Sidan 1. Diabetes Mellitus. Historik bakom antidiabetika. Insulinbehandling och övriga diabetesläkemedel. December Typ 1 Diabetes 5-10%

Transkript

1 Insulinbehandling och övriga diabetesläkemedel December 206 Petros Katsogiannos Sekt f Endokrinologi och Diabetes, VO Specialmedicin Diabetes Mellitus - Typ Diabetes 5-0% - Typ 2 Diabetes >90% - Andra specifika typer - MODY (-6) genetiska defekter i betacellsfunktion - Typ A insulin resistens,leprechaunism,rabson-mendenhall syn., lipoatrofisk diabetes,- genetiska defekter i insulin funktion - Pankreas sjukdomar Pankreatiter,trauma/pankreatektomi, malignitet - Endokrina sjukdomar Cushing, Akromegali,Glukagonoma, Pheokromocytom,Somatostatinom - Läkemedels orsakade Steroider, Diazoxid, alfa interferon - Infektioner CMV, Kongenital Rubella - Andra Genetiska syndrom- Down s, Klinefelter s, Turner s associerade med diabetes Historik bakom antidiabetika Sidan

2 Lång väg för utveckling av nya diabetesmediciner År Forskning Klinisk utveckling Target and lead Lead Concept testing Development identification optimisation Launch Product life for launch cycle support Välj rätt mekanism >50% av resurser Stora kliniska studier effekt och säkerhet Mycket stora säkerhetsstudier, avseende hjärta-kärl ( patienter) Antal projekt = 00 0 < Godkännande för klinisk användning Typ Diabetes Mellitus - Destruktion av beta celler som leder till absolut Insulinbrist. - Autoimmun destruktion av beta celler (Typ A) - Förekomst av antikroppar (GAD, IA-2) - Kan förekomma utan positiva antikroppar - Idiopatisk typ DM (Typ B) - LADA Latent autoimmune diabetes in adults Behandling av Typ Diabetes Mellitus - Insulin - Mål : Ersätta bristen, sträva efter euglykemi, - Undvika hypoglykemier - Individualisering av behandling (patientens ålder, livstil, fysisk aktivitet) - Ej samma som endogen insulin. - E insulin 00E/ml Sidan 2

3 Insulin Insuliner - Farmakodynamik - Anabol och antikatabol effekt på olika vävnader. - I muskelvävnad sker en ökning av glykogen, fettsyror, glycerol, proteinsyntes och aminosyreupptag medan glykogenolys, glukoneogenes, ketogenes, lipolys, proteinkatabolism och aminosyreproduktion avtar. - Modern bioteknik - Kortverkande insuliner - Långverkande insuliner Lispro Humalog (human insulin analog) Aspart- Novorapid (human insulin analog) Glulisine- Apidra Regular - Humulin (human) NPH Insulatard Glargine Lantus Detemir Levemir Degludec Tresiba Nya insuliner : Abasaglar(biosimilar glargine), Toujeo (glargine 300E/ml) På gång Ultra snabb verkande Sidan 3

4 Snabb verkande Insuliner Lispro, aspart,glulisine och regular insulin -Administreras som bolus innan måltid 5-5 minuter innan måltiden för snabba minuter innan måltid för regular - Kolhydratmängd - B-glukos nivå - Ibland efter måltid Strukturela skillnader Långverkande Insuliner - NPH medellångverkande - Glargin - Detemir - Degludec Sidan 4

5 Pharmakokinetiska egenskaper Glargin vs Degludec Play and learn! Insulinsimulatorn- Lilly academy Sidan 5

6 Typ 2 Diabetes Mellitus Bakgrund - Typ 2 DM är en folksjukdom (80-90% av alla diabetiker ) - Drabbar ca 300 miljoner i hela världen. Incidensen ökar År 2030 är det beräknad att 450 miljoner kommer att lida av typ 2 DM En av de största riskfaktorerna för tidig död och kardiovaskulära, njur-, ögon- och nervkomplikationer. Ca. 80% av patienter med diabetes typ 2 är överviktiga.viktnedgång är en viktig del av behandlingen av typ 2 DM. Tidigare åldersdiabetes men nu även barn drabbas. I USA ökning 30,5% mellan 200 och 2009 i åldern 0-9. Obesitas epidemi Behandling vid typ 2 Diabetes Utbildning av patienten, evaluering av mikro och makrovaskulära komplikationer normalisering av hyperglykemi, minimering av kardiovaskulära och andra långtids komplikationer, att undvika administrering av andra läkemedel som kan försämra insulin och lipid metabolismen. Mål HbAc kring 52 mmol/mol Behandlingsmålet för den enskilde patienten bör dock utformas utifrån en individuell bedömning av nytta och risk. Beakta risken för överbehandling av äldre och multisjuka personer. Sidan 6

7 Icke farmakologisk behandling. Vikt minskning Diet, mediciner (orlistat-xenical, serotonin agonister, mm) - Bariatrisk kirurgi Träning- ökar insulinkänslighet. Livstilsförändringar- rökstopp Det idealiska diabetesläkemedlet Glukos Vikt Blodtryck LDL-kolesterol och TG HDL-kolesterol Sluta röka Välbefinnande Inga eller få biverkningar Enkel behandling, följsamhet Progression av typ 2-diabetes grund för behandlingsstratgi relativ insulinbrist orsakad av insulinresistens och betacells-svikt Insulin- behov Insulin sensitizers Hyperglykemi Insulin-sekretagoger Livsstil Insulin-substitution ß-cell skydd/regeneration Insulinproduktion Normoglykemi IGT/IFG Diabetes Tablettsvikt Progression över tid Sidan 7

8 Farmakologisk behandling Översikt Metformin om inga kontraindikationer- first choice! Sulfonylurea- SU (Mindiab-Glipizid, Glibenklamid- Daonil, Glimepirid- Amaryl ) Repaglinid - Novonorm DPP4-hämmare Januvia sitagliptin, Onglyza-saxagliptin, linagliptin-trajenta GLP- agonister- Victoza-liraglutid, Bydureon- exenatid, Lyxumia lixisenatid (på gång semaglutide) Alfaglukosidashämmare- Glucobay-akarbos Glitazoner Actos pioglitazone SGLT2-hämmare- Forxiga dapagliflozin, Invokana- kanagliflozin empagliflozin Jardiance Verkningsmekanismer Behandling av typ 2-diabetes stegvis ökande Kost + Motion Injektioner Insulin GLP- Tablett-läkemedel: ) Metformin 2) + SU, DPP4i, TZD, SGLT2 Beta-cellsvikt 24 Tid Sidan 8

9 Metformin Har funnits i över 50 år! Förstahandsval om ej kontraindikationer GI-biverkningar hos >20% Tas till måltid Risk för laktacidos vid njurfunktionsnedsättning - renal elimination av metformin (obs! intorkning, akut sjukdom med feber, kontraströntgen) Leverns glukosproduktion Perifer insulinkänslighet P-glukos Viktneutral Aktiverar AMP-activated protein kinase (Intracellulär energisensor) Patienten skall göra uppehåll vid risksituationer enl ovan Sulfonureider (och repaglinid) Kan ge hypoglykemi (långdragen på grund av läkemedelsackumulation) Ökad hypoglykemirisk vid lågt HbAc och hög ålder Viktuppgång Gastrointestinala biverkningar, hudreaktioner, hypoglykemi Stimulerar insulinfrisättning SUR receptor på beta-cellen Stänger K(ATP) kanaler Depolariserar beta-cellen Kalcium flödar in och stimulerar insulinfrisättning Minskande användning Repaglinid kortverkande tas till måltid Inkretin-behandling Principer för GLP och DPP-4 hämmare DPP-4 Aktivt GLP- Ökad insulin syntes och utsöndring (glukosberoende) Minskad glukagon utsöndring Förbättrad beta-cells funktion Inaktivt GLP- Adapted from Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3: ; Schirra J et al J Endocrinol 998;56():77 86; Meier JJ et al Clin Endocrinol Metab 2003;88(6): ; Holz GG, Chepurny OG Curr Med Chem 2003;0(22): ; Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;2():87 00; Gutzwiller J-P et al Am J Physiol 999;76(5 pt 2):R54 544; Drucker DJ Endocrinology 200;42(2): Sidan 9

10 Inkretiner (GLP- agonister och DPP-4 hämmare) Stimulerar insulinfrisättning och syntes av proinsulin Hämmar glukagonfrisättning Förlångsammare ventrikeltömning (GLP) illamående Aptitnedsättning (GLP, CNS-effekt) viktnedgång Experimentellt hos försöksdjur Beta-celltillväxt Hämmar programmerad celldöd (apoptos) Endotelfunktion Hjärtfunktion Alfaglukosidashämmare Hämmar tunntarmsmukosans alfaglukosidaser vilket ger långsammare och mindre glukosupptag Absorberas nästan inte alls 20-30% får gastrointestinala besvär, gaser och diarre 29 SGLT2-hämmare Florizin och familjär renal glukosuri ledde in på spåret Hämmar reabsorption av glukos via hämning av Sodium-Glucose Cotransporter 2 (SGLT-2) i proximala tubuli Sidan 0

11 Hastigheten för glukosfiltrering/ återabsorption/utsöndring (mmol/min) Vid höga plasmaglukosnivåer kan inte transportörerna återabsorbera all glukos, vilket leder till glukosuri 3 Tröskelvärde för utsöndring Tröskelvärde för mättnad Glucosuri börjar uppträda 2 Glukosfiltrerings hastighet är vanligen proportionell mot plasmaglukoskoncentrationen Återabsorberad glukos Transportmaximum för glukos (TmG) 0 3,3 (mmol/l) ,3 Plasmaglukos Ingen utsöndring Anpassad efter: Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 200;9:55 9; Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53: Ökad sockerutsöndring i urinen som behandling? Njurarna reabsorberar normalt 80 g socker per dygn från urinen SGLT2-hämning leder till utsöndring av upp till ca 70 g socker per dygn Lägre HbAc. Viktnedgång 80 g glucose filtered each day Glomerulus Proximal tubule Distal tubule Collecting duct S S2 Glucose filtration Glucose reabsorption SG X LT2 SGLT S3 BLOD Loop of Henle URIN SGLT2 Inget socker hämmare Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol. 200;280:F0 8; 2. Gerich JE. Diabet Med. 200;27: Insulinstart - typ 2-diabetes Insulininställning i öppen eller sluten vård (dagvård) Patientens ålder och möjlighet att medverka är vägledande Många behöver en stor dos (insulinresistenta) Fasteglukos mål om man väljer nattinsulin, annars glukoskurva Mål: Faste-glukos 5-7 mmol/l; Börja med 2 E (obesitas och högt HbAc 4-6 E). Öka 2 E åt gången Inte bråttom att öka doser Sidan

12 Individualisering av läkemedelsbehandling vid typ 2-diabetes Läkemedel Effektivitet* Hypoglykemi Vikt Viktiga biverkningar Kostnad Metformin Hög Låg risk Neutral GI/laktacidos Låg Metformin + kombinerat med SU-repaglinid Hög Ökad risk Ökning Hypoglykemi Låg DPP4-hämmare Intermediär Låg risk Neutral Ovanliga Hög GLP- agonist Hög Låg risk Minskar GI Hög Pioglitazon Hög Låg risk Ökning Ödem, hjärtsvikt SGLT2-hämmare Intermediär Låg risk Minskar något Genitala, intorkning Insulin Högst Hög risk Ökning Hypoglykemi Variabel Hög Hög Kombinationsbehandling Kardiovaskulära outcome-studier för nya diabetesbehandlingar Krav från myndigheter. Säkerhet? De första har varit neutrala (DPP4, GLP) Intensiv glukossänkning hos högrisk-patienter tecken till ökad risk (!) för hjärtdöd enligt vissa studier (ACCORD, ADVANCE) Metformin svag positiv effekt i öppen studie (UKPDS, 998) SGLT2-hämmare? Låg hypoglykemirisk, viktnedgång, BT-sänkning. 36 Sidan 2

13 Tack för uppmärksamheten! Sidan 3