Förklara orsaken till den kraftiga ökningen av statinkoncentrationen i plasma vid samtidigt intag av ciklosporin. (2p)

Transkript

1 Svarsförslag DSM2.1-tentamen poäng 1. I FASS hittar man följande om det immunsuppressiva läkemedlet ciklosporin under rubriken Kontraindikationer : Ciklosporin är kontraindicerat att använda i kombination med produkter som innehåller Hypericum perforatum (johannesört). Ge en förklaring till varför denna kombination är olämplig. (2p) Johannesört inducerar CYP3A4 och ger ökad metabolism. Detta resulterar i sänkt plasmakoncentration av ciklosporin och därmed minskad effekt. Johannesört inducerar även p-glykoprotein vilket kommer ge ytterligare sänkt plasmakoncentration vid oral tillförsel. 2. I FASS-texten om ciklosporin hittar man dessutom under rubriken Interaktioner att man vid samtidig behandling med statiner och ciklosporin riskerar en 6-8-faldig ökning av plasmakoncentrationen av simvastatin och 8-10-faldig ökning av atorvastatinkoncentrationen. Förklara orsaken till den kraftiga ökningen av statinkoncentrationen i plasma vid samtidigt intag av ciklosporin. (2p) Läkemedelsinteraktion pga tävling om samma metaboliserande enzym, (CYP3A4). Ciklosporin kommer hämma metabolismen av simvastatin och atorvastatin. 3. Vilka två av nedanstående påståenden om jonfällor är korrekta. (2p) 2 rätt ger 2p, 1 rätt och 1 fel ger 0,5p, 1 rätt alternativ samt inget felaktigt ger 1p a) Om man ger bikarbonat minskar risken för anrikning av basiska läkemedel i bröstmjölk b) Bikarbonat påskyndar eliminering av acetylsalicylsyra/salicylsyra via njurarna. c) Om ph i vävnaden är lägre än normalt anrikas mer lokalanestetika i nervcellen och bedövningen blir mer effektiv d) Deprotoniserade formen av svaga syror anrikas i ett kompartment som har högre ph än närliggande kompartment/vävnader b) och d)

2 4. Varför behöver 75 % av alla läkemedel metaboliseras innan de utsöndras? (1p) De behöver göras om till mer vattenlösliga metaboliter som kan elimineras renalt, (eliminering av lipofila substanser tar lång tid) 5. Förklara mekanismerna bakom effekten av beta-blockerare som är partiella agonister med inneboende aktivitet (t ex pindolol) vid behandling av hypertoni och angina pectoris. Jämför med effekten av neutrala antagonister. (3p) När den endogena liganden ersätts kompetitivt på receptorerna med en partiell agonist (med lägre egenstimulerande effekt än den endogena liganden) kommer receptoraktiveringen att minska. Genom den beta-stimulerande effekten av dessa medel påverkas normal hjärtfrekvens och hjärtminutvolym i vila ej nämnvärt och risken för klinisk betydelsefull bradykardi är mindre än med neutrala antagonister. 6. Missbruk av kokain anses generellt vara farligare och leda till svårare hälsoskador än missbruk av amfetamin eller metamfetamin. Redogör för skillnaderna mellan kokain och amfetamin med hänvisning till deras farmakokinetiska och farmakodynamiska egenskaper. (3p) PK: Kokain verkar mycket snabbare än amfetamin, toppeffekten (high) kommer redan efter 4-6 min efter i.v. kokain medan det däremot för i.v. metamfetamin tar ca min. Likaså minskar kokainhalterna i hjärnan samt ruset mycket snabbare än vad som gäller vid användning av amfetamin och metamfetaminet PD: Kokain blockerar DAT som leder till uppreglering av DAT (DA deficit, dysfori) vid kronisk användning. Amfetamin inducerar DAT internalisering i endosomer men DAT kan återanvändas vilket bidrar till en utveckling av något mindre uttalat abstinenssyndrom. 7. Odansetron, granisetron och tropisetron tillhör en grupp antiemetika som används i samband med illamående och kräkningar som uppstår vid behandling av cancer med kemoterapi, strålbehandling eller i samband med operation. Förklara varför cancerbehandling kan framkalla kräkning och illamående och beskriv verkningsmekanismen för dessa antiemetika. (2p) Vid kemoterapi och strålbehandling av cancer frigörs stora mängder av serotonin från tarmslemhinnan (enterochromaffina celler producerar 5-HT i det enteriska systemet), 5-HT i

3 sin tur aktiverar 5-HT 3 receptorer i area postrema som leder till emesis. Odansetron, granisetron och tropisetron är 5-HT 3 receptor antagonister. 8. Beskriv 3 olika helt skilda läkemedel/läkemedelsgrupper som används för behandling av bipolär sjukdom (2p, 3 rätt 2p, 2 rätt 1p, 1 rätt 0,5p) Litium, Antipsykotiska läkemedel, Antiepileptiska läkemedel 3 rätt 2p, 2 rätt 1p, 1 rätt 0,5p 9. Beskriv dopaminhypotesen i samband med schizofreni. (2p) Ökad subcortical dopaminfrisättning relaterad till positiva (psykotiska)symptom, minskad dopaminfrisättning i prefrontala kortex relaterad till kognitiv dysfunktion 10. Vilka särskilda problem kan uppstå om man ordinerar den svaga opioiden tramadol till en patient som behandlas med antidepressiva medel (som selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI), serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI), tricykliska antidepressiva medel m. fl.). Förklara varför. (2p) Kan ge upphov till s.k. serotonergt syndrom (med ökad neuromuskulär aktivitet, ökad autonom aktivitet, mental påverkan och gastrointestinala symtom). Tramadol har självt monoaminupptagsblockerande effekt). 11. Varför är den interindividuella variationen i effekt av kodein större än vid behandling med t. ex. morfin eller oxikodon? (2p) Kodein är en prodrug som måste omvandlas till morfin för att få effekt. Hur kraftig effekten blir påverkas av genetiskt styrda skillnader i enzymkapacitet och läkemedelsinteraktioner på metabolismnivå. 12. Ange 4 farmakologiska effekter som kan framkallas av bensodiazepiner! (2p) (0,5p för varje rätt svar, max 2p) hypnotisk effekt anxiolytisk effekt

4 sedativ effekt kramplösande effekt eufori muskelrelaxation beroendeframkallande effekt koordinationssvårigheter kan minska remsömn 13. Hur elimineras en narkosgas från kroppen när man vill avsluta en narkos och vilken fysikalisk egenskap hos narkosgasen avgör hur snabbt detta går? (2p) Genom utvädring via andningen. Blodlösligheten. 14. Vilket diuretikum är en monosackarid och hur uppstår den diuretiska effekten (3p)? Mannitol (1p), filteras fritt i glomerulus men kan ej återresorberas (1p), håller kvar vatten i tubuli genom osmotiska krafter(1p). 15. Ange verkningsmekanismerna som förklarar den kraftiga serumkolesterolsänkning man får vid kombinationsbehandling med resiner och simvastatin. (2p) Resiner som kolestyramin binder gallsyror i tarmen bryter det enterohepatiska kretsloppet (återvinningen av gallsyror i tarmen). Levern måste då öka sin gallsaltsproduktion vilket ger ökat kolesterolbehov, uppreglerar uttryck av LDL-receptorer, mer LDL clearas från blodet. Simvastatin hämmar HMG-CoA-reduktaset, vilket förhindrar leverns egen syntes av kolesterol. Detta leder i sig till ökat uttryck av LDL-rec. Summa summarum extra mycket uttryck av LDL-receptorer = ännu bättre rening av LDL från plasma. 1 p för rätt verkningsmekanismer och 1p för rätt resonemang om kombinationsbehandling. 16. GLP-1-analoger kan användas vid behandling av typ 2 diabetes när enbart diet och motion inte ger tillräcklig glykemisk kontroll hos patienter för vilka behandling med metformin anses olämplig. GLP-1-analoger kan också användas i kombination med perorala

5 blodglukossänkande läkemedel och/eller insulin när dessa tillsammans med diet och motion inte ger tillräcklig glykemisk kontroll. Förklara verkningsmekanismen för GLP-1-analoger. Hur administreras dessa läkemedel? (3p) Inkretiner har flera effekter i kroppen. Delvis påverkar de pankreas så att insulin frisätts och glukagonfrisättnigen bromsas, delvis ökar de mättnadskänslan genom att bromsa ventrikeltömningen. Finns också uppgifter om att de kan påverka mättnadscentrum i hjärnan. De endogena inkretinerna GLP-1 och GLIP bryts ner snabbt av ett enzym som heter DPP-4 (Di-Peptidyl- Peptidas 4). GLP-1-analoger bryts inte ner av DPP-4 och fungerar som kroppsegna inkretiner vilket leder till 2-4 kg viktnedgång och sänker HbA1c mmol/mol (i studier) (2,5p) De måste injiceras subkutant. (0,5p) (Biverkan; Illamående som oftast är övergående. Fördelar: Ger inte upphov till insulinkänningar i monoterapi eller ihop metformin. Nackdelar: Det saknas långtidsstudier avseende effekt och säkerhet och de är dyra (30-50 kr per dag). ) 17. Vad är fördelarna med perorala faktor II-hämmare och perorala faktor X- hämmare jämfört med warfarin? (2p) (Max 2p) De kan doseras lika till alla patienter (1p) och man behöver inte monitorera effekten. (1p) De är inte lika känsliga för interaktioner med andra läkemedel, födointag, olika mutationer i K- vitamin metabolismen och leverenzyms-metabolismen. (1p) 18. Redogör för profylaktisk behandling vid stabil angina pectoris a) Vilka effekter på hjärtat vill man uppnå? (1p) b) Vilka är verkningsmekanismerna för de tre olika läkemedelstyper som man kan använda som anfallsprofylax vid stabil angina pectoris (ange de tre typerna av läkemedel och respektive mekanism). (4p)

6 c) Vilka två läkemedel ges som infarktprofylax vid stabil angina pectoris (patienter som inte tidigare haft hjärtinfarkt) (1p) a) Principiellt är syftet med antianginös behandling att minska syrebehovet i hjärtat. Ökad syretillförsel kan bidra till anginaprofylaktisk effekt. b) b-blockerare: Minskad kontraktilitet. Sänkt hjärtfrevens. Reversed coronary steal (kärl i friska delar av myokardiet kontraheras då syrebehovet minskar, dilatationen i ischemisk vävnad kvarstår varför relativt sett mer blod kommer dit). (1,5p) Kalciumflödeshämmare: Minskad kontraktilitet i myokardcellerna, vilket minskar syrebehovet (verapamil, diltiazem). Sänkt hjärtfrevens, ger minskat syrebehov (verapamil, diltiazem). Dilatation av koronarkärl ger ökad syretillgång. Minskar afterload, ger minskat hjärtarbete och minskat syrebehov (1,5p) Nitrater:Låg dos nitroglycerin ger dilatation av venösa kapacitanskärl (ffa i ben och splanknicus), ger reducerad end-diastolisk volym och tryck (preload) och minskat hjärtarbete. (1p) (Vid högre doser nitroglycerin fås en artärdilatation (såväl i kranskärl som i perifera resitenskärl) vilket reducerar afterload och därigenom hjärtats syre- konsumption. Ibland kan dock reduktionen i afterload leda till blodtrycksfall (varför pat vid intag av de första doserna måste sitta ned), reflektorisk tackykardi med ökat syrekrav i hjärtat (paradoxal angina pektoris). Vanligaste biverkan av nitrater är huvudvärk (beror sannolikt på dilatation av vener i huvudet).) c) ASA (75 mg per dag) och statin (oavsett lipidnivåer) minskar risken för hjärtinfarkt hos patienter med stabil kranskärlssjukdom (angina pectoris). (Dessutom; behandla riskfaktorer hypertoni och diabetes, rökstopp.)