling kan exempelvis bestå av urmjölkning, juvermassage, behandling med oxytocin, vätska och NSAID* samt isolering och optimering av övervakning, liggkomfort, liggplats- och foderhygien samt näringsförsörjning. *Non Steroid Antiinflammatoric Drugs; verkar genom att hämma det s.k. COX enzymerna i inflammationskaskaden 12

13 Antibiotikaval Om besättningsstatus rörande olika infektionsagens är okänd, eller om infektioner med grampositiva penicillinkänsliga bakterier dominerar i besättningen behandlas initialt med bensylpenicillin. Vid god besättningskännedom och dokumenterade problem med koliforma bakterier kan bensylpenicillin frångås som förstahandsval till förmån för nedanstående. Rekommendation vid grampositiva mikroorganismer (ej penicillinasbildande) Förstahandsval bensylpenicillin* Andrahandsval enbart understödjande (ej antibiotika) Rekommendation vid grampositiva mikroorganismer (penicillinasbildande) Förstahandsval enbart understödjande (ej antibiotika) Andrahandsval antibiotikum verksamt mot penicillinasbildande bakterier* Rekommendation vid gramnegativa mikroorganismer (E. coli)** Förstahandsval enbart understödjande (ej antibiotika) Andrahandsval fluorokinolon* Rekommendation vid gramnegativa mikroorganismer (Klebsiella spp.) Förstahandsval fluorokinolon* * Understödjande behandling tillkommer. Vanligen rekommenderas parenteral antibiotikabehandling. ** Antibiotika endast vid höggradiga fall runt kalvning Behandlingsvalet ska alltid utvärderas och vid behov korrigeras vid avläsningen av den bakteriologiska odlingen. Preliminäravläsning efter timmar: Utebliven bakterieväxt Fortsätt inledd behandling om bensylpenicillin använts; om antibiotikabehandling mot gramnegativa agens inletts sätts denna behandling ut Förväntad bakterieväxt Fortsätt inledd behandling Oväntad bakterieväxt Byt eventuellt preparat om djuret fortfarande har kliniska symtom Slutavläsning efter timmar: Utebliven bakterieväxt Sätt ut inledd behandling Förväntad bakterieväxt Fortsätt inledd behandling Oväntad bakterieväxt Byt eventuellt preparat om djuret fortfarande har kliniska symtom Behandlingstider (i de fall antibiotika ges): S. aureus 5 dagar (kan vid behov förlängas en till två dagar om de kliniska symtomen i juvret förbättrats men ännu inte är helt tillfredställande) S. uberis 5 dagar Övriga grampositiva agens 3-5 dagar utifrån klinik och besättning Gramnegativa agens 3 dagar 13

14 Om djuret inte svarar på antibiotikabehandling trots till synes rätt antibiotikaval, korrekt dos och korrekt utförd behandling ska den bakteriella diagnosen verifieras på ett ackrediterat laboratorium. Den isolerade bakteriestammen bör dessutom testas för känslighet för antibiotika. Behandlingsresultat avseende celltal och klinik bör alltid följas upp efter en månad. Vid denna uppföljning avgörs preliminärt långsiktig prognos för det aktuella djuret. Resultatet ingår även i bedömningsunderlaget för behandlingsbarheten vid framtida recidiv för djuret ifråga och vid fall av mastit hos andra djur i samma besättning. Exacerbativ och kronisk klinisk mastit Kor med exacerbativ eller kronisk klinisk mastit har i allmänhet tveksam prognos med låg behandlingseffekt av antibiotika. Djur som är så sjuka att behandling med antibiotika av djurskyddsskäl bedöms indicerat för att eliminera tillstånd med höggradig allmänpåverkan och kraftig smärta ska dock skyndsamt behandlas med de läkemedel som finns att tillgå. I de flesta av dessa fall kan dock önskad lindring nås enbart med hjälp av understödjande behandling. Anvisningar för vidare hantering av djuret ges till djurägaren. Utslagning rekommenderas på kort eller medellång sikt. Subklinisk mastit Om möjligt bör kor med kronisk subklinisk mastit slås ut. Detta bör göras skyndsamt vid penicillinasproducerande S. aureus, och snarast möjligt vid penicillinkänslig S. aureus eller S. agalactiae. I väntan på utslagning ska djur med kronisk subklinisk mastit grupperas för sig. Det kan vara aktuellt att sinlägga angripen juverdel. Antibiotikabehandling av subklinisk mastit bör utföras under sintiden (se nedan). Behandling av spenskador En skadad spenspets bör ges möjlighet att vila. Om inte mjölkningen upphör direkt när skadan skett är sannolikheten för mastit inom några dagar hög. Vid spenskador bör mjölken CMT-undersökas och mjölkprov för bakteriologisk undersökning tas. Skadans omfattning avgör val av behandlingsmetod; mycket kraftiga skador kan behöva antibiotikabehandlas oavsett CMT och bakteriologi. Följande riktlinjer för CMT-undersökning och odlingssvar kan ligga till grund för behandlingsval: CMT 1-2 utan växt av bakterier eller med växt av lågpatogent agens: I besättningar med god juverhälsa får spenen vila under 7-10 dagar utan vare sig lokal eller allmän antibiotika. CMT 3 utan växt av bakterier: I besättningar med god juverhälsa får spenen vila under 7-10 dagar med lokal eller allmän antibiotikabehandling CMT 4-5 med ingen eller lindrig växt av bakterier: Spenen måste mjölkas under läkningstiden och behov av antibiotikabehandling avgörs utifrån det enskilda fallet Riklig växt av bakterier oavsett CMT: Spenen kan inte vila utan måste mjölkas, åtminstone under läknings- och behandlingstiden för spenskadan. Eventuell antibiotikabehandling avgörs utifrån det enskilda fallet 14

15 Sintidsbehandling Sintidsbehandling med intramammär antibiotika ges direkt efter den sista urmjölkningen och efter noggrann rengöring av spenspetsen. Användning av långtidsverkande preparat rekommenderas om kalvning beräknas ske efter mer än sex veckor. Alla fyra juverdelar ska alltid behandlas. Även under sintiden är det viktigt att gruppera korna efter juverhälsoklass (JHKL). Effekten av behandling ska följas upp vid kalvning och under kommande laktation. Följande riktlinjer kan utgöra grund för rationell sintidsbehandling: Kor i JHKL 0-2 ges ingen sintidsbehandling Kor i JHKL 3-4 eventuell sintidsbehandling (celltal och odlingsfynd avgör) Kor i JHKL 5-8 sintidsbehandling oavsett celltal och odlingsfynd Kor i JHKL 9 sintidsbehandlas inte på grund av dålig prognos Förstahandsval Långtidsverkande preparat innehållande bensylpenicillin i kombination med en aminoglykosid Hög och/eller avvikande antibiotikaförbrukning En årlig antibiotikabehandlingsincidens för mastit på besättningsnivå överstigande 25 procent är hög. I förekommande fall ska en juverhälsoutredning genomföras och lämpliga profylaktiska åtgärder för att varaktigt minska sjuklighet och antibiotikaförbrukning på gården ska föreslås. Om andelen antibiotikabehandlingar med bensylpenicillin vid mastit är lägre än 70 procent och dokumentation till stöd för preparatvalet saknas, avviker antibiotikavalet från rådande praxis. Ansvarig veterinär skall då föreslå lämpliga åtgärder som skyndsamt och varaktigt medför att preparatvalet vid mastitbehandling följer grundprinciperna i dessa riktlinjer. Infektioner i reproduktionsorganen Hans Gustafsson, leg vet VMD Inledning Bakterier invaderar livmodern i samband med kalvning i varierande grad. De flesta infektioner i födslovägarna har dock eliminerats inom 4-5 veckor efter kalvning, för kor med kvarbliven efterbörd efter ytterligare någon vecka. I stort sett alla djur med kvarbliven efterbörd har bakterier i livmodern första tiden post partum. Vanliga bakterier är Fusobacterium necrophorum, Arcanobacterium pyogenes, Escherichia coli och Streptococcus spp. Kvarstående infektioner i livmodern utöver denna period är tillstånd där effekten av behandling i allmänhet är dålig, varför profylax är särskilt viktig. Åtgärder för att främja en god immunstatus hos kon runt kalvningen är därmed centrala. Viktiga förebyggande åtgärder är att undvika svåra kalvningar (välja tjur med goda kalvningsegenskaper särskilt viktigt för kvigor), ha god foderstyrning och tillvänjning av det dräktiga djuret inför kalvning, ha god hygien på kalvningsplatsen samt övervaka kalvningen (utan att ge överdriven kalvningshjälp, som kan öka införandet av skadliga bakterier i livmodern). 15

16 Diagnostik Det är viktigt att skilja mellan kontaminering av livmodern med bakterier, som i viss mån får anses vara normalt och som orsakar orena flytningar den första tiden efter kalvning, och en kvarstående infektion efter det att den normala självläkningsprocessen kan antas vara avslutad. Akut metrit Akut metrit är en allvarlig infektion som omfattar endometrium, submucosa, muscularis och serosa dvs. djupare lager i livmodern. Sjukdomen uppträder första veckan efter kalvning och djuret har feber (>39,5 ), stört allmäntillstånd och ofta rödrosa illaluktande flytningar. Infektionens förlopp är beroende av bakterieflora som i sin tur är beroende av besättningens hygien och smittryck. Endometrit och pyometra Endometrit är en ytligare infektion i endometriet som kännetecknas av katarralpurulent-mukopurulent flytning som inte upphört ca 4 veckor efter kalvning. Palpatoriskt är livmodern normal (grad 1) eller slapp och förstorad med förtjockad vägg (grad 2). Djuren har normalt allmäntillstånd och normal (ibland oregelbunden) brunst. Endometrit grad 3 (pyometra) kännetecknas av varansamling i livmodern, vanligen i samband med en sluten cervix. Kor med pyometra har i allmänhet ostört allmäntillstånd, men är dock anöstrala med kvarstående gulkropp. Kvarbliven efterbörd Kvarbliven efterbörd innebär att fosterhinnor inte avgår spontant inom 8-12 timmar efter kalvning. Kvarbliven efterbörd utgör en riskfaktor för livmoderinflammation, en orsak till nedsatt välbefinnande för många kor, och har omgivningshygieniska aspekter. Majoriteten av publicerade studier tyder dock på att kvarbliven efterbörd, om den avlossas eller inte, generellt inte påverkar den efterföljande fruktsamheten. Behandling Akut metrit Vid akut metrit behandlas djuret allmänt med antibiotika, i kombination med vätsketerapi och eventuellt NSAID*. Trots att såväl grampositiva som gramnegativa bakterier kan isoleras från akut metrit utgör bensylpenicillin förstahandsval av antibiotikum. Andrahandsval är antibiotika med bredare spektrum (ex. tetracyklin). Antibiotika med annat spektrum än bensylpenicillin kan behöva utgöra förstahandsval i besättningar där behandling med penicillin på grund av rådande bakterieflora tidigare visats ha otillräcklig klinisk effekt. Behandlingstiden är 5-7 dagar men förloppet kan vara mycket snabbt, varför kontinuerlig uppföljning av behandlingsresultatet är viktigt för en eventuell utsträckning av behandlingstid och/eller byte av preparat. Endometrit och pyometra Antibiotika har mycket begränsad effekt vid behandling av endometrit hos nötkreatur med opåverkat allmäntillstånd, varför sådan behandling bör undvikas. Kroppens självläkande processer bör i stället stimuleras genom god omvårdnad. Brunst är gynnsamt för läkningsprocessen och hormonellt framkallande av brunst genom behandling med prostaglandin kan vara ett gott behandlingsalternativ. Om tecken på endometrit i form av orena flytningar påvisas mer än fyra veckor efter kalvning behandlas djuret således med prostaglandin (vid behov upprepat efter dagar). *Non Steroid Antiinflammatoric Drugs; verkar genom att hämma det s.k. COX enzymerna i inflammationskaskaden 16

17 Prostaglandinbehandling rekommenderas även vid pyometra för att åstadkomma tömning av livmodern; läkningsfrekvensen med denna behandling är mycket hög. Kvarbliven efterbörd Den vanligaste behandlingsregimen i dag är konservativ behandling med samtidig daglig kontroll av kroppstemperatur, aptit och allmäntillstånd. Vid kroppstemperatur överstigande 39,5 och påverkat allmäntillstånd allmänbehandlas med bensylpenicillin under 3-5 dagar. Lokal antibiotikabehandling har begränsat positiv effekt och kan ha en negativ, etsande effekt på livmoderslemhinnan. Manuell avlossning av efterbörd är inte påkallat utan tvärtom kontraindicerat i de fall fosterhinnorna sitter fast. Hög och/eller avvikande antibiotikaförbrukning En årlig behandlingsincidens med antibiotika för livmoderinfektioner på besättningsnivå på 4 procent eller mer anses med dagens kunskapsnivå vara hög och utgör därmed larmgräns. Cefalosporiner ska inte användas, och en alltför stor andel behandlingar med tetracyklinpreparat (mer än 50 procent) bör bli föremål för uppföljning av besättningsveterinären i samråd med specialist. Infektioner i rörelseapparaten Christer Bergsten, leg vet VMD Klövspaltflegmon Inledning Klövspaltflegmon debuterar akut med hälta, vanligen begränsad till ett ben, feber och nedsatt allmäntillstånd. I klövspalten ses svullnad och rodnad som senare övergår i fissurer med illaluktande var. Sjukdomen uppträder vanligen sporadiskt, ibland dock endemiskt eller som utbrott i djurgrupper, då troligen beroende på samverkan av predisponerande faktorer. Införande av ny smitta till en grupp djur är en viktig riskfaktor, liksom bristande hygien och skador i klövspalten (traumatiska såväl som infektiösa). Inköp av djur från andra besättningar innebär en stor risk för införande av ny smitta. Primärt bakteriellt agens är Fusobacterium necrophorum, en allmänt förekommande opportunistisk patogen; flera andra bakterier påvisas dock ofta. Bakteriologisk provtagning kan vara relevant vid utbrott för att fastställa biotyp av F. necrophorum. Vid utbrott skall predisponerande faktorer åtgärdas. För att hindra vidare smittspridning bör drabbade djur isoleras under läkningstiden. Drabbade djur utvecklar immunitet varför ett visst smittryck också minskar risk för utbrott inom besättningen. I mjölkbesättningar kan det således vara bra om ungdjur exponeras för befintlig smitta hos de äldre djuren och därmed immuniseras passivt. 17

18 Behandling Förstahandsval vid behandling är allmänbehandling med bensylpenicillin under 3-5 dagar. För att kunna följa sjukdomsförloppet, underlätta behandlandet och minimera kontaminering av omgivningen bör sjuka djur hållas avskiljda. Om svårtillgängliga djur insjuknar kan det vara indicerat att använda preparat med långtidsverkan (ex. långtidsverkande oxitetracyklin). Vid lindriga fall kan konservativ behandling (sårtoalett) vara nog. Vid sådan behandling bör försiktighet vidtas för att inte infektionen ska kvarstå alternativt spridas. Inadekvat eller för sent insatt behandling kan resultera i spridning till klövleden. Infektion i klövleden kan vara svår att behandla med enbart allmän antibiotika; leden kan behöva spolas eller dräneras, alternativt kan berörd klöv amputeras förutsatt att den andra klövhalvan är frisk. Hasledsinfektion Inledning Hasskador orsakas primärt av bristfälliga liggplatser och den initiala skadan är traumatisk. Området kring leden svullnar därpå utan att själva leden behöver vara infekterad. Svullnaden kan vara mycket kraftig utan att allmäntillståndet nedsätts. Om processen infekteras blir kon halt och får feber. Vanliga infektionsagens är Arcanobacterium pyogenes och Staphylococcus spp. Behandling Infektioner som ger hälta och feber med lymfangit behandlas allmänt med antibiotika; bensylpenicillin är förstahandsval. En inkapslad infektion, kan vara opåverkbar för allmän antibiotikabehandling och behöva dräneras. Dålig prognos för tillfrisknande om inte liggplatsen förbättras radikalt och tillgång till djupströ eller betesmark erbjuds. Polyartrit Inledning Polyartrit hos unga kalvar är i allmänhet sekundär till navelinfektioner eller sepsis. Polyartrit efter navelinfektion orsakas ofta av A. pyogenes, stafylokocker eller streptokocker, medan E. coli dominerar när ledinfektionen är en följd av sepsis. Behandling Tidigt insatt allmän antibiotikabehandling under lång tid (14 dagar) är nödvändigt för terapisvar. Val av antibiotikum görs med utgångspunkt i relevant infektiöst agens, hänsyn måste också tas till förmågan att nå infekterade leder vid allmänbehandling. Dock är behandlingsresultatet är ofta nedslående, sannolikt beroende på att behandling sätts in för sent. Vid misstanke om infektion med gramnegativa bakterier kan trimetoprim/sulfa användas. Som komplement till antibiotika rekommenderas behandling med NSAID* för att lindra de kliniska symtomen och dämpa den inflammatoriska reaktionen. Vid infektion i enstaka ledavdelningar kan urspolning av inflammatoriskt exsudat ur ledavdelningen övervägas. *Non Steroid Antiinflammatoric Drugs; verkar genom att hämma det s.k. COX-enzymerna i inflammationskaskaden 18

19 Sekundärt infekterade skador i klövkapseln Inledning Skador i klövkapseln såsom sår i klövsulan, vita linjen eller tån orsakas primärt inte av infektiösa processer. Dessa skador läker utan antibiotikabehandling om de upptäcks i tid, friläggs/dräneras och avlastas med klots på den friska klövhalvan. Underlåten, för sent insatt eller inadekvat behandling av dessa skador kan leda till mer komplicerade, nekrotiska, sekundärt infekterade inflammatoriska processer som kan bli djupgående och involvera djupa böjsenan, strålbensbursan och/eller klövleden, och även ge en kraftig cellulit i fotens nedre delar. Behandling Generellt gäller att komplicerade, sekundärt infekterade klövhornsskador läker långsamt och prognos för tillfrisknande är dålig. Utöver ovanstående primära behandling förbättras prognosen endast marginellt genom allmän antibiotikabehandling. Om behandling ändå är aktuell, förhöjd kroppstemperatur, är bensylpenicillin förstahandsval. Vid infekterad strålbensbursa/klövled kan denna dräneras genom radikal resektion. Ett vanligare alternativ är att amputera berörd klövhalva förutsatt att den korresponderande klövhalvan är frisk. Digital dermatit Inledning Digital dermatit (DD)är ett sårigt, blödande eksem som ömmar vid beröring och kan ge hälta. DD ses på en eller flera klövar samtidigt men är vanligast på bakklövarna, skadorna ses oftast i karleden i anslutning till klövspaltens bakre del men även i klövspalten, runt kronranden, på ballarna, och i sällsynta fall upp till lättklövarna. Sjukdomen utgör ett besättningsproblem. Etiologin är inte fullt klarlagd även om det förefaller som att spiroketer spelar en central roll. Ohygienisk klövmiljö förefaller vara en förutsättning för infektion och skadorna kan självläka med förbättrad hygien. Behandling Spiroketer som isolerats vid DD är känsliga för alla i laboratoriestade antibiotika men i kliniken används framförallt oxi- eller klortetracyklin som lokal, individuell behandling i för ändamålet tillgänglig sprayberedning. Behandling är viktig av djurskyddsskäl för det enskilda djuret samt för att sänka smittrycket eftersom inte immunitet utvecklas. Lokal antibiotikabehandling av hela besättningen eller isolerad grupp av djur bör endast vidtas i samband med sanering av stallsektion eller besättning och samtidigt med att man vidtar omfattande hygieniska åtgärder för att erhålla smittfrihet på lång sikt. Hög och/eller avvikande antibiotikaförbrukning En årlig behandlingsincidens med antibiotika för infektioner i rörelseapparaten på besättningsnivå överstigande 5 % får med dagens kunskap anses hög och kan tills vidare tjäna som larmgräns. Svenska undersökningar har inte påvisat penicillinresistens hos bakterier som orsakar infektioner i rörelseapparaten hos vuxna nötkreatur. Därför finns ingen medicinsk indikation för behandling med bredspektrumantibiotika. Besättningar där tetracykliner eller cefalosporiner används bör således bli föremål för uppföljning av besättningsveterinären. 19

20 Nötkreatur, kalvar & ungdjur Anita Jonasson, leg vet Navelinfektioner Inledning Infektioner via naveln sker hos unga kalvar. Infektionens förlopp varierar och symtom kan ibland ses först när kalven blir något äldre. Hos nyfödda kalvar kan dessa infektioner även ge upphov till sepsis och spridning till andra delar som leder eller lungor. Vanliga agens är opportunistiska patogener såsom Staphylococcus spp. eller A. pyogenes, eventuellt som blandinfektioner. Vid besättningsproblem bör kalvar obduceras för att klarlägga orsaken. Bakteriologisk diagnostik är då av värde. Behandling Då flera agens är tänkbara och etiologisk diagnostik knappast är möjlig in vivo bör allmänbehandling i första hand ske med penicillin och i andra hand med till exempel trimetoprim/sulfonamid, Sepsis Inledning Hos nyfödda kalvar kan infektioner via navlen ge upphov till sepsis med akuta dödsfall. Sepsis kan även följa peroral infektion, särskilt om denna sker före intag av råmjölk. Bakteriemi kan ge sekundära infektioner i till exempel leder eller lungor. Vanliga agens är opportunistiska patogener såsom E. coli, Staphylococcus spp. eller A. pyogenes, eventuellt som blandinfektioner. Vid besättningsproblem med akuta dödsfall hos späda kalvar bör dessa obduceras för att klarlägga orsaken. Bakteriologisk diagnostik är då av värde. Behandling Det är av stor vikt att behandling sätts in tidigt. Då flera agens, såväl grampositiva som -negativa, är tänkbara och etiologisk diagnostik knappast är möjlig in vivo bör allmänbehandling i första hand ske med trimetoprim/sulfonamid, i andra hand kinoloner. Understödjande behandling med vätska och mjölk/mjölkersättning skall ges. Infektioner i tarmkanalen Inledning De vanligast förekommande infektionsorsakerna vid kalvdiarré är rotavirus och kryptosporidier. Bakteriella infektioner, som E. coli F5 påvisas endast i en liten andel av fallen. Koccidios kan i vissa besättningar orsaka diarré på stall och bete. Vid diarré hos kalvar med hög morbiditet eller mortalitet bör orsaken fastställas genom utredning av faktorer i miljö, skötsel, utfodring samt genom påvisande av eventuellt etiologiskt agens (obduktion, träckundersökningar, serologi). Diagnostik är särskilt påkallat vid misstänkt terapisvikt. Profylaktiska åtgärder baseras på etiologin. Vid besättningsproblem med diarré hos kalvar under mjölkperioden riktas profylaktiska åtgärder i allmänhet mot att tillförsäkra en adekvat råmjölksgiva och utfodring samt hygieniska åtgärder och skötsel. Vaccination har endast provats i ett fåtal svenska besättningar; effekten är inte utvärderad. Salmonella är en viktig orsak till kalvdiarré i 20

21 många länder, och förekommer även i Sverige. Vid misstanke skall veterinär enligt zoonoslagen vidta åtgärd för att utreda orsaken. Behandling Rutinmässig antibiotikabehandling av okomplicerade kalvdiarréer ska inte ske. Peroral dihydrostreptomycinbehandling bör användas restriktivt. Allmänbehandling med antibiotika bör förbehållas konstaterade bakteriella infektioner samt fall med risk för sekundärinfektion eller sepsis. Preparat med effekt mot gramnegativa infektioner bör användas: Förstahandsval är trimetoprim/sulfonamid och andrahandsval kinoloner. Behandlingstiden bör vara minst 3 dagar. Sjuka kalvar bör isoleras för att minska smittspridning samt för att kunna ge kalven en anpassad miljö (dragfritt och gärna uppvärmt). Mjölkgivan ska bibehållas för att undvika energibrist hos kalven. I samtliga fall av diarré ska djuret tillförsäkras fullgod vätsketillförsel - peroral elektrolyt-/näringslösning i tillräcklig mängd eller, i allvarliga fall, parenteral tillförsel av balanserad infusionslösning. Understödjande behandling med NSAID* kan bidra till att reducera kliniska symtom. Infektioner i luftvägarna Inledning Lunginflammationer är i de flesta fall orsakade av infektioner, primärt virus. I Sverige är parainfluensa-3 virus, bovint respiratoriskt syncytialt virus (BRSV), samt bovint coronavirus vanligast. Med undantag för BRSV förlöper viroserna i allmänhet subkliniskt eller med lindriga kliniska symtom. Viroserna kan bana väg för bakterier såsom Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, Histophilus somnus och Arcanobacterium pyogenes. I en svensk fältundersökning var Pasteurella spp. helt dominerande bakteriella agens. Lungmask kan orsaka pneumoni hos betesdjur och sekundärinfektion med opportunistiska bakterier kan ge grava akuta pneumonier. Etiologisk diagnostik är av värde vid utredning av besättningsproblematik. Döda kalvar bör obduceras och eventuella isolerade bakteriers känslighet för antibiotika undersökas. Virus som orsak till pneumoni kan undersökas genom serologisk undersökning av parade blodprov. BRSV kan även undersökas med PCR-diagnostik på nässvabbsprover. Förekomst av bakteriella infektioner kan göras med hjälp av nässvabbprover eller sköljprover från de nedre luftvägarna. Det är av särskild vikt att diagnostiska undersökningar företas vid misstanke om terapisvikt. Vaccination mot pneumoni görs i stor utsträckning utomlands, men effekten av det vaccin som finns registrerat är inte dokumenterad för svenska förhållanden. Användning av antibiotika i profylaktiskt syfte innebär stor risk för utveckling av resistens hos bakterier och ska inte utföras. Behandling Sjuka djur bör om möjligt isoleras och ges understödjande behandling (vätsketillskott och tillskottsvärme) vid behov. Att behandling sätts in tidigt är avgörande för prognosen. Pneumoni hos kalv behandlas med antibiotika under 5-7 dagar och inflammationshämmare (NSAID). Förstahandsval är bensylpenicillin; Andrahandsval är antibiotikum med bredare spektrum som tetracyklin, amoxicillin, kinoloner eller trimetoprim/sulfonamid. Om djur som är svårtillgängliga för behandling insjuknar kan preparat med långtidsverkan vara indikerade och bensylpenicillin är förstahandsval även då. *Non Steroid Antiinflammatoric Drugs; verkar genom att hämma det s.k. COX-enzymerna i inflammationskaskaden 21

22 Gruppmedicinering Vid ett häftigt sjukdomsförlopp då många djur i en besättning insjuknar under kort tid (en tumregel är om mer än procent av djuren insjuknar under tre dagar), som kan ses vid utbrott av BRSV, kan så kallad metafylax tillgripas. Detta innebär att alla djur i en grupp behandlas samtidigt oavsett kliniskt tillstånd. Strategisk metafylax leder sannolikt inte till någon ökning av den totala förbrukningen av antibiotika i samband med ett utbrott av luftvägsinfektion. Tillämpningen är dock inte invändningsfri och får inte användas som en rutinmässig åtgärd. För metafylaktisk behandling av kalvar under mjölkperioden kan tetracyklin för inblandning i mjölk eller mjölkersättning användas. För äldre djur kan långtidsverkande injektionspreparat användas. Vid denna typ av utbrott kan behandling med substanser där bara en behandling krävs (tulatromycin och gamitromycin) vara berättigat. Gris Maria Lindberg, leg vet Specialist i grismedicin Per Wallgren, leg vet VMD Dipl. ECPHM Infektioner i mag-tarmkanalen Inledning Under den första levnadsveckan orsakas diarréer oftast av en enskild mikrob och kan därmed förebyggas genom vaccination av suggor. Från och med två till tre veckors ålder kompliceras bilden av andra infektioner och att dessa smittämnen samverkar. Avvänjningsdiarréer utgör ett sådant syndrom, även om de oftast associeras med E. coli. Diarré förekommer även hos tillväxtgrisar och slaktgrisar, då ofta associerade med Brachyspira spp eller Lawsonia intracellularis. Även dysenteri, orsakat av Brachyspira hyodysenteriae, och parasitärt betingade diarréer, liksom diarréer med multifaktoriell bakgrund kan förekomma. Infektion med salmonella är ovanligt i Sverige, men skall inte uteslutas som orsak. Nationella övervakningssystem finns gällande salmonella, E. coli och Brachyspira spp. Subkliniska mag-tarmstörningar orsakar tillväxtdepression och ojämn tillväxt inom kullarna. Prevalensen pellar 1 ökar efter avvänjning och ibland kan sekundära effekter ses i form av respirationssjukdomar. I samband med besättningsproblem bör etiologin fastställas genom laboratorieanalyser. Spädgrisdiarré Diagnos Spädgrisdiarré uppträder under grisens första levnadsdygn. Dominerande agens är E. coli eller Clostridium perfringens typ A. Grisarna uppvisar tidigt tecken på nedsatt allmäntillstånd och avmagring. Ryggraden blir framträdande och vid tryck över buken rinner den tunna avföringen ut. Ofta drabbas större delen av kullen och dödligheten är 1 Gris med kronisk infektion som inte växer normalt 22

23 hög. Bakteriologisk diagnos rekommenderas för att dokumentera infektionen, gärna kompletterad med resistensundersökning. Behandling En omedelbar insatt behandling är avgörande. Erbjud grisarna en elektrolytlösning för att motverka dehydrering. Trimetoprimsulfa parenteralt bör väljas i första hand. Vid terapisvikt kan andra verksamma substanser sättas in efter utförd resistensundersökning. Enrofloxacin skall aldrig användas utan föregående resistensundersökning. I de fall diarrén kan antas vara orsakad av clostridier kan bensylpenicillin vara ett lämpligt val. Då mer än 10 % av kullarna behandlas med antibiotika bör orsaken utredas. Kontrollera även suggans hälsa. Dålig digivning med bristande råmjölksupptag som följd av grisningsfeber påverkar grisens magtarmstatus. Förebyggande åtgärder Smågrisarna skyddas mot spädgrisdiarré genom att suggan vaccineras inför varje grisning och det är viktigt att suggan har en fungerande digivning så att alla smågrisar får tillgång till råmjölk. Tillräcklig tomtid i stallet med tvätt desinfektion och upptorkning är viktig för att hindra smittspridning mellan grisningsomgångarna. Bra klimat i boxen med en varm och dragfri smågrisgömma gör att de nyfödda grisarna inte utsätts för onödiga energiförluster. Treveckorsdiarré och avvänjningsdiarré Diagnos Treveckorsdiarré kan associeras till förekomst av bakterier (främst E. coli), parasiter (främst Isospora suis) eller virus (exempelvis rotavirus), men även andra infektionsämnen kan noteras. I. suis och rotavirus kan förekomma även utan att kliniska problem ses. Avvänjningsdiarré uppträder oftast 5 till 14 dagar efter att smågrisen avvants från suggan och associeras ofta med fynd av E. coli. Sjukdomsförloppet kan variera, allt från ett subkliniskt till ett perakut förlopp med fatal utgång. Ödemsjuka är en perakut form av infektion under samma period med verotoxinproducerande E. coli. Den är ofta fatal och döden kan inträffa utan föregående kliniska symptom på sjukdom. Bakteriologisk diagnos rekommenderas för att dokumentera infektionen, gärna kompletterad med resistensundersökning. Om ödemsjuka misstänks skall detta anges på remissen. Behandling Treveckorsdiarré För E. coli-relaterade diarréer, se spädgrisdiarréer. För diarréer orsakade av virus finns idag inga effektiva läkemedel. Besättningsproblem orsakade av I. suis behandlas förebyggande. Se förebyggande åtgärder. Avvänjningsdiarré Den initiala åtgärden vid diarré i boxen hos nyavvanda grisar är borttagande av foder eller kraftigt minskad fodergiva under ett dygn. Givan ska 23

24 därefter försiktigt ökas till önskad nivå. Den minskade fodergivan kompletteras med vätskeersättning i form av elektrolytlösning. Strötilldelningen kan kompletteras med torv för en normaliserad tarmperistaltik och förbättrad hygien i boxen. Om diarrén inte kan hävas med dessa åtgärder behandlas individuella grisar i första hand med trimetoprimsulfa parenteralt. Enrofloxacin skall aldrig användas utan föregående resistensundersökning. Då mer än 10 % av kullarna behandlas med antibiotika bör orsaken utredas. Vid allvarliga fall kan gruppbehandling med antibiotika övervägas. Se strategier för gruppbehandling. Förebyggande åtgärder Avvänjningen innebär en stor belastning för den unga och outvecklade grisen. Grisens ålder och vikt har betydelse. En förlängning av diperioden kan vara positiv för de kullar som föds sent i en grisningsomgång. Andra faktorer är god hygien, värme och foderkvalité. Även fodrets sammansättning är viktigt. Omgångsuppfödning med tvätt, desinfektion och påföljande upptorkning av boxen minskar smittrycket och ger goda förutsättningar för ett bra klimat i boxen. Vid återkommande problem med avvänjningsdiarré kan zinkoxid blandas i fodret i förebyggande syfte. Se strategier för gruppbehandling. Generella förebyggande insatser inklusive fodersammansättning och fodertilldelning är särskilt viktigt vid ödemsjuka. Förloppet kan vara så snabbt att behandling inte hinner sättas in och prognosen när behandling hinner sättas in är dålig. Vaccinering mot ödemsjuka har prövats med begränsad framgång. Det saknas för närvarande registrerade vaccin mot ödemsjuka i Sverige. Diarré under tiden i tillväxt- och slaktgrisstallet Diagnos Diarré under senare delen av tillväxttiden och under slaktgristiden kan ha olika orsaker. Provtagning bör ske av grisar med diarré, dock inte pellar. Grisar med blodiga diarréer ska alltid provtas bakteriologiskt med frågeställning grisdysenteri. Brachyspira spp. och Lawsonia intracellularis kan orsaka kliniska problem var för sig men förekommer ofta som blandinfektioner. För rätt diagnos och behandling bör den kliniska bilden kompletteras med obduktion med bakteriologisk odling eller PCR-diagnostik på träck. Diarré orsakad av E. coli kan också medföra tarmstörningar, ofta som följd av hastiga foderbyten. Parasitärt orsakade diarréer associeras med grovtarmsparasiter. Behandling I samtliga fall av diarré skall djuret tillförsäkras en fullgod vätsketillförsel. Vid grovtarmsinfektioner orsakade av Brachyspira spp. utgör i dagsläget pleuromutiliner eller eventuellt tylosin de enda verksamma substanserna. Vid påvisande av B. hyodysenteriae skall målsättningen vara att sanera besättningen. Vid infektioner med Lawsonia intracellularis utgör förstahandsvalet tylosin. Klortetracyklin utgör andrahandsval men bör inte användas utan fastställande av agens. L. intracellularis är känslig för tiamulin. Användningen av tiamulin bör dock 24

25 begränsas till behandling mot Brachyspira spp. efter bakteriologisk diagnos och resistensundersökning. Tiamulin ska bara användas när andra alternativ saknas. En alltför okritisk användning ökar risken för resistensutveckling och kan leda till en situation där det inte finns några verksamma substanser, vilket skett i flera länder i Europa. Vid E. coli-associerade diarréer utgör trimetoprimsulfa förstahandsval. Enrofloxacin skall aldrig användas utan föregående resistensundersökning. Förebyggande åtgärder God hygien, värme och foderkvalité är viktigt vid insättning. Omgångsuppfödning med tvätt, desinfektion och påföljande upptorkning av boxen minskar smittrycket och förbättrar förutsättningarna för ett gott boxklimat. Ju äldre grisen blir desto mer oberoende av värme blir den. Sommartid kan värmen till och med leda till försämrad boxhygien av grisar som söker kyla. Påvisas Brachyspira hyodysenteriae i en besättning skall detta föranleda sanering. En sanering innefattar tömning, tvättning och desinficering av samtliga stallar, och medicinering med tiamulin av samtliga livdjur innan de sätts in i de rena stallarna igen. Djur som skall gå till slakt eller förmedlas skall aldrig sättas tillbaka i de rengjorda stallarna. Saneringen skall planeras noggrant och helst genomföras sommartid. Den bör samordnas med en intensifierad bekämpning av gnagare. Sanering mot Lawsonia intracellularis och Brachyspira pilosicoli kan övervägas, men är svåra och kostsamma att genomföra. Risken är stor att besättningen återinfekteras genom ofullständig sanering eller återsmitta från inköpta djur. Det finns ett levande vaccin mot Lawsonia. Post-weaning multisystemic wasting syndrome, PMWS PMWS associeras till porcint circovirus typ 2 (PCV2). Vid problem kan infektionen förebyggas med vaccination av suggor och/eller den unga grisen. Det är inte indicerat att behandla kliniskt sjuka grisar med antibiotika om inte andra sjukdomar diagnostiserats. En eventuell antibiotikabehandling av grisar i besättningar med PMWS riktar sig därmed mot andra diagnostiserade infektioner. Infektioner i luftvägarna Inledning Luftvägsinfektioner hos gris är ofta bakteriellt orsakade men kan föregås eller kompliceras av virusinfektioner. De främsta primärpatogena bakterierna är Mycoplasma hyopneumoniae respektive Actinobacillus pleuropneumoniae. Luftvägsinfektioner förekommer främst under slaktgrisperioden men kan även drabba yngre grisar. Sekundärinfektioner är vanliga, framförallt med Pasteurella multocida. Toxinproducerande P. multocida ingår även i etiologin bakom nyssjuka. 25

26 Diagnos Diagnostiken vid bakteriella luftvägsinfektioner baseras på obduktion eller serologisk undersökning av olika åldersgrupper av djur. Odling av M. hyopneumoniae är svår och tidskrävande. Isolering av A. pleuropneumoniae kan endast göras från affekterad lungvävnad i ett akut skede av infektionen. Då P. multocida är en vanlig orsak till sekundärinfektion även vid andra sjukdomar är serologi en olämplig som diagnostisk metod för denna bakterie. Bakterien bör istället odlas fram och eventuellt resistensbestämmas. För diagnosen nyssjuka måste toxinproducerande P. multocida påvisas, vilket sker genom odling från trynsvabbprov. Slakteriernas besiktningsfynd kan bidra med viktig information om hälsoläget i besättningen. Behandling Preparatvalet är inte enkelt; bakteriell diagnostik med resistensundersökning skall alltid övervägas där så är möjligt. Arbetet med luftvägsinfektioner i besättningar kräver ständig uppföljning. Vid allvarliga och utbredda symptom i avdelningen kan gruppbehandling med antibiotika övervägas. Se strategier för gruppbehandling. M. hyopneumoniae Infektioner med M. hyopneumoniae förlöper ofta med svag hosta i avdelningar med slaktgrisar. Andra kliniska tecken är mindre vanliga även om naiva djur kan insjukna i akut lunginflammation som kliniskt kan likna akut A. pleuropneumoniae-infektion. Infektioner orsakade av M. hyopneumoniae har vanligen ett kroniskt förlopp och behandlas endast undantagsvis med antibiotika. Infektionen sprids långsamt i besättningen och når ofta sin kulmen först vid tiden för slakt. Grisarna är oftast utan allmänpåverkan och förändringar i lungorna ses först vid slakt. Tillväxtgrisar kan infekteras och utveckla en torr hosta. Vid påverkat allmäntillstånd eller utbredda problem bör behandling inledas. Bensylpenicillin är inte verksamt mot mykoplasma. Även tylosin har dålig klinisk effekt. Förstahandsvalet är tetracyklin. M. hyopneumoniae är även känslig för pleuromutiliner. Substansen bör reserveras för behandling av Brachyspira hyodysenteriae infektioner, men kan användas strategiskt, t ex vid saneringar. Även enrofloxacin är verksamt mot M. hyopneumoniae. Användningen av enrofloxacin skall dock aldrig användas utan föregående resistensundersökning. A. pleuropneumoniae De kliniska symptomen vid infektion orsakad av A. pleuropneumoniae uppvisar stor variation, allt från avsaknad av kliniska symtom där lungförändringar i form av pleuriter ses först vid slakt till att grisarna insjuknar akut med hög rektaltemperatur >40, inapetens och hög dödlighet. Ofta ses då omfattande blödningar och fibrinutsvettningar på hjärtlungorganen vid slakt. Vid lindriga kliniska fall ses enstaka grisar med hosta, feber och inapetens. Dessa grisar kan med fördel behandlas individuellt med penicillininjektion. Möjligen kan dosen angiven av tillverkaren behöva höjas till 300 mg per 10 kg med en proportionell förlängning av karenstiden. Svårare fall då infektionen har stor spridning i en djurgrupp kan en gruppbehandling med tetracyklin vara indicerat. Den kan kompletteras med en NSAID behandling. Vid direkt livshotande fall kan behandling med enrofloxacin övervägas efter resistensundersökning. 26

27 Pasteurella multocida Eftersom Pasteurella multocida utgör en vanlig sekundärpatogen riktas lämpligen behandlingen vid okomplicerade fall av lunginflammation in mot denna bakterie. Bensylpenicillin utgör därför förstahandsvalet. Även om de ovan nämnda bakterierna är de vanligaste orsakerna till lunginflammationer kan även andra agens förekomma. Behandling styrs av vilken bakterie som diagnostiseras och dess resistensmönster. Förebyggande åtgärder För att förebygga luftvägsinfektioner rekommenderas strikt omgångsuppfödning i ålderssektionerade avdelningar enligt principen allt in, allt ut. Restgrisar från äldre grupper ska aldrig flyttas in i en avdelning med yngre djur. Miljöfaktorer som värme och luftkvalitet, ska vara optimala för såväl den nyinsatta grisen som den slaktfärdiga grisen i slaktgrisavdelningen. Temperaturen i stallet vid insättning bör vara 22 C. Efter halva uppfödningstiden bör temperaturen successivt sänkas till 15 C. Målet är att luftbytet ska ske i tillräcklig grad för att upprätthålla en god luftkvalitet. Tvätt, desinfektion, upptorkning och tomtid på minst 3 dygn utgör grunden för att en bibehållen god hälsa på besättningsnivå. Vaccin mot såväl M. hyopneumoniae som A. pleuropneumoniae finns tillgängliga. Därutöver finns modeller för att utrota infektioner (främst M. hyopneumoniae) på besättningsnivå. Målet med förebyggande åtgärder är att sänka smittrycket till ett minimum på besättningsnivå. Mastit hos sugga Inledning Det finns i huvudsak tre typer av inflammation hos suggor associerade till juvret. Grisningsfeber är en komplex sjukdom med multifaktoriell etiologi, som ofta drabbar juvervävnaden. Akut juverinflammation under digivningen drabbar enstaka juverdelar. Under sintiden förekommer en kronisk form av juverinflammation oftast i form av juverbölder. Alla tre typerna är bakteriellt orsakade men den medicinska behandlingen skiljer sig åt. Diagnos Grisningsfeber, även kallat difeber, är ett syndrom som går under beteckningen PHS (periparturient hypogalactia syndrome), eller MMA när det avser mastit, metrit och agalakti. Tidiga symptom är inapetens hos suggan och hungriga oroliga spädgrisar. Suggan har ofta en kraftigt förhöjd kroppstemperatur, >39,5 C, påverkat allmäntillstånd och ofta är båda juverraderna svullna och varma. Flytningar är en del av syndromet och förekommer då metrit är med i infektionsbilden. När det är fråga om mastit brukar den vanligtvis relateras till E. coli-bakterier. Omgivningsfloran antas infektera juvret via spenkanalerna och ge upphov till en akut lokalt och systemisk inflammatorisk reaktion. Även andra bakterier som streptokocker och stafylokocker har isolerats i samband med grisningsfeber. 27

28 Mastit senare under digivningstiden och efter sinläggning drabbar ofta enstaka juverdelar utan systemiska tecken på infektion. Det bakteriella ursprunget till lidandet är ofta streptokocker och stafylokocker. Diagnos ställs genom palpation av suggans juver, vilket kan följas upp med bakteriell undersökning. En juverböld (juveraktinos) är en kronisk mastit. Diagnos ställs enklast genom palpation av ett urmjölkat eller sinlagt juver. Bölderna förekommer som böldomvandlade hela juverdelar eller som vindruvsliknande förhårdnader i klasar inbäddade i normal juvervävnad. Juverbölder innehåller en rik blandflora ur vilken anaeroba bakterier har isolerats, bland annat Arcanobacterium pyogenes. Behandling Vid grisningsfeber är en tidig diagnos och tidigt insatt behandling viktig. Ett första steg är att injicera suggan med oxytocin som stimulerar till mjölknedsläpp så att smågrisarna kan mjölka ur juvret. Oxytocinbehandlingen kan vid behov upprepas ett flertal gånger för att medverka till täta urmjölkningar. En högre dos än tillverkarens rekommendationer kan ge motsatt verkan. Ett andra steg är att lindra smärtan och minska svullnaden i juvret hos suggan genom behandling med ett NSAID* preparat som är registrerat för gris. Kortisonpreparat är vanskliga att använda utan samtidig antibiotikabehandling. Behandling med antibiotika kan ofta uteslutas vid lindriga former av grisningsfeber. Om suggans allmäntillstånd blir kraftigt påverkat och om rektaltemperaturen fortsätter att stiga trots insatt behandling med oxytocin och NSAID-preparat bör dock antibiotikabehandling sättas in. Förstahandsval av antibiotika vid grisningsfeber är trimetoprimsulfa. Vid behandlingssvikt i en besättning väljs lämplig antibakteriell substans efter utförd bakteriologisk odling av mjölkprover med resistensundersökning. En mastit under den senare delen av digivningen och efter sinläggning drabbar ofta enstaka juverdelar och påverkar sällan suggans allmäntillstånd. Svårigheten ligger i att kunna påvisa infektionen och behandla i tidigt skede. De aktuella bakterierna är som regel känsliga för bensylpenicillin. Suggor med juverbölder ska inte behandlas med antibiotika. Bakterierna i en redan utvecklad böld förblir opåverkade av en antibiotikakur på grund av att bakteriehärden är inkapslad och avskuren från blodförsörjning. Suggor med juverbölder ska därför slaktas. Om detta är omöjligt bör de isoleras under tiden fram till nästa grisning. Suggorna ska då skötas i sådan ordning att smitta hindras att spridas till suggor med friska juver. Förebyggande åtgärder Grisningsfeber förekommer med en normal behandlingsfrekvens på runt 10 % av grisningarna. Hygienrutiner i grisningsboxen såväl som aspekter på foderhygien och vattenkvalité är faktorer som kan påverka frekvensen av grisningsfeber. En ökad frekvens av spädgrisdiarré och spädgrisdödlighet kan tyda på subklinisk grisningsfeber. Vid sådana tillstånd bör en kontroll av vatten liksom sinsugg- och digivningsfodrets innehåll och kvalité göras. Även utfodringsnormen bör ses över. *Non Steroid Antiinflammatoric Drugs; verkar genom att hämma det s.k. COX-enzymerna i inflammationskaskaden 28

29 Besättningsveterinären bör vara medveten om att en ökad behandlingsfrekvens kan vara en indikation på ett behov av genomgång av kriterier för insättande av medicinska behandlingar i besättningen. Mastit under den senare delen av digivningen och efter sinläggning förebyggs genom att suggor med allvarliga skador på spenar och juverdelar behandlas tidigt med antibiotika innan de utvecklats till kroniska skador. Dålig mjölkproduktion som följd av subkliniska mastiter kan leda till att de diande grisarna sargar spenar och juver i sin iver att stimulera till mjölknedsläpp. Hygienrutiner och smittskyddstänkande har en avgörande betydelse i arbetet att bekämpa juverbölder. Efter avvänjningen är suggorna känsliga då icke urmjölkade mjölkförande vävnader kan smittas via spenkanalen. Eftersom suggorna blandas vid avvänjningen bör en rutinpalpation av juvren innan avvänjningen utföras och suggor med juverbölder bör inte blandas med andra djur. Kompletterande juverpalpation kan utföras under seminering och brunstkontroll då den omgivande juvervävnaden är mjuk och bölder lättare kan palperas fram. Suggor med juverböld ska isoleras från friska suggor. Slakt rekommenderas i första hand. I annat fall bör suggan isoleras inför nästa grisning. Lång digivning (över 48 dagar) utgör en risk. Tänk därför på digivningslängdens hos den enskilda suggan istället för medellängden. Det är viktigt att behålla hullet på suggorna. Unga suggor kan skyddas genom att begränsa antalet diande grisar. Slipning av spädgrisars tänder kan vara befogat om suggan visar tecken på smärta i juvret, men ett flertal studier har visat att tandslipning kan vara kontraindicerat i arbetet att förhindra uppkomst av juverbölder. Infektioner i rörelseapparaten ledinflammation Inledning Hälta är den vanligaste orsaken till behandling med antibiotika till diande grisar. Sett ur svenskt perspektiv så behandlas cirka var 10:e diande gris för hälta. De infektiösa artriterna hos diande smågrisar är som regel förknippade med infektion med streptokocker, stafylokocker eller E. coli men även Arcanobacterium pyogenes kan orsaka problem. Man bör i första hand inrikta hälsoarbetet i de smågrisproducerande besättningarna på att förebygga uppkomsten av skador på ben och andra orsaker till utvecklande av hälta. I både äldre och nyare studier har det visats att trots att grisar har behandlats med antibiotika mot ledinflammation så har de vuxit betydligt sämre än de friska obehandlade grisarna. Ledinflammationer hos äldre grisar (slaktgrisar) associeras oftast med grampositiva bakterier men Mycoplasma hyosynoviae kan förekomma som ett besättningsproblem. Rödsjuka, infektion med Erysipelothrix rhusiopathiae, kan i besättningar med utomhusproduktion vara ett hälsoproblem och i sådana besättningar bör vaccination övervägas. Diagnos 75 % av alla grisar som behandlas mot hälta under smågrisperioden behandlades under de tre första levnadsveckorna. Symptom på ledinflammation är framför allt 29

30 hälta, svullna och smärtande leder samt ibland förhöjd rektaltemperatur. I allvarliga fall med septikemi kan de visa tecken på slöhet och få en raggig hårrem. Det är viktigt att hitta de halta grisarna i ett så tidigt skede som möjligt för att insatt terapi skall vara så effektiv som möjligt och kroniska skador inte skall utvecklas. Hälta kan även bero på traumatiskt orsakade skador samt smärta beroende på att underlaget, golvytan, orsakar skador på klövens undersida som ömmar. En undersökning av grisarnas ben och klövar samt en mätning av rektaltemperaturen kan ge en uppfattning om vari problemet består. Behandling Den senaste genomförda studien av diande grisar med ledinflammation visade att Streptococcus dysgalctiae subsp. equisimilis är den vanligaste förekommande bakterien som isoleras från septiska artriter i Sverige. Bensylpenicillin är därför det självklara förstahandsvalet vid behandling av ledinflammation hos diande grisar. Då mer än 10 % av smågrisarna behandlas med antibiotika bör orsaken utredas. Eftersom Staphylococcus hyicus, där fler än hälften av isolaten är penicillinasbildare också är vanligt förekommande, bör andrahandsvalet vid behandlingar av ledinflammationer hos diande smågrisar vara trimetoprimsulfa. Trimetoprimsulfa är också verksamt mot de isolat av E. coli som isolerats hos grisar med ledinflammation. Streptococcus suis som ger allvarliga infektioner såsom meningit och svåra ledinflammationer har i en svensk undersökning isolerats i högre frekvens än förväntat. Samtliga isolat har varit känsliga för bensylpenicillin. För slaktgrisar med hälta eller andra tecken på ledinfektion är förstahandsvalet bensylpenicillin. Terapisvikt kan förklaras med infektioner orsakade av penicillinasbildande stafylokocker varför trimetoprimsulfa bör utgöra andrahandsvalet även för septiska artriter hos slaktgrisar. Vid påvisad förekomst av Mycoplasma hyosynoviae som orsak till ledinflammationer hos slaktgrisar kan behandling ske med tetracyklin. Om en besättning drabbas av terapisvikt bör man överväga att skicka in grisar för obduktion för att fastställande av etiologisk diagnos. Förebyggande åtgärder Alla former av sår och skador i slemhinnor kan medföra ökad risk för infektioner som kan ge upphov till ledinflammation. Sår i ansiktet som följd av hård konkurrens om spenar förekommer i kullar efter suggor med bristande digivning och/eller mastit. Skrubbsår på carpus kan ses hos så gott som samtliga grisar vid tre dagars ålder. Som regel har dessa läkt av efter tre veckor, men allvarligare skador kräver längre tid för läkning. Ju skrovligare och grövre strukturen är på golvytan desto vanligare är det med skrubbsår över carpus och ju gravare dessa skador är desto vanligare blir ledinflammationerna. Golvbeläggningens ytstruktur har betydelse. Ytan ska tåla frekvent tvättning har suggor och smågrisar olika krav. En yta som är bra för smågrisarna kan exempelvis orsaka problem för suggorna som följd av halkning. Ett framgångsrikt koncept att minska skavsårs- och ledinflammationsfrekvensen är öka strömängden betydligt under de nyfödda grisarnas första levnadsdygn. Strategier för gruppbehandling Vid allvarliga och utbredda hälsostörningar som följd av bakteriella infektioner inom en avdelning eller besättning kan gruppbehandling med antibiotika övervägas. 30

31 Läkemedlet kan tillsättas via vatten- eller fodersystemet. De praktiska förhållandena ute i besättningen är ofta avgörande för vilka preparat som bör väljas. Det finns ett begränsat antal tillgängliga läkemedel för inblandning i foder och vatten. Det medför att man kan bli hänvisad till licenspreparat. Svårt sjuka grisar som inte förväntas att äta eller dricka tillräckligt mycket för att uppnå tillräcklig dos läkemedel bör behandlas parenteralt. Infektioner i mag-tarmkanalen Mag-tarmstörningar i samband med avvänjning är en vanlig indikation för gruppbehandling av gris med antibiotika. I besättningar där stora delar av de avvanda grisarna drabbas av avvänjningsdiarré kan det vara indicerat att behandla hela grupper peroralt med antibiotika. Läkemedel innehållande verksam substans mot avvänjningsdiarré finns inte registrerat i Sverige. Vid återkommande problem i en besättning kan zinkoxid inblandat i fodret sättas in redan från starten av avvänjningsperioden för att förebygga mag-tarmstörningar under en begränsad period. Zinkoxid med en koncentration av 2500 ppm kan blandas i fodret och ges till de nyavvanda grisarna under högst 14 dagar. En period längre än 14 dagar kan ge intoxikationssymptom. Infektioner i luftvägarna Vid utbredda luftvägssymptom i en avdelning eller besättning kan gruppbehandling med antibiotika vara motiverat. Etiologiskt agens avgör valet av behandlingsstrategi och verksam substans. Förstahandsvalet för M. hyopneumoniae och A. pleuropneumoniae är tetracyklin. Vid terapisvikt kan andra verksamma substanser mot M. hyopneumoniae och A. pleuropneumoniae vara aktuella. 31

32 Bilaga 1: Föreskrifter rörande förskrivning av antibiotika Kinfe Girma, DVM, PhD Inledning För att motverka antibiotikaresistens krävs ett veterinärt ansvarstagande när det gäller förskrivningen. Det viktigt att preparat med kort ekoskugga (nedbrytningstid) väljs i första hand. Vissa antibiotika bryts ned i kroppen, andra utsöndras som aktiva substans och har en lång nedbrytningstid; dessa kan eventuellt påverka den yttre miljön. Detta bör veterinären beakta vid val av preparat. Veterinären ska vara uppmärksam på att kunskap om ekologiska effekter blir allt större efterhand, och ha god kunskap om nya behandlingsstrategier. Finns det preparat med större säkerhet för djurskötaren och som har liknande effekt bör detta väljas i första hand. Huvudregeln om förskrivning av antibiotika till djur finns i Statens jordbruksverks föreskrifter (SJVFS 2009:84) om läkemedel och läkemedelsanvändning. Generellt får en veterinär förskriva eller tillhandahålla antibiotika för behandling av djur först efter undersökning av det aktuella djuret eller djurgruppen. Föreskrifterna innehåller också en rad undantag från huvudregeln. Allt som inte är nämnt som undantag i föreskrifterna är alltså förbjudet. Jordbruksverket kan vid särskilda skäl efter ansökan bevilja undantag från det generella förbudet. Det är veterinärens ansvar att utfärda ett korrekt recept på antibiotika och känna till vilka antibiotika som kan förskrivas samt lämna noggranna instruktioner till djurägaren beträffande karenstider och att resterande antibiotika ska återlämnas till Apotek. Djurägaren bör vid utlämnande av antibiotika informeras om hållbarhet för öppnad antibiotikaförpackning, desinfektion av kork, anteckning om brytningsdatum och påverkan av yttre miljö (temperatur, sol och fuktighet). Det är viktigt att antibiotika förvaras i låsbart skåp. Vid förskrivning av antibiotika bör bredspektrumantibiotika undvikas. Risken för antibiotikaresistens ska beaktas särskilt vid val och dosering av antibiotika - vissa preparat kan vara särskilt olämpliga på grund av resistensrisker. Veterinär ska välja antibiotika strategiskt och hålla sig informerad om ny vetenskap, nya bestämmelser och om aktuell policy. Villkorad läkemedelsanvändning Förskrivning för villkorad läkemedelsanvändning är reglerad i Statens jordbruksverks föreskrifter (SJVFS 2009:84) om läkemedel och läkemedelsanvändning. Förskrivning av antibiotika för villkorad läkemedelsanvändning kan således endast ske till djurägaren för besättning där veterinären väl känner till djurhållningen och efter sjukdomsutredning på plats, samt om utbildningskrav enligt (SJVFS 2009:84) uppfylls. Om veterinären inte har varit verksam i besättningen kan en grundlig genomgång av besättningen naturligtvis leda till god kännedom om djurhållningen. Villkorad antibiotikaanvändningen får inte ske till djur som hålls för mjölkproduktion. I dessa besättningar kan förskrivning ske för uppföljande behandling vid behov av 32

33 enskilda djur eller djurgrupper. Det åligger veterinären att årligen anmäla villkorad antibiotikaanvändning till Länsstyrelsen. Om djurhållaren/djurskötaren inte följer veterinärens instruktioner ska villkorad antibiotikaanvändningen omedelbart avbrytas och avanmälan skickas till länsstyrelsen. Kompetenskrav på djurägare Vid förskrivning av antibiotika för villkorad antibiotikaanvändning ska veterinären kontrollera att djurägaren har ett intyg om särskild utbildning för villkorad läkemedelsanvändning enligt 4 kap. Statens jordbruksverks föreskrifter (SJVFS 2009:84) som godkänts av Jordbruksverket, samt tillräckliga kunskaper och färdigheter för att kunna känna igen aktuella sjukdomssymptom (diagnoser) på de djur som villkorad läkemedelsanvändningen avser. Veterinärens skyldigheter Veterinären ska informera djurägaren om vad som gäller vid det akuta sjukdomsfallet t.ex. isolering av sjuka djur diet, ombonad miljö (tjock ströbädd, värmelampa). Veterinären ska till djurägaren ge allmän information om hur antibiotika ska användas och förvaras (t.ex. dosering, kombination av antibiotika och sanitära problem) samt hantering av problem som kan uppstå vid förväxling av antibiotika och biverkning av antibiotika vid vanlig användning. Information bör även ges om riskerna för resistensutveckling vid behandling med antibiotika och vid behandling utan att ha några sjukdomsdiagnoser. Ansvar Det är alltid veterinären som ansvarar för villkorad antibiotikaanvändning, därför kan veterinären vägra skriva ett avtal med djurägaren om veterinären inser att djurägaren inte har kunskaper om antibiotikahantering även när djurägaren har intyg om särskild utbildning för villkorad läkemedelsanvändning. Veterinären kan också avsluta avtalet om villkorad antibiotikaanvändning om djurägaren missköter veterinärens instruktion villkorad antibiotikaanvändning. Journalföring Enligt Statens jordbruksverks föreskrifter (SJVFS 2009:85) om operativa ingrepp samt skyldigheter för djurhållare och för personal inom djurens hälso- och sjukvård, ska all antibiotikaanvändning på djur journalföras. Vid behandling av ett djur ska veterinären ha kännedom om det enskilda djuret baserat på journaluppgifter, kokontrolluppgifter samt tidigare diskussioner med djurhållaren/djurskötaren och om bakteriologiska undersökningar i besättningen. En vikarie kan erhålla god kännedom genom bra dokumentation (journalföring) i aktuell besättning av andra veterinärer och genomgång av besättningen. Veterinären ska vid villkorad antibiotikaanvändning eller tillhandahållande av antibiotika informera djurägaren om att all antibiotikaanvändning ska journalföras och sparas på gården i fem år. 33

34 Hantering av läkemedelsrester Enligt Lantbruksstyrelsens allmänna råd (1986:4) om läkemedelshantering inom veterinärmedicinsk verksamhet (D 42), ska utgallrade antibiotika återlämnas till apotek för destruktion. Eftersom det inte finns några enhetliga riktlinjer för destruktion av begagnade sprutor och kanyler ska veterinären ta kontakt med respektive kommun (miljö- och hälsoskyddsnämnd) för lokal överenskommelse om destruktion. Informationen bör ges till djurägaren. Karenstid för livsmedel från behandlade djur Det är viktigt att personer som hanterar livsmedelsproducerande djur är väl medvetna om risken att behandla djur med antibiotika som inte har fastställda karenstider. Riskerna med antibiotikarester i livsmedel kan vara stora, t.ex. kan antibiotika i livsmedel medföra livsfara för allergiker. Information om skadliga antibiotikarester från antibiotika i mjölk ska förmedlas samt skillnaden mellan gränsvärde och karenstid. Vid utlämnande av läkemedel för uppföljande behandling ska veterinären informera djurhållaren om att en felaktig dosering eller tillförselteknik av ett eller flera antibiotika till ett enskilt djur eller en grupp av djur påverkar karenstiden. En dosering som är högre i förhållande till djurets vikt, än den som det aktuella djuret ska ha, ger en betydligt längre karenstid i de allra flesta fall. Å andra sidan så kan en för låg dosering i förhållande till djurets vikt minska chanserna för önskad effekt av behandlingen. Vid osäkerhet beträffande restsubstanser och karenstider kan ett särskilt intyg (kopia av den antibiotikajournal som har använts på gården) skickas med djuret till slakteriet där det anges vad djuret har behandlats med och att en felaktig dos har använts, som kan ha påverkat karenstiden. Detta intyg används också om djur ska skickas till slakt innan karenstidens utgång (berört slakteri måste dock först kontaktas i det senare fallet). Slakteriet undersöker då förekomst av restsubstansen. Veterinären ska följa information om karenstider i Livsmedelsverkets föreskrifter (LIVFS 2009:3) om karenstider (H 65) samt information om tillåtna antibiotika för behandling av djur i Kommissionens förordning (EU) nr 37/2010 av den 22 december 2009 om farmakologiskt aktiva substanser och deras klassificering med avseende på MRLvärden i animaliska livsmedel. Denna information ska förmedlas till djurägaren. 34

35 Bilaga 2: Antibiotika godkända till nötkreatur och gris Thomas Manske, leg vet VMD Björn Bengtsson, leg vet VMD Nedan redogörs för några aspekter av de antibiotiska preparat som ingår i produkter i FASS VET (fass.se; februari, 2011) och som är godkända till bruk på nötkreatur och gris. Hänsyn har inte tagits till huruvida produkten tillhandahålles eller ej. Texten baseras i stora delar på utdrag ur respektive produkters SPC (Summary of Product Characteristics) såsom dessa återges i FASS, men har utökats och fördjupats Betalaktamantibiotika Betalaktamantibiotika verkar genom att binda till ett protein i bakteriens cellvägg och därigenom hindra dess cellväggssyntes. Effekten är baktericid för bakterier i tillväxt. Den antibakteriella effekten är i första hand korrelerad till hur lång tid som koncentrationen överstiger MIC. Produktion av betalaktamas (enzym som bryter ned betalaktamringen) är den vanligaste mekanismen vid resistens mot denna typ av antibiotika. Egenskapen är vanligen överförbar. Hos stafylokocker förekommer även resistens orsakad av att det protein som betalaktamer binder till förändras, så kallad meticillinresistens. Denna mekanism medför korsresistens mot samtliga betalaktamantibiotika (inklusive cefalosporiner). Meticillinresistens har i Sverige påvisats hos koagulasnegativa stafylokocker (KNS) från mjölkkor och vid ett tillfälle även hos Staphylococcus aureus från gris. Penicilliner De olika penicillinerna skiljer sig strukturellt med avseende på en sidokedja. Sidokedjans sammansättning är avgörande för molekylens antibakteriella aktivitet och spektrum samt hur känslig substansen är för bakteriellt betalaktamas. En speciell typ av betalaktamas, penicillinas, förekommer hos Staphylococcus aureus och koagulasnegativa stafylokocker, medan andra betalaktamaser produceras av t.ex. Escherichia coli. Resistens mot penicilliner hos betahemolyserande streptokocker har inte beskrivits. Penicilliner är vattenlösliga molekyler med låg fettlöslighet. Vid fysiologiskt ph är stor andel av molekylerna joniserade. Sammantaget ger det en begränsad förmåga att passera biologiska membran och därmed risk för terapisvikt vid svåråtkomliga infektioner (såsom abscesser) eller vid intracellulära infektioner. Inflammatoriska reaktioner ökar tillträdet till annars svåråtkomliga vävnader, såsom mjölkgångar, leder, etc. Tidigare eller samtidig användning av bakteriostatiska antibiotika (ex makrolider och tetracykliner) anses kunna motverka effekten av penicilliner. Behandling med penicilliner är förknippat med liten risk för biverkningar, bland annat för att substanserna saknar direkt effekt på det infekterade djurets celler. Överkänslighetsreaktioner förekommer dock. Ampicillin Ampicillin (QJ01C A01) är ett semisyntetiskt penicillin med utvidgat antibakteriellt spektrum. I Sverige är ampicillin för oralt bruk godkänt för behandling av gastrointestinala infektioner hos kalv och smågris. Ampicillin ger efter peroral 35

36 behandling i allmänhet otillräckliga serumnivåer för att nå terapeutisk effekt på annan plats än i gastrointestinalkanalen. Ampicillin har god aktivitet mot många grampositiva och flertalet anaeroba bakterier samt mot gramnegativa stavar som Pasteurella spp. Effekten mot Escherichia coli är måttlig; resistens är vanlig hos isolat från svenska gris och kalvar. Ampicillin bryts ned av det betalaktamas som produceras av Staphylococcus aureus och KNS ( penicillinas ). Amoxicillin Amoxicillin (QJ01C A04) tillhör samma substansgrupp som ampicillin. I Sverige är amoxicillin godkänt för parenteralt bruk vid bakteriella luftvägsinfektioner hos nötkreatur och bakteriella infektioner hos gris såsom led- och luftvägsinfektioner. Amoxicillin i kombination med klavulansyra (QJ01C R02) är godkänt för behandling av respirationssjukdomar hos gris. Klavulansyra inhiberar betalaktamas och gör därför att amoxicillin kan verka även mot bakterier som producerar detta enzym. Amoxicillin uppvisar samma antibakteriella spektrum och aktivitet mot känsliga bakterier som ampicillin (se ovan). Även resistensläget är detsamma då fullständig korsresistens mellan de båda preparaten föreligger. Bensylpenicillin Bensylpenicillin är i Sverige godkänt i form av salt med natrium (QJ01C E01) och prokain (QJ01C E09; QJ51R C23). Penetamatvätejodid (QJ01C E90; QJ51R C25) är en prodrug till bensylpenicillin och hydrolyseras till denna substans i vävnaderna. Vidare är bensylpenicillinbenzatin (QJ51R C24) godkänt för intramammär sintidsbehandling av mjölkkor. Injektion av bensylpenicillinnatrium ger snabbt en hög plasmakoncentration av penicillin. Koncentrationen faller dock snabbt varför behandling bör ske med 12h intervall. Bensylpenicillin och prokain bildar ett svårlösligt salt. Efter intramuskulär injektion av penicillinprokain frigörs bensylpenicillin långsamt och absorberas därefter till blodet. Detta innebär avsevärt förlängd halveringstid och duration men även mycket lägre maximal plasmakoncentration jämfört med bensylpenicillinnatrium. Penetamatvätejodid är intermediärt i båda avseenden, med en lägre maximal koncentration än penicillinnatrium (men högre än penicillinprokain), samt med en längre duration än penicillinnatrium. Bensylpenicillin fördelar sig främst i det extracellulära rummet och passerar biologiska membran dåligt p.g.a. hög joniseringsgrad och låg grad av fettlöslighet. Penetemat, en penicillinester, är svagt basisk och till viss del lipofil vilket underlättar passagen över biologiska membran. Bensylpenicillin elimineras i aktiv form huvudsakligen via njurarna genom filtration och tubulär sekretion vilket innebär att mycket höga koncentrationer i urinen uppnås i förhållande till plasmakoncentrationen. Bensylpenicillin har god aktivitet mot grampositiva kocker och stavar, och anaeroba bakterier. Aktiviteten är lägre, men dock god mot små gramnegativa stavar som Pasteurella spp. och Moraxella spp. Aktiviteten är otillräcklig mot bland annat Enterobacteriaceae och Bordetella spp. Olika former av resistens förekommer. Förvärvad resistens genom bildning av betalaktamas är relativt vanligt och kan utgöra ett kliniskt problem hos stafylokocker (främst koagulasnegativa). Prokain hämmar effekten av sulfonamider genom att PABA (en sulfaantagonist) frigörs i plasma från prokain. Även om den kliniska effekten ännu är något oklar, så 36

37 bör penicillinprokain inte ges samtidigt som sulfonamider. Prokain kan även ge upphov till kraftiga reaktioner (speciellt vid accidentell intravenös behandling). Cefalosporiner Cefalosporiner har generellt sett god affinitet till penicillinbindande proteiner, samt penetrerar lätt bakteriecellväggar (även på gramnegativa bakterier). Cefalosporiner är stabila mot många typer av betalaktamas och har därför ett brett spektrum. Cefalosporinerna är indelade i fyra så kallade generationer med olika egenskaper, bland annat antibakteriell aktivitet. I Sverige finns endast en tredje generationens cefalosporin (ceftiofur) godkänd för bruk på produktionsdjur. Hos stafylokocker kan en förändring av det protein som normalt binder betalaktamer leda till resistens mot samtliga betalaktamantibiotika (meticillinresistens), således även cefalosporiner. Resistens mot cefalosporiner hos gramnegativa bakterier uppkommer vid bildning av betalaktamaser med affinitet för olika cefalosporiner (cefalosporinaser). Resistens kan även orsakas av hög produktion av andra betalaktamaser. Resistens mot ceftiofur hos salmonella och Escherichia coli (via produktion av så kallade Extended Spectrum Beta-Lactamases, ESBL, inklusive enzym av AmpC typ) medför korsresistens mot cefotaxim, cefatzidim och närbesläktade cefalosporiner som i Sverige används i kritiska situationer inom humanmedicinen. Ceftiofur Ceftiofur (QJ01D D90) är en så kallad tredje generationens cefalosporin avsedd för parenteralt bruk och är i Sverige godkänt för luftvägs- och klövinfektioner hos nötkreatur. Distributionen liknar den för övriga betalaktamantibiotika. Substansen fördelar sig i det extracellulära rummet i de flesta vävnader men transporten över biologiska membran är dålig. Ceftiofur har god aktivitet mot Enterobacteriaceae, t.ex. Escherichia coli och Proteus spp., samt Pasteurella spp., streptokocker och anaeroba bakterier. Aktiviteten är något mindre mot stafylokocker och otillräcklig mot Pseudomonas spp. och enterokocker. De potentiellt sett grava riskerna för humansjukvården i samband med eventuell resistensutveckling (se ovan) bör beaktas innan förskrivning. Aminoglykosider Aminoglykosider hämmar bakteriers tillväxt genom ribosompåverkan. Den antimikrobiella effekten är koncentrationsberoende baktericid, och bäst korrelerad till förhållandet mellan maximal plasmakoncentration och MIC-värde. Många aeroba gramnegativa samt vissa aeroba grampositiva bakterier är känsliga för aminoglykosider. Aminoglykosider transporteras aktivt över cellmembran i en syrekrävande process, varför anaeroba bakterier är okänsliga. Även aktiviteten mot övriga bakterier är nedsatt vid anaeroba förhållanden. Aktiviteten påverkas starkt av ph och är bäst i alkalisk miljö. Resistens beror oftast på produktion av plasmidmedierade enzymer som inaktiverar aminoglykosiderna. Ett stort antal olika sådana enzymer har beskrivits och deras angreppsställen varierar. Vissa av dessa enzymer kan endast verka med en specifik aminoglykosid som substrat, och korsresistens mot andra aminoglykosider uppstår då 37

38 inte; andra enzymer är mindre specifika varvid varierande mönster av korsresistens ses. För systemiskt bruk finns parenterala beredningar (i kombinationer med bensylpenicillin), för lokalt bruk intramammarier (i kombination med bensylpenicillin). Vid parenteral behandling ansamlas aminoglykosider i njurvävnad samt i innerörat där de även har toxiska effekter. De toxiska effekterna gör att den systemiska användningen bör begränsas till behandling av allvarliga infektioner med gramnegativa bakterier. Detta gäller situationer där andra mindre toxiska antibiotika inte är verksamma, samt om den kliniska situationen kräver omedelbar behandling. Aminoglykosider metaboliseras inte i kroppen, utan utsöndras i oförändrad form. Dihydrostreptomycin Dihydrostreptomycin (DHS) är en aminoglykosid som i Sverige är godkänd för oral administration (QA07A A90) avsedd för lokal behandlig av mag-tarmkanalen, för parenteralt och lokalt bruk i kombination med olika penicilliner (QJ01R A01) samt för intramammärt bruk (QJ51R C24, QJ51R C23) i kombination med olika penicilliner. DHS passerar inte biologiska membran och absorberas normalt inte från magtarmkanalen eller intakt hud och slemhinna. DHS har god aktivitet mot aeroba gramnegativa stavar samt stafylokocker. Aktiviteten försämras kraftigt vid anaeroba förhållanden. Anaeroba bakterier är okänsliga. Aktiviteten är otillräcklig mot Pseudomonas spp. samt streptokocker och många andra grampositiva bakterier. Resistens mot dihydrostreptomycin är utbredd hos gramnegativa bakterier (t.ex. Escherichia coli) i Sverige. DHS har ansetts ha en synergistisk effekt tillsammans med penicillin mot bakterier som är känsliga eller måttligt känsliga för de två medlen. Detta skulle kunna vara av värde vid behandling av infektioner orsakade av bakterier som är måttligt känsliga för båda substanserna. I praktiken har dock synergismen ett begränsat värde då flertalet gramnegativa bakterier är relativt okänsliga, och betalaktmasbildande stafylokocker helt okänsliga, för penicillin. Det är tveksamt om dosen DHS som ges vid användning av de kombinationspreparat som är godkända för parenteralt bruk är tillräcklig för att substansen ska ha effekt mot gramnegativa bakterier som Escherichia coli. Behandling med dihydrostreptomycin är förknippat med en risk för toxiska biverkningar (i första hand skador på njurar samt hörsel- och balansorgan) vid användning. Framycetin (neomycin B) Framycetin (neomycin B) förekommer i kombination med penicilliner i intramammarier avsedda för sintidsbehandling av nötkreatur. Framycetin passerar biologiska membran i begränsad utsträckning och penetrerar ej intakt hud eller slemhinna. Resistensutveckling mot framycetin kan förekomma. Aktiviteten är god mot aeroba gramnegativa stavar samt stafylokocker samt måttlig mot Pseudomonas spp. Aktiviteten är mycket lägre vid anaeroba förhållanden. Anaeroba bakterier är okänsliga. Aktiviteten är otillräcklig mot streptokocker och många andra grampositiva bakterier. 38

39 Makrolider Makrolider hämmar bakteriers proteinsyntes genom bindning till ribosomer. Effekten är i terapeutiska koncentrationer bakteriostatisk även om höga koncentrationer kan ge baktericid effekt, i synnerhet mot grampositiva aeroba bakterier. Spektrum för olika makrolider är likartat men aktiviteten mot specifika bakteriespecies varierar mellan substanserna. Generellt är aktiviteten god mot många aeroba grampositiva och anaeroba bakterier. Makrolider har även god aktivitet mot klamydier och mykoplasmer. Mot de flesta aeroba gramnegativa bakterier är aktiviteten otillräcklig. Makrolider är basiska och fettlösliga. De anrikas i mjölk och vävnader även intracellulärt i exempelvis makrofager. Makrolider är lipofila och svaga baser och därmed i stor utsträckning icke-joniserade vid fysiologiskt ph varför de relativt lätt passerar biologiska membran. Detta innebär bland annat en högre koncentration i mjölk än i plasma, samt att den intracellulära koncentrationen blir relativt hög. Passagen till CNS är dock obetydlig vid intakta meninger. Tendens till snabb resistensutveckling föreligger och korsresistens förekommer mellan olika typer av makrolider. Spiramycin Spiramycin (QJ01F A02) är godkänt för parenteralt bruk på nötkreatur med infektioner orsakade av känsliga mikroorganismer, t ex mastit, pneumoni och klövspaltsflegmon. Preparatet kan vara vävnadsretande. Spiramycin har god effekt mot grampositiva kocker och stavar. Substansen är verksam mot Staphylococcus aureus oavsett betalaktamasproduktion. Gramnegativa tarmbakterier är resistenta. Tylosin Tylosin (QJ01F A90) är i Sverige godkänt för parenteralt bruk till nötkreatur och gris och för oralt bruk till gris. Indikationer för behandling av nötkreatur är pneumoni, panaritium, metrit och för gris akut dysenteri, artrit och pneumoni. Tylosin utsöndras huvudsakligen från levern via gallan i faeces och mindre än 15 % utsöndras via njurarna i urinen. Tylosin utsöndras även i mjölk. Tylosin har god aktivitet mot grampositiva bakterier inklusive stafylokocker (oberoende av penicillinasproduktion) och streptokocker, grampositiva anaerober, klamydia och mykoplasma. Vissa stammar av Brachyspira spp. är känsliga men resistens är utbredd. Aktiviteten är otillräcklig mot Pasteurella spp. och gramnegativa bakterier som Enterobacteriaceae. Tylvalosin (Acetylisovaleryltylosin) Tylvalosin (QJ01F A92) är en makrolid som är godkänd för oralt bruk till gris med enzootisk pneumoni, proliferativ enteropati (ileit) och grisdysenteri. Substansen har god aktivitet mot Mycoplasma hyopneumoniae och Lawsonia intracellularis. Tulatromycin Tulatromycin (QJ01F A94) är godkänt för parenteral behandling och förebyggande behandling av luftvägsinfektioner hos nötkreatur och gris, samt för behandling av infektiös keratokonjunktivit hos nötkreatur. 39

40 Tulatromycin har lång halveringstid i plasma med utdragen koncentrationskurva och lång verkningstid. I vad mån den långa halveringstiden ökar riken för resistensutveckling är oklart, men möjligheten bör beaktas innan förskrivande. Tulatromycin har god effekt in vitro mot Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, Histophilus somni och Mycoplasma bovis samt Actinobacillus pleuropneumoniae, och Mycoplasma hyopneumoniae. Tulatromycin har in vitro även effekt mot Moraxella bovis. Tulatromycin är inte godkänt för användning till lakterande djur som producerar mjölk för humankonsumtion. Preparatet skall heller inte ges inom två månader före förväntad nedkomst till dräktiga djur som skall producera mjölk för humankonsumtion. Gamitromycin Gamitromycin (QJ01F A95) är ett semisyntetiskt makrolidantibiotikum som ansamlas i lungvävnad och kvarstår i upp till 10 dagar. Preparatet är godkänt för terapeutisk och profylaktisk behandling av luftvägsinfektioner hos nötkreatur orsakade av Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida och Histophilus somni. Gamitromycin är inte godkänt för användning till lakterande djur som producerar mjölk för humankonsumtion eller till dräktiga djur som skall producera mjölk för humankonsumtion inom två månader före förväntad nedkomst. Säkerheten har inte prövats på dräktiga djur. Dosberoende lokala vävnadsreaktioner på injektionsplatsen kan uppkomma och kvarstå i upp till 35 dagar. Tetracykliner Tetracykliner hämmar bakteriens proteinsyntes och har en bakteriostatisk effekt. Tetracykliner har ett brett spektrum med god eller måttligt god aktivitet mot gramnegativa och grampositiva aeroba och anaeroba bakterier. Även klamydier, rickettsier och flertalet mykoplasmer är känsliga. Pseudomonas spp. är däremot resistenta. Tetracykliner distribueras väl till de flesta vävnader i kroppen frånsett centrala nervsystemet, prostata och ögon. Doxycyklin som är mer fettlösligt passerar dock även in i dessa vävnader. Resistens förvärvas vanligen genom upptag av överförbara gener. Vid resistens föreligger korsresistens mellan olika tetracykliner. Förvärvad resistens hos Escherichia coli är utbredd men är i Sverige ännu ovanlig hos t.ex. Pasteurella spp. Tetracykliner komplexbinder olika joner (såsom Ca 2+, Mg 2+, Al 3+, Fe 2+ och Fe 3+ ). Bindning till Ca 2+ gör att substansen lagras i tänder och skelett vilket kan orsaka emaljhypoplasi och missfärgning av tänderna samt tillväxtrubbningar. Tetracykliner bör därför ej ges till unga eller dräktiga djur. Tetracykliner kan orsaka njurskador men även leverskador vid höga plasmakoncentrationer. Oxitetracyklin Oxitetracyklin är ett tetracyklinderivat som är godkänt för parenteralt och oralt (QJ01A A06) samt intrauterint (QG01A A07) bruk. Dessutom förekommer en beredning för injektion med förlångsammat upptag från injektionsplatsen, vilken uppges ge terapeutiska nivåer i plasma under 2-3 dygn. Preparaten är vävnadsretande. 40

41 Utsöndring sker huvudsakligen genom filtration av aktiv substans i njuren vilket leder till höga koncentrationer i urinen och att risk för ackumulering av substansen föreligger vid nedsatt njurfunktion. Oxitetracyklin utsöndras i aktiv form även i faeces och mjölk, varför det föreligger risk för störning av tarmfloran. Aktiviteten är god mot många grampositiva och gramnegativa bakterier (inklusive Pasteurella spp). och Bordetella bronchiseptica), flertalet anaeroba bakterier samt Borrelia spp., rickettsier, klamydier och vissa mykoplasmer. Aktiviteten är måttlig mot vissa gramnegativa tarmbakterier som Klebsiella spp. och Enterobacter spp. och otillräcklig mot Pseudomonas och Proteus spp. Förvärvad resistens hos naturligt känsliga arter är vanlig hos Escherichia coli (se i övrigt ovan). Doxycyklin Doxycyklin (QJ01A A02) är ett tetracyklinderivat som är godkänt för oralt bruk vid behandling av klinisk luftvägssjukdom hos gris efter avvänjning. Distributionen till vävnader är god. Doxycyklin passerar lätt biologiska membran och ackumuleras därför i exempelvis lungvävnad och nasal slemhinna. Utsöndring sker huvudsakligen till tarmen (ej via gallan) i en inaktiv form. Trimetoprim och sulfonamider Trimetoprim och sulfonamid blockerar bakteriers folsyrasyntes i två på varandra följande steg. Effekten av substanserna var för sig är bakteriostatisk men kombinationen verkar synergistiskt och effekten blir vid optimala förhållanden baktericid. Effekten av trimetoprim på känsliga bakterier motverkas av nukleinsyran tymidin. På motsvarande sätt hämmar förekomst av para-aminobensoesyra (PABA) effekten av sulfonamider. Både tymidin och PABA kan förekomma i ökad halt i skadad vävnad, speciellt i samband med varbildning. Effekten av trimetoprim-sulfa kan därför vara sämre än förväntat i vissa situationer, speciellt vid anaeroba purulenta processer som abscesser. Penicillinprokain kan hämma effekten av sulfonamider genom att PABA frigörs i plasma från prokain (prokain är en ester där PABA ingår). Den kliniska effekten av detta är dock oklar. Resistensutveckling förekommer och är aktuell för bl. a. Escherichia coli isolerade från såväl kalvar som gris. Resistens förvärvas mot trimetoprim och sulfonamid var för sig. Förvärvad, överförbar resistens mot sulfonamider är utbredd och beror antingen på försämrat upptag till bakterien av medlet eller på att ett enzym i folsyrasyntesen förändras så att det blir okänsligt mot sulfonamider. Även resistens mot trimetoprim är vanligen överförbar och beror liksom för sulfonamider i allmänhet på bildning av ett okänsligt enzym. Kombinationen trimetoprim och sulfonamider har ett brett antibakteriellt spektrum med effekt mot såväl gramnegativa som grampositiva bakterier. Aktivitet föreligger även mot vissa protozoer såsom Toxoplasma och koccidier. Trimetoprim och sulfadiazin/sulfadoxin Kombinationspreparat med trimetoprim och sulfadiazin (QJ01E W10) respektive sulfadoxin (QJ01E W13) är godkända för parenteralt bruk till nötkreatur och gris. Förhållandet mellan trimetoprim och sulfadiazin/sulfadoxin i produkterna är 1:5. Sulfadiazin är en sulfonamid med kort utsöndringstid medan sulfadoxin har medellång utsöndringstid. Trimetoprim och sulfadiazin metaboliseras till en del i levern men utsöndras även i aktiv form i urinen. Farmakokinetiska studier antyder att det för att uppehålla effektiv koncentration i blod och vävnader i allmänhet krävs 41

42 behandling två gånger dagligen. Lokal vävnadsreaktion kan förekomma. Intravenös behandling ska ske långsamt och med kroppsvarm lösning. Aktiviteten är god mot många gramnegativa bakterier som Enterobacteriaceae och Pasteurella spp. samt god till måttlig mot grampositiva bakterier som stafylokocker och streptokocker. Även mot anaeroba bakterier kan aktiviteten vara god till måttlig in vitro men anses otillräcklig in vivo. Aktiviteten mot Pseudomonas sp samt mykoplasmer är otillräcklig. Fluorokinoloner Fluorokinoloner utövar sin effekt genom att hämma bakteriers förmåga till duplicering av DNA. Effekten är baktericid. Den antibakteriella effekten är koncentrationsberoende och bäst korrelerad till förhållandet mellan maximal plasmakoncentration och MIC för den infekterande bakterien. Fluorokinoloner har mycket god aktivitet mot aeroba gramnegativa bakterier. Även vissa mykoplasmer och rickettsier är känsliga. Effekten mot grampositiva bakterier är i allmänhet sämre men kan för enrofloxacin vara tillräcklig för effektiv behandling. Anaeroba bakterier är relativt okänsliga. Resistens (och då korsresistens mot samtliga kinoloner) orsakas vanligen genom stegvis mutation vilket medför en gradvis höjning av MIC-värden. Resistens kan selekteras fram under pågående behandling, speciellt hos stafylokocker och Pseudomonas spp. I Sverige ses även resistens hos Enterobacteriaceae. Resistens mot fluorokinoloner hos t.ex. Escherichia coli förekommer hos såväl kalv som gris i Sverige. Eftersom fluorokinoloner är fettlösliga samt i stor utsträckning icke-joniserade vid fysiologiskt ph passerar substanserna relativt lätt biologiska membran. Detta innebär ofta höga intracellulära koncentrationer. Passagen till centrala nervsystemet varierar med olika kinoloner men anses vara tillräcklig för terapeutiskt syfte. En biverkning som på senare tid blivit uppmärksammad under och efter behandling med kinoloner på människa och hund är en ökad risk för sen- och broskskador. Det är ännu oklart om detta även utgör ett problem vid veterinärmedicinskt bruk. Försiktighet bör dock iakttagas, främst vid behandling av unga djur. Enrofloxacin Enrofloxacin (QJ01M A90) är godkänt för parenteralt bruk vid infektioner känsliga för enrofloxacin hos nötkreatur och gris, där smalspektrumantibiotika av något skäl inte är lämpliga. Enrofloxacin passerar lätt biologiska membran. Enrofloxacin passerar blod-hjärnbarriären in i centrala nervsystemet men där är koncentrationen lägre än i plasma. Enrofloxacin har rapporteras ge kramptillstånd på sällskapsdjur och även om relevansen av detta är oklar bör man därför undvika att behandla djur med kramper/ökad krampbenägenhet. Aktivitet in vitro är mycket god mot gramnegativa bakterier som Enterobacteriaceae och Pasteurella spp., god till måttlig mot grampositiva kocker som stafylokocker och streptokocker, samt måttlig mot Pseudomonas spp. Enrofloxacin har otillräcklig aktivitet mot flertalet anaeroba bakterier. 42

43 Danofloxacin Danofloxacin (QJ01M A92) är i Sverige godkänt för parenteralt bruk vid behandling av luftvägsinfektioner orsakade av Mannheimia hæmolytica, Pasteurella multocida och Hæmophilus somnus, samt vid mastit hos kor och enterit hos neonatala kalvar orsakade av Escherichia coli-infektioner känsliga för danofloxacin. Danofloxacin koncentreras i tarm- och lungvävnad till en koncentration som är fyrafem gånger högre än i plasma. Den antibiotiska effekten av danofloxacin är tydligt koncentrationsberoende. Angiven dos (6mg/kg) som engångsbehandling har visats ha effekt vid akut klinisk pneumoni. Djurförsök har visat fosterpåverkan; användning på dräktiga djur rekommenderas därför ej. Lokala vävnadsreaktioner på injektionsplatsen kan uppkomma och kvarstå i upp till 30 dagar. Aktiviteten in vitro är mycket god mot gramnegativa bakterier som Mannheimia haemolytica, Pasteurella multocida, Haemophilus somnus och Escherichia coli, god till måttlig mot grampositiva kocker som stafylokocker och streptokocker, samt måttlig mot Pseudomonas spp. Danofloxacin har otillräcklig aktivitet mot flertalet anaeroba bakterier. Pleuromutiliner Pleuromutiliner utövar en bakteriostatisk effekt genom att hämma bakteriernas proteinsyntes. Samtidig behandling med foder innehållande coccidiostatika av jonofortyp såsom monensin, narasin, salinomycin eller lasalocid, eftersom samtidig behandling kan orsaka akuta letala förgiftningar. Resistens (ofta korsresistens mot tiamulin och valnemulin) orsakas vanligen genom stegvis mutation vilket medför en gradvis höjning av MIC-värden. Tiamulin Tiamulin (QJ01X Q01) är godkänt till parenteral och oral behandling av infektioner hos gris orsakade av mikroorganismer känsliga för tiamulin, exempelvis enteriter såsom grisdysenteri, enzootisk pneumoni, och artriter orsakade av Mycoplasma hyosynoviae. Tiamulin är i allmänhet verksamt mot Brachyspira hyodysenteriae och Mycoplasma spp. samt mot vissa obligat anaeroba mikroorganismer (Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Clostridium spp., Campylobacter spp., Lawsonia intracellularis, Brachyspira pilosicoli). Resistens mot tiamulin har dock påvisats hos Brachyspira pilosicoli hos svenska grisar. Dessutom är tiamulin verksamt mot Pasteurella multocida. Tiamulin absorberas snabbt från injektionsstället alternativt mag-tarmkanalen och utsöndras i metaboliserad form via primärt faeces och njurar. Metaboliternas aktivitet är mycket begränsad. Preparatet får ej ges till dräktiga suggor med undantag för de sista fyra dräktighetsveckorna. Valnemulin Valnemulin (QJ01X Q02) är godkänt för oral behandling och förebyggande behandling (inblandning i foder) av grisdysenteri, behandling av kliniska tecken på porcin proliferativ enteropati (ileit), förebyggande av kliniska tecken på porcin kolonspiroketos (kolit), när denna sjukdom har diagnostiserats i besättningen samt behandling och förebyggande av enzootisk grispneumoni. 43

44 Valnemulin har hög aktivitet mot Mycoplasma spp. samt spiroketer såsom Brachyspira hyodysenteriae och Brachyspira pilosicoli men låg aktivitet mot Enterobacteriaceae, såsom Salmonella spp. och Escherichia coli. I gris metaboliseras valnemulin i hög utsträckning, och modersubstansen och metaboliter utsöndras huvudsakligen via gallan. Biverkningar i form av feber, anorexi, och i allvarliga fall rörelsestörningar, ataxi förekommer. Vissa av dessa grisar kan också lida av ödem eller erytem (på bakdelen), och ögonlocksödem. På berörda gårdar rapporteras att en tredjedel av grisarna drabbats, med en dödlighet på 1 %. Om biverkningar uppstår, bör medicineringen upphöra omedelbart. Allvarligt påverkade grisar skall flyttas till rena torra boxar och ges symtomatisk behandling, inklusive behandling av samtidig sjukdom. Känsligheten för biverkningar har sannolikt en genetisk komponent; risken är högre för dansk och svensk lantras och korsningar av dessa, speciellt för unga grisar. 44

45 Bilaga 3: Kaskaddirektivet och dess tillämpning Förutom läkemedel som är godkända för enskilda djurslag får veterinär i undantagsfall förskriva även andra läkemedel enligt den s.k. kaskadprincipen, vilket framgår av SJVFS 2010:17 samt 2011:13, D 9. Kaskadprincipen för läkemedel till djur bygger på en EU-förordning, som måste följas av alla länder i unionen. Den europeiska veterinärfederationen, FVE, har därför tagit fram ett flödesschema som ska hjälpa alla kliniskt verksamma veterinärer i EU att följa gällande regelverk för användning av mediciner till djur. Flödesschemat återfinns i pdf-format på SVS hemsida. 45