Arkiverad. Bakgrundsdokumentation. Prostatacancer epidemiologi. Deskriptiv epidemiologi. Henrik Grönberg

Transkript

1 Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarnas manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen. Prostatacancer epidemiologi Henrik Grönberg Deskriptiv epidemiologi År 2000 beräknades att män diagnostiserades med prostatacancer i världen och denna tumörform beräknas om tio år vara den vanligaste bland män (1). Den åldersstandardiserade incidensen av prostatacancer uppvisar en 100-faldig global variation mellan låg- och högriskländer (Figur 1) (2). Länder i Sydostasien tillhör lågincidensländerna med den lägsta registrerade incidensen i Tianjin (1,7/ /år) i Kina. Den högsta incidensen förekommer i USA där risken hos den svarta befolkningen (137/ /år) är cirka 50 % högre Figur 1 Ålderstandardiserad incidens 1996 av prostatacancer per och år än hos den vita. Norge och Sverige tillhör därmed världens absoluta högriskländer även om incidensen är endast drygt hälften av den hos den vita, amerikanska befolkningen. Under en 20-årsperiod från början av 70-talet till början av 90-talet har incidensen ökat väsentligt både i låg- och högriskländer. Variationen i incidensökning är dock mycket betydande inom båda dessa kategorier och sträcker sig från cirka 20 % i t.ex. Indien och Sverige till över 100 % i Singapore och Nordamerika. Tolkningen av incidens- och mortalitetsdata för prostatacancer är mer komplicerad än för flertalet andra tumörformer. Sannolikt mer än för någon annan tumörform påverkas data av diagnostisk intensitet och upptäckt av pre- eller subklinisk cancer vid transuretral resektion och PSA-stegring. Till detta kommer variation i tillförlitligheten både när det gäller registrering av cancerincidens och klassificering av dödsorsaker. För många andra tumörformer vore det naturligt att överväga om denna variation beror på skillnader i terapeutisk framgång. Andra förklaringar måste därför sökas och det mest sannolika är att hög diagnostisk intensitet leder till ökad upptäckt av tumörer med gynnsam prognos. De dramatiska förändringarna i incidens och mortalitet i USA under 90-talet har varit föremål Information från Läkemedelsverket 6-7:

2 Prostatacancer epidemiologi för särskilt ingående analys. Efter införandet av PSA-testning 1986 ökade incidensen hos den vita befolkningen med 108 % fram till 1992, varefter den successivt sjunkit. Det råder stor enighet om att denna incidensuppgång är en konsekvens av omfattande PSA-testning. Under senare delen av talet har även en nedgång i incidensen av prostatacancer i avancerade stadier liksom betydande nedgång i prostatacancermortaliteten framför allt i yngre åldrar registrerats. Detta har aktualiserat frågan om detta kan vara en första gynnsam effekt av intensiv diagnostik och omfattande användning av radikalt syftande, lokal behandling. Denna komplicerade fråga har analyserats ingående av det nationella cancerinstitutet i USA (NCI) (3). Slutsatsen är att det råder fundamental osäkerhet om hur dessa trenddata skall tolkas. Även om den vikande mortalitetstrenden är förenlig med gynnsamma effekter av tidig diagnostik genom screening och aggressiv, lokal behandling så är en rad andra förklaringar tänkbara. Framför allt har man noterat att mortalitetssänkningen inträffat tidigare än förväntat med hänsyn till den betydande tidigareläggningen av diagnosen (leadtime) som uppnås med PSA-testning. Dock har mortaliteten fortsatt (t.o.m. 2001) att sjunka i USA, vilket gör denna trend ännu mer svårtolkad (4). Incidens I Sverige har antalet diagnostiserade fall av prostatacancer ökat från (år 1960) till enligt den senaste cancerstatistiken från 2000 (5). Prostatacancer är den i särklass vanligaste cancerformen bland män och svarar för 32,6 % av samtliga incidenta cancerfall. I Norge diagnostiserades (år 2000) män med prostatacancer, vilket gör att incidensen i våra länder är mycket likartade (6). Om hänsyn tas till den ökande befolkningen och förändringen i åldersstruktur i Sverige motsvarar detta under den senaste 20-årsperioden en ökning i åldersstandardiserad incidens (per ) från 90,5 till 126,5. Prostatacancer är mycket ovanlig hos yngre män. År 2000 diagnostiserades endast sju fall före 45 års ålder och 665 fall (9,4 %) i åldersintervallet år. Av samtliga fall diagnostiseras (64 %) hos män som var 70 år eller äldre. Medelåldern vid diagnos år 2000 var 73 år. Den kumulativa risken att utveckla prostatacancer före 75 års ålder är cirka 10 % och män som lever till 85 år har hela 20 % risk att utveckla denna sjukdom. Diagnosen är verifierad cytologiskt eller histopatologiskt i 100 % av fallen; överrapportering av falskt positiva diagnoser saknar sålunda praktisk betydelse. Figur 2 Ålderstandardiserad (världsbefolkningen som referens) incidens av prostatacancer i Norge Information från Läkemedelsverket 6-7:2003

3 Prostatacancer epidemiologi I både Sverige och Norge har en dramatisk incidensökning skett mellan åren 1997 och 2000, vilket till stor del orsakas av en ökande användning av PSA-testet. Andelen T1c-tumörer i Sverige har ökat från cirka 8 % år 1996 till 22 % år 2000 (7). Stora geografiska variationer i både incidens och andelen T1c-tumörer har registrerats mellan olika regioner i våra länder. Mortalitet Enligt den senaste dödsorsaksstatistiken från 1996 (8) har det årliga antalet dödsfall i prostatacancer ökat från år 1976 till år Den åldersstandardiserade mortaliteten har legat väsentligen stabilt. Denna stabilitet kan vara skenbar ty 1981 ändrades principerna för den svenska dödsorsaksstatistiken. Denna förändring avspeglar sig som en markant nedgång från 1980 till 1981, varefter en successiv men långsam stegring ägt rum. I Norge avled i prostatacancer år 2000, vilket motsvarar 5 % av alla dödsfall bland män. Överlevnad i prostatacancer i en mindre kohort i norra Sverige har nyligen studerats av Grönberg (9). Under tidsperioden inkluderades sammanlagt 689 män med prostatacancer i det regionala cancerregistret i norra Sverige. I hela kohorten kunde 85 % följas till död varav 55 % avled till följd av prostatacancer. Mortaliteten var starkt korrelerad till tumörens differentieringsgrad och var 40 % för patienter med högt differentierad, 54 % vid medelhögt differentierad och 72 % vid lågt differentierad prostatacancer. Hos patienter med diagnostiserad prostatacancer före 60 års ålder var den cancerspecifika dödligheten hos yngre män högre, vilket förklaras av väsentligen färre interkurrenta sjukdomar jämfört med en högre andel konkurrerande sjukdomar hos äldre män. Under den studerade tidsperioden ( ) erbjöds endast ett fåtal patienter kurativt syftande behandling, varför överlevnaden i prostatacancer torde motsvara den som ses vid tumörsjukdomens naturalhistoria. Patientens ålder vid diagnostillfället är avgörande för överlevnad i prostatacancer. Detta beror på dödligheten i interkurrenta sjukdomar, som ökar med stigande ålder. Prevalens Cancerprevalensen i Sverige beräknades för år 1984 (10) och den har nu uppdaterats t.o.m. år 2000 (11). Under denna 17-årsperiod har prevalensen av prostatacancer ökat från till , motsvarande en ökning på över 100 %. I Norge levde män med prostatacancer år Detta betyder att den totala bördan av prostatacancer ökar konstant i vår population. Riskfaktorer Generellt vet vi mycket lite om orsakerna till prostatacancer. Trots att en mångfald av olika epidemiologiska studier publicerats de senaste 20 åren så är det ett fåtal riskfaktorer som kan anses vara helt säkra och klarlagda. De faktorer som räknas dit är etnicitet, nära släktingar med prostatacancer (hereditet) samt vissa kostfaktorer. De två sistnämnda riskfaktorerna behandlas separat i de följande kapitlen. Tabellen nedan ger en översikt på olika etiologiska faktorers betydelse vid prostatacancer. Orsaker till att det kan vara svårt att identifiera olika riskfaktorer är att prostatacancern debuterar vid en hög ålder samt att eventuella expositioner av riskagens kan ligga år bakåt i tiden. Detta gör identifikationen av olika etiologiska faktorer i vanliga epidemiologiska studier problematisk. I en sådan situation kan det dessutom vara svårt att skilja mellan initierande (tidiga) faktorer och faktorer som har betydelse för progressionen (sena). En nyligen extensiv översikt av prostatacancerns epidemiologi har publicerats i Epidemiological Review 2001 (12). Tabell I Översikt av olika etiologiska faktorer för prostatacancer Etablerade Möjliga Osannolika Etnicitet Lykopen Rökning Ålder Zink Alkohol Hereditet Selen Vasektomi Dietärt fett Fysisk aktivitet Information från Läkemedelsverket 6-7:

4 Prostatacancer epidemiologi Den betydande variationen i incidens mellan olika etniska grupper och förändringarna i risk hos folkgrupper som flyttar mellan länder (migrationsstudier) med olika incidens utgör starka belägg för att omgivningsfaktorer har en fundamental betydelse för prostatacancerns uppkomst. För närvarande pågår emellertid en debatt om dessa faktorer kan förklara hela skillnaden mellan olika geografiska områden och etniska grupper eller om genetiska faktorer också har betydelse för dessa skillnader. För att studera detta i detalj behövs stora, välgjorda epidemiologiska studier av flera olika etniska grupper. Referenser 1. Parkin DM, Bray FI, Devesa SS. Cancer burden in the year 2000: the global picture. Eur J Cancer 2001;37 (suppl): Parkin DM, Whelan SL, Ferlay J, et al. Cancer incidence in five continents. Vol VII. Lyon: IARC Sci Publ, Hankey BF, Feuer EJ, Clegg LX, et al. Cancer suveillance series: interpreting trends in prostate cancer part I: Evidence of the effects of screening in recent prostate cancer incidence, mortality, and survival rates. J Natl Cancer Inst. 1999;9(12): Sarma AV, Schottenfeld D. Prostate cancer incidence, mortality, and survival trends in the United States: Semin Urol Oncol. 2002;20(1): Cancer incidence in Sweden 2002, Socialstyrelsen Norske krefte registret wwwkreftregisteret.no 7. Nationella kvalitetsregistret för prostatacancer i Sverige Dödsorsaker i Sverige Grönberg H, Bergh A, Damber JE, et al. Prostate cancer in northern Sweden. Incidence, survival and mortality in relation to tumour grade. Acta Oncol 1994;33: Socialstyrelsen, Cancer Incidence in Sweden Socialstyrelsen, Cancer Incidence in Sweden Prostate Cancer Epidemiology. Epidem. Rev. 2001:35. Ärftliga faktorer Ola Bratt Hereditet som riskfaktor för prostatacancer Den första rapporten om familjär anhopning av prostatacancer publicerades Fram till och med 1980-talet kom enstaka liknande rapporter. Först under 1990-talet tog forskningen fart om ärftliga faktorers betydelse för prostatacancer. Ärftlig belastning är nu väl etablerad som en stark riskfaktor för sjukdomen som konstant reproducerats i upprepade epidemiologiska undersökningar. Risken för en man att drabbas av prostatacancer ökar med antalet fall av sjukdomen som finns i den nära släkten. Risken påverkas också av åldern vid diagnos hos dessa släktingar: ju yngre mannens släktingar varit vid diagnos desto högre blir risken, särskilt för tidigt debuterande sjukdom (1). Med tanke på att prostatacancer vid hög ålder ofta inte hinner bli livshotande, är det således framför allt hereditet för tidigt debuterande sjukdom (före 70 års ålder) som är en allvarlig riskfaktor för död i prostatacancer. Riskökningen synes vara något högre för bröder än för söner till män med prostatacancer. Bidragande orsaker till detta kan vara X-kromosombunden och recessiv nedärvning samt gemensamma miljöfaktorer, men även olika former av bias i de epidemiologiska undersökningarna. Tabell I visar riktvärden för samband mellan hereditet och livstidsrisk för prostatacancer. 22 Information från Läkemedelsverket 6-7:2003

5 Ärftliga faktorer Tabell I Beräknad livstidsrisk för symtomgivande prostatacancer beroende på förekomst av sjukdomen i släkten. Den relativa risken att utveckla sjukdomen tidigt för män med flera fall av tidigt debuterande prostatacancer är betydligt högre än de i tabellen angivna riskerna. Förekomst av prostatacancer i släkten Relativ risk Absolut risk Ingen 1 8 % Far, diagnos >60 år 1,5 12 % En bror, diagnos >60 år 2 15 % Far, diagnos <60 år 2,5 20 % En bror, diagnos <60 år 3 25 % Två nära släktingar 4 30 % Ärftlig prostatacancer År 1992 publicerades en segregationsanalys av släkter till amerikanska män med prostatacancer som talade för att 9 % av all prostatacancer, och så mycket som 43 % av fallen före 55 års ålder, orsakas av autosomalt dominant ärftliga anlag med 88 % penetrans vid 85 års ålder (2). Liknande resultat har erhållits i tre senare segregationsanalyser, varav en svensk (3). I dessa högriskfamiljer där närmare hälften av männen insjuknar är det befogat att tala om ärftlig prostatacancer. Eftersom bakomliggande gener ännu inte med säkerhet är identifierade baseras definitionen av ärftlig prostatacancer enbart på släktträdet. Den omfattar prostatacancer i tre generationer på mödernet eller fädernet, samt tre fall eller två fall före 55 års ålder bland förstagradssläktingar. Vi räknar idag med att 5-10 % av det totala antalet fall och % av fallen före 60 års ålder är huvudsakligen ärftligt betingade. De inblandade högriskgenerna verkar vara relativt specifika för prostatacancer; andra cancersjukdomar är inte påtagligt överrepresenterade i släkter med ärftlig prostatacancer, även om några undersökningar har visat ökad förekomst av hjärntumörer, tidig bröstcancer och magsäckscancer i vissa släkter. Sjukdomsförlopp vid ärftlig prostatacancer Åldern vid diagnos av ärftlig prostatacancer är i genomsnitt cirka sju år lägre än vid sporadisk sådan, men i övrigt skiljer sig de kliniska bilderna inte åt (4). Skillnader kan dock finnas beroende på vilken gen som är inblandad i en viss släkt. Det faktum att ärftlig prostatacancer drabbar yngre män innebär i sig att risken att avlida i sjukdomen är större för patienter med ärftlig prostatacancer än för dem med sporadisk sjukdom. I svenska släkter med ärftlig prostatacancer har tre ärdedelar av de drabbade avlidit i sjukdomen, att jämföra med omkring hälften för män med prostatacancer i allmänhet (4). Gener som orsakar ärftlig prostatacancer Hösten 1996 lokaliserades HPC1 (Hereditary Prostate Cancer 1) till den långa armen av kromosom 1 av amerikanska forskare i samarbete med en forskargrupp i Umeå (5). Att denna gen verkligen är av betydelse har även flera uppföljande undersökningar visat. Enligt den första rapporten om HPC1 skulle runt en tredjedel av de ärftligt orsakade prostatacancerfallen vara kopplade till denna gen. Senare, större undersökningar talar emellertid för att denna andel är betydligt mindre; snarare omkring 10 % av de ärftliga prostatacancerfallen. I början av år 2002 identifierades en tidigare känd gen (RNASEL) som möjlig kandidatgen för HPC1. Efterföljande studier talar dock emot att mutationer i RNASEL kan orsaka mycket hög risk för prostatacancer på samma vis som t.ex. BRCA1 och BRCA2 vid ärftlig bröstcancer. Under 1998 rapporterades undersökningar talande för att det kan finnas ytterligare två prostatacancergener på kromosom 1 (PCaP och CAPB) och en på X-kromosomen (HPCX). Även gener på kromosomerna 4, 8, 11, 16, 17 och 20 verkar vara inblandade i en Information från Läkemedelsverket 6-7:

6 Ärftliga faktorer del släkter. Det är vikigt att betona att man endast lokaliserat gener till vissa avsnitt av kromosomer; ännu i maj 2003 har inga gener av odiskutabel betydelse identifierats. Genetisk testning för att skilja ut anlagsbärarna i släkter med ärftlig prostatacancer är därför ännu inte möjlig. BRCA1 och BRCA2 I bröstcancersläkter har anlagsbärande män förhöjd risk att utveckla prostatacancer (dubbel till femfaldig risk), särskilt i släkter med mutation i BRCA2. I släkter med konstaterad mutation i BRCA1 eller BRCA2 och fall av tidigt debuterande prostatacancer bör prostatakontroller övervägas. Riskmodulerande gener En nordisk tvillingstudie utpekade prostatacancer som den cancerform med störst andel ärftlig genes: hela 42 % (6). Detta talar för att relativt vanliga genvarianter (s.k. polymorfier och missense-mutationer) kan ge måttlig ökning av risken för prostatacancer. Sådana genvarianter ger sällan upphov till tre eller fler fall i samma släkt, men bidrar genom sin vanlighet till ett mycket större antal fall av prostatacancer i befolkningen än högriskgenerna. Sannolikt samverkar ofta flera olika riskmodulerande gener med varandra och med olika miljöfaktorer vid utvecklingen av prostatacancer hos en individ. Gener som studerats i detta sammanhang har bland annat anknytning till endokrin funktion (5- alfa-reduktasgenen, gener i testosteronsyntesen, androgenreceptorgenen), infektionsförsvar (MSR1), DNA-reparation (hogg1) och vitamin D-receptorgenen. Än så länge är sambandet mellan olika varianter av dessa gener och risken för prostatacancer långt ifrån klarlagt. Kliniska implikationer Hereditetens betydelse vid utredning av förhöjt PSA Den effekt som hereditet har på det positiva prediktiva värdet (PPV) av PSA har stor klinisk betydelse. I en grupp män med hereditet för prostatacancer är prevalensen av sjukdomen högre än i en grupp män utan hereditet. PPV (dvs. den andel som har prostatacancer) är därmed högre för varje enskilt värde av PSA i den hereditära gruppen. Att detta inte bara är ett teoretiskt resonemang är visat i flera studier. Det är alltså av stor betydelse att efterfråga herediteten hos män med benignt palpationsfynd och PSA mellan 3 och 10 mikrog/l. Herediteten bör vägas samman med övriga faktorer vid beslut om att ta eller avstå från biopsier. Har patienten en eller flera nära släktingar med prostatacancer talar detta för biopsi, särskilt om någon av dem insjuknat före 70 års ålder. Män med stark hereditet för prostatacancer bör dessutom följas upp mer vaksamt efter negativa biopsier. Prostatakontroller för män med stark hereditet Den i dag enda tillgängliga åtgärden för att minska dödligheten i prostatacancer för friska män med hereditär belastning är regelbundna prostatakontroller i syfte att upptäcka sjukdomen i ett botbart skede. Även om effekten av riktad hälsoundersökning på dödligheten i prostatacancer inte är känd, finns det flera faktorer som talar för att den är gynnsammare i denna speciella högriskgrupp än i den manliga befolkningen i stort: - den höga sjukdomsrisken medför att andelen män som kan tänkas ha nytta av åtgärden är större - den lägre debutåldern och den högre dödligheten medför att fler levnadsår kan vinnas - det positiva prediktiva värdet av PSA är högre - oron för prostatacancer hos män med ärftlig belastning bör beaktas och deras behov av aktiva åtgärder tillgodoses. Samtidigt är förhöjda PSA-värden av benigna orsaker ett problem för dem som trots upprepade prostatabiopsier inte kan bli säkert friade från misstanken om cancer. Det är klokt att diskutera detta med patienten innan regelbundna prostatakontroller påbörjas. Vid det aktuella mötet arrangerat av de svenska och norska läkemedelsverken var vi eniga om att det finns skäl att rekommendera att män med betydande hereditet för prostatacancer remitteras till urolog för riskvärdering och diskussion om riktade hälsokontroller. I Sverige är det inte praxis att sjukvården aktivt söker upp individer med förmodad hög risk för cancer. Informationen får istället föras fram inom den drabbade släkten och de som så önskar får sedan själv ta initiativ till konsultation. Regelbundna prostatakontroller kan rekommenderas för män med två eller fler nära släktingar med prostatacancer (två bröder, far och bror, far och farbror, far och farfar, bror och morbror, bror och morfar). Risken att själv drabbas är % för denna högriskgrupp. Om ingen släkting insjuknat före 75 års ålder är riskökningen liten för tidigt debuterande sjukdom och det är tveksamt om kontroller är motiverade i sådana fall. Förmodade fall av prostatacancer i släkten bör om möjligt verifieras med t.ex. journalkopior innan prostatakontroller rekommenderas. 24 Information från Läkemedelsverket 6-7:2003

7 Ärftliga faktorer Innan prostatakontroller påbörjas bör mannen få information om: - hur benägenhet för sjukdomen nedärvs och vilken risk de själva kan förmodas ha i absoluta tal och relaterat till män i allmänhet. Många friska män i släkter med ärftlig prostatacancer överskattar sin risk att utveckla prostatacancer (7), och sådan information kan alltså ofta minska oron för att drabbas - hur kontrollerna ska genomföras och vad konsekvenserna av ett patologiskt PSA-värde eller palpationsfynd blir - att PSA stiger långsamt med åldern - att PSA ofta blir förhöjt av godartade orsaker och att det är svårt att utesluta cancer i dessa fall, vilket kan upplevas psykiskt pressande - vilka behandlingar som kan bli aktuella om cancer diagnostiseras och om deras bieffekter. Kontrollerna bör initieras av urolog och första gången omfatta såväl PSA som palpation. Vid PSA <1 mikrog/l räcker därefter analys av PSA vartannat år (8), medan årliga kontroller med PSA och palpation rekommenderas i övriga fall. PSA över 3 mikrog/l och patologiskt palpationsfynd är var för sig indikation för biopsier. Kontrollerna bör påbörjas vid års ålder (minst fem år före åldern vid diagnos hos det yngsta fallet i släkten med lokaliserad prostatacancer och tio år före yngsta fallet med metastaserad sjukdom). Om kontrollerna utfallit normalt bör de avslutas vid omkring 70 års ålder. Sammanfattning Den medfödda benägenheten för prostatacancer varierar mellan olika individer. I flertalet fall samspelar olika genetiska faktorer med omgivningsfaktorer vid utveckling av klinisk sjukdom. En liten andel av prostatacancerfallen beror på dominant ärftlig benägenhet med hög penetrans. I sådana släkter är debutåldern cirka sju år lägre än vid sporadisk prostatacancer vilket medför ökad risk för död i sjukdomen. De genetiska mekanismerna är ännu dåligt kända. Ärftlig benägenhet för prostatacancer har stor klinisk betydelse vid utredning av förhöjda PSA-värden (risken för cancer är högre vid hereditet för sjukdomen vilket skärper indikationerna för biopsi) och för att män med kraftigt förhöjd risk ska kunna identifieras i syfte att erbjuda dem riktade hälsokontroller. Referenser 1. Grönberg H, Wiklund F and Damber J-E. Age specific risks of familial prostate carcinoma. A basis for screening recommendations in high risk populations. Cancer 1999;86: Carter BS, Beaty TH, Steinberg GD, et al. Mendelian inheritance of familial prostate cancer. Proc Natl Acad Sci USA 1992;89: Grönberg H, Damber L, Damber J-E, Iselius L. Segregation analysis of prostate cancer in Sweden: support for dominant inheritance. Am J Epidemiol 1997;146: Bratt O, Damber J-E, Emanuelsson, M and Grönberg H. Hereditary prostate cancer: clinical characteristics and survival. J Urol 2002;167: Smith JR, Freije D, Carpten JD, et al. Major susceptibility locus for prostate cancer on chromosome 1 suggested by a genome-wide search. Science 1996;274: Lichtenstein P, Holm N, Verkasalo P, et al. Environmental and heritable factors in the causation of cancer. N Engl J Med 2000;343: Bratt O, Damber J-E, Emanuelsson M, et al. Risk perception, screening practice, and interest in genetic testing among unaffected men in families with hereditary prostate cancer. Eur J Cancer 2000;36: Hugosson J, Aus G, Lilja H, et al. Prostate specific antigen based biennial screening is sufficient to detect almost all prostate cancers while still curable. J Urol 2003;169: Information från Läkemedelsverket 6-7:

8 Dietära faktorer Dietära faktorer Jan-Erik Damber Prostatacancer i ett internationellt perspektiv I ett internationellt perspektiv placerar sig prostatacancer på cirka tionde plats bland samtliga tumörformer för båda könen sammantagna och på femte plats bland all cancer hos män diagnostiserades nya fall i världen vilket gör att prostatacancer då ungefär representerade 10 % av alla cancerfall hos män (1). Den åldersstandardiserade incidensen av prostatacancer uppvisar emellertid utomordentligt stora internationella variationer med de lägsta incidenserna i Asien och de högsta bland afro-amerikanska män. I västvärlden har incidensen ökat i de flesta länderna parallellt med en ökande användning av PSA-testet. Efter 1992 har emellertid incidensen för första gången minskat i flera amerikanska delstater (2). Även i ett internationellt perspektiv så har ökningen av den åldersstandardiserade mortaliteten varit mindre dramatisk, i genomsnitt mellan 2-8 % per år. Även här föreligger mycket stora variationer mellan olika länder med ett mönster som i princip följer variationerna i incidens. Mortaliteten i prostatacancer motsvarar ungefär 0,8 % av all cancerdöd bland män (3). Vad orsakar prostatacancer? För att kunna införa en effektiv preventiv strategi för prostatacancer så är det nödvändigt att öka kunskapen om orsakerna till denna sjukdom. Den mycket stora geografiska variationen i prostatacancerförekomst med hög prevalens i den s.k. industrialiserade världen och låg sådan i utvecklingsländerna innebär att livsstil och kostfaktorer sannolikt är av stor betydelse. Under senare år har ett stort antal epidemiologiska studier genomförts syftande till att upptäcka dietära faktorer av betydelse för uppkomsten av prostatacancer. Även om dessa studier inte är helt entydiga börjar man ändå finna ett visst mönster pekande mot att både vad vi äter, och vad vi inte äter, kan vara viktigt för uppkomsten av prostatacancer. Dietära faktorer Kalorier, fett och rött kött Även om resultaten hittills inte varit helt entydiga så har flera studier visat ett samband mellan energiintag och förekomst av prostatacancer. I en svensk studie från 1996 (4) visades att de med högsta kaloriintaget hade en nästan fyra gånger så hög risk att utveckla prostatacancer än de med det lägsta. I samma studie kunde man också visa att de med högsta BMI (body mass index) likaledes uppvisade en förhöjd risk. Däremot kunde man inte i denna studie, trots mycket detaljerade uppgifter, påvisa att någon speciell slags föda var förenlig med ökad risk. När det gäller intaget av animaliskt fett och prostatacancer så är resultaten från olika studier delvis motsägelsefulla, vilket bl.a. hänger ihop med svårigheter att insamla habila data rörande kost. Så kallad recall bias är ju ett reellt problem i synnerhet när studieformen är av typ fall-kontrollstudier och patienter med etablerad prostatacancer skall försöka erinra sig vad de ätit tidigare i livet. De studier som funnit ett samband har visat att detta är relaterat i första hand till intag av rött kött. De flesta fallkontrollstudier som genomförts visar en måttlig riskökning vid ökad köttkonsumtion (Fig. 2). Högt intag av rött kött har också visat sig vara associerat med utveckling av metastaserande prostatacancer i en studie (7). 26 Information från Läkemedelsverket 6-7:2003

9 Dietära faktorer Figur 1 Kosthypotesen för utveckling av prostatacancer Figur 2 Summary of relative risks (RR/odds ratios (OR) for high vs. low intake or tissue levels of fat from casecontrol and cohort studies Information från Läkemedelsverket 6-7:

10 Dietära faktorer Det finns också flera studier som visar tydliga tendenser talande för att ett högt fettintag är förenligt med en ökad risk för prostatacancer, även om resultaten är svårtolkade (8). Dock talar ekologiska data för att nivån av fettkonsumtion per capita är höggradigt korrelerad med prostatacancerincidensen (9, 10). Djurexperimentellt kan man tydligt visa att fettintag är betydelsefullt för prostatacancertillväxt. I en publicerad studie på nakna möss med en transplanterad human prostatacancer kunde man visa att redan etablerade tumörer växte signifikant långsammare om andelen kalorier från fett understeg 21 % i jämförelse med dem som konsumerade en högre andel fett och då samtliga djur hade samma totala kaloriintag (11). Mekanistiskt har man föreslagit att den oxidativa stress i prostata som induceras av vissa fettsyror är associerad till uppreglering av den s.k. AMACR-genen (α-methyl-coa remarcase) som har visats vara uppreglerad i prostatacancer men ej i normal prostatavävnad (12). Denna gen är involverad i peroxismal oxidation av fettsyror. Inte bara den totala mängden utan också vilken typ av fett som konsumeras förefaller vara av betydelse. Det har bl.a. visats att enkelomättade fettsyror är betydligt bättre än s.k. fleromättade när det gäller risken att utveckla prostatacancer (13). Så kallade marina fettsyror som finns i fet fisk har visat sig vara protektiva mot prostatacancer i några studier men resultaten är inte entydiga (14). En mycket intressant studie i detta sammanhang visar att arakoidonsyra (s.k. Omega-6 fleromättad fettsyra) stimulerar tillväxt av humana prostatatumörer växande på nakna möss (15) genom ökad produktion av en 5-lipoxygenasmetabolit benämnd 5-HETE (5-hydroxyeicosatetraonic acid). Farmakologisk inhibition av 5-HETE-produktion med specifika hämmare av 5-lipoxygenas inducerar massiv apoptos (celldöd) i både hormonkänsliga och hormonokänsliga prostatatumörer. Detta är en intressant möjlighet för framtida behandlingsstudier. Soja Det faktum att prostatacancer är ovanligt i asiatiska länder, såsom Kina och Japan, i jämförelse med Europa och USA, har medfört att intresset för konsumtion av sojaprotein i relation till förekomst av prostatacancer varit stort. Soja innehåller ett ämne benämnt isoflavonoider, vilket är en typ av s.k. växtöstrogener på grund av dess strukturella likheter med östrogena steroider. Det är t.ex. visat att urinnivån av isoflavonoider är 30 gånger högre och plasmakoncentrationen gånger högre hos japanska män som äter traditionell japansk föda i jämförelse med finska män som äter en traditionell western diet (16). Experimentella studier, både in vitro och in vivo, har klart visat att isoflavonoider utövar hämmande effekter på human prostatacancer (17,18). Rågmjöl innehåller lignaner, vilket är en annan typ av växtöstrogener. Nyligen visades i svenska studier att även råg har tillväxthämmande effekter på prostatatumörer (19,20). Vitamin A och karotinoider Höga serumnivåer av vitamin A skyddar eventuellt mot prostatacancer även om resultaten är långt ifrån entydiga. Vitamin A i höga doser har faktiskt använts i flera kliniska studier av avancerad prostatacancer (alternativt läkemedel som förhindrar nedbrytning av endogent vitamin A-syra) men resultaten har generellt varit ganska nedslående. Lykopen är en karotinoid som inte kan konverteras till vitamin A. Mer än 80 % av det dietära intaget av lykopener kommer ifrån tomater och tomatprodukter. Det är således något som finns rikligt i den typiska medelhavskosten och faktum är att medelhavsländerna har lägre incidens av prostatacancer än övriga Europa. Flera studier har studerat det dietära intaget av lykopener och risken för att utveckla prostatacancer. I den störst deltog över män anställda inom sjukvården. Man visade en klart signifikant negativ association mellan intaget av lykopener i form av tomater, tomatsås, pizza etc. och risken att utveckla prostatacancer (21). Trots att resultaten inte är helt entydiga så visades nyligen vid en extensiv genomgång av litteraturen att tomater och tomatbaserade livsmedel sannolikt har viktiga skyddseffekter mot utveckling av prostatacancer, framför allt för sjukdomens mer avancerade former (22). Selen och E-vitamin Av de mikronutrienter som studerats i relation till prostatacancer så utgör selen och E-vitamin de mest intressanta. Selen är ett essentiellt spårämne i kroppen som tillförs via bröd, flingor, fisk och kött och vars funktion är relaterad till glutathion peroxidas som är ett enzym som skyddar cellerna för oxidativ stress (23). Intresset för selen och prostatacancer emanerar från en studie där syftet var att supplementera patienter med melanom med selen för att förhindra återfall (24). Man fann då något överraskande en reduktion av antalet prostatacancerfall bland dem som erhöll selen, medan effekten på hudcancer uteblev. Därefter har en prospektiv studie av män genomförts i USA (25), där selen mättes i ett prov från tånagel, vilket är en me- 28 Information från Läkemedelsverket 6-7:2003

11 Dietära faktorer tod att bedöma selenstatus under den senaste månaden. Efter sju års uppföljning kunde man påvisa en lägre risk för prostatacancer hos dem som hade högt selenintag. Vitamin E (α-tokoferol) är ett fettlösligt vitamin som har antioxidativa egenskaper. Resultatet från en finsk randomiserad preventionsstudie visade en 40 % minskning av incidens och mortalitet i prostatacancer hos de män som fick E-vitamin (26). Resultaten från dessa studier har medfört att man nu initierat en stor prospektiv randomiserad studie för att evaluera den eventuellt preventiva effekten av en kombinationsbehandling med selen och E-vitamin för utveckling av prostatacancer, SELECT, och resultaten förväntas bli klara år 2013 (27). Kalcium och vitamin D Vitamin D:s möjliga roll vid kemoprevention av prostatacancer baseras på observationen av en invers relation mellan prostatacancer och UV-bestrålning (28). I USA har man visat att incidensen av prostatacancer är lägre i de södra delarna av landet och man finner en direkt negativ korrelation mellan antalet soltimmar och prostatacancerförekomst. D-vitamin bildas som bekant i huden genom ökad UV-bestrålning varför intresse för D-vitamin och prostatacancer har uppkommit. Vidare finns en övertygande litteratur som visar att vitamin D kan hämma tillväxt av prostatacancer både in vitro och in vivo. Ökad serumnivå av den aktiva formen av D-vitamin (1,25-vitamin D) är associerat med en minskad risk för prostatacancer (29). Dietärt intag av vitamin D korrelerar dock inte till plasmakoncentrationerna. Detta förklarar varför flera studier har visat att ett högt intag av produkter innehållande D-vitamin och kalcium (t.ex. mjölkprodukter) ökar risken för prostatacancer (30) eftersom serumnivåerna av 1,25-vitamin D är mer relaterad till serumkoncentrationerna av kalcium och fosfat och ökat intag av kalcium sänker nivåerna av 1,25- vitamin D. Det naturliga åldrandet medför minskad absorbtion av vitamin D i tarmen, och minskad konversion till 1,25-vitamin D, vilken kan eventuellt vara en förklaring till den starka associationen mellan åldrande och prostatacancer. Genetisk variation i D-vitaminreceptorn kan också vara av betydelse för uppkomsten av prostatacancer (31). Övriga dietära faktorer En annan hypotes för att förklara den låga incidensen av prostatacancer i asiatiska länder är den höga tekonsumtionen och då framförallt så kallat grönt te (32). Grönt te innehåller en grupp ämnen, flavonoler, varav de viktigaste är de s.k. catechinerna. Flera typer av catechiner har visat sig kunna inhibera tillväxt av humana prostatacancerceller in vitro. När det gäller sambandet mellan alkohol och prostatacancer så har flera studier genomförts. Något säkert samband har hittills inte kunnat påvisas. Samma sak gäller för tobak. Könshormoner och tillväxtfaktorer Androgener Betydelsen av androgener för uppkomst av prostatacancer utgår från den effekt androgen ablation har som behandling av etablerad sjukdom, samt att män som kastrerats före puberteten eller är födda med en defekt i enzymet 5α-reduktas (konverterar testosteron till den aktiva metaboliten 5α-dihydrotestosteron, DHT) ej utvecklar prostatacancer. En förklaring till skillnaden i prostatacancerincidens mellan svarta och vita amerikaner kan vara skillnader i testosteronnivåer i blod. Flera amerikanska studier har påvisat en sådan skillnad hos yngre män och att skillnaderna minskar vid högre åldrar. Man har också visat i en studie (33) att svarta kvinnor har högre testosteronnivåer under graviditeten vilket kan innebära att manliga foster exponeras för testosteron i större utsträckning än vita. Utöver dessa studier så finns ett stort antal studier som inte har kunnat påvisa några skillnader i testosteronnivåer mellan patienter med prostatacancer och åldersmatchade kontroller. Eftersom testosteron till stor del är bundet i blod till SHBG (sex hormone binding globulin) är nivån biotillgängligt testosteron relaterat till koncentrationen av SHBG. Det finns enstaka studier som visar att höga nivåer av SHBG är associerat till en minskad risk att få prostatacancer men det finns också studier som inte visar på något sådant samband. Östrogener Minskad testosteronproduktion och gynekomasti ses ibland hos patienter med alkoholrelaterad levercirrhos, och utgör tecken på en ökad exposition för östrogena hormoner. I en klassisk autopsistudie (34) visades tidigt att män som dött av leverinsufficiens har en lägre andel prostatacancer (3,3 %) jämfört med kontroller (9,9 %). Flera epidemiologiska studier har undersökt sambandet mellan östrogenkoncentrationer i blod och risken för prostatacancer. De flesta av dessa finner inget säkert statistiskt samband, men en nyligen publicerad, relativt stor studie, visade att de med höga östrogennivåer hade en lägre risk att utveckla prostatacancer (35). Information från Läkemedelsverket 6-7:

12 Dietära faktorer Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1) IGF-1 är en potent stimulator av epitelcellsreplikation och har på senare tid kopplats till risken att utveckla prostatacancer. Flera epidemiologiska studier stöder sambandet mellan prostatacancer och cirkulerande blodkoncentrationer av IGF-1 (36, 37). En av de större är en svensk studie publicerad 1998 (38), som visar att sambandet är störst hos män under 70 år, med en nästan tre gånger högre risk för dem vars IGF-1-värde låg i den övre kvartilen i jämförelse med dem vars värden låg i första kvartilen. IGF-systemet kan vara länken mellan den västerländska livsstilen och prostatacancer: ökad konsumtion av fet mat resulterar i ökad insulinfrisättning vilket i sin tur ökar produktionen av IGF. IGF kan sedan utöva stimulatoriska effekter på prostatacancercellerna och därigenom vara en viktig promotor för cancerutveckling. Referenser 1. Cancer Incidence in Five Continents. Vol.VII, Parkin DM, Whelan SL, Feday J, Young J (eds). IARC Sci Pub No. 143 Lyon,IARC Stanford JL, Stephenson RA, Coyle LM, et al. Prostate Cancer Trends , SEER Program, National Cancer Institute. NIH Pub. No ;Bethesda, MD, WHO World Health Report Grönberg H, Damber L, Damber J-E. Total food consumption and body mass index in relation to prostate cancer risk: A case-control study in Sweden with prospectively collected exposure data. J Urology 1996;155: Schulman C, Ekane S, Zlotta AR. Nutrition and prostate cancer: evidence or suspicion? Urology, 2001:58; Kolonel LN. Fat, Meat, and Prostate Cancer.Epidemiol. 2001: 23; Michaud DS, Augustsson K, Rimm EB, et al. A prospective study on intake of animal products and risk of prostate cancer. Cancer Causes and Control. 2001: 12; Moyad MA. Fat reduction to prevent prostate cancer: waiting for more evidence? Current Opinion in Urology 2001, 11: Caroll KK, Khor HT. Dietary fat in relation to tumorigenesis: Progress in Biochemical Pharmacology. 1975;10: Rose DP, Boyar AP, Wynder EL. International comparison of mortality rates for cancer of the breast,ovary, prostate, and colon, and per capita food consumption. Cancer 1986; 58: Wang Y, Corr JG, aler HT, et al. Deceased growth of established human prostate LNCaP tumors in nude mice fed a low-fat diet. J Natl Cancer Inst. 1995;87: Luo J, Zha S, Gage WR, et al. Alpha-methylacyl-CoA racemase: a new molecular marker for prostate cancer. Cancer Res. 2002;62: Gann PH, Hennekens CH, Sacks FM, et al. Prospective study of plasma fatty acids and risk of prostate cancer. J Natl Cancer Inst. 1994;86(4): Terry PD,, Rohan TE, Wolk A. Intakes of fish and marine fatty acids and the risks of cancers of the breast and prostate and of other hormone-related cancers: a review of the epidemiologic evidence1. e American J of Clinical nutrition. 2003:77; Ghosh J, Meyers CE. Inhibition of arachidonate 5- lipoxygenase triggers massive apoptosis in human prostate cancer cells. Proc Natl Acad Sci. 1998;95: Adlercreutz H, Markkanen H, Wantanabe S. Plasma concentrations of phytoestrogens in Japanese men. Lancet 1993;342: Wang Y, Heston W, Fair W. Soy isoflavones decrease the high-fat promoted growth of human prostate cancer results of in vitro and animal studies. J Cell Biochem Suppl. 1995;22: Zhou J-R, Yu L, Zhong Y, et al. Inhibition of Orthotopic Growth and Metastasis of Androgen-Sensitive Human ProstateTumors in Mice by Bioactive Soybean Components. e Prostate. 2002:53; Landström M, Zhang JX, Hallmans G, et al. Inhibitory effects of soy and rye diets on the development of Dunning R3327 prostate adenocarcinoma in rats. Prostate 1998;36: Bylund A, Zhang JX, Bergh A, et al. Rye bran and soy protein delay growth and increase apoptose of human LNCaP prostate adenocarcinoma in nude mice. Prostate. 2000:42; Giovannucci E, Ascherio A, Rimm EB, et al. Intake of carotenoids and retinol in relation to prostate cancer. J Natl Cancer Inst. 1995;87: Giovannucci E. A review of Epidemilogic studies on tomatoes, lycopene, and prostate cancer. Exp Biol Med. 2002:227; Chow CK. Nutritional influence on cellular antioxidant defense systems. Am J Clin Nutr. 1979:32; Clark LC, Dalkin B,Krongrad A, et al. Decreased incidence of prostate cancer with selenium supplementation: results of a double-blind cancer prevention trial. Br J Urol. 1998:811; Yoshizawa K, Willett WC, Morris SJ, et al. Study of prediagnostic selenium level in toenails and the risk of advanced prostate cancer. J Natl Cancer Inst. 1998;90: Heinonen OP, Albanes D,Virtamo J, et al. Prostate cancer and supplementation with alpha-tocopherol and beta-carotene: incidence and mortality in a controlled trial. J of Natl Cancer Inst. 1998:90; Klein EA, ompson IM, Lippman SM, et al. SE- LECT: e next prostate cancer prevention trial. J Urol. 2001:166; Hanchette CL, Schawart GG. Geographical patterns of prostate cancer mortality. Evidence for a protective effect of ultraviolet radiation. Cancer. 1992:70; Corder EH, Guess HA, Hulka BS, et al. Vitamin D and prostate cancer: A prediagnostic study with stored sera. Cancer Epidemiol Biom Prev. 1993;2: Clinton SK, Giovannucci E. Diet, nutrition, and prostate cancer (Review). Ann Rev Nutr. 1998;18: Chan JM, Giovannucci EL. Dairy products, Calcium and Vitamin D an risk for prostate cancer. Epidemiol Rev. 2001:23; Information från Läkemedelsverket 6-7:2003

13 Dietära faktorer 32. Chhabra SK, Yang CS. Tea and prostate cancer. Epidemiol. Rev. 2001:23; Henderson BE, Bernstein L, Ross RK, et al. e early in utero estrogen and testosterone environment of blacks and whites: Potential effects on male offspring. Br J Cancer. 1988;57: Glantz GM. Cirrhosis and carcinoma of the prostate. J Urology. 1964;91: Gann PH, Hennekens CH, MA J, et al. Prospective study of sex hormone levels and risk for prostate cancer. J Natl Cancer Inst. 1996;88: Harmann SM, Metter EJ, Blackman MR, et al. Serum levels of insulin-like growth factor 1 (IGF-1) IGF-II, IGF-binding protein-3, and prostate specific antigen as predictors of clinical prostate cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2000:85; Stattin P, Bylund A, Rinaldi S, et al. Plasma insulin-like growth factor-1, insulin-like growth factor binding proteins, and prostate cancer risk: a prospective study. J Natl Cancer Inst. 2000:92; Wolk A, Mantzoros CS, Andersson S-O, et al. Insulin-like growth factor 1 and prostate cancer risk: A population-based, case-control study. J Natl Cancer Inst. 1998;90: Prostatacancer; vävnadsbaserad diagnostik och prognostik Anders Bergh Inledning I människans kropp finns det inget organ som i förhållande till sin storlek har så stor benägenhet att utveckla tumörer som mannens prostatakörtel. Ofta utvecklas t.o.m. flera tumörer samtidigt. Varför just detta lilla organ är så drabbat är okänt, men det beror sannolikt på en särdeles olycklig kombination av miljömässiga, genetiska och hormonella faktorer. I och med sin vanlighet utgör prostatacancer ett betydande medicinskt problem. Flera förhållanden gör diagnostik och prognostik av prostatacancer särskilt komplicerad 1) Prostatacancer kan för närvarande inte botas när den spritts utanför prostata _ det gör tidig diagnos särskilt viktig. 2) Subklinisk prostatacancer är mycket vanlig _ minst 50 % av alla äldre män har mikroskopiska härdar av cancer i sin prostata. 3) Behandlingar som kan bota lokaliserad prostatacancer är förenade med betydande biverkningar _ de bör bara ges till dem som verkligen behöver behandling. 4) Till skillnad från de flesta andra tumörtyper som regelmässigt avlägsnas och där diagnostik och prognostik därmed kan ske på hela tumören, lämnas primärtumören ofta kvar. Säker diagnostik och prognostik måste alltså kunna utföras på prov som representerar en mycket liten del av prostata och tumören. 5) Vid histopatologisk diagnos av lokaliserad prostatacancer kan man för närvarande oftast inte bedöma den enskilda tumörens (tumörernas) farlighetsgrad. Histologisk och annan diagnostik av prostatacancer PSA och andra blodprov Prostataspecifikt antigen (PSA) bildas i huvudsak av prostataepitelceller. PSA är en av våra allra bästa tumörmarkörer. Ett mycket lågt värde (<1) indikerar liten risk för prostatacancer, sannolikt under lång tid framåt. Högt värde (>100) är i princip liktydigt med metastaserande sjukdom. Måttliga PSA-stegringar ses förutom vid prostatacancer även vid godartad prostataförstoring och vid inflammation. När PSA är måttligt förhöjt (3-10) hittas i ungefär 25 % av fallen cancer. Omfattade forskning pågår nu för att finna markörer i blod som har bättre specificitet än PSA. Det är möjligt att förändringar i globalt proteinuttrycksmönster i blod protein fingerprinting i framtiden kan erbjuda ett mer specifikt test än PSA. För att utreda patienter med förhöjt PSAvärde behövs histologisk diagnostik. Cytologi och histopatologi Symtom, eller ett förhöjt PSA-värde föranleder provtagning från prostata. I Skandinavien har detta traditionellt skett med hjälp av finnål och aspirationsbiopsi (Franzen biopsi), dvs. en cytologisk undersökningsmetod. Denna metod har även hos oss alltmer kommit att ersättas av histopatologisk undersökning av ultraljudsledda nålbiopsier tagna från prostatas olika delar. Detta eftersom metoden ger bättre möjligheter till gradering och uppskattning av tumörutbredning. Information från Läkemedelsverket 6-7:

14 Prostatacancer; vävnadsbaserad diagnostik och prognostik Ultraljudsledd nålbiopsi av prostata Ibland kan prostatacancer misstänkas på grund av avvikande ultraljudsbild men vanligtvis kan man inte med ultraljudet säkert avgöra vad som är tumör. Därför tas vanligtvis sex stycken nålbiopsier (sextantbiopsi), tre från på förhand fastställda områden i varje lob (bas, mitt, apex). Utbytet av dessa biopsier är vanligen cirka 20 mm långa och 1,2 mm breda kolvar som vanligen snittas på tre nivåer (med cirka 5 µm tjocka snitt). Dessa snitt undersöks histologiskt. Det betyder att man egentligen undersöker högst en 1/100,000 del av prostatas volym. Falskt negativa prover och problem med representativitet är därför ett betydande problem. Många föreslår därför minst tio biopsier, men det löser inte dessa principiella problem. Prostatacancern uppstår oftast mycket perifert i körteln, oftast i dess posterolaterala del, dessa område bör därför biopseras. Histologisk diagnos av prostatacancer Minst 90 % av alla prostatacancrar utgörs av vanliga adenocarcinom. Cancern består av små tätt liggande körtlar (avvikande arkitektur), bestående av endast en celltyp (förlust av basala celler), och där de enskilda cellerna uppvisar nukleär atypi med tydligt synliga nukleoler (cellatypi). Enskilt kan vart och ett av dessa kriterier förkomma vid benigna tillstånd, därför krävs alla tre tillsammans för cancerdiagnos. Att diagnostisera prostatacancer morfologiskt i nålbiopsivävnad är ibland svårt. Benigna tillstånd som adenos, atrofi, basalcellshyperplasi samt höggradig PIN kan utgöra differentialdiagnostiska problem. Vid sådana problem har man stor nytta av att kunna identifiera basala epitelceller, en celltyp som försvinner vid cancer. Detta kan göras med särskilda basalcellsmarkörer exempelvis högmolekylärt cytokeratin eller p63. Immunfärgningar, tillsammans med histologiska kriterier, gör att prostatacancer ofta kan skiljas från andra tillstånd. Ibland hittas foci med små körtlar där säker malignitetsdiagnos ej kan ställas. Sådana förändringar kallas atypical small acinar proliferations. Dessa fall bör kontrolleras. Vid rebiposi ses cancer i omkring 50 % av fallen. Histologisk diagnostik av premaligna tillstånd Prostatacancer kan uppstå från atypiska epitelceller (prostate intraepitelial neoplasia, PIN). Höggradig PIN (HPIN), dvs. gravt atypiska epitelceller i ett epitel med bevarat basalt cellager, är ett premalignt tillstånd. HPIN ses i några få procent av alla nålbiopsier. Sådana patienter bör följas med förnyad 32 Information från Läkemedelsverket 6-7:2003 biopsi. Vid denna upptäcks cancer i ungefär 30 % av fallen. Hittas inte cancer vid rebiopsin anses risken för cancer därefter låg. Vissa studier föreslår att PIN och prostatacancer uppstår i körtlar som blivit atrofiska i anslutning till inflammation, så kallad postinflammatorisk atrofi. Prostatacancerns prognostik Genom att kombinera information om PSA-värde, kliniskt tumörstadium, och prostatacancerns histologiska grad erhålls prognostisk information. Problemet är bara att den stora majoriteten av nydiagnostiserade fall numer har en lokaliserad tumör(er), relativt lågt PSA (<10), och intermediär histologisk grad. På nuvarande kunskapsnivå kan dessa tumörer inte prognostiseras. Histologisk prognostik, Gleason grad och score Tumörens morfologi har avgörande betydelse för prognos. Prostatacancer graderas histologiskt enligt Gleason. Tumörens arkitektur bedöms i en femgradig skala där Gleason grad 1 är det mest benigna och grad 5 det värsta. Eftersom prostatacancer är uttalat heterogen, och det dessutom förekommer flera tumörer samtidigt, graderas det vanligaste och näst vanligaste områdena. Dessa två värden adderas till ett score. Gleason score kan alltså variera från 2 (1+1) till 10 (5+5). Tumörens Gleason scrore (GS) är en utmärkt prognosfaktor i skalans yttre punkter och GS skall därför anges. Patienter med GS 2-5 dör sällan av prostatacancer oavsett åtgärd. Patienter med GS 8-10 dör oftast av sin tumör. Merparten av patienterna (minst 75 %) har emellertid tumörer som klassas som GS 6 eller GS 7, och här är den prognostiska informationen för den enskilda patienten av ringa värde. GS 6-tumörer har i medeltal bättre prognos än GS 7. Många GS 6-7 överlever sin cancer även vid expektans, andra progredierar snabbt som GS Notera att tumörens gradering enligt Gleason baseras på tumörens vanligaste områden inte på de värsta (områden som utgör mindre än 5 % skall inte ingå i Gleason score). När det gäller tumörer i andra organ baseras gradering och därmed prognos generellt på det värsta området. Gäller inte denna allmänna tumörbiologiska regel i prostata? Jo sannolikt, ty förekomst av Gleason grad områden 4 eller 5, hur små de än är, är en avgjort ogynnsam prognosfaktor. Förutom Gleason score skall alltså förekomst av eventuella Gleason grad 4- eller 5-områden rapporteras. I linje med det tycks också patienter med Gleason score 7 (3+4) ha bättre prognos är (4+3).

15 Prostatacancer; vävnadsbaserad diagnostik och prognostik Kompletterande histologiska prognosmarkörer Eftersom de flesta patienter har tumörer med intermediär Gleason score behövs ytterligare prognosmarkörer. Ett stort antal potentiella markörer har undersökts, oftast i de mer rikliga tumörmaterial som finns att tillgå efter radikaloperation eller efter transuretral resektion (TUR) av tumörvävnad. Tyvärr samvarierar de flesta starkt med histologisk grad och ger ingen tilläggsinformation. Möjligen kan bedömningar av andelen proliferande tumörceller (mätt som exempelvis S-fas eller Ki-67 labeling index), ploidi, eller graden av pågående angiogenes (mätt som densiteten kärlprofiler i det mest vaskulariserade tumörområdet) ge ytterligare prognostisk information. Det är dock ännu för tidigt att avgöra om sådana mätningar har något värde för att förfina graderingen av nålbiopsier. Bedömning av tumörutbredning i nålbiopsier Att ha en stor tumör är rimligen värre än att ha en liten. Detta förhållande har först på senaste tiden börjat utnyttjas för prognostik. Andelen cancer av den totala biopsilängden, som förmodligen är ett mått på tumörstorlek, har rapporterats vara en starkare prognosfaktor än Gleason score. Andra har funnit att andelen biopsier med Gleason grad 4 eller 5 är en god prognosfaktor. Fler studier krävs för att bestämma prognosvärdet av, och bästa metod för kvantitativ bestämning av tumörutbredning. För att detta skall ske bör patologen rapportera total biopsilängd och andel cancer. Histopatologisk bedömning av tumörstadium Tumörstadium är starkt korrelerat till PSA-värde. Höga värden indikerar generell sjukdom. För att bedöma eventuell spridning i form av mikrometastaser och/eller makrometastaser kan lymfkörtlar och benmärg undersökas. Lymfkörtlar Vid måttligt förhöjda PSA-värden kan prov tas på regionala lymfkörtlar i anslutning till prostata för att säkerställa att lokal metastasering inte förekommer. Detta är särskilt viktigt i de fall där lokal kurativ behandling planeras. Flera körtlar samlas och dessa snittas på några nivåer. Metastaser av viss storlek upptäcks då lätt, medan det är en viss risk att mikrometastaser inte noteras. Andelen lymfkörtlar med påvisad metastasering ökar om dessa seriesnittas, och immunofärgas med PSA för att detektera enskilda tumörceller. Det är dessutom oklart hur stor del av prostatas lymfdränage som går direkt till mer centralt placerade körtlar som ej undersöks. Skelett _ benmärg Prostatacancer metastaserar i huvudsak till skelett. Den lokala miljön i skelettet förändrar tumörcellers biologi och därmed terapikänslighet jämfört med den lokalt i prostata. Den långsiktiga prognosen för patienter med prostatacancer bestäms troligtvis av huruvida tumören metastaserar till skelettet, och de metastaserande cellernas förmåga att tillväxa i denna miljö. Höga PSA-värden indikerar generell spridning och stora metastaser kan detekteras med skelettscintigrafi. För att tidigare i sjukdomsförloppet kunna bedöma eventuell metastasering till skelett och dess biologiska potential behövs bättre metoder. Cirkulerande tumörceller (som innehåller PSA-mRNA) kan med RT-PCR detekteras hos cirka % av fall med till synes lokaliserad sjukdom. Undersökning av benmärg visar på samma höga förekomst av förmodade prostatacancerceller i denna patientgrupp. Andelen av dessa cancerceller i benmärg som prolifererar förefaller vara en stark prognosfaktor. Undersökning av benmärg ingår ännu inte i utredning av prostatacancerfall. Histopatologisk undersökning av radikal prostatektomipreparat Vissa fall av lokaliserad sjukdom behandlas med radikal prostatektomi. Hela preparatet fixeras oftast genom att läggas i formalin. Ofta blir fixeringen i mer centrala delar av preparatet dålig. I radikalpreparaten som ofta storsnittas, eller på andra sätt undersöks i ett större antal block, göres Gleason-gradering och tumörens (tumörernas) storlek bestäms. Resektionsytor, särskilt de nere vid apex där växt utanför prostata är särskilt vanlig, undersöks noga. Dessutom noteras om tumören växer i sädesblåsor. Hög Gleason score, växt i resektionsytor och/eller i sädesblåsor indikerar ökad risk för recidiv. Tumörstorlek förefaller också vara en prognostisk faktor. Kärldensitet och andel prolifererande tumörceller ger ytterligare tilläggsinformation. Förekomst av sådana prognostiskt ogynnsamma faktorer kan vara en anledning till tidig tilläggsterapi. Även i det fall där prostatacancern opereras förhållandevis tidigt (som i USA efter PSA-screening), och där tumören förefaller ha avlägsnats radikalt, så uppkommer ändå recidiv i ungefär 30 % av fallen (notera ungefär samma andel som förefaller ha mikrometastaser i detta skede av sjukdomen _ se ovan). Det behövs bättre metoder för att diagnostisera dessa patienter ännu tidigare, och att urskilja dem bland de andra med mer benignt förlopp. Information från Läkemedelsverket 6-7:

16 Prostatacancer; vävnadsbaserad diagnostik och prognostik Från preparat har radikal prostatektomitumörvävnad nu även börjat analyserats med c-dna arrayer. Detta för att finna nya tumörmarkörer, men också för att identifiera genuttrycksmönster som är associerade med tumörens aggressivitet. Förändrat uttryck av en del gener, samt förekomst av vissa kromosomavvikelser skiljer aggressiv från mer indolent prostatacancer. På liknande sätt undersöks nu om förändrat proteinuttrycksmönster (proteomics/protein fingerprinting) kan relateras till tumörprognos. Det är ännu för tidigt att veta om förändrat m-rna eller proteinuttryck kan användas som prognosmarkörer på radikal prostatektomi- eller nålbiopsivävnad. Histopatologisk undersökning av TUR-preparat Vid TUR av prostata för vattenkastningsbesvär undersöks den uttagna vävnaden histologiskt. I cirka 10 % av fallen upptäcks då cancer. En del av de tumörer som upptäcks på detta sätt är transitional zon cancrar, dvs. de har uppstått centralt i prostata. Möjligen har sådana tumörer en något mer godartad biologi än de som uppstår mer perifert i körteln. TUR-upptäckt cancer Gleason-graderas på vanligt sätt. Vid upptäckt av TUR-diagnostiserad cancer bestäms dessutom tumörutbredning morfometriskt. Om tumören utgör mindre än 5 % av den totala TUR:ade vävnadsvolymen (och inte är lågt differentierad) anses tumören vara i stadium T1a. Tumörer som omfattar >5 % anges som stadium T1b. Bedömning av terapieffekt Efter hormon- eller strålbehandling kan behandlingseffekt lokalt i prostata utvärderas med biopsier. Båda dessa behandlingar ger karakteristiska effekter på prostatatumörer. Att bedöma om behandlingseffekten är tillräcklig är av flera skäl problematiskt. Betydande urvals- och representativitetsproblem föreligger eftersom så liten del av organet undersöks (se ovan) och det är ännu oklart vilka morfologiska effekter som korrelerar med god långsiktig prognos. Dessutom är det troligt att effekt av behandling avgörs av hur väl mikrometastaser kontrolleras och inte av lokal tumörkontroll (se ovan). Referenser 1. Bostwick DG, Dundore PA. Biopsy pathology of the prostate. Chapman & Hall Medical. London Che M, Grignon D. Pathology of prostate cancer. Cancer and Metastasis Rev 2002;21: DeMarzo AM, Nelson WG, Isaacs WB, Epstein JI. Pathological and molecular aspects of prostate cancer. e Lancet 2003;361: Ross JS, Sheehan CE, Fischer HA, et al. Prognostic markers in prostate cancer. Exp Rev Mol Diagn 2002;2: Scherr DS, Easthan J, Ohori M, Scardino PT. Prostate biopsy techniques and indications: when, where, and how. Semin Urol Oncol 2002;20: Verhagen PCMS, Tilanus MGJ, De Weger RA, et al. Prognostic factors in localized prostate cancer with emphasis on the application of molecular techniques. European Urol 2002;41: Information från Läkemedelsverket 6-7:2003

17 Radical prostatectomy and the role of hormonal therapy in early prostate cancer Radical prostatectomy and the role of hormonal therapy in early prostate cancer Per-Anders Abrahamsson Introduction Prostate cancer is a significant cause of morbidity and mortality in men worldwide. Data from the European Network of Cancer Registries show that in the European Union alone, the estimated number of new cases of prostate cancer in 2000 was 189,766, making it the second most common male cancer, with an estimated 81,353 deaths (1). However, over the past decade the profile of prostate cancer patients at diagnosis has changed significantly. As a result of increased patient awareness, coupled with improved diagnostic and screening techniques, prostate cancer is being increasingly detected in younger men with early, clinically localised or locally advanced, disease (2, 3). Analysis of the Eindhoven Cancer Registry of patients diagnosed with prostate cancer between 1988 and 1996, found the proportion of patients with clinically localised disease (T1-T3, M0-Mx) had increased from 52 % in to 74 % in (4). Agestandardised incidence of prostate cancer at ages years increased from 8.8 to 12.5 per 100,000 men between 1971 and 1989 in e Netherlands, and from 7.0 to 11.6 per 100,000 in East Anglia in the UK (5). Prostate cancer specific mortality increased by 50 % and 61 % in the two regions, respectively, among men aged years over this same period of time. e currently used approaches for the clinical management of early prostate cancer is the traditional treatment options, which include watchful waiting, and the curative intent therapies of radical prostatectomy and radiotherapy. Patients with early prostate cancer tend to be both physically and sexually active, and such patients detected through screening programmes have a life expectancy of 15 years (6), which will clearly have an influence on choice of therapy. is paper reviews available data concerning the role of hormonal therapy for the treatment of non-metastatic cancer, with particular focus on the potential clinical benefits of introducing this therapy instead of watchful waiting, or as adjuvant to therapies of curative intent. For the purposes of this review, early prostate cancer is defined as clinically localised or locally advanced disease. Traditional treatment options Watchful waiting A watchful waiting approach is generally acceptable in older men with limited natural life expectancy, where a treatment of primary curative intent would not appear to be as appropriate as in younger men with early disease (7). Even in the US, watchful waiting is commonly used as a treatment strategy, where it is estimated that 10 % of patients may receive watchful waiting at some stage of their disease. Particularly older patients (>75 years) or those with favourable disease characteristics including T stage, Gleason score and prostate-specific antigen (PSA) (8). Results of a recent survey of UK urologists confirms that radical treatment is the preferred approach in early prostate cancer patients who are aged <70 years, with conservative management largely reserved for patients aged >75 years (9). Indeed, hospital statistics confirm that the number of radical prostatectomies undertaken in the UK doubled each year between 1990 and 1995 (9). Increased rates of radical prostatectomy and radiotherapy have also been reported in patients aged <70 years in e Netherlands, coinciding with increased detection of early prostate cancer in this patient population (4). Radical prostatectomy Radical prostatectomy is a common treatment option for men aged <70 years with early disease and available data suggest that 70 % of properly selected patients will remain tumour-free for at least 7-10 years following surgery (10). However, a considerable proportion of patients with tumours thought to be confined to the prostate are found to have disease beyond the confines of the gland on pathological examination of their excised specimens. Analysis of data from patients undergoing radical prostatectomy for presumed organ-confined prostate cancer found more than half to have pathologically determined extracapsular disease (Table 1) (11). Information från Läkemedelsverket 6-7:

18 Radical prostatectomy and the role of hormonal therapy in early prostate cancer Although not all patients with disease beyond the prostatic capsule develop metastases, the risk of postoperative disease progression is increased by the presence of capsular invasion and positive surgical margins (19). In addition, although most patients with pathologically confirmed organconfined disease remain free from tumour-specific disease after radical prostatectomy, as many as 35 % will ultimately experience clinical or PSA progression (19). e major advantage of radical prostatectomy is its potential for cure by removing all of the tumor. Cure is defined as lifetime freedom from disease. Total prostatectomy in the properly selected patient will provide disease-free survival rates comparable to the expected survival in similarly aged men for up to 30 years of observation. e major disadvantage is potential morbidity. Possible operative morbidity includes the following: bleeding; difficulty with anastomosis of the bladder neck to urethra; and rectal injury. Postoperative morbidity includes problems with indwelling catheters, lymphocele, anastomotic stricture, urinary incontinence and impotence (erectile dysfunction). Recent developments in the technique of radical prostatectomy have reduced the risk of complications. Refinements in the understanding of the surgical anatomy of the prostate have made possible a more meticulous operative visualization, reduction in blood loss and improved sexual function and urinary continence rates postoperatively. Once the lateral fascia has been divided, the neurovascular bundles can be seen at the posterolateral edge of the prostate. Because the neurovascular bundles supply few vascular branches to the distal one third of the prostate; the bundles can usually be teased away from the prostate at this point. However, at the midpoint of the prostate, small arterial and venous branches are usually first visualized. ese first branches should be ligated individually using fine sutures of clips; mass ligatures should be avoided because they may produce inadvertent tenting of the bundle into the ligature, with subsequent injury. As one approaches the base of the prostate the bundles travel further posteriorly, and this is less of a problem. At this point the seminal vesicles with their overlying fascia are usually clearly identified. e lateral pedicles are divided on the lateral side of the seminal vesicles with interrupted sutures. e neurovascular bundles should be in full view; to avoid injuring these structures, the pedicles should not be ligated too far posteriorly. Underlying anatomy e posterior urethra is divided into two continence zones: 1) internal urinary sphincteric complex - the portion of the posterior urethra proximal to the verumontanum that extends to the bladder neck and includes the preprostatic sphincter and 2) external striated urinary sphincteric complex - the component of posterior urethra that spans distally from the verumontanum, traverses the prostatic apex and ends at the central tendon and perineal membrane. More specifically, it is the external striated urethral sphincter, which is comprised of the following structures that work in an integrated manner to provide urinary continence. 1) Urethral mucosal infoldings, 2) Fibroelastic tissue enmeshed with longitudinal smooth muscle of the urethra, 3) Rhabosphincter, the striated muscle of the external urethral sphincter, that extends from the prostate to the perineal body, 4) Puborectalis component of the levator ani muscle, and 5) Supporting fascial investments. e external striated urethral sphincter is suspended and stabilized both anteriorly and posteriorly by its musculofascial investments from the prostatic apex to the perineal membrane where the rhabdosphincter inserts into the perineal body (central tendon). Anteriorly, the muscle fibers of the rhabdosphincter are oriented in a vertical and ventrolateral position to attach to the pubourethral ligaments. e bilateral, paired pubourethral ligaments are composed of anterior, intermediate, and posterior (also known as puboprostatic ligaments) divisions that form a median suspensory structure for the proximal pendulous urethra and corpora spongiosum distally and the external striated urethral complex proximally beneath the subpubic arch. e rhabdosphincter is not a transverse muscular plate but a vertical muscle extending form the bulb of the penis to the region of the bladder neck. e striated fibers, which course ventral and lateral to the urethra, form an omega-shaped sphincter. Posteriorly, the rhabdosphincter is anchored along its posterior aspect to the dorsal median fibrous raphe. is median fibrous raphe is part of a broad musculofascial plate which serves as a backboard for the urethra which proximally fuses with Denonvillier s fascia at the apex of the prostate, distally extends to the central tendon of the perineum, and laterally is continuous with the fascia of the levator ani muscle and the pubourethral ligaments. 36 Information från Läkemedelsverket 6-7:2003

19 Radical prostatectomy and the role of hormonal therapy in early prostate cancer Innervation of the external striated urethral sphincteric complex It is generally agreed upon that the external striated urethral sphincter complex is innervated by both the autonomic nervous system via the pelvic nerve and inferior hypogastric plexus and somatic by the pudendal nerve. Recent anatomical studies greatly improved the understanding of the neuroanatomy. e rhabdosphincter portion of the external striated urethral complex receives bilaterally, at 5 and 7 o clock, branches of the pudendal nerves before the pudendal nerve exits the pudendal canal. It was demonstrated that stimulation of the intrapelvic branch of the pudendal nerve in the canine model causes rapid and sustained contraction of the external striated urethral sphincter, which was blocked by tubocurarine. e inner urethral mucosa and smooth muscle appears to be innervated by the intrapelvic branches of inferior hypogastric plexus that are distinct from the cavernosal nerves. e inferior hypogastric plexus located at the tip of the seminal vesicle receives parasympathetic input from sacral nerve roots, S2, S3 and S4. Approaching the prostatic apex, the branch of the inferior hypogastric plexus to the external urethral sphincteric complex remains deep the medial fascia of the levator ani muscle until the levator ani muscle (puborectalis) fascia becomes continuous with the lateral fascia of the rhabdosphincter. ere the branch of the inferior hypogastric plexus to the external striated urethral sphincteric plexus, which is distinct from the cavernosal nerves, joins the intrapelvic branch of the pudendal nerve to enter the external striated urethral sphincteric complex at 5 and 7 o clock at the junction of the rhabdosphincter and levator ani muscle (puborectalis). Stimulation of this autonomic branch produced a slow increase in urethral pressure that was not block by curare. us, the rhabdosphincter component of the male external striated urethral sphincteric complex receives somatic innervation by the intrapelvic branch and other perineal branches of the pudendal nerve, whereas the urethral mucosa and smooth muscle have autonomic innervation by a distinct branch of the inferior hypogastric plexus which enter the external urethral sphincteric complex at 5 and 7 o clock. Surgical Technique Regarding this new type of neuroanatomy of the sphincter complex, the guiding surgical principles stress minimal manipulation of the external striated urethral sphincteric complex and the avoidance of the external striated urethral sphincteric branch of the inferior hypogastric plexus and intrapelvic branch of the pudendal nerve. Unlike the nerve sparing aspect of the anatomic radical prostatectomy where the potency cavernosal nerves must be actively dissected away from the prostate, these continence nerves are spared by avoiding injury to them during the prostate apical dissection and the vesicourethral anastomosis. e surgical principles that are the basis for the continence preserving radical prostatectomy, primarily focus on the preservation of the following components of the external striated urethral sphincteric complex: 1) the entire circumferential musculature of the rhabdosphincter, and 2) the innervation of both the rhabdosphincter by way of the intrapelvic branch of the pudendal nerve (somatic) and the mucosal and smooth muscle components by way of the urethral branch of the inferior hypogastric plexus (autonomic). Briefly the modification are summarized as follows: e rhabdosphincter is preserved anteriorly by avoiding the insertion and spreading maneuver using the right angle clamp while dividing the dorsal vein complex and by oversewing only the transected edge of the dorsal vein and not incorporate the anterior muscle fivers of the rhabdosphincter. e posterior rhabdosphincter is cut under direct vision and not over a right angle clamp or stretched with an umbilical tape. e fascial investments of the anterolateral external striated sphincter to the subpubic arch, the pubourethral ligaments, are preserved by transecting the posterior pubourethral (puboprostatic) ligaments at the prostate apex and not using finger dissection. e posterior fascial attachments of the rhabdosphincter are preserved by not spreading with a right angle clamp between the external striated urethral sphincter and rectum and cutting the fibrous median raphe under direct vision. Injury to the innervation of the external striated sphincter is also avoided by avoiding this maneuver. Finally, vesicourethral anastomotic sutures should avoid the 5 and 7 o clock areas and only include the 3-5 mm edge of the urethra to avoid snaring the somatic and autonomic innervation of the external striated urethral sphincter. e clinical impact of preserving the external striated urethral sphincter by performing a continence preserving anatomic retropubic prostatectomy is a shorter time to achieve urinary continence. Although there is much controversy about whether the internal urethral sphincter or the external striated urethral sphincter is more important for urinary control, better understanding of the anatomy of Information från Läkemedelsverket 6-7:

20 Radical prostatectomy and the role of hormonal therapy in early prostate cancer urinary control now suggests that an intact external striated urethral sphincter is essential for urinary continence following radical prostatectomy. Clinical data have also supported this notion as external striated urethral sphincteric weakness appears to be the most common reason for post prostatectomy stress urinary incontinence. Laparoscopic radical prostatectomy Laparoscopy has become an integral part of urologic surgery. Its indications have been progressively extended to the most advanced oncologic and reconstructive procedures. Within this frame, radical prostatectomy is of major interest considering the incidence and clinical significance of prostate cancer. e procedure comprises several steps of challenging dissection where the preservation of delicate nerve and muscular structures should be conciliated with safe tumor excision. e intervention ends with vesicourethral anastomosis, which is considered the most difficult reconstructive procedure in urologic laparoscopy. Laparoscopic radical prostatectomy has become gradually a wholly standardized procedure and it is now routinely performed in several centers throughout the world. Laparoscopic surgery - a step toward robotics Although the feasibility and reproducibility of laparoscopic radical prostatectomy is now well documented, this procedure is still handicapped by the reduction of the range of motion due to fixed trocar positions, limited degrees of freedom of the instruments and lower maneuverability. Many authors have also claimed, that conventional laparoscopic prostatectomy requires minimum of 50 cases in order to overcome its steep learning curve. Lately, remote controlled master-slave type of robots has been applied in order to overcome some of these barriers. e feasibility of robotic assisted laparoscopic radical prostatectomy has been reported recently and suggests that laparoscopic training is a stepping-stone for robotic surgery. In conclusion, quality of life is increasingly recognized as a valid end point of surgical procedures. Significant advantages of laparoscopy over open surgery include minimal disfigurement, shorter hospital stay, decreased postoperative discomfort, lower transfusion rate. Laparoscopic radical prostatectomy is now a wellstandardized procedure, which has acquired its maturity. It has become the procedure of choice in a growing number of centers where it is routinely used and taught. e number of cases performed laparoscopically worldwide increases exponentially, partly due to patient request. e task that remains is to compare long-term results of laparoscopic radical prostatectomy to its traditional counterparts in order to establish its real place in the urologic armamentarium. With further development of instrumentation especially with robotic enhancement this new surgical approach has the potential of becoming one day the future standard technique. Morbidity and complications of radical prostatectomy With radical prostatectomy being performed in steadily increasing numbers during the last decade, both operative techniques and perioperative care have been improved, which has led to rising experience with radical prostatectomy and declining complication rates. With proper patient selection mortality rates are around 0 % in current series. Although similarly complication rates have been constantly declining during the last decade, proper identification of patients at risk for procedure associated complications and knowledge of mamagement of complications following radical prostatectomy is of utmost importance for every urologist involved in planing and performing this procedure. Complications can be classified as early (intraoand perioperative) and long-term sequel. One major issue of minimizing procedure associated complications is proper patient selection with evaluation of comorbidity and assessment of the risk of surgery e.g. with the American Society of Anesthesiology (ASA) scoring. Surgery should be delayed for 4-6 weeks following prostate biopsy and three months following transurethral resection of the prostate (TUR-P). Intraoperative Complications Intraoperative complications specific for radical prostatectomy include - hemorrhage - ureteral injury - rectal injury and may differ according to the surgical approach selected for radical prostatectomy, may it be open retropubic, perineal or laparoscopic prostatectomy. Hemorrhage has been a significant complication associated with radical prostatectomy for a long time and allogenic blood transfusion has been routine in a significant percentage of patients. With modern techniques of radical prostatectomy the need for allogenic transfusion has been reduced below 10 % in many series, while a nerve-sparing technique is associated with a higher rate of blood 38 Information från Läkemedelsverket 6-7:2003