Kolorektal cancer Nationellt vårdprogram

Transkript

1 Landstingens och regionernas nationella samverkansgrupp inom cancervården Kolorektal cancer Nationellt vårdprogram

2 Versionshantering Datum ÅÅÅÅ-MM-DD Beskrivning av förändring Slutlig version Rekommendationer utarbetade av nationell arbetsgrupp och fastställda av Regionala cancercentrum i samverkan ÅÅÅÅ-MM-DD. Beslut om implementering tas i respektive region/landsting i enlighet med överenskomna rutiner. Ansvarigt Regionalt cancercentrum: Regionalt cancercentrum Norr. Vårdprogrammet publiceras enbart som pdf-dokument och finns att ladda ner på Nationellt vårdprogram X-cancer ISBN: XXX

3 Innehållsförteckning SAMMANFATTNING INLEDNING Vårdprogrammets giltighetsområde Förändringar jämfört med tidigare version Vårdprogrammets förankring Vårdprogramgruppens sammansättning Jäv och andra bindningar Evidensgradering MÅL MED VÅRDPROGRAMMET EPIDEMIOLOGI NATURALHISTORIA OCH ETIOLOGI PRIMÄR PREVENTION, SCREENING/TIDIG DIAGNOSTIK Sammanfattning Primärprevention Screening för kolorektal cancer Screeningprogrammens effekt på total dödlighet Opportunistisk provtagning Klinisk tidig diagnostik Ärftlig kolorektal cancer SYMTOM, KLINISKA FYND, DIAGNOSTIK Sammanfattning Diagnostik vid symtomgivande sjukdom Initial utredning av misstänkt kolorektal cancer Preoperativ utredning av primär rektalcancer Preoperativ utredning av primär koloncancer Vid radiologiskt klar cancer Vid kliniskt klar cancer (oftast endoskopiskt) men negativa biopsi(-er) med avseende på cancer Vid kontraindikationer mot magnetkameraundersökning Vid kliniskt avancerad sjukdom med nedsatt allmäntillstånd Utredning av cancer i den pelvint belägna delen av colon sigmoideum Utredning inför kirurgi av levermetastaser Utredning vid misstänkt recidiv Bedömning av preoperativa bilddiagnostiska undersökningar

4 6.8 Tid till preoperativ utredning av kolorektal cancer Minimal standard MRT vid preoperativ utredning av rektalcancer, protokollrekommendationer PM Accidentiellt funna noduli i lunga - remissvägar och utredningsgång KATEGORISERING AV TUMÖREN Patologi Klassifikation enligt WHO 2010 (4) Klassifikation enligt TNM7 (3) Vävnadsdiagnostik före operation Vävnadsdiagnostik efter operation Polyper och flacka adenom Hantering av polypektomipreparat, mukosaresektat och TEM preparat Invasiv cancer i polypektomipreparat, mukosaresektat eller TEM preparat Tarmresektat Kirurgens hantering av operationspreparat Patologens hantering av färska operationspreparat Bedömning av yta och form på färska TME preparat (Mesorektal grading) Utskärning av fixerade operationspreparat Bedömning av lymfkörtelstatus Bedömning av peritonealiserad tarmyta Bedömning av icke peritonealiserad resektionsyta (CRM) Bedömning av tumör regression efter neoadjuvant behandling Hantering av preparat vid ypt0 (ingen kvarvarande primärtumör efter neoadjuvant behandling) (21) Standardiserad remiss och svarsmall (5,6,7,21,22) Remissrubriker Svarsmallrubriker Vårdprogramblankett kolorektal cancer Gradering enligt WHO MULTIDISCIPLINÄR TERAPIKONFERENS Multidisciplinär terapikonferens (MDT) PRIMÄR BEHANDLING Sammanfattning

5 9.1 ERAS Preoperativa förberedelser Kirurgisk behandling Lokal excision vid koloncancer Lokal excision vid rektalcancer Typoperation vid koloncancer Kolonoperationer Typoperationer vid rektalcancer Laparoskopisk operation av cancer i kolon och rektum Akut insjuknande Strålbehandling vid rektalcancer Cytostatikabehandling Koloncancer Rektalcancer Antitumoral läkemedelsbehandling vid metastaserad kolorektalcancer (mcrc) EGENVÅRD UPPFÖLJNING Sammanfattning Utskrivningsbesked Uppföljningsprogram BEHANDLING AV lokalt avancerad sjukdom och metastasering Sammanfattning Lokalt avancerad kolorektal cancer Utredning Preoperativ behandling av lokalt avancerad sjukdom utan kända metastaser Kirurgi vid lokalt avancerad sjukdom utan fjärrspridning Perioperativ strålbehandling vid tveksam radikalitet - Intraoperativ strålbehandling (IORT) och Brachyterapi Kirurgi vid lokalt avancerad sjukdom med fjärrspridning Operation för peritonealcarcinos Operation för lungmetastaser Operation för hjärnmetastaser Behandling av kolorektala levermetastaser (KRLM) Prognostiska faktorer vid KRLM

6 Ledtider Multidisciplinär terapikonferens (MDT) Patologi - Histopatologisk och cytologisk diagnos av kolorektala levermetastaser Radiologi - Bilddiagnostik av levermetastaser vid kolorektal cancer, KRLM Kirurgi vid kolorektala levermetastaser (KRLM) Lokalablativ behandling av kolorektala levermetastaser Indikation för leverkirurgi med avseende på patientfaktorer Leverresektion för kolorektala metastaser hos patienter med extrahepatisk sjukdom Leverfunktionsmätning hos patienter med KRLM Kemoterapi inför leverkirurgi Portavensembolisering Intraoperativ ultraljudsundersökning (IOUS) Operationsteknik Patienter med synkron presentation av kolorektal cancer och levermetastaser Re-resektion av levermetastaser Metastaser som försvinner efter kemoterapi Levertransplantation vid kolorektala levermetastaser Komplikationer vid kirurgisk behandling av kolorektal levermetastaser Uppföljning av patienter som genomgått leverresektion Omvårdnad Kvalitetsindikationer för leverregistret UNDERSTÖDJANDE VÅRD REHABILITERING Tarmbesvär Kirurgi Stomi Strålbehandling Urinvägsbesvär Kirurgi Strålbehandling Lymfödem Sexualitet

7 15. PSYKOSOCIALT OMHÄNDERTAGANDE Sammanfattning Individuellt stöd OMVÅRDNADSASPEKTER Inledning Kontaktsjuksköterska Bakgrund, riktlinjer och lagar Psykosocialt stöd Social situation Diagnosbesked Vårdkedja/aktiva överlämningar Individuell vårdplan Generella omvårdnadssåtgärder Aptitlöshet Illamående Ont i munnen Diarré Trög mage Obstipation Nutrition Nutritionsbedömning av patienter Åtgärder vid undernäring eller risk för undernäring Kosttillägg Rökning i samband med operation och strålbehandling Strålbehandling Förberedelser Strålbehandlingsreaktioner Tidiga (akuta) strålreaktioner Sena strålreaktioner Sexualitet Kirurgi Postoperativ omvårdnad Nutrition Aktivitet Smärta

8 Elimination Hud Komplikationer Specifika postoperativa komplikationer/funktionsstörningar Utskrivning Omvårdnad vid stomi Preoperativ omvårdnad Postoperativ omvårdnad Komplikationer Tidiga komplikationer Sena komplikationer Hemplanering Efter nedläggning av stomi Behandling med cytostatika/antikroppar Cytostatikabehandling Venaccess/extravasering Biverkningar Uppföljning Sjuksköterskeledd uppföljning Uppföljningsplan Uppföljning av patienter opererade för rektalcancer PALLIATIV VÅRD OCH INSATSER Sammanfattning Palliativ behandling Palliativ symtomlindring Palliativ kirurgi Palliativ strålbehandling Tumördestruerande metoder Cytostatika UNDERLAG FÖR NIVÅSTRUKTURERING Sammanfattning Genomförd nationell nivåstrukturering Behovs- och kompetensstyrd regional nivåstrukturering Planerad nationell nivåstrukturering och ytterligare koncentration

9 19. KVALITETSINDIKATORER OCH MÅLNIVÅER KVALITETSREGISTER Registrering och rapportering FÖRSLAG PÅ FÖRDJUPNINGSLITTERATUR RELEVANTA LÄNKAR

10 SAMMANFATTNING Screening för kolorektal cancer Under 2014 har en nationell screeningstudie startat, SCREESCO, som inkluderar åriga individer. Studien innefattar två avföringsprover år 1 och 3 och koloskopi om positivt prov eller koloskopi direkt samt en kontrollgrupp. MDT konferens Alla individer med kolorektal cancer ska diskuteras vid multidisciplinär terapikonferens innan, ibland under, och efter behandling samt vid recidiv. Öppen kirurgi och laparoskopisk kirurgi för kolorektal cancer Båda accessteknikerna har likvärdiga onkologiska resultat. Robotassisterad kirurgi för kolorektal cancer Accesstekniken har definierats som FOU för rektalcancer i Socialstyrelsens riktlinjer. Tekniken är under införande vid flera centra i Sverige och med registrering i kvalitetsregister för säker utvärdering. Flera internationella studier pågår. Robotassisterad kirurgi vid koloncancer har för närvarande inte visats tillföra signifikanta förbättringar utöver öppen eller laparoskopisk teknik. Neoadjuvant behandling vid rektalcancer Behandlingsalgoritmer finns tabellerade, sid 98. Organbesparande behandling vid rektalcancer kan i vissa fall visa att neoadjuvant behandling varit kurativ alternativt kan i vissa fall skjuta upp behovet av kirurgi. Adjuvant cytostatikabehandling vid kolorektal cancer Relativ risk för recidiv efter radikal kirurgi för primär koloncancer, relativ vinst av adjuvant cytostatika, samt absolut vinst av olika cytostatikaregimer i relation till lokalt tumörstadium och riskfaktorer finns tabellerade, tab A1sid 116, tab A2 sid 119, tab A3 sid 120. Recidivrisker och behandlingsvinster ska diskuteras med patienten innan behandlingsbeslut. 10

11 1. INLEDNING 1.1 Vårdprogrammets giltighetsområde Koloncancer, C C18.9 med pad 096, 996 Rektalcancer C20.9 med pad 096, Förändringar jämfört med tidigare version Detta är det andra svenska nationella vårdprogrammet för kolorektal cancer. Jämfört med det första vårdprogrammet 2008 har synkronisering skett med Socialstyrelsens nationella riktlinjearbete där den slutgiltiga versionen presenterats våren Evidensgradering har införts där så har varit möjligt. 1.3 Vårdprogrammets förankring Vårdprogrammet har utarbetats på uppdrag av RCC i Samverkan, som har utsett Gudrun Lindmark och Ingvar Syk till delat ordförandeskap för vårdprogrammet. 1.4 Vårdprogramgruppens sammansättning Den nationella vårdprogramgruppen utgår från styrgruppen för Svenska Kolorektalcancer Registret. Kapitelansvariga och medförfattare har rekryterats bland kollegor med erkänt stor kunskap inom specialområdena. Redaktörer: Gudrun Lindmark, kir klin, Helsingborgs lasarett, Lunds Universitet Ingvar Syk, kir klin, Skånes Universitetssjukhus, Malmö Kapitelansvariga och medförfattare: Kapitel 3: Louise Olsson, kir klin Mälarsjukhuset, Eskilstuna Kapitel 4: Louise Olsson, kir klin, Mälarsjukhuset, Eskilstuna Kapitel 5: Sven Törnberg, Regionalt cancercentrum Stockholm/Gotland, Stockholm Medförfattare: Louise Olsson, kir klin Mälarsjukhuset, Eskilstuna Mef Nilbert, RCC Syd, Skånes Universitetssjukhuset, Lund Kapitel 6: Katrine Åhlström Riklund, rtg klin, Norrlands Universitetssjukhus, Umeå Medförfattare: Lennart Blomqvist, rtg klin, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm 11

12 Michael Torkzad, radiolog inst, Uppsala Universitet, Uppsala Mikael Hellström, radiolog inst, Göteborgs Universitet, Göteborg Kapitel 7: Britta Halvarsson, Aleris Täby, Ester Lörinc, pat avd, Karolinska Universitetslab, Huddinge Kapitel 8: Anna Martling, kir klin, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm Kapitel 9, perioperativ vård: Ulf Gustavsson, kir klin Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge, Stockholm Medförfattare: Omid Sadr-Azodi, Avd för molekylär medicin och kirurgi, Karolinska inst, Stockholm Robert Hahn, anestesi klin, Södertälje sjukhus, Stockholm Kapitel 9., primärbehandling: Jörgen Rutegård, kir klin, Norrlands Universitetssjukhus, Umeå Medförfattare: Ingvar Syk, kir klin, Skånes Universitetssjukhus, Malmö Peter Matthiessen, kir klin, Universitetssjukhuset, Örebro Annika Sjövall, kir klin, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm Bengt Glimelius, onkolog klin, Akademiska sjukhuset, Uppsala Kapitel 9, cytostatika: Bengt Glimelius, onkolog klin, Akademiska sjukhuset, Uppsala Medförfattare: Maria Liljefors, onkolog klin, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm Pehr Lind, onkolog klin, Mälarsjukhuset, Eskilstuna Ingrid Ljuslinder, onkolog klin, Norrlands Universitetssjukhus, Umeå Peter Nygren, onkolog klin, Akademiska sjukhuset, Uppsala Mats Perman, onkolog klin, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Kapitel 9, antitumoral läkemedelsbehandling vid metastaserad kolorektal cancer (mcrc): Bengt Glimelius, onkolog klin, Akademiska sjukhuset, Uppsala Medförfattare: Maria Albertsson, onkolog klin, Universitetssjukhuset, Linköping Peter Nygren, onkolog klin, Akademiska sjukhuset, Uppsala Mats Perman, onkolog klin, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Kapitel 11: Michael Dahlberg, kir klin, Sunderby sjukhus, Luleå Medförfattare: Ingvar Syk, kir klin, Skånes Universitetsssjukhus, Malmö Kapitel 12, Behandling av avancerad sjukdom och spridd sjukdom: Torbjörn Holm, kir klin, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm Medförfattare: Ingvar Syk, kir klin, Skånes Universitetssjukhus, Malmö Per Jönsson, thoraxkir klin, Skånes Universitetssjukhus, Lund 12

13 Kapitel 12, Behandling av levermetastaser: Per Sandström, kir klin, Universitetssjukhuset, Linköping Medförfattare: Joar Svanvik, kir klin, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Bengt Glimelius, onkolog klin, Karolinska Universitetssjukhuset Solna, Stockholm Malin Samuelsson, RCC Väst, Lund Jörgen Wenner, kir klin, Helsingborgs lasarett, Helsingborg Gert Lindell, kir klin, Skånes Universitetssjukhus, Lund Magnus Rizell, kir klin, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Nils Albiin, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge, Stockholm Agneta Norén, kir klin, Akademiska sjukhuset, Uppsala Bjarne Ardnor, kir klin, Norrlands Universitetssjukhuset, Umeå Anders Jansson, kir klin, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge, Stockholm Peter Naredi, kir klin, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Maria Sandgren, kir klin, Universitetssjukhuset, Linköping Christian Cahlin, kir klin, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Bergthor Björnsson, kir klin, Universitetssjukhuset, Linköping Michael Olausson, kir klin, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Bengt Isaksson, Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge, Stockholm Per Lindnér, kir klin, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Jacob Freedman, Karolinska Universitetssjukhuset Danderyd, Stockholm Lars-Olof Hafström, kir klin, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Malin Sternby, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Mats Andersson, radiologiska klin, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Hans Olsson, patolog klin, Universitetssjukhuset, Linköping Kapitel 14: Pia Dellson, onk klin, Skånes Universitetssjukhus, Lund Kapitel 15: Pia Dellson, onk klin, Skånes Universitetssjukhus, Lund Kapitel 16: Annika Lidin Lindqvist, RCC Uppsala/Örebro, Uppsala Medförfattare: Lena Hansson, kir klin, Universitetssjukhuset, Örebro Karin Hassel, kir klin, Kärnsjukhuset, Skövde Frida Smith, kir klin, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra, Göteborg Eva Strand, kir klin, Centrallasarett, Västerås Kapitel 17: Bertil Axelsson, kir klin, Östersunds sjukhus, Östersund Medförfattare: Carl-Johan Fürst, palliativt centrum, Lund Kapitel 18: Gudrun Lindmark, kir klin, Helsingborgs lasarett, Helsingborg Kapitel 19: Lars Påhlman, kir klin, Akademiska sjukhuset, Uppsala Medförfattare: Ingvar Syk, kir klin, Skånes Universitetssjukhus, Malmö Kapitel 20: Lars Påhlman, kir klin, Akademiska sjukhuset, Uppsala 13

14 Medförfattare: Ingvar Syk, kir klin, Skånes Universitetssjukhus, Malmö I en första remissomgång för en preiminär version av vårdprogrammet har nedanstående organisationer inbjudits att lämna synpunkter på innehållet: Svensk Kolorektalkirurgisk Förening (SFKRK) Sektionen för stomiterapeuter och sjuksköterskor inom kolorektal omvårdnad (SSKR) Svensk Onkologisk Förening Sjuksköterskor i cancervård Svensk Förening för Allmänmedicin Svensk Förening för Bild- och Funktionsmedicin Svensk Förening för Palliativ Medicin Svensk Förening för Patologi Det Nationella Kvalitetsregistret för Kolorektal Cancer Riksförbundet för Mag- och Tarmsjuka Via RCC till de regionala vårdprogramgrupperna för kolorektal cancer. Efter sammanställning av de inkomna synpunkterna och revidering efter den första remissrundan kommer vårdprogrammet att skickas på ytterligare en remissrunda. Denna går till landstingets linjeorganisationer för kommentarer kring organisatoriska och ekonomiska konsekvenser av vårdprogrammet. Efter anpassningar till synpunkter från den andra remissrundan och till Socialstyrelsens nationella riktlinjer för kolorektalcancersjukvård 2014 kommer vårdprogrammet att publiceras Jäv och andra bindningar Här måste alla författarna tillfrågas! Gudrun har inga. Ingvar har inga. 1.5 Evidensgradering Vissa åtgärder finns med i 2014 års version av Socialstyrelsens nationella riktlinjer för tjock- och ändtarmscancersjukvården. För de åtgärderna anger vi prioriteringen, t ex SoS Nr 2014: Prio 4. Skalan går från 1 (högst prioriterat) till 10 (lägst prioriterat). De åtgärder som Socialstyrelsen inte anser ska utföras i rutinsjukvård anges som "icke göra" eller "FoU" (bör utföras inom ramen för forskning eller utvecklingsprojekt). För det vetenskapliga underlaget och evidensen för dessa rekommendationer hänvisar vi till 14

15 Evidensvärdering av övriga rekommendationerna har utförts med användande av den modifierade version av GRADE-systemet som tagits fram av Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU). Läs mer om systemet här: Styrkan i rekommendationerna graderas enligt följande: Starkt vetenskapligt underlag (++++) Bygger på studier med hög eller medelhög kvalitet utan försvagande faktorer vid en samlad bedömning. Måttligt starkt vetenskapligt underlag (+++) Bygger på studier med hög eller medelhög kvalitet med förekomst av enstaka försvagande faktorer vid en samlad bedömning. Begränsat vetenskapligt underlag (++) Bygger på studier med hög eller medelhög kvalitet med försvagande faktorer vid en samlad bedömning. Otillräckligt vetenskapligt underlag (+) När vetenskapligt underlag saknas, tillgängliga studier har låg kvalitet eller där studier av likartad kvalitet är motsägande anges det vetenskapliga underlaget som otillräckligt. I de fall evidensvärdering saknas har ingen evidensgradering kunnat göras, alternativt bygger värderingen på "klinisk praxis". Ambitionen har varit att alla rekommendationerna i vårdprogrammet ska vara evidensbaserade, men ibland har denna överskuggats av målet att i första hand skapa ett välfungerande arbetsverktyg och underlag för utredning och behandling i praktisk klinik. Vårdprogrammet baseras således inte på en fullständig vetenskaplig evidensanalys. Rekommendationerna är ofta samlade i en ruta i inledningen av varje avsnitt. I vissa avsnitt har det varit svårt att bryta ut rekommendationerna från underlaget, varför de i dessa fall istället är insprängda i texten. Vi anger viktiga referenser till påståenden och rekommendationer i slutet av varje avsnitt eller kapitel. För de rekommendationer som baseras på Socialstyrelsens riktlinjer har vi valt att ange enbart ett fåtal referenser, ibland inga alls. Vi hänvisar istället till de fylliga referenslistor som finns i de vetenskapliga underlagen till Socialstyrelsens riktlinjer på se. 15

16 2. MÅL MED VÅRDPROGRAMMET Detta är det andra svenska nationella vårdprogrammet för tjock- och ändtarmscancer. Det övergripande målet för detta vårdprogram är att ge en gemensam grund för handläggning av patienter med misstänkt eller bekräftad tjock- eller ändtarmscancer, så att variationer mellan olika landsting och sjukhus minimeras. I de årliga rapporterna från det svenska kolorektalcancer registret går det att följa hur rekommendationer i vårdprogrammet följs på olika sjukhus och regioner i förhållande till uppsatta mål och också tidsförloppen vid implementering av nya rekommendationer. Exempel är andel patienter som dras på multidisciplinär terapikonferens (MDT), hur stor andel som genomgår adekvat preoperativ staging och hur stor andel som erhåller postoperativ adjuvant kemoterapi. Man kan här också utläsa de direkta kirurgiska och onkologiska resultaten och jämföra med uppsatta mål. Exempel här är andel lokalt radikalopererade, 30 dagars mortalitet, 3- och 5- års överlevnad samt lokalrecidiv inom 3 år. Se också kapitel 19, sid 282. För ekonomiska, organisatoriska och strukturella konsekvenser hänvisar vi till Socialstyrelsens nationella riktlinjer för tjock- och ändtarmscancersjukvård. 16

17 3. EPIDEMIOLOGI Introduktion Kolorektal cancer är den tredje vanligaste cancerformen globalt sett, efter lung- och bröstcancer, med 1,2 miljoner nya fall per år (1). Incidensen varierar kraftigt (10-faldigt) mellan olika delar av världen. Högst incidens ses i Australien, Nya Zeeland och Västeuropa medan Afrika har lägst incidens. Under senare årtionden har incidensen ökat bland annat i Norge medan den minskat i USA. Årligen beräknas 0,6 miljoner individer i världen avlida på grund av kolorektal cancer vilket motsvarar 8 %, av cancerorsakad död och den fjärde vanligaste orsaken. Incidens I Sverige har den åldersstandardiserade incidensen av koloncancer successivt ökat under de senaste årtiondena, i motsats till rektalcancer som haft en närmast oförändrad incidens (Figur 1). Under perioden var antalet nya fall av koloncancer bland både män och kvinnor 42/ (icke åldersstandardiserat), vilket motsvarar 4000 nya fall av koloncancer årligen (2). Incidensen av rektalcancer var 25/ bland män och 17/ bland kvinnor, vilket innebär att över 1100 män och 800 kvinnor diagnosticeras med rektalcancer varje år. Sammanlagt är kolorektal cancer den tredje vanligaste cancerformen i Sverige, efter prostata- och bröstcancer. Var nionde (11 %) patient i Sverige med nydiagnosticerad malignitet, har en kolorektal cancer. Den åldersspecifika incidensen uppvisar ett karaktäristiskt och likartat mönster vid både kolon- och rektalcancer (Figur 2). Det innebär att kolorektal cancer är en ovanlig sjukdom bland unga. Under diagnostiserades 4 % av all koloncancer och 5 % av all rektalcancer hos patienter yngre än 50 år. På motsvarande sätt var 29 % av patienter med koloncancer och 23 % av patienter med rektalcancer 80 år eller äldre vid diagnos. Mortalitet Den åldersstandardiserade mortaliteten för kolorektal cancer minskade i Sverige under och 80-talen men har legat tämligen konstant under de senaste tio åren (Figur 3). Under åren var den årliga mortaliteten för koloncancer 19/ bland män och 20/ bland kvinnor, vilket motsvarar att ca 1800 personer avlider på grund av koloncancer varje år. Mortaliteten för rektalcancer var 9/ bland män och 7/ bland kvinnor, vilket motsvarar att 750 personer avlider årligen på grund av rektalcancer. Under perioden utgjorde registrerade dödsfall i kolorektal cancer 11 % av all cancerorsakad död. Överlevnad Den relativa 5 års överlevnaden har förbättrats för både kolon- och rektalcancer under de senaste decennierna (Figur 4). För patienter 17

18 diagnosticerade med koloncancer var 5 års överlevnaden 61 % för män och 65 % för kvinnor och motsvarande för rektalcancer 61 % för män och 64 % för kvinnor. Prevalens Eftersom både incidens och överlevnad av kolorektal cancer har ökat under de senaste årtiondena, har också antalet individer som blivit behandlade för sjukdomen ökat allt mer (Figur 5). År 2010 var total prevalensen för kolorektal cancer nästan , motsvarande 444/ män och 486/ kvinnor (3). Figur 1. Åldersstandardiserad incidens per för kolon- och rektalcancer, Sverige Kolon män Kolon kvinnor Rektum män Rektum kvinnor Figur 2. Åldersstandardspecifik incidens per för kolon- och rektalcancer i Sverige Kolon män Kolon kvinnor Rektum män Rektum kvinnor

19 Figur 3. Åldersstandardiserad mortalitet per för kolon- och rektalcancer i Sverige Kolon män Kolon kvinnor Rektum män Rektum kvinnor 0 Figur 4. Relativ 5-årsöverlevnad för kolon- och rektalcancer i Sverige Kolon män Kolon kvinnor Rektum män Rektum kvinnor 19

20 Figur 5. Total- och 5-årsprevalens av kolorektal cancer i Sverige Kolon total Rektum total Kolon 5 år Rektum 5 år 0 Referenser www-dep.iarc.fr/nordcan/sw/frame.asp 20

21 4. NATURALHISTORIA OCH ETIOLOGI Riskfaktorer Liksom för de flesta andra cancerformer finns ingen enskild utlösande faktor känd för kolorektal cancer. De stora variationerna i incidens, som till och med kunnat påvisas i samma generation vid migration från låg- till högriskområden, gör dock att man med säkerhet kan slå fast att livsstil eller omgivningsrelaterade faktorer spelar en stor roll för uppkomsten. Exponering för rött kött (1), frukt och grönsaker (2), fysisk inaktivitet och övervikt (3), tobak (4) och alkohol (5) är exempel på riskfaktorer som studerats, men där den exakta riskökningen för varje enskild faktor emellanåt varit svår att fastställa. För Storbritannien har man dock beräknat att % av all kolorektal cancer skulle kunna förhindras genom ändrade kost- och levnadsvanor (6). För danska förhållanden har man uppskattat att följsamhet till fem rekommendationer kring livsstil (fysisk aktivitet, midjemått, rökning, alkohol, kost) skulle kunna minska antalet fall av kolorektal cancer med 23 % (7). Diabetes har även visat sig innebära en påtaglig riskökning kring 30 %, i synnerhet för kolon cancer (8). Långvarig och utbredd ulcerös kolit innebär en ökad risk för kolorektal cancer, som ökar ytterligare i kombination med ärftlighet för sjukdomen eller vid skleroserande cholangit. Även patienter med Crohn s sjukdom har ökad risk för kolorektal cancer. I kliniskt arbete är ålder den enskilt viktigaste riskfaktorn för att uppskatta en individs risk för kolorektal cancer. En eller flera förstagradssläktingar med kolorektal cancer är också en viktig variabel eftersom det innebär en påtaglig riskökning för den enskilde individen (se hereditär cancer, sid 30). Naturalförlopp Enligt dagens paradigm uppkommer de flesta fall av kolorektal cancer ur ett tidigare existerande adenom (neoplastisk polyp), en utveckling som beräknas ta många år i anspråk (9). I ett Stockholmsmaterial uppskattades prevalensen adenom, både avancerade och icke avancerade, till 20 % i åldersgruppen år (10). Livsrisken att utveckla kolorektal cancer är således betydligt lägre än vad prevalensen adenom anger, vilket innebär att de flesta adenom är statistiska eller till och med antas kunna regrediera (11). Antalet adenom ökar dock med åldern och är något vanligare bland män. Risken för höggradig dysplasi i ett adenom är associerad med dess storlek (12). Det är sedan länge känt att polypektomi minskar incidensen av kolorektal cancer, vilket ytterligare bekräftar adenom-carcinomsekvensen (13). Redan på 1980-talet kunde olika stadier i denna utveckling av fenotypen associeras med en tilltagande ackumulering av mutationer (14). Senare molekylärbiologisk forskning har visat på en mer komplex och heterogen bild (15). I en typisk cancer beräknas ett 80-tal gener vara muterade, varav endast en liten andel återfinns hos merparten och de flesta muterade gener vid kolorektal cancer förekommer i låg frekvens. 21

22 Referenser Larsson SC, Wolk A. Meat consumption and risk of colorectal cancer: a meta-analysis of prospective studies. Int J Cancer. 2006;119(11): Epub 2006/09/23. Koushik A, Hunter Dj, Spiegelman D, Beeson WL, van den Brandt PA, Buring JE, et al. Fruits, vegetables, and colon cancer risk in a pooled analysis of 14 cohort studies. Journal of the National Cancer Institute. 2007;99(19): Epub 2007/09/27. Robsahm TE, Aagnes B, Hjartaker A, Langseth H, Bray FI, Larsen IK. Body mass index, physical activity, and colorectal cancer by anatomical subsites: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Eur J Cancer Prev. 2013;22(6): Epub 2013/04/18. Parajuli R, Bjerkaas E, Tverdal A, Selmer R, Le Marchand L, Weiderpass E, et al. The increased risk of colon cancer due to cigarette smoking may be greater in women than men. Cancer epidemiology, biomarkers & prevention: a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. 2013;22(5): Epub 2013/05/02. Cho E, Smith-Warner SA, Ritz J, van den Brandt PA, Colditz GA, Folsom AR, et al. Alcohol intake and colorectal cancer: a pooled analysis of 8 cohort studies. Annals of internal medicine. 2004;140(8): Epub 2004/04/21. Parkin DM, Olsen AH, Sasieni P. The potential for prevention of colorectal cancer in the UK. Eur J Cancer Prev. 2009;18(3): Epub 2009/02/25. Kirkegaard H, Johnsen NF, Christensen J, Frederiksen K, Overvad K, Tjonneland A. Association of adherence to lifestyle recommendations and risk of colorectal cancer: a prospective Danish cohort study. BMJ. 2010;341:c5504. Epub 2010/10/28. Yuhara H, Steinmaus C, Cohen SE, Corley DA, Tei Y, Buffler PA. Is diabetes mellitus an independent risk factor for colon cancer and rectal cancer The American journal of gastroenterology. 2011;106(11): ;quiz 22. Epub 2011/09/14. Muto T, Bussey HJ, Morson BC. The evolution of cancer of the colon and rectum. Cancer 1975;36(6) Epub 1975/12/01. Forsberg AM, Kjellstrom L, Agreus L, Nixon Andreasson A, Nyhlin H, Talley NJ, et al. Prevalence of colonic neoplasia and advanced lesions in the normal population; a prospective population-based colonoscopy study. Scandinavian journal of gastroenterology. 2012,47(2): Epub 2012/01/11. 22

23 Loeve F, van Ballegooijen M, Boer R, Kuipers EJ, Habbema JD. Colorectal cancer risk in adenoma patients: a nation-wide study. Int J Cancer. 2004;111(1): O Brien MJ, Winawer SJ, Zauber AG, Gottlieb LS, Sternberg SS, Diaz B, et al. The National Polyp Study. Patient and polyp characteristics associated with high-grade dysplasia in colorectal adenomas. Gastroenterology. 1990;98(2): Epub 1990/02/01. Winawer SJ, Zauber AG, Ho MN, O Brien MJ, Gottlieb LS, Sternberg SS, et al. Prevention of colorectal cancer by colonoscopic polypectomy. The National Polyp Study Workgroup. The New England journal of medicine. 1993; 329(27): Epub 1993/12/30. Vogelstein B, Fearon ER, Hamilton SR, Kern SE, Preisinger AC, Leppert M et al. Genetic alterations during colorectal-tumor development. The New England journal of medicine. 1988;319(9): Epub 1988/09/01. Wood LD, Parsons DW, Jones S, Lin J, Sjoblom T, Leary RJ, et al. The genomic landscapes of human breast and colorectal cancers. Science. 2007;318(5853): Epub 2007/10/13 23

24 5. PRIMÄR PREVENTION, SCREENING/TIDIG DIAGNOSTIK Sammanfattning Ur ett biologiskt perspektiv lämpar sig kolorektal cancer väl för screening men det saknas en optimal undersökningsmetod, som är enkel att genomföra, riskfri för patienten och med hög sensitivitet respektive specificitet. Hittills genomförda studier med allmän screening för kolorektal cancer pekar på en minskad dödlighet i kolorektal cancer på % men ingen minskad total mortalitet, vilket inte heller är att förvänta. Rekommendationen i Sverige är att endast genomföra allmän screening i studieform, vilket gäller även för personer med ärftlig belastning men utan andra riskfaktorer. Prevention kan indelas i primär där syftet är att eliminera riskfaktorer för att förhindra uppkomst av sjukdom, sekundär där målet är att hitta en dödlig sjukdom i en fas då den fortfarande är botbar och därmed förebygga död i sjukdomen samt tertiär som innebär att med behandling minska allvarlig komplikation av sjukdomen och förlänga livet på en patient med manifest cancersjukdom. Den primära preventionen kan i sin tur delas upp i beteendeprevention där målet är att förändra ett riskbeteende och där det finns en positiv bieffekt att risk för olika sjukdomar som är relaterade till riskbeteendet minskar, samt sjukdomsprevention där målet är att med en riktad medicinsk intervention förhindra sjukdom. 5.1 Primärprevention Socialstyrelsens riktlinjer om sjukdomsförebyggande metoder, vilka ger anvisningar hur sjukvården kan få patienter att förändra beteende vad gäller rökning, alkohol, fysisk aktivitet och kost, gäller också för de delar av sjukvården som utreder och behandlar kolorektal cancer. Många cancerpatienter dör ju inte av sin cancer utan av sjukdomar som är relaterade till riskbeteende vad gäller dessa fyra områden. Dessutom uppfattas rökstopp inför omfattande operationer minska komplikationsrisk, se sid 64 (ref. Socialstyrelsen 2011). Kommenterad [F1]: En anden mulighed for primær profylakse ved selve behandling af patienter diagnosticeret med CRC er at centralisere den kirurgiske behandling. Ved at centraliserede behandlingen af patienter med CRC på få specialiserede hospitaler med special kirurgiske enheder øges både korttids- og langstidsoverlevelsen relativt set med over 20%, mest for patienter med rektalcancer og mindst for patienter med koloncancer. Ref: L. H. Iversen, H. Harling, S. Laurberg, and P. Wille-Jorgensen. Influence of caseload and surgical speciality on outcome following surgery for colorectal cancer: a review of evidence. Part 2: long-term outcome. Colorectal Dis. 9 (1):38-46,

25 5.2 Screening för kolorektal cancer En viktig prognostisk faktor vid cancer är i vilket skede den diagnostiseras eftersom möjligheten till bot ökar om cancer upptäcks i tidig fas. Allmän screening, innebär tidig diagnostik i organiserad form för att dels minska risken för att utveckla sjukdom, dels öka chansen till bot av sjukdom inom definierade befolkningsgrupper. Om alla som diagnostiseras med kolorektal cancer skulle bli botade behövs inte screening. En undersökning kan också initieras av patienten eller av hans eller hennes läkare. I båda fallen eftersträvas att diagnostisera en cancer innan den kliniskt ger sig till känna. Ytterligare former av tidig diagnostik är att sprida information om tidiga symtom på cancersjukdom så att patienter söker läkarvård i så tidig fas av symtomgivande sjukdom som möjligt, samt kontroll av högriskgrupper, till exempel individer med ärftlig förhöjd risk för cancer Screeningprogrammens effekt på total dödlighet Det kan uppfattas som att ett screeningprogram är ekonomiskt motiverat endast om det påverkar den totala dödligheten och förlänger medellivslängden. Totaldödligheten minskar givetvis med det antal fall som botas på grund av screening och det skulle därmed teoretiskt räcka med endast ett dödsfall mindre för att det totala antalet ska bli det förväntade minus just det dödsfallet. Det är dock inte rimligt att få statistisk signifikans på hur screeningen påverkar den totala dödligheten eller medellivslängden, då naturliga svängningar i det totala dödstalet vida överstiger den proportion som även vanliga dödsorsaker utgör av hela dödstalet. Det gäller även för vanliga cancerformer som bröstcancer och kolorektal cancer Opportunistisk provtagning Med opportunistisk provtagning menas en icke-organiserad eller spontan undersökning där initiativet tas av individen eller dennes läkare och vars främsta syfte är att konfirmera friskhet. En fördel med spontan hälsokontroll kan vara att ansvaret för hälsan i större utsträckning vilar på den egna individen och att den kan förläggas till tillfällen då patienten ändå besöker sjukvården. Ur psykologisk synpunkt kan sådan screening vara att föredra. Spontan screening är dock omöjlig att överblicka, styra eller kontrollera, varken vad det gäller evidens för effekt eller kostnad och bör därför inte finansieras inom ramen för allmänna sjukvårdsmedel. Bland övriga nackdelar kan nämnas att faktorer som utbildningsnivå, ekonomi och ålder kan innebära att det endast är individer med låg risk för sjukdom som överutnyttjar möjligheten att bli hälsoundersökt. Samhällets samlade sjukvårdsresurser utnyttjas därmed inte på ett rationellt sätt. Ytterligare en nackdel är att spontan hälsokontroll kan utnyttjas för kommersiella syften. 25

26 Nya riktlinjer från Socialstyrelsen WHO har formulerat 10 kriterier för screening för tidig diagnos av sjukdom (ref. Wilson & Jungner 1968). Socialstyrelsen fick uppdrag 2012 att komma med förslag till generiska riktlinjer för införande/förändring av screeningprogram. Inom ramen för detta arbete har ytterligare 5 kriterier lagts till WHO:s lista och utgör på så sätt en anpassning till svenskt sjukvårdssystem liksom frågor som rör framför allt etik och kostnadseffektivitet. I remissversionen av riktlinjerna finns också ett förslag till hur initiativ om screeningprogram ska kunna hanteras på Socialstyrelsen med bedömning av evidensbas m.m. (ref. Socialstyrelsen 2013). Exempel på kriterier är: Sjukdomen skall vara vanlig och en börda för individ eller samhälle, även ekonomiskt. Naturalhistoria bör vara känd. Det skall finnas ett säkert och känsligt test. Det skall finnas en adekvat behandling av sjukdomen. Tidigt ställd diagnos och tidigt insatt behandling skall resultera i en förbättrad prognos. Undersökningen skall vara accepterad av den befolkningsgrupp som skall screenas. Dessa generiska riktlinjer har antagits under våren SBU har tillsammans med EU också kommit med förslag till faktorer som måste hanteras innan ett screeningprogram ska införas, hur det ska koordineras och utvärderas (ref. Lynge et al ). Inom ramen för Socialstyrelsens uppdatering av riktlinjerna för kolorektal cancer har man också valt att testa den ovan beskrivna generiska processen på bl.a. screening för kolorektal cancer. De 15 kriterierna har alltså testats, bl.a. har en kostnadseffektivitetsanalys genomförts. Detta arbete har resulterat i att Socialstyrelsen rekommenderar införande av populationsbaserad screening för kolorektal cancer av åldergruppen år med immunologiskt faeces Hb-test (FIT). Den vetenskapliga basen för rekommendationer är fyra populationsbaserade randomiserade studier (USA, England, på Fyn i Danmark och i Göteborg). där 10 års uppföljning av dessa studier har visat att det är möjligt att minska den relativa dödligheten i kolorektal cancer med cirka %. Två studier med endoskopisk engångsundersökning (sigmoideoskopi) har redovisats (ref. Atkin, Segnan) och visat på såväl incidens- som mortalitetseffekt vilken är högre än med F-Hb. Endoskopisk undersökning har högre sensitivitet men uppfattas ha en lägre acceptans inom befolkningen än F-Hb vilket gör att totaleffekten i befolkningen inte säkert blir större. Det är dock tänkbart att endoskopisk screening genom möjligheterna till direkt Kommenterad [F2]: Siden denne rapport er skrevet er der publiceret endnu et studie som viser det samme: både en effekt på incidens og specifik dødelighed. 26

27 polypektomi till skillnad från screening med F-Hb kan minska incidensen av kolorektal cancer. Det är därför viktigt att endoskopisk screening för kolorektal cancer bedrivs i studieform. Av samma skäl bör samhället avstå från opportunistisk screening eftersom effekterna av den inte kan utvärderas. Nationellt initiativ till randomiserad studie med koloskopi som undersökningsmetod vid allmän screening. Regionala Cancercentra i samverkan, en samarbetsorganisation inom SKL, med Rolf Hultcrantz (professor i gastroenterologi vi Karolinska sjukhuset) som projektledare, driver en nationell studie där koloskopi, högkänslig FIT (vid två tillfällen) liksom ingen screening utgör de tre armarna. Studien har påbörjats 2014 och inklusion i studien kommer att ske under 3 års tid. Eftersom Stockholm-Gotland redan infört screening (se nedan) ingår inte den regionen i studien. Kolorektalcancerscreening i Stockholm Screening med F-Hb för tidig upptäckt av kolorektal cancer infördes i Stockholm I samband med att EU utfärdat rekommendation om kolorektalcancerscreening med F-Hb togs ett initiativ i Stockholm att införa screening. I detta arbete involverades primärt den regionala vårdprogramgruppen för att diskutera möjligheten till screening och få en samsyn innan kontakt togs med politiker. När Socialstyrelsens förslag till riktlinjer diskuterades i Stockholm-Gotlandsregionen våren 2006, beslutades att införa screening med F-Hb i åldersgruppen Beslutades också att följa det finska exemplet med stegvis implementation för möjlighet till effektutvärdering. Stockholmsprogrammet har inkluderat en till två födelsekohorter varje år sedan Testmetod är guaiac F-Hb (Hemoccult ). Kallelser hanteras via en central koordination och är automatiserat med ett för verksamheten nyutvecklat IT stöd som också används för att skicka ut testkit, registrera analysresultat, skicka svarsbrev till normala, elektroniskt remittera för koloskopi, web-registrering av koloskopiresultat samt länkning mot regionalt vårdprogram i INCA för inhämtande av alla relevanta data rörande kirurgi och histopatologi (ref. Törnberg et al). 27

28 Referenser Nationella riktlinjer för sjukdomsförebyggande metoder Tobaksbruk, riskbruk av alkohol, otillräcklig fysisk aktivitet och ohälsosamma matvanor. Stöd för styrning och ledning. Socialstyrelsen 2011.ISBN Wilson, J.M.G. & Jungner, G. (1968). Principles and practice of screening for disease. Public Health Papers 34. Genève: WHO Lynge E, Törnberg S, von Karsa L, Segnan N, van Delden JJ. Determinants of successful implementation of population-based cancer screening programmes. Eur J Cancer Mar;48(5): EU-guidelines, European guidelines for quality assurance in colorectal cancer screening and diagnosis. First Edition. European Commission Atkin WS, Edwards R, Kralj-Hans I, et al. UK Flexible Sigmoidoscopy Trial Investigators. Once-only flexible sigmoidoscopy screening in prevention of colorectal cancer: a multicentre randomised controlled trial. Lancet May 8;375(9726): Segnan N, Armaroli P, Bonelli L, et al. SCORE Working Group. Once-Only Sigmoidoscopy in Colorectal Cancer Screening: Follow-up Findings of the Italian Randomized Controlled Trial SCORE. J Natl Cancer Inst Sep 7;103(17): Nationella screeningprogram modell för bedömning, införande och uppföljning. Socialstyrelsen ISBN Rekommendation om screening för tjock- och ändtarmscancer. Socialstyrelsen Törnberg S, Lundström V, Gustafsson S, Hultkrantz R. Första året med kolorektalcancerscreening i Stockholm. Noggrann monitorering och kvalitetskontroll nödvändigt. Läkartidningen Jun 30-Jul 20;107(26-28): Klinisk tidig diagnostik Syftet med tidig klinisk diagnostik är att så snart som möjligt komma fram till rätt diagnos och minimera onödig tidsfördröjning när symtom förenliga med cancer väl har gett sig till känna. Det innefattar både patient s, doctor's och organisational delay. Ämnet är således både komplext men också otillräckligt utforskat, både vad gäller deskriptiva data för olika former av fördröjning liksom möjligheter till effektiva åtgärder på alla tre nivåer. En grundläggande svårighet med diagnostiken av kolorektal cancer är de ospecifika debutsymtomen med låga prediktiva värden när patienten söker i 28

29 primärvården, exempelvis uppskattat till 2 % för rektal blödning och till 1 % för buksmärta. Ökande ålder och manligt kön är associerat med högre risk. Kombination av olika symtom eller att patienter söker flera gånger för samma symtom har beräknats innebära högre prediktiva värden och har föreslagits som ett hjälpmedel, men är ännu inte fullständigt utvärderat. En viktig aspekt vad gäller fördröjning till utredning är att om systemet belastas med många patienter med mycket låg risk kommer fördröjning till diagnos att öka även för de med hög risk, vid oförändrade diagnostiska resurser. När det gäller kunskap i befolkningen om vilka symtom som är associerade med cancer hade Sverige ett sämre resultat än jämförbara länder. I vilken utsträckning det gäller även mer i detalj för kunskap kring symtom associerade med kolorektal cancer är oklart. På grund stor variation i biologisk aggressivitet och svårigheter att datera symtomdebut har den prognostiska effekten av tidig klinisk diagnostik varit svår att fastställa. Det kan dock inte tolkas som att tidsaspekten är oviktig, även oaktat psykologiska aspekter på fördröjning hos patient och anhöriga. Ett flertal arbeten har påvisat att fördröjning till diagnos under den symtomgivande perioden spelar roll för utfallet, inte minst för rektalcancer. Socialstyrelsen avser fortsätta kartläggandet av väntetider i cancervården. SBU är även på väg att avsluta ett uppdrag kring metoder som kan innebära en tidigare upptäckt av symtomgivande cancer. I Storbritannien och Danmark har man satsat på riktlinjer för hur snabbt patienten ska remitteras vidare. Sammanfattningsvis finns ett behov av både kliniskt utvecklingsarbete och forskning kring tidig diagnostik av kolorektal cancer. Referenser Hamilton W, Lancashire R, Sharp D, Peters TJ, Cheng K, Marshall T. The risk of colorectal cancer with symptoms at different ages and between the sexes: a case-control study. BMC medicine. 2009;7:17. Epub 2009/04/21. Hamilton W, Green T, Martins T, Elliott K, Rubin G, Macleod U. Evaluation of risk assessment tools for suspected cancer in general practice: a cohort study. The British journal of general practice : the journal of the Royal College of General Practitioners. 2013;63(606):e30-6. Epub 2013/01/23. Forbes LJ, Simon AE, Warburton F, Boniface D, Brain KE, Dessaix A, et al. Differences in cancer awareness and beliefs between Australia, Canada, Denmark, Norway, Sweden and the UK (the International Cancer Benchmarking Partnership): do they contribute to differences in cancer survival? British journal of cancer. 2013;108(2): Epub 2013/02/02. Torring ML, Frydenberg M, Hansen RP, Olesen F, Vedsted P. Evidence of increasing mortality with longer diagnostic intervals for five common cancers: A cohort study in primary care. Eur J Cancer Epub 2013/03/05. 29

30 Arbman G, Nilsson E, Storgren-Fordell V, Sjodahl R. A short diagnostic delay is more important for rectal cancer than for colonic cancer. The European journal of surgery = Acta chirurgica. 1996;162(11): Epub 1996/11/01. Iversen LH, Antonsen S, Laurberg S, Lautrup MD. Therapeutic delay reduces survival of rectal cancer but not of colonic cancer. The British journal of surgery. 2009;96(10): Epub 2009/09/30. Korsgaard M, Pedersen L, Sorensen HT, Laurberg S. Delay of treatment is associated with advanced stage of rectal cancer but not of colon cancer. Cancer detection and prevention. 2006;30(4): Epub 2006/09/13. Socialstyrelsen. Väntetider i cancervården väntetider från remiss till behandling i cancervården Delrapport oktober SBU. Tidig upptäckt av symtomgivande cancer En systematisk litteraturöversikt Rapport till Socialdepartementet Ärftlig kolorektal cancer Genetiska faktorer beräknas orsaka cirka 20 % av kolorektal cancer och i 2-4 % beräknas en monogen orsak finnas. För detaljerade rekommendationer avseende diagnostik och handläggning av ärftlig kolorektal cancer hänvisas till dokumentet "Ärftlig tjocktarmscancer - utredning, uppföljning och omhändertagande" framtaget av de cancergenetiska mottagningarna, tjocktarmscancer - utredning, uppfoljning och omhandertagande.pdf Remiss för onkogenetisk bedömning vid Universitetssjukhusens onkogenetiska mottagningar rekommenderas vid: Individ/familj där någon insjuknat i kolorektal- eller endometriecancer före 50 års ålder Individ/familj med två eller flera personer med kolorektal cancer Individ/familj med två eller flera personer med maligna tumörer associerade till ärftlig kolorektal cancer (kolorektal cancer samt cancer i endometrium, ovarier, tunntarm, ventrikel eller urinvägar) Vid identifierat syndrom finns särskilda riktlinjer för uppföljning, men för individer med oklar ärftlighet rekommenderas koloskopikontroller enligt: 1 förstagradssläkting med kolorektalcancer < 50 år: koloskopi var 5:e år 1 förstagradssläkting med kolorektalcancer år: engångskoloskopi senast vid insjuknandeåldern för släktingen 30

31 förstagradssläkting med kolorektalcancer > 60 år: ingen koloskopi Förälder/syskon/barn med två förstagradssläktingar med kolorektalcancer, varav minst en <50 år: koloskopi var 3:e år Förälder/syskon/barn med två förstagradssläktingar med kolorektalcancer, varav minst en mellan år: koloskopi var 5:e år Förälder/syskon/barn med två förstagradssläktingar med kolorektalcancer, >60 år: engångskoloskopi senast vid insjuknandeålder för släktingen Förälder/syskon/barn med tre förstagradssläktingar med kolorektalcancer,: koloskopi var 3:e år Nedan beskrivs kortfattat de ärftliga tillstånden Lynch syndrom (tidigare kallad HNPCC - hereditär nonpolyposis kolorektal cancer), FAP (familjär adenomatös polypos), MUTYH-associerad polypos, juvenil polypos och Peutz-Jeghers syndrom. Lynch syndrom Lynch syndrom är ett multitumörsyndrom med särskilt höga risker för kolorektal cancer, endometriecancer och ovarialcancer. Syndromet orsakas av mutationer i DNA-reparationsgenerna MLH1, MSH2, MSH6 och till del PMS2. Lynch syndrom orsakar cirka 1-3 % av kolorektal cancer i Sverige och är en autosomalt dominant sjukdom, vilket innebär att anlagsbärare löper 50 % risk att föra den genetiska förändringen vidare till sina barn. Lynch syndrom skall misstänkas vid låg insjuknandeålder eller om flera släktingar insjuknat i kolorektal cancer eller associerad tumörsjukdom. För individer med Lynch syndrom bedöms risken för metakron kolorektal cancer vara betydande. Den kirurgiska behandlingen av kolorektal cancer bör därför följa en av två möjliga strategier: Kolektomi med ileorektal anastomos (proktokolektomi med bäckenreservoar om tumören är belägen i rektum). Jämfört med segmentresektion har kolektomi visats öka överlevnaden, särskilt hos unga. Risken för ny kolorektalcancer hos individer som genomgått segmentresektion är %. Resektion enligt vedertagna onkologiska principer vid kolorektal cancer, det vill säga segmentresektion. Denna behandling lämpar sig bäst för äldre individer och förutsätter fortsatta kontroller pga. risken för metakron cancer. Vid misstänkt, men inte säkerställt Lynch syndrom bör alternativ 2 väljas. Postoperativ uppföljning avseende metastasering hos individer med Lynch syndrom som opererats för kolorektal cancer ska följa riktlinjerna i nationella vårdprogrammet för kolorektal cancer. Koloskopiuppföljningen hos dessa individer ska dock följa intervallen för Lynch syndrom se nedan. 31

32 ASA kan vara av värde i kemopreventivt syfte, men behandling sker inom ramen för studier och generella rekommendationer saknas. Vid Lynch syndrom löper kvinnliga mutationsbärare kraftigt ökade risker för endometriecancer (40-60%) och ovarialcancer (10-12%). Profylaktisk total hysterektomi med bilateral salpingooforektomi kan därför övervägas och diskuteras med postmenopausala kvinnor samt med premenopausala kvinnor som avslutat familjebildningen, i synnerhet bärare av MSH6-mutation som löper en högre risk att drabbas av endometriecancer. Hos kvinnor med Lynch syndrom som opereras för kolorektal cancer kan/bör samtidig resektion av livmoder/äggstockar övervägas. De som inte önskar ovan nämnda profylaktiska ingrepp rekommenderas årliga gynekologiska undersökningar. Behandling av endometriecancer och ovarialcancer vid Lynch syndrom är densamma som vid sporadisk cancer och är i första hand kirurgisk. Ett flertal rapporter har visat att regelbunden koloskopi vid Lynch syndrom minskar risken för cancer och förlänger förväntad överlevnad. Ett intervall på 1-2 år rekommenderas med start vid års ålder. Kontrollprogram för endometriecancer kan bidra till att cancer och premaligna lesioner upptäcks tidigare, men effekten avseende morbiditet och mortalitet är oklar. Mot bakgrund av de höga riskerna rekommenderas dock gynekologiska kontroller med 1-2 års intervaller från 35 års ålder. Om cancer i ventrikel, tunntarm eller övre urinvägar förekommer i familjen rekommenderas kontroller för dessa cancerformer trots att effekten är oklar. Familjär kolonpolypos, FAP FAP kännetecknas av ett stort antal ( ) polyper i framförallt duodenum, kolon och rektum. Molekylärgenetiskt påvisas i 90 % av fallen mutation i APC genen. Prevalensen är ca 35 per miljon och i Sverige finns ca. 200 familjer med FAP. Individer som inte identifieras via familjescreening söker oftast på grund av symtom och 30 % av dessa har kolorektal cancer vid diagnos. Polyputvecklingen sker successivt och vid 40 års ålder räknar man med att alla anlagsbärare har utvecklat FAP. Merparten (70-80 %) av tumörerna är belägna i vänsterkolon och rektum. Andra vanliga fynd är polyper i övre delen av magsäcken (fundic gland polyps) som kan utvecklas till adenom. Andra tumörtyper som associerats med FAP är desmoider, thyroideacancer och medulloblastom. Molekylärgenetisk diagnostik används för att bekräfta diagnosen. Presymtomatisk genetisk testning rekommenderas från cirka 12 års ålder. I APC-negativa fall ska MUTYH-associerad polypos (MAP) uteslutas eftersom denna kan ge likartad klinisk bild. 32

33 Vid verifierad FAP rekommenderas årlig koloskopi från ca 12 års ålder fram till operation. Individer med FAP rekommenderas kolektomi när adenomantalet börjar bli stort vilken vanligen innebär operation i 20- årsåldern. Det finns ingen farmakologisk behandling som kan ersätta kirurgi vid FAP. NSAID (vanligen används COX-II hämmare) har visat sig minska såväl storlek som antalet av kolorektala adenom, men belägg för att cancerrisken minskar saknas. För personer med många rektala polyper eller vid bristande koloskopiföljsamhet bör total kolektomi med bäckenreservoar rekommenderas på grund av den kvarstående risken för rektalcancer. Individer med få rektala adenom och god följsamhet kan erbjudas kolektomi med ileorektal anastomos (IRA) eftersom de funktionella resultaten är bättre och risken för en senare rektalcancer är mindre. Kolektomi med IRA blir ofta förstahandsvalet för yngre kvinnor med önskan om framtida graviditet eftersom bäckenreservoarkirurgi påverkar möjligheten till lyckad befruktning negativt. Även profylaktisk pankreasbevarande duodenektomi alternativt pankreatiko-duodenektomi (Whipple) kan komma i fråga. Efter kolorektal kirurgi ska individer med bäckenreservoar/kontinent ileumreservoar ad modum Kock eller en IRA följas upp regelbundet med skopi vartannat år respektive var 6:e månad pga. cancerrisk i reservoaren eller i analkanalen. Endoskopisk uppföljning av övre gastrointestinalkanalen är också indicerad. Mut-YH Associerad polypos (MAP) MAP är ett ärftligt polypsyndrom där man kan påvisa mutationer i genen MUTYH (tidigare MYH). Syndromet kännetecknas av adenomatösa tjocktarmspolyper. MUTYH-mutationer har identifierats hos % av individerna med klinisk bild som vid FAP/AFAP där ingen APC-mutation påvisats. MUTYH nedärvs autosomalt recessivt vilket innebär att risken för ett helsyskon att ärva anlagen är 25 %. Cirka 1 % av normalpopulationen är heterozygota bärare av en MUTYH-mutation. MUTYH ger en klinisk bild som liknar attenuerad FAP med adenom som främst är belägna i högerkolon och ger symtom senare än vid klassisk FAP. Risken för kolorektalcancer är kraftigt förhöjd och kolorektal cancer vid diagnos förekommer oftare än vid FAP. Behandlingen är kirurgisk enligt sedvanliga principer. Om kolektomi är aktuellt är ileorektalanastomos (IRA) oftast ett bra alternativ. Individer som opererats med IRA följs upp 1-2 gånger per år. 33

34 6. SYMTOM, KLINISKA FYND, DIAGNOSTIK Sammanfattning Per rektum palpation och rektoskopi ska utföras vid symtom på kolorektal neoplasi Koloskopi är förstahandsmetod för detektion av kolonneoplasi CT-kolografi är en jämförbar detektionsmetod för kolonmalignitet men utan histopatologisk verifiering CT thorax och buk ska utföras som metastasutredning vid kolorektal cancer MRT av lilla bäckenet ska utföras vid rektalcancer för bedömning av tumörens lokala utbredning FDG-PET/CT utförs dels vid lokalt avancerad primärtumör och dels vid fjärrmetastaser för bedömning av om situationen är potentiellt kurativ eller endast palliativ Enligt SoS riktlinjer 2014 får tiden från diagnosdatum till start av behandling uppgå till högst 42 dagar 6.1 Diagnostik vid symtomgivande sjukdom Patienter med misstänkt eller säkerställd kolorektal cancer (adenocarcinom) remitteras till kirurgisk klinik där beslut tas om eventuell kompletterande diagnostisk utredning. 6.2 Initial utredning av misstänkt kolorektal cancer Vid symtom som inger misstanke på kolorektal cancer utförs rektalpalpation och rektoskopi, och patienten remitteras till koloskopi eller datortomografi (CT)-kolografi. Valet av metod (koloskopi eller CT-kolografi) avgörs av patientens ålder, allmäntillstånd, eventuella kontraindikationer mot respektive undersökning, samt av tillgänglighet såsom väntetid och tillgång till expertis för koloskopi respektive CT-kolografi. Diagnostisk säkerhet för detektion av kolorektal cancer är likartad för koloskopi och CT-kolografi, medan koloskopi har större diagnostisk säkerhet för medelstora och små polyper, som dock sällan är orsaken till cancermisstänkta symtom. Koloskopi har fördelen att möjliggöra 34

35 vävnadsprov (biopsi) vid fynd av tumör, och avlägsnande av eventuella polyper (upptäckta som bifynd) i samma seans. CT-kolografi utförs efter laxering och så kallad "fecal tagging" det vill säga peroralt intag (nedsväljning) av röntgenkontrastmedel (bariumkontrast och/eller vattenlösligt jodkontrastmedel) 1-2 dagar innan undersökningen. CT- kolografi ger inte möjlighet till vävnadsprov men har under förutsättning att CT-kolografin utförs med intravenös kontrasttillförsel fördelen att kunna utreda övriga delar av buken i samma seans. På så sätt kan information om eventuell fjärrmetastasering och andra orsaker än kolorektal cancer som orsak till patientens symtom påvisas. Eftersom CT-kolografi är en undersökning med joniserande strålning bör yngre patienter utredas med koloskopi, men stråldosen till äldre, som oftare drabbas av kolorektal cancer, är av mindre betydelse. Traditionell kolonröntgen (dubbelkontrast eller enkelkontrast) har inte längre någon plats i diagnostiken eftersom både koloskopi och CT-kolografi ger mer information och säkrare diagnostik. Om en koloskopi blir ofullständig på grund av trånga tarmförhållanden, smärtor eller andra tekniska svårigheter kompletteras med CT-kolografi för att få en fullständig kartläggning av kolon och rektum. CT-kolografi kan då utföras samma dag, med utnyttjande av redan utförd tarmrengöring (laxering), eller utföras i ett senare skede efter förnyad tarmförberedelse. Om patienten inte klarar av laxering inför koloskopi eller CT-kolografi kan en CT-kolografi med fecal tagging utan föregående laxering utföras eftersom sådan undersökning i en del fall kan ge information om förekomst av åtminstone större cancertumörer. CT-kolografi utan laxering är dock inte att betrakta som rutinmetod. MR-kolografi har potential som alternativ till CT-kolografi, men det råder idag osäkerhet om lämpligaste tekniska utförande och det vetenskapliga underlaget för metoden är otillräckligt. MR-kolografi ska därför inte betraktas som rutinmetod. 6.3 Preoperativ utredning av primär rektalcancer Vid biopsiverifierad rektalcancer innefattar preoperativ bilddiagnostisk utredning magnetkameraundersökning (MRT) av lilla bäckenet för kartläggning av lokal tumörutbredning samt CT thorax och buk för bedömning av förekomst av fjärrmetastaser till lever, lungor eller retroperitoneum. För hantering och uppföljning av nodulära förändringar i lungor vid CT thorax se Nationella riktlinjer för uppföljning av lungnoduli, se sid 40. Transrektalt ultraljud kan ge tilläggsinformation, särskilt vid riktade frågeställningar avseende överväxt vid låga rektala tumörer samt vid bedömning av ytliga tumörer. Undersökningen är att betrakta som ett komplement till MRT. 35

36 Positronemissionstomografi/datortomografi (PET/CT) med 18F-FDG utförs inte på alla patienter med kolorektal cancer. För patienter med nydiagnostiserad lokalt avancerad kolon- eller rektalcancer görs FDG- PET/CT för en säkrare stadieindelning, och för uteslutande av fjärrmetastaser inför beslut om kurativ kirurgi är möjlig. CT vid PET/CT bör om möjligt göras med intravenös kontrast och ordinär stråldos och kan då ersätta en separat CT-undersökning. Beslut om undersökningen för patienter med mindre avancerad sjukdom, fattas vanligen vid MDT och FDG- PET/CT utförs då i de fall där konventionell preoperativ bilddiagnostisk utredning är oklar med avseende på metastasutbredning eller där risken för spridd metastatisk sjukdom bedöms som hög trots att denna utredning är negativ. FDG-PET/CT utförs när CT thorax och buk visar synkron metastatisk sjukdom då det är oklart om metastaser är tillgängliga för kurativ kirurgi eller om situationen är att betrakta som palliativ. 6.4 Preoperativ utredning av primär koloncancer CT thorax och buk utförs preoperativt för att bedöma såväl utbredning av den lokala tumören som för bedömning av förekomst av fjärrmetastaser. MRT för bedömning av den lokala tumören används endast i utvalda fall där CT inger misstanke om lokalt avancerad sjukdom eller där bedömningen i förhållande till närliggande organ kan underlättas med MRT. FDG-PET/CT kan som vid rektalcancer även ge ytterligare information i utvalda fall och utförs hos patienter med lokalt avancerad sjukdom samt patienter med synkron metastatisk sjukdom för bedömning om situationen är potentiellt kurativ eller palliativ. Några särskilda situationer då alternativa utredningsvägar kan var aktuellt beskrivs nedan Vid radiologiskt klar cancer I dessa fall kan patienter i undantagsfall opereras utan föregående verifikation med koloskopi. I dessa fall övervägs intraoperativ koloskopi och clean colon koloskopi postoperativt Vid kliniskt klar cancer (oftast endoskopiskt) men negativa biopsi(-er) med avseende på cancer I dessa fall genomförs bilddiagnostisk undersökning på samma sätt som vid sedvanlig preoperativ utredning inför multidisciplinär konferens. Det innebär att diagnostik inte fördröjs och preoperativ utredning kan även vara vägledande om det rör sig om cancer och varifrån eventuella förnyade biopsier kan ge diagnos. 36

37 6.4.3 Vid kontraindikationer mot magnetkameraundersökning I dessa fall används CT för att bedöma tumörer i mellersta och övre rektum. Vid låga tumörer i rektum kompletteras CT om möjligt med transrektalt ultraljud för bedömning av tumörens relation till bäckenbotten, sfinktrar och närliggande organ Vid kliniskt avancerad sjukdom med nedsatt allmäntillstånd Dessa patienter utreds lämpligen med CT thorax och buk. Om spridd sjukdom diagnostiseras kan CT vara vägledande för behov av ytterligare preoperativ utredning. Detta utredningsförfarande används också vid utredning om patient söker för akuta buksmärtor eller symtom på tarmhinder Utredning av cancer i den pelvint belägna delen av colon sigmoideum Hos patienter med koloncancer belägen nedom promontoriehöjd är MRT ofta av värde, särskilt när det gäller att preoperativt kartlägga lokalt avancerad sjukdom med bedömning av tumörens relation i förhållande till bäckenväggen, urinvägar och genitalia. 6.5 Utredning inför kirurgi av levermetastaser Behandling av levermetastaser kan signifikant förlänga patientens överlevnad vid kolorektal cancer och utredning av misstänkta levermetastaser bör därför ha hög prioritet. I första hand bedöms befintligt undersökningsmaterial (vanligen CT) inför beslut om ytterligare utredning. Patienter som bedöms ha potentiellt kurabel metastasering diskuteras därefter vid multidisciplinär konferens för beslut om fortsatt utredning eller åtgärd. MR med leverspecifikt kontrastmedel bör ingå i den preoperativa utredningen. Hos patienter med diffus leversjukdom (till exempel leverförfettning eller påverkan av cytostatika) ger undersökning av lever med MRT mer information än med CT. När levermetastaser har diagnostiserats görs en FDG-PET/CT undersökning före metastaskirurgi, i första hand för att utreda om extrahepatisk spridning föreligger. 37

38 6.6 Utredning vid misstänkt recidiv Vid misstänkt lokalrecidiv görs i första hand en CT-undersökning med intravenös kontrast. Postoperativa förändringar kan försvåra bedömningen och diagnostik av små peritoneala metastaser är osäker. Vid stigande S-CEA kan FDG-PET/DT göras utan föregående CT. Recidiven kan vara lokala eller ses som tumörspridning till peritoneum eller lymfkörtlar. Även små peritoneala tumörer har ofta höggradigt ökad metabolism och kan därför lokaliseras med FDG-PET/CT. När det finns misstanke om begränsat lokalrecidiv eller metastasering som man överväger att behandla med kirurgi bör en FDG-PET/CT föregå kirurgi. Om frågeställningen rör lokalt tumörrecidiv i lilla bäckenet bör MRT ingå i utredning vid, särskilt i fall av komplicerad postoperativ anatomi då undersökningen underlättar den kirurgiska planeringen av tumörrecidiv. 6.7 Bedömning av preoperativa bilddiagnostiska undersökningar Standardiserad bedömningsmall för utlåtande vid preoperativ bilddiagnostisk utredning säkerställer att nödvändig medicinsk relevant information om bedömbara prognostiska faktorer finns med i utlåtandena. För varje patient ska, oavsett kvaliteten på den preoperativa bilddiagnostiska utredningen, TNM-stadium och en bedömning av tumörens relation till mesorektal gräns och förekomst av extramural kärlinvasion dokumenteras inför multidisciplinär konferens. En utlåtandemall har tagits fram i ett samarbete mellan flera kolorektalt intresserade radiologer i Uppsala, Stockholm och Umeå och ett flertal workshops kring denna hölls under Standardmallen kommer att implementeras under 2014 och ingå som separat del i anmälningsformuläret i Svenska Kolorektal cancer Registret. 6.8 Tid till preoperativ utredning av kolorektal cancer Enligt Socialstyrelsens riktlinjer 2014 bör tiden mellan diagnosdatum till datum för start av behandling inte överstiga 42 dagar. Diagnosdatum definieras i kvalitetsregistret för kolorektal cancer som det datum då diagnosen ställdes kliniskt, det vill säga när tumören ses vid rektoskopi, koloskopi eller CT-kolografi och i andra hand som när provexcision besvaras histopatologiskt med oväntat malignt fynd eller kolorektal cancer diagnostiseras vid akut kirurgi. 38

39 6.9 Minimal standard MRT vid preoperativ utredning av rektalcancer, protokollrekommendationer 39

40 6.10 PM Accidentiellt funna noduli i lunga - remissvägar och utredningsgång. 40

41 41

42 7. KATEGORISERING AV TUMÖREN 7.1 Patologi Diagnostik baserad på ljusmikroskopisk vävnadsanalys av kolorektala tumörer är avgörande för beslut om endoskopisk/kirurgisk åtgärd och för beslut om neoadjuvant/adjuvant behandling. Ger också återkoppling till MDT teamet avseende radiologisk ctnm bedömning, kirurgisk kvalitet och onkologiska behandlingsresultat (1,2). Patologen ska grunda sin bedömning på WHO Classification of Tumours of the Digestive System 2010 och 7:e utgåvan av UICC TNM Classification of Malignant Tumours. För att säkra nationell enhetlighet och kvalitet bör hantering av preparat ske enligt i detta vårdprogram angivna riktlinjer och PAD utformas enligt angiven strukturerad svarsmall (3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 21) Klassifikation enligt WHO 2010 (4) Dysplasi anges i en tvågradig skala, låggradig dysplasi och höggradig dysplasi, där sistnämnda även kan innefatta i lamina propria invasivt växande körtlar. Man förespråkar att även cancer ska graderas i låggradig och höggradig istället för den tidigare använda differentieringsgraderingen så att högt och medelhögt differentierad cancer inkluderas i kategorin låggradig, liksom MSI- H cancrar. Cancer kan subklassificeras i adenocarcinom, adenoskvamöst carcinom, spolcelligt carcinom, skivepitel-carcinom och odifferentierat carcinom. Mer än 90 % av de kolorektala cancrarna utgörs av adenocarcinom. Mucinös cancer är en slembildande variant av adenocarcinom där >50 % av tumören utgörs av tumörepitelinnehållande slemsjöar. Signetringcellscarcinom är också en variant av adenocarcinom där >50 % av tumörcellerna utgörs av signetring celler. Mucinöst respektive signetringcells carcinom utan MSI-H är att jämställa med höggradig cancer. 42

43 7.1.2 Klassifikation enligt TNM7 (3) Sju nya kliniskt signifikanta prognostiska faktorer rekommenderas i denna upplaga av TNM, listade nedan. Primärtumör (T) TX T0 Tis T1 Tumörens utbredning kan inte bedömas Inga tecken till primärtumör Carcinoma in situ: Intraepitelial eller invasion i lamina propria Tumören invaderar submucosan Subklassifikation T1 Sm1 Invasion av den ytligaste 1/3 av submucosan Sm2 Invasion ner i 2/3 av submukosan Sm3 Invasion ner i djupaste delen, 3/3 av submukosan T2 T3 Tumören invaderar m. propria Tumören invaderar genom m. propria ut i perikolorektal vävnad Subklassifikation T3* T3a minimal invasion, <1 mm, nedom m. proprias gräns T3b lätt invasion, 1-5 mm invasion nedom m. proprias gräns T3c måttlig invasion, >5-15 mm nedom m. proprias gräns T3d extensiv invasion, >15 mm nedom m. proprias gräns T4a T4b Tumören penetrerar viscerala peritoneums yta Tumören invaderar andra organ eller strukturer * Djupet av infiltration har rapporterats påverka prognos oavsett om det finns lymfkörtelmetastaser. Extramural utbredning mer än 5 mm har visat sig vara ett kritiskt mått med sämre prognos i flera studier. Därför kan en enklare uppdelning vara lämplig där det anges om tumören infiltrerar mer eller mindre än 5 mm (pt3a/b alternativt pt3c/d). Subklassifikation av T3 kan betraktas som optimal tilläggsinformation. Kommentar: Prefixer c används för klinisk klassifikation, p för histopatologisk klassifikation, y för klassifikation efter neoadjuvant behandling och r för recidiv efter tumörfritt intervall. 43

44 Regionala lymfkörtlar (N) Nx N0 N1 N1a N1b N1c* N2 N2a N2b Nodalt status inte känt/regionala lymfkörtlar kan inte bedömas Inga regionala lymfkörtelmetastaser Metastas i 1-3 regionala lymfkörtlar Metastas i 1 regional lymfkörtel Metastas i 2-3 regionala lymfkörtlar Tumour deposits i subserosa, mesenterium eller icke peritonealiserad perikolisk eller perirektal vävnad utan förekomst av regional lymfkörtelmetastasering Metastas i 4 eller fler regionala lymfkörtlar Metastas i 4-6 regionala lymfkörtlar Metastas i 7 eller fler regionala lymfkörtlar *En tumour deposit (fri tumörhärd) i perikolorektal fettväv kan representera såväl diskontinuerlig tumörspridning som kärlinvasion med extravaskulär spridning eller en helt tumörgenomvuxen lymfkörtel. Fjärrmetastasering (M) M0 M1 M1a M1b Inga fjärrmetastaser Kända fjärrmetastaser Metastasering till ett organ eller en lokal Metastasering till mer än ett organ/lokal eller till peritoneum Kommentar: Patologen gör patologisk klassifikation, ptn. Klassificeringen ptnm kräver mikroskopisk undersökning av den metastassuspekta förändringen 44

45 Stadieindelning Stadium T N M 0 Tis N0 M0 I T1 N0 M0 T2 N0 M0 IIA T3 N0 M0 IIB T4a N0 M0 IIC T4b N0 M0 IIIA T1 T2 N1/N1c M0 T1 N2a M0 IIIB T3 T4a N1/N1c M0 T2 T3 N2a M0 T1 T2 N2b M0 IIIC T4a N2a M0 T3 T4a N2b M0 T4b N1 2 M0 IVA Any T Any N M1a IVB Any T Any N M1b R-klassificering av eventuell kvarvarande tumör R0 R1 R2 Kommentar Komplett tumörresektion med alla resektionsytor histologiskt tumörfria. Inkomplett tumörresektion med histologiskt men ej makroskopiskt tumörengagerande resektionsytor. Inkomplett tumörresektion makroskopiskt. Patologen ger i sitt svar underlag för kirurgens R-klassificering. Prognostiska faktorer CEA TD CRM PN MSI TRG KRAS (Carcinoembryonalt antigen) (Tumour deposits) (Cirkumferentiell resektionsmarginal) (Perineural invasion) (Mikrosatellit instabilitet) (Tumör regressionsgrad) (Genetisk analys K-RAS status) 45

46 7.2 Vävnadsdiagnostik före operation Biopsier från tumören läggs omedelbart i formalin och skickas till patologavdelningen. Ju större och mer centrala, djupare vävnadsbitar som tas, desto större är chansen att erhålla för cancer diagnostiskt material. Malignitetskriteriet för carcinom i kolon/rektum är tumörinfiltration genom muscularis mucosae, varför denna struktur och delar av submukosan måste kunna identifieras i biopsierna (4). Lamina propria är normalt 1-2 mm tjock och i fall av tumöromvandling betydligt tjockare. Biopsimaterial från polyper är ofta starkt termiskt artefaktpräglade och ger dessutom sällan en representativ bild av hela polypen, varför polypexcision rekommenderas för adekvat diagnostik (11). PAD ska innehålla uppgifter om eventuell dysplasigrad/cancer förekomst och polyptyp/cancertyp enligt WHO 2010 med förbehåll för tumörheterogenitet. Optimalt är uppgifter om biopsiernas antal, storlek och grad av tumörengagemang och eventuell lymfovaskulär invasion. 7.3 Vävnadsdiagnostik efter operation Polyper och flacka adenom Med polyp menas en exofytisk förändring och begreppet innefattar adenom (neoplastisk epitelial förändring) och hyperplastisk polyp men inte flacka adenom. Histologiskt indelas adenom i tubulära, tubulovillösa, villösa och sågtandade adenom baserat på den totala andelen tubulära och villösa strukturer och dysplasigraderas enligt WHO Dessutom bedöms anläggningssättet enligt figur nedan. Stjälkad Bredbasig Flack Stjälkens längd > dess bredd Stj älkens bredd > dess längd Dysplasi mindre än två gånger normal mucosa höjd Högst malignitetsrisk har adenom större än 1 cm, med villös arkitektur och höggradig dysplasi samt flacka/nedsänkta adenom (4, 10). 46

47 7.3.2 Hantering av polypektomipreparat, mukosaresektat och TEM preparat Om cancermisstänkt polyp föreligger så ska tagstället markeras med t.ex. injektion av kolpartiklar i tarmväggen för att vid eventuell senare tarmresektion kunna identifieras vid den histopatologiska undersökningen. Kirurgen/endoskopisten bör markera resektionskanten/stjälken med tusch eller löst knuten sutur och montera mukosaresektat/tem preparat på korkplatta med djupa resektionsytan nedåt mot plattan innan fixering i formalin. I remissen ska typ av ingrepp och antal preparatburkar anges samt polypens storlek, utseende och lokalisation. Det ska framgå huruvida radikalitetsbedömning önskas och huruvida makering av tagstället gjorts. På patologavdelningen ska om möjligt resektionsytan identifieras och eventuellt tuschas. Polyper skärs i tunna skivor parallella med stjälken och bäddas i sin helhet. Mukosaresektat och TEM preparat skivas i tunna skivor och bäddas i sin helhet. Om marginalen är mindre än 3 mm åt något håll bör man ta en bred skiva som i sin tur skivas vinkelrätt mot föregående snitt så att radikaliteten kan bedömas. Se figur nedan. PAD ska innehålla uppgifter om polypstorlek, polyptyp, dysplasigrad och om möjligt radikalitetsbedömning (15) Invasiv cancer i polypektomipreparat, mukosaresektat eller TEM preparat Cancertyp anges enligt WHO Invasionsdjupet ska bedömas histopatologiskt för stjälkade polyper enligt Haggitts 4 gradiga nivåskala och för bredbasiga polyper enligt Kikuchi klassifikationen Sm1-3 för infiltrationsdjup i submukosa, eftersom eventuell ytterligare kirurgisk åtgärd vidtas beroende på invasionsdjupet. De två systemen är delvis överlappande. Haggitts nivå 1-3 motsvarar Sm1. Nivå 4 kan representera såväl Sm1 som till och med Sm 3. Om muscularis propria inte finns representerad i materialet kan Sm subklassificering inte göras. Man kan då istället mäta invasionsbredd och djup i mm (klassifikation enligt Ueno) och ange detta i PAD (12, 13, 14). 47

48 PAD bör innehålla uppgifter om: Polypstorlek Polyptyp Cancertyp ptn Lämplig subklassificering av invasionsdjup Radikalitetsbedömning med angivande av minsta avstånd mellan tumör och sido- respektive djup resektionsyta samt eventuell lymfovaskulär invasion (15) Tarmresektat Tarmresektat vid kolorektal cancer utgörs av ett flertal preparattyper såsom högersidiga kolektomier, delar av vänsterkolon, rektalresektat och rektalamputat samt en-bloc preparat ibland innefattande bäckenets alla organ inklusive vidhängande tunntarmsslyngor och sakrum. I vårdprogrammet rekommenderad hantering gäller typfallen högersidigt kolonresektat och rektalresektat. Anvisningarna kan med fördel appliceras även på övriga preparattyper. Bedömning och adekvat sampling av de kirurgiska resektionsytorna är olika för de olika preparattyperna beroende på den varierande grader av serosatäckning respektive retroperitoneala anläggningsytan i kolorektums olika segment (3). I figuren nedan representerar A förhållandena i kolon ascendens och descendens, B sigmoideum och C extraperitoneala rektum Kirurgens hantering av operationspreparat Kirurgkliniken och patologilaboratorium bör enas om formerna för omhändertagande av preparat inklusive eventuell biobanking. Två alternativ kan väljas: 1. Färskt preparat sänds rengjort till patologen utan fördröjning för att minimera autolys. Viktiga strukturer såsom kärlsträngens proximala kant, distal resektionsrand, retroperitoneal anläggningsyta, uretärer etc., markeras av operatören med löst knuten sutur eller tusch. 48

49 2. Preparatet formalinfixeras i burk anpassad till preparatets form. Koloncancer. Tarmen uppklipps antimesenteriellt proximalt och distalt om tumör (tumören får ej genomskäras), rensköljs i vatten, tumörområdet uppnålas eventuellt på korkplatta. En grovt perforerad plastslang eller skumgummitampong inläggs i lumen i tumörområdet för att underlätta fixering och motverka autolys av tumören. Preparatet formalinfixeras. Rektalcancer. Tarmen behålls ouppklippt men rensköljs i vatten, fylls med formalin och försluts i bägge ändar eller så uppklipps sigmoideum antimesenteriellt (tumören får ej genomskäras), skumgummitampong inläggs genom rektum och preparatet formalinfixeras Patologens hantering av färska operationspreparat Optimalt är att makrofotografera färska preparat för dokumentation av kirurgisk kvalitet och visning på MDT-konferens. TME preparat bedöms avseende form och yta (16). Om biobanking ska ske så öppnas tarmlumen någon cm proximalt om tumören och tumör tillvaratas så att radikalitetsbedömning inte äventyras. I övrig hanteras preparatet enligt punkt 2a/2b ovan Bedömning av yta och form på färska TME preparat (Mesorektal grading) Makroskopisk bedömning av TME preparat enligt nedan är optimalt och ger information om kvaliteten på den kirurgiska tekniken och har visat sig ge prognostisk information avseende lokalrecidiv och fjärrmetastasering. Komplett = intakt mesorektum med endast mindre oregelbundenheter i den glatta mesorektala ytan. Ingen ytdefekt större än 5 mm. Ingen konform/avsmalning mot distala kanten av preparatet. Vid transversell snittning ses en jämn cirkumferentiell resektionsyta. Nästan komplett = måttlig bulk till mesorektum och oregelbundenheter i den mesorektala ytan. Måttlig konform/avsmalning distalt är tillåten. Tarmens muskelvägg är inte synlig undantaget levator musklernas infästning. Inkomplett = liten bulk till mesorektum med defekter nående ner till muscularis propria och/eller mycket oregelbunden cirkumferentiell resektionsyta. 49

50 7.3.8 Utskärning av fixerade operationspreparat Sedvanlig dokumentation avseende preparattyp, preparatmått, tumörmått, makroskopisk bedömning av resektionsytor. Material samplas från longitudinella resektionsytor, kärlsträng, polyper, appendix etc. Icke peritonealiserade resektionsytor tuschas. Vid rektalcancer skivas rektum från distal riktning i 0,5 mm tjocka transversella skivor fram till någon centimeter proximalt om tumör. Optimalt lägg skivorna på bricka och makrofotograferas för visning på MDT konferens. Vid koloncancer skivas tumörområdet i 0,5 mm tjocka transversella skivor. Om tumörområdet är litet kan central transversell skiva och korssnitt mot normal slemhinna vara lämpligt. Optimalt lägg skivorna på bricka och makrofotograferas för visning på MDT konferens. Den eller de skivor där tumören har maximalt infiltrationsdjup och/eller växer med minst marginal mot icke peritonealiserad resektionsyta eller mesokolisk resektionsyta tillvaratas för storsnitt. För att säkerställa representativitet avseende kärlinvasion och perineural tumörväxt samt för eventuella behov av tilläggsanalyser behöver ytterligare tumörsnitt tas i standardkassetter. Om tumören är ytligt växande (T1 till T2) bör hela tumörområdet bäddas för att inte missa eventuell inväxt eller genomväxt av m. propria. Elastinfärgning eller immunhistokemisk färgning för kärlendotel kan underlätta bedömning av kärlinvasion. Lymfkörtlar från icke bäddade skivor framdissekeras eller samplas tillsammans med tuschad resektionsyta. I resterande delar av preparatet friprepareras tarmfettet och skivas i tunna skivor. Lymfkörtlar framdissekeras eller samplas tillsammans med tuschad resektionsyta. Utskärningsförfarandet dokumenteras noggrant och glaslista upprättas där det tydligt framgår vad det bäddade materialet representerar Bedömning av lymfkörtelstatus Antalet undersökta körtlar är av största vikt för korrekt stadieindelning och lymfkörtelstatus är det enskilt viktigaste underlaget inför beslut om adjuvant behandling samt är en god indikator på utskärningskvaliteten. Fynd av mer än 12 negativa regionala lymfkörtlar är prediktivt för lymfkörtelnegativitet. Flertalet lymfkörtlar med metastaser är mindre än 0,5 cm i diameter. Fynd av isolerade tumörceller (ITC) <0,2 mm ändrar inte N-klass. Fynd av mikrometastas (>0,2 mm men <2,0 mm) ska klassificeras som N1(mic). För närvarande rekommenderas internationellt varken nivåer eller specialtekniker för den rutinmässiga histopatologiska analysen (3). 50

51 Ur perspektivet av kapacitetsbrist på patologlaboratorierna och önskemål att bädda samtliga lymfkörtlar finns det anledning att försöka rätt balansera arbetsinsats mot erhållen kvalitet (18). Om man strävar efter att visualisera den del av lymfkörteln som har maximal yta randsinus, oftast en longitudinell mittskiva, så torde det räcka att bädda en skiva från varje lymfkörtel, alternativt ena halvan av lymfkörteln. Flera lymfkörtlar kan bäddas i en kassett bara detta tydligt anges i glaslistan. Det finns ingen internationell konsensus inom området men ett fåtal studier har utförts där bäddning av hela lymfkörtlar respektive nivåsnittning i efterhand på stora material inte medfört ändrad stadieindelning för enskilda patienter när övriga prognostiska faktorer inkluderats (19, 20). Delegation av utskärning av det från kolorektala tumörpreparat fridissekerade tarmfettet (se ovan under "Utskärning av fixerade operationspreparat") till specialutbildade biomedicinska analytiker har prövats och gett goda resultat avseende lymfkörtelskörd samt inneburit en för utskärningen avsevärt minskad åtgång av läkararbetstid (9) Bedömning av peritonealiserad tarmyta Diagnosen mikroskopisk perforation av viscerala peritoneum kräver histologisk identifiering av tumör subserosalt med utväxt på peritoneala ytan och/eller positiv cytologi från serosalt avskrap eller imprint och klassificeras T4a (22) Bedömning av icke peritonealiserad resektionsyta (CRM) Icke peritonealiserade resektionsytor i kolon är svåra att identifiera på färska preparat och synnerligen svåra att identifiera på fixerade preparat. Om CRM finns i tumörområdet bör därför kirurgen märka ut CRM eller tillsammans med patologen identifiera området. Cekum, transversum och sigmoideum är oftast helt täckta av peritoneum och där utgörs CRM av den mesenteriella resektionsytan. Växt genom peritonealbeklädd yta ska dock inte anges som icke radikal resektion Minsta avstånd mellan CRM och tumör uppmäts på glas och anges i millimeter. För TME preparat anges CRM+ om avståndet mellan tumör och CRM är 1 mm eller mindre, eftersom risken för lokalrecidiv är signifikant ökad (3). Observera att även lymfkörtelmetastas/td/kärlinvasion kan utgöra det fokus som utgör minsta avstånd mellan tumör och CRM (24). 51

52 Bedömning av tumör regression efter neoadjuvant behandling Tumör regression ska bedömas och anges enligt den i TNM7 angivna 4 gradiga skalan. 0 = Komplett respons = Inga viabla cancerceller 1 = Måttlig respons = Enstaka eller små grupper av tumörceller 2 = Minimal respons = Kvarvarande cancer överskuggas av fibros 3 = Dålig respons = Minimal eller ingen påverkan på tumören Hantering av preparat vid ypt0 (ingen kvarvarande primärtumör efter neoadjuvant behandling) (21) Det saknas internationell konsensus avseende preparathantering vid ypt0. Ändå är det av största vikt att hanteringen är enhetlig så att optimalt underlag för studier och nationella behandlingsjämförelser säkras. Vi rekommenderar hantering enligt Phil Quirkes anvisningar, sammanfattade nedan. "Initialt ska fem klotsar från tumörområdet bäddas. Om ingen tumör hittas i dessa ska hela tumörområdet tas till histologisk undersökning. Om ingen tumör hittas då heller ska ytterligare djup snittas på allt material. Om ingen tumör hittas då heller så kan man ange ypt0". Anvisningarna ovan gäller normalklotsar och förutsätter kännedom om tumörlokal och tumörutbredning före och efter neoadjuvant behandling. I Sverige används storsnittsteknik, varför antalet klotsar kan minskas under förutsättning att hela tumörområdet alltid bäddas. 7.4 Standardiserad remiss och svarsmall (5,6,7,21,22) Remissrubriker Remisshuvud med sedvanliga uppgifter Antal burkar Typ av operation Tumörlokalisation Neoadjuvant behandling (radio- och/eller kemoterapi, ja/nej) Tumörstorlek (i första hand efter neoadjuvant behandling) 52

53 ctnm Makroskopiskt radikalt (ja/nej) Fjärrmetastasering (ja/nej) Hereditet (ja/nej) Svarsmallrubriker Remisshuvud med sedvanliga uppgifter Makroskopisk bedömning Handläggning (utskärningsförfarandet beskrivs) Förklarande bitförteckning (vad som tillvaratagits för histologi) Mikroskopisk bedömning Lymfkörtelstatus (totalt antal lymfkörtlar och antal positiva lymfkörtlar) ptn klassifikation samt prognostiska faktorer (minst CRM, TD, PN, V/L) Övrigt Diagnos 53

54 7.5 Vårdprogramblankett kolorektal cancer 54

55 7.6 Gradering enligt WHO 2010 Låggradig cancer = Mer än eller lika med 50 % körtelformationer Höggradig cancer = Mindre än 50 % körtelformationer. Signetringcellscancer, småcellig cancer och odifferentierad cancer är höggradiga om inte MSI-H. 55

56 Referenser 1. Nagtegaal ID, van Krieken JH. The role of the pathologists in the quality control of diagnosis and treatment of rectal cancer an overview. Eur J Cancer 2002;38: Palmer G. Multidisciplinära konferenser förbättrar kolorektalkirurgin. Onkologi i Sverige 2009;3: UJCC TNM Classification of Malignant Tumors, 7:th Edition 4. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. 4:th Edition, Messenger DE, McLeod RS, Kirsch R. What impact has the introduction of a synoptic report for rectal cancer had on reporting outcomes for specialist gastrointestinal and nongastrointestinal pathologists? Arch Pathol Lab Med 2011;135(11): Beattie GC, McAdam TK, Elliott S, Sloan JM, Irwin ST. Improvement in quality of colorectal pathology reporting with a standardized proforma a comparative study Colorectal Dis 2003;5(6): Chan NG, Duggal A, Weir MM, Driman DK. Pathological reporting of colorectal cancer specimens: a retrospective survey in an academic Canadian pathology department Can J Surg 2008;51(4): Siriwardana P, Pathmeswaran A, Hewavisenthi J, Deen KI. Histopathology reporting in colorectal cancer: a proforma improves quality Colorectal Dis 2009;11(8): Buchwald P, Olofsson F, Lörinc E, Syk I. Standard protocol assessment of colon cancer improves the quality of pathology Colorectal Dis 2011;13(3):e Kudo S, Lambert R, Allen JI. Non-polypoid neoplastic lesions of the colorectal mucosa Gastrointest Endosc 2008;68(4 Suppl):S Gondal G, Grotmol T, Hofstad B, Bretthauer M, Eide TJ, Hoff G. Biopsy of colorectal polyps is not adequate for grading of neoplasia Endoscopy 2005;37(12): Haggitt RC, Glotzbach RE, Soffer EE, Wruble LD. Prognostic factors in colorectal carcinomas arising in adenomas: implications for lesions removed by endoscopic polypectomy Gastroenterol 1985;89(2): Kikuchi R, Takano M, Tagaki K, Fujimoto N, Nozaki R, Fujiyoshi T, Uchida Y. Management of early invasive colorectal cancer Risk of recurrence and clinical guidelines Dis Colon Rectum 1995;38(2):

57 14. Ueno H, Mochizuki H, Hashicuchi Y, Shimazaki H, Aida S, Hase K, Matsukuma S, Kanai T, Kurihara H, Ozawa K, Yoshimura K, Bekku S. Risk factors for an adverse outcome in early invasive colorectal carcinoma Gastroenterol 2004;127: The Royal College of Pathology. Dataset for colorectal cancer (2nd edition) Sept Nagtegaal ID, van de Velde CJH, van der Worp E, Kapitein E, Quirke P, van Krieken JHJM. Macroscopic evaluation of rectal cancer resection specimen: Clinical significance of the pathologist in quality control J Clin Oncol 2002;20: Jass JR, O Brien MJ, Riddell RH, Snover DC. Recommendations for the reporting of surgically resected specimens of colorectal carcinoma Hum Pathol 2007;38: Beckman Suurküla M. Svensk patologi en översyn och förslag till åtgärder. S2011/5140/FS 19. Ervine A, Houghton J, Park R. Should lymph nodes from colorectal cancer resection specimens be processed in their entirety? J Clin Pathol 2012;65(2) Ludeman L, Shepherd NA. Macroscopic assessment and dissection of colorectal cancer resection specimens Current Diagnostic Pathology 2006;12: Quirke P, Morris E. Reporting colorectal cancer Histopath 2007;50: Wittekind CH, Compton CC, Brierley J, Sobin LH TNM Supplement A Commentary on uniform use 2012 Fourth Edition Wiley-Blackwell ISBN

58 8. MULTIDISCIPLINÄR TERAPIKONFERENS Det får idag anses som ett krav för vårdande enheter att behandla patienter med kolorektal cancer inom ramen för MDT även om det vetenskapliga underlaget för att bedöma effekten av multidisciplinär terapikonferens är otillräckligt. Randomiserade kontrollerade studier (RCT) och systematiska översikter saknas helt. Det befintliga vetenskapliga underlaget definierar inte heller sammanställningen av den multidisciplinära konferensen. Det bedöms emellertid näst intill omöjligt att idag genomföra en RCT som studerar effekten av MDT då detta idag skulle vara oacceptabelt för såväl behandlande läkare som patienter. De positiva generella effekterna och även de mer specifika, vetenskapligt underbyggda, konsekvenserna av MDT bedömning går inte att förbise vid modern kolorektal cancerbehandling. Samtliga patienter med kolorektal cancer bör därför idag behandlas inom ramen för MDT. 8.1 Multidisciplinär terapikonferens (MDT) Cancerdiagnostik, behandling och vård innebär teamarbete på multiprofessionell bas. Teamarbetet formeras så att man skapar en helhetssyn i hela cancervårdkedjan, från primär prevention till vård i livets slutskede. De flesta patienter med tumörer handläggas idag via en multidisciplinär terapikonferens (MDT) i syfte att optimera behandlingen genom gemensam diskussion och behandlingsrekommendation baserad på bedömning av olika specialister. Behandlingen av kolorektal cancer idag inbegriper ofta flera behandlingskomponenter såsom t.ex. kirurgi, strål- samt cellgiftsbehandling. Den multimodala behandlingen innebär en ökad komplexitet vid behandlingsbeslut som kräver flera olika specialisters samlade bedömning. Parallellt med den förbättrade multimodala behandlingen har också en förbättrad utredning (staging) introducerats som möjliggör en ökad individualisering och prognostisering av patienter med kolorektal cancer. Individanpassad behandling beaktar såväl individens hälsostatus som tumörens egenskaper. Därutöver ställer modern cancerbehandling krav på att välja rätt sekvens och strategi, t.ex. avseende val att starta med kirurgi eller strål-/cytostatikabehandling och vilken kombination av aktiva läkemedel som skall väljas i olika behandlingssteg. En och samma patient kan komma att behöva diskuteras vid flera tillfällen under sjukdomsförloppet. Sammantaget har detta lett till ett ökat behov för de inom utredning och behandling 58

59 ingående specialiteterna att träffas för att samlat diskutera den enskilda patienten (multidisciplinär terapikonferens, MDT). Sammansättning av ingående deltagare vid multidisciplinära konferensen varierar över landet och är inte vetenskapligt underbyggd. Vanligen innefattar MDT konferensen för patienter med kolorektal cancer, kolorektalkirurg, onkolog, radiolog, patolog samt koordinatorsköterska. Vid behov medverkar även lever- samt thoraxkirurg. Evidensläget avseende värdet av MDT är lågt, systematiska översikter och randomiserade kontrollerade studier (RCT) avseende patienter med kolorektal cancer saknas helt. Emellertid anses MDT vid omhändertagande av cancerpatienter i allmänhet resultera i en samtida fokusering av olika specialiteter kring patientens behandling och vård, att interprofessionell kommunikation underlättas samt ge en ökad möjlighet till skräddarsydd behandling. Vidare anses MDT öka antalet inklusioner av patienter i vetenskapliga studier samt ha en positiv effekt på möjlighet till undervisning och spridning samt implementering av ny kunskap. De negativa konsekvenser som lyfts fram är att MDT bedömningar teoretiskt sett skulle kunna leda till ökade kostnader för sjukvården på kort sikt samt även kunna resultera i en tidsbrist för den enskilde specialisten då MDT konferenser kräver tid för, utöver den faktiska tidsåtgången för konferensen, såväl förberedelse som efterarbete av relativ stor omfattning. Generella positiva effekter av Multidisciplinär terapikonferens inom cancervården: Alla relevanta kompetenser fokuserar samtidigt på personens behov. Kommunikation mellan olika specialiteter och professioner underlättas. Ökad möjlighet till skräddarsydd behandling. Ökar antalet patienter som inkluderas i RCT/vetenskapliga studier. Förbättrad möjlighet till undervisning/spridning av budskap. Mer kolorektal cancer specifika effekter, påvisade i enstaka fallserier och kohortstudier, är att patienter som behandlas inom ramen för MDT erhåller (neo)adjuvant behandling i högre utsträckning jämfört med patienter som ej bedöms i en MDT konferens (McDermid et al 2009, Phelip et al 2010, Palmer et al 2011). Vidare har det visats att MDT bedömning av patienter med rektalcancer leder till mer komplett preoperativ staging, ökad lokal tumörkontroll genom att andelen patienter med involverad cirkumferent resektions marginal (CRM+) minskar och andel patienter som erhåller radikal kirurgi ökar (Burton et al 2006, Segelman 2009, Schwellengreber 2011). Bedömning av patienter inom ramen för MDT konferenser kan därmed tillföljd förväntas öka överlevnaden i kolorektal cancer sekundärt till en optimerad multimodal behandling avseende såväl (neo)adjuvant behandling som förbättrad kirurgisk radikalitet, dock finns det sannolikt fortfarande en positiv selektion till vilka patienter som bedöms i MDT varför resultaten förblir osäkra (Segelman 2009, Lordan 2009, McDermid 2009, Palmer 2011). 59

60 Referenser Burton et al. MRI directed multidisciplinary team preoperative treatment strategy: the way... Br J of Cancer (2006)94, Lordan et al. A 10 year study of outcome following hepatic resection of colorectal liver met... EJSO 35 (2009) Segelman et al. Differences in multidisciplinary team assessment and treatment. ColorectalDis (2009) ii, MacDermid et al. Improving survival with the colo-rectal cancer multidisciplinary team Colorectal Dis (20099, ii Phelip et al. A population-based study of adjuvant chemotherapy for stage II-III coloncancer. Gastroenterlogie (2010) 34, Swellengrebel et al. Multidisciplinary Discussion and management of rectal cancer World Journal of Surg (2011) 35, Palmer G, et al. Preoperative tumour staging with multidisciplinary team Colorectal Dis Dec; 13(12):

61 9. PRIMÄR BEHANDLING Sammanfattning ERAS-protokoll bör användas vid elektiv kolorektal kirurgi, då detta visats medföra: En halvering av postoperativa komplikationer (låg-måttlig evidensstyrka). Minskad vårdtid med ca 2-3 dagar utan ökad återinläggningsfrekvens (måttlig-hög evidensstyrka) Såväl alkoholmissbruk som rökning ökar den postoperativa komplikationsrisken och dessa patienter bör erbjudas stöd för att kunna bryta minst 4 veckor före planerad operation. Intensiv rökstoppsintervention ger elva gånger högre sannolikhet att uppnå rökstopp än standardinformation och ger nära 60 % lägre risk för postoperativa komplikationer (hög evidensstyrka) Restriktiv perioperativ vätsketillförsel, till exempel individuellt styrt av esofagus-doppler, är associerat till färre postoperativa komplikationer (måttlig evidensstyrka). Patienter bör ges sockerinnehållande klar dryck preoperativt samt tidigt postoperativt. 9.1 ERAS Med hjälp av det multimodala ERAS (Enhanced Recovery After Surgery) - programmet som innehåller specifika evidensbaserade perioperativa åtgärder kan återhämtningen efter kolorektal kirurgi förbättras jämfört med traditionell perioperativ vård. Flera studier har visat att ERAS-programmet minskar risken för postoperativ kirurgisk stress och organdysfunktion. Effekten/skillnaden på kliniska utfallsparametrar (mortalitet, morbiditet, antal vårddagar, återinläggningar) mellan ERAS- programmet och traditionell perioperativ vård har nyligen bedömts i två systematiska översikter, Spanjersberg et al: Cochrane, 2011 och Varadhan et al: Clin.nutr, 2010 (1, 2) samt en randomiserad kontrollerad studie, Vlug et al: Annals of Surgery, 2011 (3). 61

62 30-dagars mortalitet Mortaliteten bland patienter opererade inom ett ERAS-program var 0.4 % jämfört med 1.3 % för patienter opererade inom en traditionell perioperativ vård. Skillnaden var inte signifikant, RR 0.53( ) (1), RR 0.53 ( ) (2). Mortaliteten i den kontrollerade randomiserade studien (3) var högre i samtliga fyra grupper men skillnaden mellan grupperna var inte signifikant. 30-dagars morbiditet Morbiditeten bland patienter opererade inom ett ERAS-program var 21,0-47,4 % jämfört med 30,3-75,0 % för patienter opererade inom traditionell perioperativ vård. Skillnaden var signifikant med en relativ riskreduktion för postoperativ morbiditet bland patienter opererade inom ett ERAS-program på 48 %, RR 0.52 ( ) (1) respektive 47 %, RR 0.53 ( ) (2). Morbiditeten i den kontrollerade randomiserade studien (3) var % bland patienter opererade inom ett ERAS-program och % bland patienter opererade inom traditionell perioperativ vård. Skillnaden var inte signifikant. I multivariata analyser föll laparoskopisk kirurgi ut som enda signifikanta prediktor för minskad risk för postoperativ morbiditet (relativ riskreduktion, 53%). Vårdtid, Length of stay (LOS) Vårdtiden efter kirurgi var signifikant lägre bland patienter opererade inom ett ERAS-program jämfört med patienter opererade inom traditionell perioperativ vård, dagar (-3.92(-)-2.19) (1) respektive dagar (-3.54(- )-1.47) (2). I den kontrollerade randomiserade studien (3) föll både ERASprogrammet och laparoskopisk kirurgi ut som prediktorer för förkortade vårdtider efter kirurgi. Multivariat analys visade en reduktion av LOS 14 % (10-20%) respektive 20 % (9-30%). Återinläggningar inom 30 dagar Återinläggningar bland patienter opererade inom ett ERAS-program var % jämfört med %. hos patienter opererade inom en traditionell perioperativ vård. Skillnaden var inte signifikant, RR 0.87 ( ) (1), RR 0.80 ( ) (2). Andelen återinläggningar i den kontrollerade randomiserade studien (3) var högre i samtliga fyra grupper men skillnaden mellan grupperna var inte signifikant. I en publicerad konsensus review, Guidelines for perioperative care in elective colonic surgery: Enhanced Recovery after Surgery (ERAS) Society recommendations Clinical Nutrition 31 (2012) sammanfattas ERASprotokollet av sammanlagt 20 olika perioperativa interventioner: 62

63 1. Preoperativ information och vägledning 2. Preoperativ optimering 3. Undvikande av preoperativ laxering 4. Undvikande av preoperativ fasta, behandling med kolhydratdryck 5. Undvikande av sedativ premedicinering 6. Trombosprofylax 7. Preoperativ antibiotika 8. Kortverkande anestesi 9. Motverka och behandla illamående/kräkning 10. Minimal-invasiv kirurgi 11. Undvikande av förlängd naso-gastrisk intubation (dras vid extubering) 12. Peroperativ värmebehandling 13. Optimering av peri-operativ vätskebehandling (undvika övervätskning) 14. Undvikande av sårdrän 15. Tidigt avlägsnande av urinkatetrar 16. Prevention av postoperativ ileus 17. Optimering av postoperativ smärtlindring: (thoracal epiduralbedövning) 18. Optimering av peri-operativ nutrition (tidig postoperativ nutrition) 19. Tidig postoperativ mobilisering 20. Postoperativ blodsockerkontroll Följsamhet och granskning (ERAS-protokollet) I en prospektiv kohortstudie (4) på nästan 1000 patienter kunde man visa att postoperativa komplikationer, symtom och LOS förbättrades signifikant med stigande följsamhet till ERAS-protokollet. Konsekutiv registrering av följsamheten till ERAS-interventionerna, peri-operativa variabler och utfall efter kirurgi är sannolikt nödvändig för att kunna ge kontinuerlig feed-back och därmed ge möjlighet att fortlöpande förbättra den peri-operativa vården. Rekommendation ERAS protokoll bör användas vid elektiv kolorektal kirurgi då vårdtiderna förkortas (Måttlig-Hög evidensstyrka) och andelen postoperativa komplikationer minskar (Låg-Måttlig evidensstyrka). 9.2 Preoperativa förberedelser Preoperativ optimering Noggrann preoperativ information om kirurgiska och anestesiologiska procedurer och också om vad som förväntas av patienten under det perioperativa förloppet kan minska patientens rädsla och ångest. Detta kan förbättra återhämtningen och därmed förkorta vårdtiden efter kirurgi (5, 6) (Måttlig evidensstyrka). 63

64 Samtidiga sjukdomar bör utredas multidisciplinärt med en låg tröskel för exempelvis remiss till kardiolog vid kardiell problematik hos patienter planerade för operation. Fysiologisk prekonditionering (Prehab), det vill säga fysisk träning innan kirurgi, har i en randomiserad studie visats förbättra återhämtningen efter kirurgi (7). Det behövs fler studier, framförallt på en yngre studiepopulation, för att utvärdera effekten av Prehab på kirurgiska patienter. Preoperativ nutrition Preoperativ malnutrition och viktnedgång är vanlig hos patienter med cancersjukdom som opereras med gastrointestinal kirurgi (40 % - 60 %). Grav grad av malnutrition är korrelerad med ökad risk för postoperativ mortalitet och morbiditet jämfört med välnärda patienter som opereras med gastrointestinal kirurgi. Trots att man sedan länge känt till riskerna med kirurgi på malnutrierade patienter har det varit svårt att i vetenskapliga studier påvisa att preoperativ nutritionsbehandling förbättrar utfallet efter kirurgi för denna patientgrupp. De senaste årens publicerade riktlinjer rekommenderar preoperativ (7-10 dagar före operation) nutrition (peroral om möjligt) till gravt malnutrierade patienter som planeras för kirurgi. Det vetenskapliga underlagets höga grad av heterogenitet förhindrar emellertid meningsfulla systemiska översiktsundersökningar och metaanalyser i ämnet. Det finns ingen gemensamt accepterad definition av tillståndet malnutrition. Således definieras graden av malnutrition (mild-borderline-måttlig-grav) på olika sätt i olika studier och är inte direkt jämförbar. Viktnedgång med % sex månader före operation är sannolikt ett osäkert mått på malnutrition och kan vara påverkat av cancersjukdomen i sig. Uppgifter om viktnedgång är också troligen förenade med en hög grad av rapporteringsbias. Både den preoperativa och postoperativa nutritionsbehandlingen varierar i längd mellan olika studier. Det är således dels svårt att jämföra utfallet av nutritionsbehandling i olika studier men också att utvärdera utfallet av enbart preoperativ nutritionsbehandling. Näringsinnehållet i den perioperativa behandlingen varierar mellan olika studier. Exempelvis har på senare tid så kallad immunonutrition (peroral eller intravenös behandling med olika kombinationer av tillsatser med glutamin, arginin, n-3 fettsyror och RNA) i flera meta-analyser visats minska risken för morbiditet hos både välnutrierade och malnutrierade patienter som genomgår kirurgi. Det föreligger dock ingen konsensus om vilken kombination av immunonutrition som skall användas och när det skall ges. 64

65 Sammanfattningsvis finns alltså inga studier som endast undersöker preoperativ nutritionsbehandling till malnutrierade patienter. I samtliga studier pågår också postoperativ nutritionsbehandling med varierande duration. Det finns inga studier som separat undersöker effekten av pre- och perioperativ enteral nutritionsbehandling (till exempel näringsdrycker) till malnutrierade patienter. Det finns inga meta-analyser eller systematiska översikter i ämnet. På uppdrag av Socialstyrelsen har nyligen en sammanfattning av kunskapsläget i ämnet preoperativ nutrition genomförts. Effekten av preoperativ nutritionsbehandling till malnutrierade patienter baseras här på fyra randomiserade kontrollerade studier (8-11). Slutsatser: Vid näringsbrist och med minst procents viktförlust inför operation kan perioperativt nutritionsstöd med tyngdpunkt på preoperativt nutritionsstöd minska risken för postoperativ 30-dagars mortalitet (Låg evidensstyrka) minska risken för 30-dagars morbiditet (Måttlig evidensstyrka) minska den postoperativa vårdtiden (Mycket låg evidensstyrka). Etyl Patienter med alkoholmissbruk har en två till tre gånger högre risk för postoperativa komplikationer jämfört med patienter som inte missbrukar alkohol. De vanligaste komplikationerna är blödning, sårinfektion och kardiopulmonell problematik. En månads preoperativt uppehåll med alkoholintag förbättrar organfunktionen och minskar risken för postoperativa komplikationer (12, 13). Rökstopp Rökning är en riskfaktor för komplikationer efter kirurgi. I en sammanfattande bedömning om kunskapsläget om effekten av rökning/rökstopp för socialstyrelsens räkning ingår en nyligen publicerad systematisk översikt (14) innefattande sju randomiserade kontrollerade studier (Moller 2002, Ratner 2004,Wolfenden 2005, Andrews 2006, Sorensen 2007, Lindstrom 2008 och Thomsen 2009). Effekten av rökstopp sammanfattas enligt följande (Interventionen påbörjas 4-8 veckor innan planerad operation): Intensiv rökstoppsintervention (veckovis kontakt med en sjuksköterska utbildad i rökstoppsintervention) ger en elva gånger (RR ( )) större sannolikhet att uppnå rökstopp än standardinformation (hög evidensstyrka). 65

66 Kortvarig rökstoppsintervention (information om risker vid ett tillfälle) ger 41 % större sannolikhet att uppnå rökstopp (RR 1.41 ( ) än standardinformation (hög evidensstyrka). Intensiv rökstoppsintervention ger 58 % lägre risk (RR 0.42 ( ) för postoperativa komplikationer (hög evidensstyrka). Intensiv rökstoppsintervention ger 69 % lägre risk (RR 0.31( ) för utveckling av sårkomplikationer (hög evidensstyrka). Kortvarig rökstoppsintervention ger inte någon lägre risk för postoperativa komplikationer (RR 0.96 ( ) eller utveckling av sårkomplikationer (RR 0.99 ( ) (hög evidensstyrka). Anestesi (esofagusmonitorering, vätskerestriktion) Om preoperativ tarmrengöring genomförts eller det kirurgiska ingreppet utförs akut finns risk för att preoperativ intorkning föreligger. Denna bör kompenseras med Ringer-acetat. Kräkning ersätts dock med isoton koksaltlösning. Noggrann anamnes är viktig för bedömningen av om preoperativ intorkning föreligger. Preoperativ intorkning vid planerad kirurgi är ovanligt då patienten numera tillåts dricka klara vätskor fram till 2 timmar före operationens början. Vätsketerapin under själva operationen bör främst omfatta tillförsel av Ringer-acetat med en hastighet av 2-4 ml/kg/timme beroende på om blödningen är obetydlig eller ej. Därtill kommer att eventuella större blödningar (överstigande 500 ml) bör kompenseras med en kolloid infusionslösning. Med ett sådant restriktivt vätskeprogram har ett par studier visat att antalet postoperativa komplikationer minskats (15, 16) (måttlig evidensstyrka). Vätsketillförseln hos den enskilde patienten kan också styras med hjälp av hemodynamiska mått. Små bolusdoser vätska (till exempel 200 ml kolloid) ges som intravenös bolus varvid förändringen i hjärtats slagvolym mäts. När slagvolymen ändras mindre än 10 % av en enskild bolus anses patienten vara volymsoptimerad. Proceduren utförs alltid efter induktion av anestesi men kan sedan upprepas under kirurgin. Esofagus-Doppler är den bäst utvärderade utrustningen för att utföra sådan målstyrning, även om analys av artärpulskurvan också kan användas. Esofagus-Doppler har i ett par studier visats förkorta tiden tills föda kan intas per os (måttlig evidensstyrka) och reducera antalet postoperativa komplikationer (låg- till måttlig evidensstyrka) (17-19). Patienter som är hemodynamiskt stabila bör uppmuntras att inta vätska per os snarast efter operationen. Här bör åter glukosinnehållande lösningar bli aktuella. 66

67 Rekommendation: Patienter planerade för kolorektal kirurgi med samtidiga sjukdomar bör utredas multidisciplinärt och informeras noggrant om det perioperativa förloppet (måttlig evidensstyrka). Rökning (hög evidensstyrka) och alkohol (måttlig evidensstyrka) bör avslutas 4 veckor före kirurgi. Preoperativ (7-10 dagar före operation) nutrition bör ges (peroral om möjligt) till gravt malnutrierade patienter som planeras för kirurgi (måttlig evidensstyrka). Perioperativ restriktiv intravenös vätskebehandling rekommenderas (måttlig evidensstyrka). Individuellt styrd intravenös vätskebehandling med Esofagusdoppler kan vara värdefull (låg-måttlig evidensstyrka). Referenser Spanjersberg WR, Reurings J, Keus F, van Laarhoven CJ. Fast track surgery versus conventional recovery strategies for colorectal surgery. Cochrane Database Syst Rev (2): CD Varadhan KK, Neal KR, Dejong CH, Fearon KC, Ljungqvist O, Lobo DN. The enhanced recovery after surgery (ERAS) pathway for patients undergoing major elective op colorectal surgery: A meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Nutr. Vlug MS, Wind J, Hollmann MW, Ubbink DT, Cense HA, Engel AF, et al. Laparoscopy in combination with fast track multimodal management is the best perioperative strategy in patients undergoing colonic surgery: a randomized clinical trial (LAFA-study). Ann Surg;254(6): Gustafsson UO, Hausel J, Thorell A, Ljungqvist O, Soop M, Nygren J. Adherence to the Enhanced Recovery After Surgery Protocol and Outcomes After Colorectal Cancer Surgery. Arch Surg. Egbert LD, Battit GE, Welch CE, Bartlett MK. Reduction of Postoperative Pain by Encouragement and Instruction of Patients. A Study of Doctor- Patient Rapport. N Engl J Med 1964;270: Kiecolt-Glaser JK, Page GG, Marucha PT, MacCallum RC, Glaser R. Psychological influences on surgical recovery. Perspectives from psychoneuroimmunology. Am Psychol 1998;53(11):

68 Hulzebos EH, Helders PJ, Favie NJ, De Bie RA, Brutel de la Riviere A, Van Meeteren NL. Preoperative intensive inspiratory muscle training to prevent postoperative pulmonary complications in high-risk patients undergoing CABG surgery: a randomized clinical trial. Jama 2006;296(15)Ö: Perioperative total parenteral nutrition in surgical patients. The Veterans Affairs Total Parenteral Nutrition Cooperative Study Group. N Engl J Med 1991;325(8): Von Meyenfeldt MF, Meijerink WJ, Rouflart MM, Builmaassen MT, Soeters PB. Perioperative nutritional support: a randomized clinical trial. Clin Nutr 1992;11(4): Bozzetti F, Gavazzi C, Miceli R, Rossi N, Mariani L, Cozzaglio L, et al. Perioperative total parenteral nutrition in malnourished, gastrointestinal cancer patients: a randomized, clinical trial. PPEN J Parenter Enteral Nutr 2000;24(1):7-14. Wu GH, Liu ZH, Wu ZH, Wu ZG. Perioperative artificial nutrition in malnourished gastrointestinal cancer patients. World J Gastroenterol 2006;12(15): Tonnesen H, Rosenberg J, Nielsen HJ, Rasmussen V, Hauge C, Pedersen IK, et al. Effect of preoperative abstinence on poor postoperative outcome in alcohol misusers: randomised controlled trial. Bmj 1999;318(7194): Tonnesen H, Kehlet H. Preoperative alcoholism and postoperative morbidity. Br J Surg 1999;86(7): Thomsen T, Villebro N, Moller Am. Interventions for preoperative smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev (7): CD Brandstrup B, Tonnesen H, Beier-Holgersen R, Hjortso E, Ording H, Lindorff-Larsen K, et al. Effects of intravenous fluid restriction on postoperative complications: comparison of two perioperative fluid regimens: A randomized assessor-blinded multicenter trial. Ann Surg 2003;238(5): Nisanevich V, Felsenstein I, Almogy G, Weissman C, Einav S, Matot I. Effect of intraoperative fluid management on outcome after intraabdominal surgery. Anesthesiology 2005;103(1): Noblett SE, Snowden CP, Shenton BK, Horgan AF. Randomized clinical trial assessing the effect of Doppler-optimized fluid management on outcome after elective colorectal resection. Br J Surg 2006;93(9): Wakeling HG, McFall MR, Jenkins CS, Woods WG, Miles WF, Barclay GR, et al. Intraoperative oesophageal Doppler guided fluid management shortens postoperative hospital stay after major bowel surgery. Br J Anaesth 2005;95(5):

69 Srinivasa S, Taylor MH, Sammour T, Kahokehr AA, Hill AG. Oesophageal Doppler-guided fluid administration in colorectal surgery: critical appraisal of published clinical trials. Acta Anaesthesiol Scand;55(1): Kirurgisk behandling Primär behandling vid kolorektal cancer är kirurgi. Kurativ resektion är den faktor som starkast är associerad till patientens överlevnad. Noggrann preoperativ utredning samt modern anestesiologisk och kirurgisk teknik har under de senaste decennierna minskat operationsmortaliteten. Operationstekniska faktorer relaterade till den enskilde kirurgen spelar sannolikt en viktig roll när det gäller operationsmortalitet, lokalrecidiv och femårsöverlevnad. Särskilt gäller detta vid operation av rektalcancer. Operationen kan utföras öppet eller laparoskopiskt. Laparoskopisk approach används numera i ökande omfattning. Beslut om behandling skall föregås av preoperativ utredning av tumörutbredning och överväganden av individspecifika faktorer som narkosrisk. Tiden mellan diagnos och behandling skall minimeras och bör ej överstiga 6 veckor. I kolorektalcancer registret är målet satt att mer än 80 % av patienterna ska starta behandling inom 6 veckor efter diagnos Lokal excision vid koloncancer Tillstånd Alternativet till resektionskirurgi vid maligna polyper är lokal excision. Sannolikt är 2-10 % av kolonpolyper/adenom som reseceras endoskopiskt maligna. De skaftade polyperna klassificeras enligt Haggitt och de flacka framförallt enligt sm-klassifikation. Fördelen vid lokal excision är lägre morbiditet och kanske bättre livskvalitet. Dessa fördelar får då vägas gentemot risk i form av återfall av tumören. Åtgärd Endoskopisk excision av maligna polyper sker genom olika åtgärder nedan. slyngning av stjälkade polyper. EMR (endoskopisk mukosa resektion) framförallt platt adenom < 2 cm alternativt s.k. piecemeal resektion av större adenom. ESD (endoskopisk submukosal dissektion) en-bloc resektion av större adenom >2 cm. Patologisk bedömning om radikal excision är ett helt preparat med 2 mm marginal åt sidorna och 1 mm marginal på djupet. 69

70 Kommentar Det finns inga randomiserade studier jämförande resektion med endoskopisk behandling för maligna polyper i kolon. Litteraturen talar för vikt av att dela in preparaten i hög och låg risknivå. Hög risk bedöms vara positiv resektionsmarginal, låg differentieringsgrad och lymf/kärlinvasion samt tumor budding. Tre metaanalyser samt kohortserier där ibland kirurgi utförts efter endoskopisk resektion talar för att radikalt opererade skaftade polyptumörer stadium Haggitt 1-3 samt flacka cancertumörer T1 sm1 sannolikt motsvarar kirurgisk resektion avseende återfall i tumörsjukdomen. Rekommendation En skaftad polypcancer Haggitt 1-3 med adekvat marginal kan behandlas med lokal excision (GRADE ), liksom flacka cancrar T1sm1 (GRADE ) men en ökad risk för lymfkörtelmetastasering och kvarvarande sjukdom föreligger sannolikt jämfört resektionskirurgi Lokal excision vid rektalcancer Se även organbevarande behandling, sid 90. Tillstånd Alternativet till kirurgi med resektion av rektum är lokal excision. Lokal excision för rektalcancer har fördelar i form av bevarad tarmkontinuitet och möjligtvis därigenom förbättrad funktion och livskvalitet även om vetenskaplig evidens för de senare är begränsad. Dessa fördelar får då vägas gentemot risk i form av återfall av tumören. Åtgärd Transanal excision (TAE) eller transanal endoskopisk mikrokirurgi (TEM) är de vanligaste teknikerna för lokal excision i rektum. Det finns begränsade studier jämförande TAE och TEM men data kan tolkas till TEMs fördel. Alternativa modeller som de bakre excisionerna enligt Kraske och Mason används sällan, och destruktion eller resektion med diatermi får anses som en sällsynt palliativ åtgärd. Vid adekvat lokal excision bör man uppnå fullväggsexcision utan fragmenterat preparat. Preparatet skall märkas i rätt orientering. Ett observandum är att höga främre tumörer innebär större risk för intraperitoneal perforation. 70

71 Kommentar I litteraturen finns det en metaanalys av 11 studier jämförande TEM och total mesorektal excision (TME). Två randomiserade studier mellan lokal excision och TME och ett antal retrospektiva material talar för bra funktionella resultat vid lokal excision, men visar en sämre lokalrecidiv frekvens och vissa sämre 5-års överlevnad. Det finns icke-jämförande retrospektiva genomgångar, nationella registerstudier med lång uppföljningstid samt några prospektiva kohortstudier som indikerar hög lokalrecidiv frekvens, men bara en av studierna visade en påverkan på total överlevnad efter fem år. Ett problem i många studier är bristen på sm-gradering, som sannolikt är av stor betydelse. Tumörer med stadium T2 och högre har behandlats med radiokemoterapi och lokal excision, men resultaten är sämre än för T1 tumörer. En randomiserad studie (CARTS) är initierad för T1-T3 tumörer. Om PAD visar på en mer avancerad tumör kan radikal resektion genomföras. Risken då är tekniska svårigheter och en riskfylld anastomos. Rekommendation En rektaltumör stadium T1 kan behandlas med lokal excision, företrädelsevis TEM, men det innebär då ökad risk för lokalrecidiv (GRADE ) samt kortare sjukdomsfriöverlevnad (GRADE ) jämfört total mesorektal excision, samtidigt som det innebär lägre morbiditet. 9.4 Typoperation vid koloncancer No touch teknik Evidensgrad: Låg. Rekommendation: Använd där det är tekniskt möjligt utan att göra avkall på andra principer Complete Mesocolic excision (CME) Evidensgrad: Saknas. Rekommendation: Använd dissektionstekniken i mesofascieplanet. High-tie Evidens Saknas. Rekommendation: Använd vid lokalt avancerad tumör och om uppenbar lymfkörtelmetastasering föreligger längs kärlsträngen. 71

72 9.4.1 Kolonoperationer Allmänna principer Vid öppnandet av buken skall denna genompalperas för bedömning av eventuell metastasering till framför allt peritoneum, lever och para-aortala lymfkörtlar. Ytliga metastaser i levern missas inte sällan på den preoperativa CT-undersökningen och begränsad peritoneal carcinos (alltså presumtivt botbar) regelmässigt. Om begränsad peritoneal carcinos påträffas hos en för övrigt någorlunda frisk patient med biologisk ålder 75 år eller yngre bör regeln vara att inte gå vidare med resektion utan att i första hand konsultera expertis på området. Om det inte går, bör förstahands åtgärden vara att noggrant dokumentera carcinosutbredningen och stänga buken. Om behov finns bör i första hand en shuntning göras eller en avlastande stomi läggas upp. Finner man vid exploration att tumören inte är resektabel eller tveksamt resektabel på grund av avancerad växt eller misstänkt överväxt mot exempelvis duodenum ska man inte gå vidare med resektion utan handla enligt kapitel XX, sid yyy. Vid resektionen bör man undvika att manipulera tumören i onödan men inte försvåra operationen i denna strävan. No touch principen lanserades redan på 70-talet men det vetenskapliga underlaget är svagt även om visst stöd finns. Vid resektion ska det tumörbärande tarmsegmentet med tillräckliga marginaler reseceras, medtagande tarmens mesenterium innehållande dränerande lymfkärl och regionala lymfkörtlar. Man bör dissekera i det avaskulära planet utanför den mesokoliska fascian som bör hållas intakt på samma sätt som vid TME-kirurgi. Även om det inte är vetenskapligt visat att det förbättrar prognosen är det teoretiskt tilltalande och innebär fördelar i form av minskad blödning och bättre anatomisk översikt. Dissektion i detta plan ingår som en del i CME-konceptet (complete mesocolic excision) tillsammans med central ligatur och resektion av angränsande kärlavsnitt. Tekniken medför att fler lymfkörtlar exstirperas men vetenskaplig evidens saknas för att det förbättrar prognosen. För att erhålla en pålitlig stadieindelning krävs minst 12 identifierade körtlar i preparatet. Det är dock visat att det beror mer på handhavandet på patologen hur många körtlar som identifieras än på resektionens omfattning. Ökat antal identifierade körtlar i preparatet är prognostiskt gynnsamt liksom även andelen friska körtlar i proportion till infiltrerade körtlar. Det vill säga, det är prognostiskt bättre med en lymfkörtel med cancerinfiltration av 22 identifierade körtlar jämfört med en infiltrerad körtel av 12 identifierade körtlar. Orsaken till detta samband är dock inte klarlagd. 72

73 Lateral spridning till de parakolíska lymfkörtlarna är vanligen relativt begränsad och överstiger mycket sällan 7 cm. En lateral marginal på 10 cm är således tillfyllest. Vad gäller den centrala marginalen är det mer osäkert. Även här är en spridning på 10 cm eller mer ovanligt och spridning till centrala/apikala körtlar förekommer bara i 1-4 % och är associerat med en betydligt sämre prognos. Det är oklart om det ger någon överlevnadsvinst att resecera dessa körtlar. I en studie där man kompletterat med utrymning av körtelpaketet invid mesenterica inferior-roten sågs ingen förbättrad prognos av åtgärden. Det finns data som talar för att spridning till centrala körtlar är associerad med disseminerad sjukdom och således skulle kräva en mer aggressiv adjuvantbehandling snarare än aggressiv kirurgi. Det är alltså inte visat att en mer radikal utrymning av det regionala lymfdränaget förbättrar prognosen men det vetenskapliga underlaget är mycket begränsat. Bara en randomiserad studie, gällande vänstersidig koloncancer har publicerats. Studien är av äldre datum och har stor tidsspridning och låg power. Den visade dock inte på någon onkologisk vinst med hög central ligatur av mesenterica inferior vid vänstersidig hemikolektomi jämfört med en perifer ligatur och segmentresektion. Däremot sågs en trend till högre morbiditet i gruppen med high-tie. Vid överväxt av tumör på intilliggande organ eller bukvägg kan det vara svårt att skilja tumörväxt från inflammatoriska adherenser. Dissektion eller biopsi av dessa adherenser skall undvikas, då det signifikant ökar frekvensen av lokala recidiv vid tumöröverväxt. Även om en tumör vuxit över på omgivande organ som tunntarm, uterus eller ovarier är det relativt vanligt att den inte har satt fjärrmetastaser. En-bloc resektion ska därför alltid utföras i dessa lägen för att uppnå en potentiellt kurativ operation. Det är därför viktigt att en fullgod preoperativ staging alltid görs också i akutfall! Utifrån denna får ingreppet planeras i samarbete med övriga discipliner som urologer, gynekologer och plastikkirurger. Dessa fall ska alltid diskuteras på MDTkonferens och neoadjuvant kemoterapi bör övervägas. Behov av stora utrymningar kan innebära svåra överväganden, där grad av stympning av patienten får vägas mot radikalitet och förbättrad prognos. Adekvat cirkulerade tarmändar för anastomos är av utomordentlig vikt. Detta kräver uppmärksamhet under operation och beredskap att utvidga resektionen om det föreligger tveksamhet beträffande blodcirkulationen i någon av tarmändarna som ingår i anastomosen, då anastomosläckage är en av huvudorsakerna till morbiditet och mortalitet efter resektion för kolorektal cancer. Högersidig hemikolektomi Högersidig hemikolektomi innebär att ileocolica-kärlen och colica dextrakärlen delas och högerkolon inklusive flexuren och distala 5-10 cm av ileum reseceras. Ingreppet utförs vid tumörer i caecum, ascendens, höger flexur och höger del av transversum. Vid flexurnära tumörer delas som regel även 73

74 högergrenen av colica media. Ingreppet är sällan belastat med komplikationer. Bukväggsincisionen görs som regel med medellinjesnitt men högersidigt tvärsnitt kan också användas, vilket visat sig ge mindre postoperativa lungkomplikationer och smärta. Snittet bör dock inte förlängas för långt ut mot flanken, vilket medför risk för nervskada med åtföljande pares av bukväggen. Fördelen med medellinjesnitt är att man undviker att riskera nervskada, eventuella ärrbråck blir mer lättåtgärdade och man lämnar bättre förutsättningar för att skapa en stomi på höger sida, om sådan blir aktuell senare. Ileocekalresektion är inte indicerad som kurativ kirurgi vid högersidig koloncancer, men kan användas i palliativt syfte. Det har från Erlangen rapporterats mycket goda resultat med CME-tekniken vid högersidig hemikolektomi, med 5-årsöverlevnad på 91 % för stadium II och 77 % för stadium III cancer (elektiva R0 operationer, postoperativ mortalitet borträknat). Metoden innebär en strikt dissektion i det avaskulära embryonala planet utanför den mesocoliska fascian ända in till mesenterialroten invid pancreashuvudet, där en Kocher-lösning rekommenderas. Kärlen delas sedan omedelbart vid avgången från mesenterica superior efter att mesokanten lyfts upp. Detta medför att mesot exstirperas intakt - i likhet med vid TME resektioner. Vid flexurnära tumörer delas även colica media kärlet centralt. Vid proximala tumörer delas endast den högra grenen av colica media. De rapporterade materialen är inte randomiserade utan utgörs av stora konsekutiva serier. Huruvida det är den utvidgade resektionen, den förfinade dissektionen, den mycket centrala kärlligaturen, en selektion, handhavande i ett high excellence centrum eller en kombination härav som förklarar de mycket goda resultaten är oklart. Den centrala dissektionen av mesenterialroten medför en ökad blödnings/komplikationsrisk som måste beaktas. Vena pancreaticoduodenale inferior kommer in uppifrån och måste delas då den medför en risk för rift i vena mesenterica superior eller colica dextra genom drag när mesot viks medialt. Ökad morbiditet och perioperativ mortalitet har rapporterats men endast muntligt. Tekniken har börjat få spridning i Sverige men i avsaknad av evidens för förbättrad prognos tillråds försiktighet avseende den helt centrala ligaturen i ovana händer, liksom rutinmässig central ligatur av colica media kärlen. Vid tumörer i proximala 1/2-2/3 av transversum utförs som regel en utvidgad högersidig hemikolektomi vid kurativt syftande operationer. Alternativet är en transversumresektion. Transversumresektion Tumörer i transversum är relativt ovanligt och har sämre prognos än övrig koloncancer. Vid kurativ kirurgi utförs i regel en utvidgad högersidig hemikolektomi eller en vänstersidig hemikolektomi om tumören sitter mer till vänster. Omentet bör reseceras en-bloc med tarmen inklusive gastrocoliska 74

75 ligamentet, då metastasering hit är relativt vanligt förekommande. Vid kurativt syftande operation för transversumcancer bör central ligatur av colica media kärlen övervägas då mesenteriet ofta är ganska kort. Det kan göras som komplett resektion av transversum eller utvidgad hemikolektomi enligt ovan. Begränsad transversumresektion utförs sällan vid kurativ kirurgi, men kan komma ifråga hos till exempel åldriga patienter eller svår konkomitant sjukdom med relativt kort förväntad överlevnad som ett skonsamt ingrepp behäftat med få komplikationer. Vänstersidig hemikolektomi Vänstersidig hemikolektomi innebär att mesenterica inferior kärlen delas centralt och vänstercolon inklusive flexuren reseceras. Ingreppet görs vid tumörer i vänstra delen av transversum, flexura lienalis och descendens. Enligt den ovan refererade randomiserade studien är dock resultaten likvärdiga vid mer perifer ligatur och segmentresektion se ovan allmänna principer. Sigmoideumresektion Sigmoideumresektion är standardoperation vid cancer i colon sigmoideum. Det råder inte full konsensus om var kärlen bör delas vid sigmoideumresektion för cancer. Vid tumörer i distala delen är det dock standard att mesenterica inferior kärlen delas, vilket som regel kräver viss mobilisering av övre rektum och en anastomos i promontoriehöjd. Vid lågt sittande sigmoideumtumörer, nära rektosigmoidala gränsen, bör en hög främre rektumresektion göras med cylindrisk resektion av mesocolon/rektum minst 5 cm nedom tumörens nedre begränsning utan sträck (sub- TME/partiell ME). Vid tumörer på sigmoideumtoppen kan man välja att spara mesenterica inferior, särskilt om mesot är långt och patienten är åldrad eller sjuklig. Kolektomi Kolektomi, subtotal eller total, kommer ifråga vid synkrona tumörer i såväl höger- som vänstercolon samt FAP (familjär adenomatös polypos) och Lynch syndrom (hereditär icke polypos kolorektal cancer). Ingreppet kan också komma ifråga vid tidigare kolorektal cancer eller massiv hereditet. Vanligast är att tarmkontinuiteten återställs med IRA (ileorektalanastomos), men någon gång kan ileoanalanastomos med bäckenreservoar vara ett alternativ. 75

76 9.5 Typoperationer vid rektalcancer Problemställning: Hartmanns operation vid olika situationer som svag sfinkterfunktion, hög komorbiditet och riskfaktorer (kurativ). Icke botbar metastasering samt R1-R2 resektion (palliativ) Evidensgrad: Mycket låg för samtliga frågeställningar. Rekommendation: Det vetenskapliga underlaget otillräckligt för att dra säkra slutsatser men Hartmanns operation bör övervägas vid ovan nämnda situationer. Problemställning: Abdominoperineal excision (APE) konventionell eller extralevator APE (ELAPE) Evidensgrad: Låg till mycket låg för teknikval avseende onkologiskt långtidsresultat. Surrogatparametrar som lägre frekvens av intraoperativa tarm/tumörperforationer och av involverad cirkumferentiell resektionsrand (CRM+) skulle kunna tala för bättre onkologiskt resultat efter ELAPE. Rekommendation: Konventionell APE kan utföras på T1-T2 tumörer. ELAPE är motiverad framför allt för tumörer med hotad överväxt på levatorer och sfinktern och för mer avancerade tumörer. Det är idag inte klarlagt vilka långtidseffekter/morbiditet som excision av coccyx och lambåer, till exempel gluteus maximus lambå, har för patienten. Dissektionen med patienten i bukläge jämfört med i benstöd innebär bättre assistans, översikt, ergonomi och utbildningsmöjligheter. Hartmanns operation Tillstånd och åtgärd Patienter med rektalcancer är ofta äldre, många har andra sjukdomar och en del har svag sfinkterfunktion. För att minska risken för en livshotande komplikation som anastomosläckage eller stora problem med fekal inkontinens efter en främre resektion blir valet ibland att utföra en Hartmanns operation med förslutning av distala rektum och permanent sigmoideostomi. Många menar att detta är en säkrare operation, enklare och snabbare att utföra och med lägre morbiditet och mortalitet. Under senare år har uppstått en debatt där en del menar att morbiditeten efter Hartmann är hög särskilt efter låg delning av rektum med risk för bäckenabscess och att man istället bör utföra en abdominoperineal excision (APE), där den perineala fasen kan utföras med intersfinkterisk dissektion, för att minska komplikationsrisken. 76

77 Kommentar De studier som publicerats om Hartmanns operation utgörs enbart av mindre retrospektiva observationsstudier I studier där man jämfört patienter som opererats med Hartmann med APE eller låg främre resektion, är grupperna påtagligt heterogena. Hartmanngruppen är äldre, oftast mer sjuklig samt har mer avancerat tumörstatus, det vill säga det föreligger en påtaglig selektionsbias. Ingen studie har jämfört Hartmann med APE och intersfinkterisk dissektion. Var rektum delats (lågmellan-hög) rapporteras sällan. Det finns ingen studie som specifikt har studerat Hartmanns operation på patienter med svag sfinkterfunktion. I de flesta studier har patienterna hög morbiditet i andra sjukdomar och redovisar stor spridning i postoperativa komplikationer och mortalitet, till exempel bäckensepsis i 0-18%. Ingen studie har specifikt värderat Hartmanns operation i kurativt syfte på patienter med rektalcancer i mellersta eller övre rektum. Endast en studie har specifikt studerat Hartmanns operation på patienter med rektalcancer och fjärrmetastaser (T4NxM1). Här har man jämfört Hartmann med APR till Hartmanns fördel, färre komplikationer, inga perineala sårinfektioner eller perineal smärta, ingen bäckensepsis. Rekommendation Hartmanns resektion av rektum med förslutning distalt och sigmoideostomi bör övervägas för patienter med svag sfinkter och/eller hög ko-morbiditet. Vid icke botbar metastasering bör kirurgins värde diskuteras ingående på MDT-rond. Låg rektalcancer - abdominoperineal excision (APE) Tillstånd och åtgärd Låg rektalcancer inbegriper den distala 1/3 delen av rektum upp till 6 cm från anus. Denna del av rektum har mesorektum och mesorektal fascia endast i övre delen och sedan ligger levatormuskulaturen direkt an mot rektalväggen. Detta gör att en låg rektalcancer relativt snabbt kan bli en lokalt avancerad tumör med överväxt på omgivande muskulatur, prostata eller vagina. Abdominoperineal rektumexcision (APE) används vid distal rektalcancer när andra operationsmetoder som fr.a. låg främre resektion (LAR) och ibland Hartmanns operation inte är möjliga. Införandet av total mesorektal excision (TME) vid APE har förbättrat resultaten men fortfarande betraktas resultaten som sämre generellt jämfört med LAR både för lokalrecidiv och för överlevnad. En förklaring kan vara denna anatomiska reduktion av den mesorektala vävnaden runt distala rektum. En möjlighet till mer radikal kirurgi skulle då kunna vara att utföra en utvidgad resektion perinealt liknade Miles klassiska procedur, nu under senaste åren benämnd APE med 77

78 extralevator excision (ELAPE), som kan utföras både i benstöd (supine), eller med vändning till bukläge-fällknivsläge (prone). Förespråkare för ELAPE rekommenderar rekonstruktion med någon form av lambå, till exempel gluteus maximus lambå, eller ett biologiskt nät. Långtidsmorbiditet efter detta är föga känt. I en stor systematisk översikt, byggd huvudsakligen på observationsstudier, har man tagit fram alla studier som utförts med total mesorektal excision (TME) mellan 1995 och I de flesta av dessa studier framgår det inte i titel eller abstrakt att en vid resektion eller specifikt extralevator excision utförts. Författarna till denna översikt har utifrån artiklarnas beskrivning av den operativa tekniken grupperat studierna till standard/konventionell eller så kallad extended APR, definierad som resektion av levator ani nära dess fästen. Man finner i denna en minskad frekvens av peroperativa tarmperforationer och CRM positivitet efter wide resection. Även en lägre frekvens lokalrecidiv konstaterades. Inga slutsatser kunde dras angående överlevnad. Det är viktigt att såväl patient som tumörstadium är väl utrett preoperativt, inför MDT, för att bedöma vilken typ av APE som är bäst lämpad för den enskilde patienten. Vid inväxt i prostata krävs oftast bäckenevisceration. Detta ska bestämmas innan operationsstart och inte ändras under operationens gång för att ingreppet ska kunna utföras så standardiserat som möjligt. Män ska alltid ha en Foleykateter i urethra för peroperativ identifikation vid den främre dissektionen distalt vid apex prostatae. Operationen delas upp i en abdominell och en perineal del. Konventionell APE Den abdominella dissektionen utförs enligt TME-konceptet. Tekniskt är det en fördel att dissekera långt distalt vid den abdominella fasen, ända ner till levator ani-plattan lateralt och bakåt vilken sedan kan incideras lateralt baktill och åt sidorna. Ventralt förs dissektionen förbi vesiklar och in under vagina eller prostata medtagande Denonvilliers fascia. Anus försluts med två tobakspungsuturer, eventuellt sköljs rektum ur dessförinnan. Under den perineala fasen dissekeras anus längs med det ischio-rektala rummet. Levatorplattan delas dorsalt och därefter lateralt. Med ett finger från sidan som stöd dissekeras resterande vävnad skarpt ventralt fram till incisionen från buksidan. Levatorerna adapteras om möjligt men vid wide excision rekonstrueras levatorn med biologiskt implantat (t.ex. Permacol). Bäckenet dräneras suprapubiskt och eventuellt perinealt, subcutis och hud sluts primärt. Extralevator APE Den abdominella delen av operationen med TME avslutas anteriort vid cervix övergång till vagina eller nedom vesiklarna, posteriort vid sacrococcygeala övergången och lateralt precis nedom plexus hypogastricus inferior. Patienten vänds sedan med fördel i bukläge och den perineala 78

79 dissektionen följer utanför levatormuskeln, medtagande levatormuskulaturen en bloc med mesorektum. Vid ischio-anal APE där tumören växer ut eller har perforerat ut i fettet tas även fettvävnaden i fossa ischio-analis med en bloc. Operation med patienten i bukläge ger en bra tillgång till den främre dissektionen utefter prostata eller vagina, med möjlighet att spara de nervgrenar som löper dorso-lateralt om prostata eller vagina (neurovascular bundle). Preparatet blir cylinderformat utan midja och med levatormuskeln omslutande rektum vilket ger mindre risk för tumörperforation och hotad CRM. Intersfinkterisk APE Utförs som en vanlig TME operation med resektion av rektum ned till bäckenbotten med patienten i ryggläge. Den perineala fasen utförs med patienten i benstöd med en intersfinkterisk resektion av analkanalen. Detta är ett alternativ till Hartmanns operation vid lågat1-t2 tumörer då man undviker en kvarvarande kort anorektalstump som kan leda till morbiditet. Kommentar Huvudproblemet är ibland den främre dissektionen, där huvudparten av tarm/ tumör perforationer sker. Den extralevatoriska dissektionsmetoden löser i sig inte detta, eftersom rektum ventralt ligger dikt an mot prostata eller vagina. Det finns endast en studie med uppföljning där den kirurgiska ventrala dissektionen specifikt studerats. Där fann man lokalrecidiv på 1,7 % efter partiell prostata- eller vaginalresektion en bloc. Vid både konventionell och extralevator APE-, när det föreligger tumörväxt dikt an mot prostata eller vagina, bör en partiell resektion av prostata eller av bakre vaginalväggen utföras. Fördelen med benstödsläge är att man dissekerar i horisontalplanet och risken att skada urethra vid apex prostata är mindre, nackdelen är sämre översikt. Fördelen med fällknivsläge är den utmärkta översikten med minskad risk för nervskador samt bättre assistans, ergonomi och inte minst utbildningsmöjligheter. En viktig aspekt är emellertid att det fokus som nu ligger på APR och dissektionsteknik kommer att förbättra resultaten och extralevator dissektion har definitivt sin plats på tumörer med hotad marginal mot levatorn. Det är idag inte klarlagt vilka långtidseffekter och morbiditet som excision av coccyx och lambåer, tex gluteus maximus lambå, har för patienten. Rekommendation Oavsett perineal dissektionsteknik och patientläge är god kännedom om tumörstatus, anatomin och tekniken med möjlighet till utvidgad excision önskvärd. S.k. konventionell APE kan utföras på mindre tumörer (T1-T2). Extralevator APE är motiverad framför allt vid tumörer med hotad överväxt på levator och sfinkter. Framstupa läge ger vid alla tumörlokaler mycket bra översikt och möjlighet till vid excision, samt dessutom möjlighet till bättre assistans, ergonomi och utbildning. 79

80 Anastomosteknik med stapler Ileokolisk och kolokolisk anastomos Rekommendation: I nuläget föreslås i första hand att ileokolisk eller kolokolisk anastomos utförs med handsutur, då tidsvinsten med stapler är liten och svår att växla in i besparingar, och den direkta skillnaden ekonomiskt är stor till den manuella suturens fördel. Kolorektal anastomos Rekommendation: Manuell sutur bör vara förstahandsmetod där anastomosnivån är så hög att sådan säkert kan utföras. Skälen är desamma som för ileokolisk eller kolokolisk anastomos. Patient med koloncancer, elektiv operation Tillstånd och åtgärd Det rör sig om cancer i kolon, från cekum till mellersta sigmoideum, där elektiv resektion ska utföras och tarmändarna anastomoseras. Tarmskarven kan utföras med handsydd suturering med olika suturtekniker eller med staplerinstrument. I det senare fallet används en kombination av skärande longitudinell stapler och en tvärstapler. Koloncancer är en mycket allvarlig sjukdom. Obehandlad är den dödande. Svårighetsgraden är alltså mycket stor. Kirurgisk behandling är den viktigaste åtgärden och är ofta kurativ. Anastomosläckage är en komplikation av stor svårighetsgrad med viss risk för mortalitet och med hög morbiditet och därmed kostnadsökning. Mortalitet inom 30 dagar postoperativt och cancerrecidiv inom två år är två andra givetvis mycket allvarliga utfallsmått. En aktuell systematisk översikt med metaanalys av fyra äldre randomiserade studier från finns. En av dessa studier är opublicerad. I ytterligare granskning ingår fyra (två från metaanalysen) randomiserade kontrollerade studier, varav två behandlar samma patientmaterial men olika utfallsmått. De är publicerade åren Vidare finns en observationsstudie från 2004 och en stor svensk registerstudie i abstraktform från I de randomiserade studierna ingår 1242 patienter, där dock en mindre andel utgörs av patienter med kolorektal anastomos. Flertalet har ileokolisk och mycket få har kolokolisk anastomos. Observationsstudien innefattar 100 patienter och registerstudien 3428 patienter. 80

81 Vilken effekt har åtgärden? Vid elektiv operation av koloncancer har anastomosteknik med stapler ingen säker effekt i form av sänkning av risken för kliniskt anastomosläckage (effektmått). Evidensstyrkan är måttlig till svag - GRADE III-IV. I samma situation har åtgärden ingen säker effekt på trettiodagarsmortaliteten. Evidensstyrkan är svag GRADE IV. I samma situation har åtgärden ingen säker effekt på risken för cancerrecidiv inom två år. Evidensstyrkan är svag GRADE IV. Alla studier redovisar inte de tre effektmåtten ovan. Långtidsöverlevnad är svagt redovisad. Kommentar De redovisade randomiserade studierna är alla äldre och redovisar förhållanden som inte alltid är tillämpbara i Sverige och i nutid. Behovet av aktuell forskning är stort. Den systematiska översikten med metaanalys av fyra äldre randomiserade studier talar för en signifikant sänkning av risken för anastomosläckage med stapler-teknik (OR 0,30, range 0,10 0,95), medan den stora nya svenska registerstudien pekar i motsatt riktning med mer läckage för staplade anastomoser (2,4 vs. 1,2 %), där i multivariat analys staplad anastomos var den enda riskfaktorn för läckage (OR=1,59 range 1,03-2,45). Kunskapsläget är alltså oklart. Rekommendation I nuläget föreslås i första hand att ileokolisk eller kolokolisk anastomos utförs med handsutur, då tidsvinsten med stapler är liten och svår att växla in i besparingar, och den direkta skillnaden ekonomiskt är stor till den manuella suturens fördel. Patient med kolorektal cancer där kolorektal anastomos ska utföras, elektiv operation Anastomosteknik med stapler Gruppen är patienter med cancer i sigmoideum eller rektum där kolorektal anastomos ska utföras. De lägsta kolorektala eller koloanala anastomoserna kan bara utföras med staplerteknik (eller handsys nerifrån), och behandlas inte här. Det finns en Cochraneanalys från 2001 med viss uppdatering Den behandlar 1233 patienter från 9 randomiserade kontrollerade studier som jämfört handsuturerad och staplad anastomos där båda teknikerna varit 81

82 möjliga. Sammanfattningsvis finner man ingen skillnad i väsentliga utfall som mortalitet, anastomosinsufficiens, strikturrisk, postoperativ blödning, reoperationsfrekvens, sårinfektionsrisk och vårdtid. Tidsvinsten med staplerteknik är i genomsnitt 7,7 minuter. Rekommendation Manuell sutur bör vara förstahandsmetod där anastomosnivån är så hög att sådan säkert kan utföras. Skälen är desamma som för ileokolisk eller kolokolisk anastomos Laparoskopisk operation av cancer i kolon och rektum Laparoskopisk operation för kolorektal cancer bör enligt socialstyrelsens riktlinjer erbjudas till patienterna, grundande sig på: De onkologiska resultaten är likvärdiga med öppen kirurgi för koloncancer (hög evidensgrad) De onkologiska resultaten är likvärdiga med öppen kirurgi för rektalcancer (måttlig evidensgrad) Laparoskopisk kirurgi för såväl koloncancer som rektalcancer medför snabbare återhämtning, mindre analgetikabehov och kortare vårdtider (hög evidensgrad) Laparoskopisk kirurgi för koloncancer medför lägre incidens av bukväggskomplikationer (måttlig - hög evidensgrad) Bakgrund Laparoskopisk kolorektal kirurgi introducerades i början av 1990-talet. Efter farhågor om ökad risk för så kallade porthålsmetastaser kunde flera undersökningar belägga att risken för sådana var i storleksordningen 0,5 % vilket var jämförbart med metastaser i operationssnitt efter öppen kirurgi. Redan i mitten av 1990-talet initierades två stora randomiserade internationella multicenterstudier som jämförde laparoskopisk och öppen resektionskirurgi vid koloncancer (1,2) samt en nationell randomiserad multicenterstudie som jämförde laparoskopisk och öppen resektionskirurgi för både koloncancer och rektalcancer. (3) Samtliga dessa studier slutfördes under början av 2000-talet och korttidsresultat såväl som onkologiska långtidsresultat har publicerats. Nyligen publicerades korttidsresultat från den första internationella multicenterstudien som jämfört laparoskopisk och öppen rektalcancerkirurgi (4). Då kirurgi vid resektion av kolon och rektum uppvisar väsentliga skillnader vad gäller anatomi, komplexitet och kirurgisk strategi, redovisas kirurgi för cancer i kolon och rektum separat. 82

83 Vad avses med laparoskopi? Med laparoskopi avses här multiport laparoskopi där vanligtvis 3-4 arbetsportar samt en kameraport används. Detta kan utföras på traditionellt sätt (konventionell multiport laparoskopi) eller med en kirurgisk robot (robotassisterad multiport laparoskopi). För kolorektal kirurgi introducerades konventionell multiport laparoskopi i början på 1990-talet och robotassisterad multiport laparoskopi i början på 2000-talet. Dessa två metoder representerar i grunden två varianter av multiport laparoskopi och det finns därmed ingen anledning att ur ett patientperspektiv särskilja dem åt. Andra beskrivna laparoskopiska metoder är Hand-Assisted Laparoscopic Surgery (HALS), Single-port Laparoscopic Surgery (SILS) samt Natural Orifice Trans Organic Surgery (NOTES). De senare tre metoderna är mer sparsamt beskrivna i den kirurgiska litteraturen, skiljer sig principiellt åt från multiport laparoskopi, och avhandlas därför inte ytterligare här. I Socialstyrelsen riktlinjer som publicerats våren 2014 har konventionell laparoskopisk operation för koloncancer och rektalcancer erhållit graderingen 2, samma gradering som för öppen operation av dessa två tillstånd. Robotlaparoskopi för koloncancer och rektalcancer har erhållit graderingen FoU. Den senare graderingen motsäger inte användningen av robotlaparoskopi i klinisk sjukvård, men understryker vikten av att sådana operationer inkluderas i studieprotokoll och/eller omfattas av en registrering som befrämjar en värdering av kostnaden i förhållande till nyttan. Laparoskopi vid resektion för koloncancer Korttidsresultat Laparoskopi vid kolonresektion har i de tre ovan nämnda randomiserade multicenterstudierna (1-3) samt även randomiserade singelcenterstudier av hög kvalitet uppvisat mindre postoperativ smärta och därigenom mindre behov av postoperativ analgetika, tidigare påvisad tarmaktivitet, snabbare återgång till födointag, vilket totalt sett avspeglat sig i form av 1-2 dagar kortare vårdtid i de flesta av dessa studier. I förekommande fall har även kortare sjukskrivningstid noterats. Långtidsresultat Ingen av dessa nämnda randomiserade multicenterstudierna har påvisat någon skillnad i onkologiskt långtidsutfall efter 5 års uppföljning. Detta gäller både långtidsutfall mätt som cancerspecifik överlevnad och som total överlevnad. Det kan påpekas att preoperativt diagnosticerad eller misstänkt T4 koloncancer i de allra flesta fall betraktas som en kontraindikation för laparoskopi, och att sådana patienter i allmänhet inte inkluderats i nämnda studier. I en av studierna inkluderades även patienter med perioperativt känd stadium IV cancer och för dessa patienter sågs ingen skillnad mellan de öppet och de laparoskopiskt opererade. (2) 83

84 Postoperativ ileus och bukväggsmorbiditet Bukväggsmorbiditet har varit generellt mindre väl studerad i litteraturen. En nyligen publicerad stor Brittisk registerstudie med patienter opererade under perioden visade att laparoskopiskt opererade patienter hade lägre risk för behov av sjukhusvård på grund av ileus, lägre risk för operation på grund av ileus, samt lägre risk för ärrbråck (6). Riskreduktionen var här i storleksordningen %. Laparoskopi vid resektion för rektal cancer Korttidsresultat Laparoskopi vid rektumresektion har i tre randomiserade multicenterstudier (3-5) samt även i randomiserade singelcenterstudier av hög kvalitet uppvisat mindre postoperativ smärta och därigenom mindre behov av postoperativ analgetika, tidigare påvisad tarmaktivitet, snabbare återgång till födointag, vilket totalt sett avspeglat sig i form av 1-2 dagar kortare vårdtid i de flesta av dessa studier. Långtidsresultat En randomiserad multicenterstudie (3) har hittills rapporterat långtidsresultat och påvisade ingen skillnad i onkologiskt långtidsutfall efter 5 års uppföljning. Detta gäller både långtidsutfall mätt som cancerspecifik överlevnad och som total överlevnad. Långtidsresultat från ytterligare två multicenterstudier (4,5) väntas bli publicerade under Det kan påpekas att preoperativt diagnosticerad eller misstänkt intraabdominell T4 rektalcancer i de allra flesta fall betraktas som en kontraindikation för laparoskopi, och att sådana patienter i allmänhet inte inkluderats i nämnda studier. Postoperativ ileus och bukväggsmorbiditet Det är rimligt att anta att de skillnader som påvisats mellan laparoskopisk och öppen koloncancer vad gäller risk för ileus och ärrbråck även äger giltighet för laparoskopiskt opererad rektalcancer men studier av god kvalitet saknas för närvarande. Konventering till öppen kirurgi Vid laparoskopisk kolorektal kirurgi är det av stor vikt att det laparoskopiska teamet tidigt under en operation bildar sig en uppfattning om det finns potentiella svårigheter med att genomföra den tänkta operationen laparoskopiskt. Sådana problem kan bero på omfattande adherenser efter tidigare kirurgi, en tumör som är större än förväntat eller en icke förväntad kliniskt misstänkt T4 tumör. Uppstår någon av dessa situationer skall det laparoskopiska teamet tidigt ta ställning till konvertering och en sådan bör ha 84

85 ägt rum inom storleksordningen 30 minuter efter operationsstart. Denna typ av planerad eller förebyggande konvertering innebär ingen ökad risk för ett sämre utfall för patienten, varken vad gäller tidiga komplikationer eller onkologiskt utfall på lång sikt. Sker däremot en oplanerad eller akut konvertering senare under operationen på grund av till exempel organskada, okontrollerad blödning eller av onkologiska skäl, är risken stor att utfallet för patienten, både på kort och på lång sikt, blir sämre. Exempel på det senare finns i den kirurgiska litteraturen (3). Konverteringsfrekvensen för laparoskopisk kolonkirurgi i de stora multicenterstudierna med patienter opererade ligger på mellan 17 % och 25 % för laparoskopisk kolonkirurgi (1-3) och i den största randomiserade multicenterstudien för rektum, COLOR II, med patienter opererade , på 17 % (4). Högre konverteringsfrekvens vid rektalcancerkirurgi rapporterades i CLASSIC studien (3) men detta får anses bero på en för hög andel deltagande kirurger som befunnit sig i sin inlärningskurva. I den koreanska COREAN studien, med tre deltagande högvolymcentra och få kirurger var konverteringsfrekvensen 1 % (5). Konverteringsfrekvensen rapporterade från Europeiska singelcenterstudier är generellt omkring eller något under 10 %. Kliniker med etablerad laparoskopisk verksamhet bör sträva efter en konverteringsfrekvens på % för kolon och % för rektum. Laparoskopins plats i svensk rutinsjukvård 2014 Kolonkirurgi Den kirurgiska litteraturen visar entydigt att laparoskopin ger vinster i det korta perspektivet vilket sammantaget visar sig som snabbare postoperativ återhämtning och kortare vårdtid, samt att det inte föreligger någon skillnad i onkologiskt långtidsresultat. Data börjar nu även komma som talar för minskad risk för postoperativ ileus och reoperation för ärrbråck. Detta sammantaget talar för att laparoskopi är att föredra för patienter utan kontraindikationer för laparoskopi, där kolorektalkirurgisk laparoskopisk kompetens finns att tillgå. Saknas laparoskopisk kompetens bör patienten erbjudas möjlighet att bli laparoskopiskt opererad vid klinik där sådan kompetens kan erbjudas. Varje landsting ska eftersträva att kunna erbjuda laparoskopisk kolonresektion av god kvalitet. Rektumkirurgi Evidensläget i den kirurgiska litteraturen är inte fullt lika tydligt för laparoskopisk rektumkirurgi som för laparoskopisk kolonkirurgi. För långtidsöverlevnad finns data från CLASSIC studien (3) och den visar ingen skillnad mellan öppen och laparoskopisk operation. Vad gäller korttidsdata finns resultat från COLOR II studien och den koreanska multicenterstudien COREAN. (4,5) Nämnda studier visar på fördelar i det korta perspektivet för laparoskopi men dessa skillnader reduceras till viss del på grund av det 85

86 faktum att en betydande andel av patienterna vid rektumresektionen även erhöll tillfällig eller permanent stomi vilket framför allt påverkar vårdtiden. Det är rimligt att anta att de skillnader som påvisats mellan laparoskopisk och öppen koloncancer vad gäller risk för ileus och ärrbråck även gäller för laparoskopiskt opererad rektalcancer. Vikten av tidig och planerad konvertering gäller även för rektalcancer. De kliniker som har god laparoskopisk kompetens för rektumkirurgi bör sträva efter att dessa operationer utförs laparoskopiskt. Referenser 1. Veldkamp R, Kuhry E, Hop WC, et al. Laparoscopic surgery versus open surgery for colon cancer: short-term outcomes of a randomised trial. Lancet Oncol 2005;6: Clinical Outcomes of Surgical Therapy Study Group. A comparison of laparoscopically assisted and open colectomy for colon cancer. N Engl J Med 2004;350: Guillou PJ, Quirke P, Thorpe H, et al. Short-term endpoints of conventional versus laparoscopic-assisted surgery in patients with colorectal cancer (MRC CLASICC trial): multicentre, randomised controlled trial. Lancet 2005;365: van der Pas MH, Haglind E, Cuesta MA, Furst A, Lacy AM, Hop WC, Bonjer HJ; Colorectal cancer Laparoscopic or Open Resection II (COLOR II) Study Group. Laparoscopic versus open surgery for rectal cancer (COLOR II): short-term outcomes of a randomized, phase 3 trial. Lancet Oncol Mar;14(3): Kang SB, Park JW, Jeong SY, Nam BH, Choi HS, Kim DW, Lim SB, Lee TG, Kim DY, Kim JS, Chang HJ, Lee HS, Kim SY, Jung KH, Hong YS, Kim JH, Sohn DK, Kim DH, Oh JH. Open versus laparoscopic surgery for mid or low rectal cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy (COREAN trial): short-term outcomes of an open-label randomized controlled trial. Lancet Oncol 2010; 11: Burns EM, Currie A, Bottle A, Aylin P, Darzi A, Faiz O. Minimal-access colorectal surgery is associated with fewer adhesion-related admissions than open surgery. Brit J Surg Jan:100(1):

87 9.6 Akut insjuknande Vid akut presenterande kolorektal cancer skall fullgod staging utföras inför ställningstagande till behandling Vid akut operation av ileus på grund av kolorektal cancer skall endast avlastning göras om: Man inte är säker på att tumören kan avlägsnas radikalt och med sedvanliga onkologiska principer Om vana saknas avseende kolorektal tumörkirurgi Om resektionskirurgi utförs akut bör man undvika anastomos till förmån för stomi om: Behov bedöms föreligga för adjuvant behandling Patienten är i dåligt allmäntillstånd, som pågående SIRS eller organsvikt Det föreligger fekal peritonit eller patienten står på steroider Stentbehandling bör undvikas om patienten bedöms vara potentiellt botbar, såvida inte en hög operationsrisk bedöms föreligga Koloncancer presenterar sig med akut insjuknande i % av fallen. Oftast består symtomen av ileus orsakad av en stenoserande tumör, men även perforation och massiv blödning förekommer. En obstruerande tumör är vanligen lokaliserad till vänsterkolon. Akut resektion av kolorektal cancer är behäftad med en sämre 5-årsöverlevnad än elektiv operation, även efter justering för stadium. Hur löser man problemet? Akuta, liksom elektiva, patienter bör utredas preoperativt avseende primärtumörens utbredning och eventuella metastaser för att en optimal behandling ska kunna planeras. Således avrådes från resektionskirurgi hos patienter som inte är fullständigt utredda. Det är sällsynt att patienter med kolonileus måste opereras nattetid utan de kan i allmänhet utredas och optimeras avseende t.ex. vätskebalans akut och sedan opereras dagtid. Man måste beakta att den akuta patienten har ett annat fysiologiskt utgångsläge än den elektiva patienten och därför har en hög komplikationsrisk. Komplikationer kan medföra att patienten inte kan erbjudas adjuvant behandling som vore av värde. Sammantaget ska man överväga om det bästa för patienten är ett flerseansförfarande, där man löser det akuta problemet först, ett damage control-tänkande. 87

88 Operation Vid akut kirurgisk behandling finns flera tänkbara kirurgiska metoder för att lösa tillståndet: 1. Avlastande stomi oralt om det tumörbärande området som enda åtgärd i det akuta skedet och sedan i ett elektivt skede avlägsna det tumörbärande området. 2. Avlägsna det tumörbärande området och lägga upp den orala tarmänden eller båda tarmändarna som stomi. 3. Avlägsna det tumörbärande området och göra en direktanastomos mellan tarmändarna, med eller utan stomi uppströms om anastomosen. För att en akut resektion av tumören ska vara lämplig krävs att patienten inte är betjänt av neoadjuvant onkologisk behandling, såsom strålning eller cellgiftsbehandling, vilket ofta är fallet vid rektalcancer och vid lokalt avancerad koloncancer. Bortsett från det akuta behovet att häva ileustillståndet måste man vid kirurgi mot kolorektal cancer iaktta goda onkologiska principer, vilket innebär att det är av yttersta vikt att ingen tumörvävnad kvarlämnas vid resektion av tumören. Det finns god evidens för att tveksam eller icke radikal resektionskirurgi ger påtagligt sämre överlevnad än radikal. Det finns också evidens för att ett ökat antal undersökta lymfkörtlar ger bättre överlevnad. Detta leder i sin tur till att den som utför akut resektionskirurgi av kolorektal cancer måste vara väl förtrogen med denna typ av kirurgi. Förutsatt att patienten är adekvat utredd och kolorektalkirurg finns på plats är det relativt vedertaget att vid tumör i högerkolon utföra en högersidig hemikolektomi med direktanastomos, om patientens allmänna tillstånd, avseende t.ex. co-morbiditet och eventuell steroidbehandling, är sådant att man vågar anastomosera tarmen. Om fekal peritonit föreligger bör man överväga att lägga fram tarmändarna som stomi. För vänstersidig tumör finns en Cochrane-analys som avsåg att jämföra enseans eller flerseans-förfarande vid operation av obstruerande vänstersidig koloncancer Man fann det vetenskapliga underlaget alltför svagt för att dra några slutsatser. En systematisk review visade viss fördel för primär resektion, medan en retrospektiv kohortstudie från Kina förordar ett flerseansförfarande. En review av Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland rekommenderar primär resektion vid obstruerande högersidig koloncancer samt att primär resektion med anastomos är den metod som bör föredras vid operation för okomplicerad vänstersidig obstruerande koloncancer. 88

89 Vid beslut om direktanastomos måste man beakta kvaliteten på den dilaterade tarmen oralt om hindret. Det finns ingen evidens för att peroperativt kolonlavage ger lägre risk för anastomosläckage och man får i en situation med avföringsinnehållande dilaterad högerkolon bedöma om tarmen kan anastomoseras utan annan åtgärd, om man ska göra peroperativt kolonlavage eller om man istället ska välja att utföra en subtotal kolektomi så att den dilaterade kolon avlägsnas. Man får då beakta att tarmfunktionen blir sämre med lösare avföring med risk för inkontinensproblem, särskilt hos äldre patienter. Angående de mer sällsynta fall där blödning är indikation för akut åtgärd finns fallrapporter om angiografisk coiling respektive endoskopisk intervention inklusive stentning. Angående de fall som presenterar sig med perforation med fri peritonit behöver det perforationsbärande tarmavsnittet avlägsnas. Det finns ingen evidens för vilken operationsmetod som är lämpligast. I vissa fall kan en täckt perforation behandlas utan akut kirurgi. Stent Stent kan anläggas med hjälp av endoskopi och/eller röntgengenomlysning. Stentinläggning enbart med hjälp av genomlysning är behäftat med högre perforationsfrekvens och bör undvikas. Perforation i samband med proceduren eller senare är en känd komplikation, vilket teoretiskt kan ge utsådd av tumörceller i buken så en potentiellt botbar patient dels kan löpa risk att dö i perforationskomplikation, dels kan löpa risk att få tumörspridning ut i buken. Stentinläggning finns framför allt beskrivet i vänsterkolon men fallrapporter finns också om stentläggning i högerkolon. Tre randomiserade studier jämför stent som bridge to surgery och efterföljande elektiv operation med akut kirurgi för vänstersidig koloncancer. En visade färre tidiga komplikationer och färre stomier men saknar långtidsresultat. Två studier stängdes prematurt på grund av hög perforationsfrekvens i stentgruppen. Retrospektiva kohortstudier beskriver att man kan anlägga ett stent med hög teknisk genomförbarhet och god effekt på de kliniska symtomen. Tre systematiska genomgångar av litteraturen innefattar totalt 3879 patienter varav 1036 karaktäriserats som bridge to surgery. Dessa rapporterar framgångsrik stentinläggning i 92-96,2 % av patienterna, perforation hos 3,8 4,5 %, stentmigration hos 10-11,8 % och procedurrelaterad mortalitet på 0,7-1 %. Ett fåtal retrospektiva studier har studerat långtidsresultat avseende cancerspecifik överlevnad efter stent som bridge to surgery med efterföljande elektiv resektion med akut kirurgi, vilka inte kunnat påvisa någon skillnad i långtidsöverlevnad. 89

90 Vid icke resektabel sjukdom Två randomiserade studier jämför stomi med stent vid malign kolorektal obstruktion vid irresektabel cancer, vilka visade kortare vårdtid i stentgruppen. En studie som randomiserade mellan palliativ stent och palliativ kirurgi stängdes prematurt på grund av en oväntat hög andel komplikationer i stentgruppen, varav flera sena perforationer. Man kan notera att vissa onkologer avstår från Avastin till patienter med stent på grund av risk för blödning och perforation. Rekommendation Om kolorektalkirurgisk kompetens inte finns tillgänglig rekommenderas anläggande av avlastande stomi i det akuta skedet för senare elektiv resektion utförd av kolorektalkirurg. Om adekvat kolorektalkirurgisk kompetens finns tillgänglig och tumören är fullständigt utredd och inte är avancerad föreslås resektion med direktanastomos vid såväl vänstersidiga som högersidiga tumörer. Vid fekal peritonit eller fysiologiskt tillstånd som motsäger anastomos föreslås resektion med stomi. Vid rektalcancer där neoadjuvant behandling är aktuell ska endast avlastande stomi anläggas akut. Loop-sigmoideostomi, ändsigmoideostomi, looptransversostomi eller möjligen loopileostomi är då tänkbart, anlagt laparoskopiskt eller öppet. Man bör undvika att störa de anatomiska skikt som man ska gå in i vid senare resektionskirurgi. Vid loopileostomi finns viss risk att denna inte dränerar kolon adekvat. Vid lokalt avancerad koloncancer rekommenderas i akutskedet framläggande av avlastande stomi för senare planering av optimal behandling. Stentinläggning rekommenderas inte som rutinåtgärd vid potentiellt kurabel stenoserande kolorektalcancer, som bridge to surgery, på grund av risken för perforation. I den palliativa situationen kan stent övervägas. Om patientens förväntade överlevnad är åtskilliga månader och särskilt om palliativ cellgiftsbehandling kan komma ifråga bör man ta risken med sen perforation av stent i beaktande. 90

91 Referenser Finan PJ, Campbell S, Verma R, MacFie J, Gatt M, Parker MC, Bhardwaj R, Hall NR. The management of malignant large bowel obstruction: ACPGBI position statement. Colorectal Dis 2007;9 Suppl 4: De Salvo GL, Gava C, Pucciarelli S, Lise M. Curative surgery for obstruction from primary left colorectal carcinoma: primary or staged resection? Cochrane Database Syst Rev 2004(2): CD Breitenstein S, Rickenbacher A, Berdajs D, Puhan M, Clavien PA, Demartines N. Systematic evaluation of surgical strategies for acute malignant left-sided colonic obstruction. Br J Surg 2007;94(12): Jiang JK, Lan YT, Lin TC, Chen WS, Yang SH, Wang HS, Chang SC, Lin JK. Primary vs. delayed resection for obstructive left-sided colorectal cancer: impact of surgery on patient outcome. Dis Colon Rectum 2008;51(3): Cheung HY, Chung CC, Tsang WW, Wong JC, Yau KK, Li MK. Endolaparoscopic approach vs conventional open surgery in the treatment of obstructing left-sided colon cancer: a randomized controlled trial. Arch Surg 2009;144(12): Pirlet IA, Slim K, Kwiatkowski F, Michot F, Millat BL. Emergency preoperative stenting versus surgery for acute left-sided malignant colonic obstruction: a multicenter randomized controlled trial. Surg Endosc 2011;25(6): van Hooft JE, Bemelman WA, Oldenburg B, Marinelli AW, Holzik MF, Grubben MJ, Sprangers MA, Dijkgraaf MG, Fockens P. Colonic stenting versus emergency surgery for acute left-sided malignant colonic obstruction: a multicentre randomised trial. Lancet Oncol 2011;12(4): Khot UP, Lang AW, Murali K, Parker MC. Systematic review of the efficacy and safety of colorectal stents. Br J Surg 2002;89(9): Sebastian S, Johnston S, Geoghegan T, Torreggiani W, Buckley M. Pooled analysis of the efficacy and safety of self-expanding metal stenting in malignant colorectal obstruction. Am J Gastroenterol 2004;99(10): Watt AM, Faragher IG, Griffin TT, Rieger NA, Maddern GJ. Self-expanding metallic stents for relieving malignant colorectal obstruction: a systematic review. Ann Surg 2007;246(1):

92 Saida Y, Sumiyama Y, Nagao J, Uramatsu M. Long-term prognosis of preoperative "bridge to surgery" expandable metallic stent insertion for obstructive colorectal cancer: comparison with emergency operation. Dis Colon Rectum 2003;46(10 Suppl): S Dastur JK, Forshaw MJ, Modarai B, Solkar MM, Raymond T, Parker MC. Comparison of short-and long-term outcomes following either insertion of self-expanding metallic stents or emergency surgery in malignant large bowel obstruction. Tech Coloproctol 2008;12(1): Fiori E, Lamazza A, De Cesare A, Bononi M, Volpino P, Schillaci A, Cavallaro A, Cangemi V. Palliative management of malignant rectosigmoidal obstruction. Colostomy vs. endoscopic stenting. A randomized prospective trial. Anticancer Res 2004;24(1): Xinopoulos D, Dimitroulopoulos D, Theodosopoulos T, Tsamakidis K, Bitsakou G, Plataniotis G, Gontikakis M, Kontis M, Paraskevas I, Vassilobpoulos P, Paraskevas E. Stenting or stoma creation for patients with inoperable malignant colonic obstructions? Results of a study and costeffectiveness analysis. Surg Endosc 2004;18(3): van Hooft JE, Fockens P, Marinelli AW, Timmer R, van Berkel AM, Bossuyt PM, Bemelman WA. Early closure of a multicenter randomized clinical trial of endoscopic stenting versus surgery for stage IV left-sided colorectal cancer. Endoscopy 2008;40(3): Strålbehandling vid rektalcancer Klinisk stadieindelning och MRT bäcken indelar rektalcancer i tre huvudgrupper: tidig ( good ), intermediär ( bad ) respektive lokalt avancerad ( ugly ). Alla rektalcancerpatienter ska diskuteras vid MDT-konferens, ibland flera gånger under utredning och behandling. En behandlingsalgoritm med grundrekommendationer avseende preoperativ onkologisk behandling ses i tabell 1 under punkten Sammanfattande bedömning angående preoperativ strålbehandling. Sedan decennier har primär rektalcancer kliniskt kategoriserats som antingen exstirpabel, det vill säga primär operation har varit möjlig, eller lokalt inexstirpabel, det vill säga någon form av förbehandling har varit nödvändig för att senare radikalt kunna exstirpera tumören. Gränsen mellan vad som var exstirpabelt respektive inexstirpabelt var inte skarp och beroende av kirurgens kompetens. Denna indelning i två grupper är sedan flera år inte längre tillfyllest. Idag skall dessa patienter genomgå MRT och efter genomförd klinisk stadieindelning diskuteras på multidisciplinär rond utifrån tre 92

93 huvudgrupper som benämns tidig, good, intermediär, bad respektive lokalt avancerad, ugly. Tidig rektalcancer ( good ) där bedömningen är att preoperativ (neoadjuvant) strålbehandling inte är nödvändig då risken för lokalrecidiv är så liten att strålbehandlingen innebär en onödig överbehandling. En särskild undergrupp är de tumörer där ett lokalt ingrepp eller strålbehandling enbart är tillfyllest. Av alla nya fall av rektalcancer utgör denna grupp %. Intermediär rektalcancer ( bad ) där bedömningen är att preoperativ strålbehandling är önskvärd då risken för lokalt recidiv utan denna är för hög, vilket motiverar förväntade biverkningar och seneffekter av strålbehandling. Internationellt inkluderas denna grupp oftast i begreppet "locally advanced rectal cancer". Av alla nya fall utgör denna grupp %. Lokalt avancerad cancer ( ugly ) där risken för icke-radikal resektion bedöms så hög att en förbehandling med senarelagd kirurgi behövs för att uppnå tumördödande effekt i infiltrationszonen. De tidigare "inexstirpabla" cancrarna ingår i denna grupp. Av alla nya fall är denna grupp %. Nedan redovisas bakgrunden till de aktuella behandlingsrekommendationerna i relation till denna indelning. Studier av strålbehandling vid rektalcancer Ett flertal randomiserade studier har visat att strålbehandling sänker risken för lokalrecidiv. Effekten vid en given stråldos är bäst om strålningen ges preoperativt. Resultat föreligger från tre svenska studier. Svenska centra deltog också i TME-studien. Sammantaget visar dessa studier (Stockholm I- studien, , deltagande också från Malmö, Svenska Rektalcancerstudien (SRCT), (Stockholmscentra fortsatte randomisera till 1993, Stockholm II-studien), TME-studien ( ) och Uppsala-studien, ) att preoperativt 5 x 5 Gy sänker lokalrecidivrisken med % såväl i kombination med TME som med icke TME-kirurgi. Den relativa effekten av strålbehandlingen förefaller högre ju bättre kirurgin är. Bättre kirurgi eller mer gynnsamt tumörstadium innebär att risken för lokalrecidiv minskar och den absoluta vinsten av preoperativ strålbehandling blir mindre. I studierna bedrivna innan TME tekniken infördes var den absoluta vinsten av preoperativ strålbehandling %- enheter medan den var 6 % - enheter i TME-studien. Denna reduktion kvarstår efter år (SRCT, TME). I SRCT sågs förbättrad totalöverlevnad med cirka 10 %. Någon överlevnadsvinst har inte konstaterats i TME-studien utom i stadium III. Sannolikt är den absoluta minskningen av lokalrecidivrisken för liten för att detta skall påverka totalöverlevnaden. Slutligen visade Uppsalastudien att 5 x 5 Gy preoperativt ger bättre sänkning av lokalrecidiven än 60 Gy med 2 Gy dagligen postoperativt. 93

94 Preoperativ strålbehandling har företrädesvis använts i Europa. I USA har man däremot oftast använt postoperativ strålbehandling. Fördelen med postoperativ strålbehandling är att man känner till tumörstadiet och kan behandla den grupp som är i störst behov av behandling, tidigare stadium II och III, numera de med positiv cirkumferentiell marginal (crm+). Internationellt har konventionellt fraktionerad strålbehandling, dvs doser om 1,8 2 Gy dagligen upp till 45 50,4 Gy under fem - sex veckor använts. Denna behandling har i regel kombinerats med cytostatika. Flera randomiserade studier, varav två gjorts i Sverige vid lokalt inexstirpabel rektalcancer, visar att lokal tumörkontroll och sannolikt också överlevnaden ökar om konventionellt fraktionerad strålbehandling kombineras med cytostatika. I studierna har 5FU/kalciumfolinat använts. Det är sannolikt att peroralt capecitabin är likvärdigt. Preoperativ radiokemo-terapi ger bättre lokal tumörkontroll än postoperativ radiokemoterapi. En polsk och en australiensisk studie har visat att preoperativt 5 x 5 Gy ger samma lokala tumörkontroll och identisk överlevnad som preoperativ radiokemoterapi. Slutligen har en randomiserad engelsk studie (MRC-CR07) visat att lokal tumörkontroll och sjukdomsfri överlevnad är bättre med preoperativ 5 x 5 Gy än postoperativ radiokemoterapi till patienter med crm+ eller andra högriskkriterier för lokalrecidiv. Stockholm III-studien avslutade patientintaget januari 2013, varför resultat för primär endpoint inte föreligger. I studien randomiserades 850 patienter med intermediär rektalcancer till en av tre preoperativa behandlingsalternativ, 5x5 Gy med direkt kirurgi, 5x5 Gy med fördröjd (4-8 veckor) kirurgi eller 2 Gy x 25 med fördröjd kirurgi. Postoperativ mortalitet är 1 % i alla tre behandlingsarmarna. Numeriskt noterades mer kirurgisk morbiditet i direktkirurgiarmen, men den minskade om de som opererades mer än 10 dagar efter första strålfraktionen togs bort. I en blindad genomgång av patolog av de 400 först randomiserade patienterna sågs en patologiskt komplett remission (pcr) hos % i 5 x 5 Gy med fördröjd kirurgiarmen. Vilka patienter ska ha preoperativ strålbehandling Om risken för lokalt recidiv efter enbart kirurgi bedöms som mycket liten (tidig rektalcancer, good ), eller högst 8-10 % efter 5 år, pga. tumörläge, tumörutbredning och kirurgisk kompetens bör man sannolikt avstå från preoperativ strålbehandling. Majoriteten tumörer som bedöms som kliniskt stadium T1-2 (ct1-t2) och en del tumörer i stadium ct3 som är högt belägna, det vill säga i höjd med eller ovan den peritoneala omslagsranden (> cirka 8-10 cm ovan anal verge) och där den perirektala växten är begränsad, högst några mm, dvs ct3ab och utan närhet till mrf (dvs. mrf-) tillhör denna grupp. Morfologiska tecken till lymfkörtelmetastasering bör inte förekomma såvida tumören inte är högt belägen och metastaseringen begränsad (cn1). Skulle det visa sig att den preoperativa stadieindelningen var felaktig och tumören är mer avancerad, skall postoperativ radiokemoterapi övervägas. Dock måste den preoperativa bedömningen vara så god att detta endast 94

95 undantagsvis inträffar (i mindre än i 5 % av fallen). Observera dock att strålbehandling med 5x5 Gy sänker lokalrecidivrisken med (i relativa tal) % även vid tidig rektalcancer ( good ) och vid högt belägna tumörer (10-15 cm ovan anal verge). Om risken för ett lokalrecidiv bedöms högre, dvs mer än (6-)8-10 % efter TME (intermediär rektalcancer, bad ) men tumören inte växer in i mrf eller omgivande organ rekommenderas preoperativ kort strålbehandling (5x5 Gy) till alla patienter med efterföljande kirurgi 2 4 dagar senare, eller senast 10 dagar efter strålbehandlingsstart. Flera olika faktorer måste beaktas inför beslut om preoperativ strålbehandling skall ges eller ej. Av betydelse är mesorektums storlek, vilken varierar påtagligt mellan individer, könen (män har oftare större) och riktning (större bakåt och lateralt än framåt). Majoriteten mycket låga tumörer (upp till 4-5 cm från anal verge) där rektumamputation planeras bör strålbehandlas, dvs även en del ct2-tumörer medan många tumörer högre upp i rektum som inte är allt för utbredda (ct3ab, ev. någon ct3c) kan opereras utan föregående strålbehandling. Om tumören växer nära mrf, om utväxten utanför tarmen är mer än cirka 5 mm (ct3c-d), om tumören växer över på annat organ (ct4b enligt TNM7, även om den är tekniskt exstirpabel) eller om tecken till lymfkörtelmetastasering (cn+ utom möjligen cn1) finns skall preoperativ strålbehandling rekommenderas också vid högt (ovan peritoneala omslagsranden eller > 8-10 cm nivån) belägen rektalcancer. Peritonealt engagemang (ct4a) och förekomst av extramural kärlinväxt (EMVI+) ökar också risken för lokalrecidiv även om tumören bedöms exstirpabel utan närhet till mrf (dessa tumörer har en dålig prognos genom hög risk för fjärrrecidiv). I cirka % är tumören inte möjlig att resekera pga. fixering till omgivande organ (ct4b). Denna fixering kan bestå av canceröverväxt eller en markerad inflammatorisk reaktion med fixation. I dessa lägen måste preoperativ strålbehandling ges. Avsikten är att uppnå resektabilitet genom att krympa tumören. Därför är det inte lämpligt att ge strålbehandlingen under kort tid (25 Gy på en vecka) med operation inom 2 4 dagar då tumören inte hinner krympa på denna korta tid. Konventionell strålbehandling med 1,8 2 Gy fraktioner till en totaldos av 46 50,4 Gy är att föredra till dessa lokalt avancerade ugly rektalcancrar. Cytostatika (5FU) i tillägg till strålbehandlingen förbättrar lokal tumörkontroll och förlänger sjukdomsfri överlevnad. Rutinmässigt kombineras därför denna långa strålbehandling (1,8-2 Gy 50-50,4 Gy) med cytostatika, capecitabin, Xeloda, 825 mg/m2 x 2 under strålbehandlingstiden eller 900 mg/m2 x 2 under strålbehandlingsdagarna, alternativt 5FU bolus 400 mg/m2 (obs reducerad dos jämfört med om behandlingen ges utan samtidig strålbehandling) + kalciumfolinat 60 mg/m2 före fraktionerna 1, 2, 11, 12, 21 och 22). En strålboost, lämpligen integrerad upp till totalt Gy, kan ges mot områden som bedöms svåra att radikalt exstirpera. Operationen genomförs cirka 6-8 veckor senare. Alltmer avancerade protokoll med 95

96 neoadjuvant kemoterapi följd av radiokemoterapi inkluderande andra cytostatika än 5-FU, främst oxaliplatin, irinotecan och målstyrda behandlingar utvärderas i kliniska prövningar, men de skall inte användas i rutinsjukvård då resultaten i de kontrollerade studierna ännu inte visat tillräckligt bättre resultat. Till gamla och sköra patienter som inte bedöms orka med radiokemoterapi är en alternativ behandling 5 x 5 Gy och därefter väntan cirka 6 veckor då nytt ställningstagande till operation görs. Erfarenheterna med denna behandling är goda men baseras enbart på retrospektiva studier. De stöds av interimsanalyser av Stockholm III-studien. Organbevarande behandling Frånsett polypös cancer (vissa T1), vilka kunnat opereras lokalt radikalt har majoriteten rektalcancer opererats abdominellt, dvs rektum har tagits bort. Strålbehandling (kemoradioterapi eller 5 Gy x 5 med väntan) har ibland medfört att tumören kliniskt försvunnit (kliniskt komplett remission, ccr) vid tidpunkten för operationen och patologen har inte funnit några tumörceller i resektatet (pcr). Icke-operabla patienter har följts utan resektion även i Sverige och enstaka har levt så länge att de betraktats som botade av strålbehandlingen. Detta har vid gott behandlingssvar praktiserats i större utsträckning i andra länder, och benämnts organbevarande behandling. Organbevarande behandling har länge praktiserats vid t ex bröst- och larynxcancer men har nu fått ökande popularitet också vid rektalcancer. Organbevarande behandling kan praktiseras i två kliniska situationer, nämligen 1) tumören har (mer eller mindre) försvunnit vid utvärderingen inför planerad operation 6-8 veckor efter avslutad kemoradioterapi vid lokalt avancerad tumör och 2) som en medveten strategi vid tidiga och intermediära tumörer med strävan att undvika resektionskirurgi hos så många som möjligt av de som efterfrågar detta eller inte bedöms klara kirurgin. 1) Tumörer visar stor heterogenitet i behandlingssvar på strålbehandling och några är så känsliga att de försvinner (ccr och pcr). Mindre tumörer försvinner oftare än större. Frånsett storleken kan vi idag inte prediktera behandlingssvaret vid adenocarcinom från rektum. Lokalt avancerade tumörer (ct4, ct3 mrf+) vilka normalt behandlas med kemoradioterapi är förhållandevis stora och sannolikheten att de når bestående ccr är troligtvis mycket liten (enstaka procent?). På en patient som behandlas med kemoradioterapi (eller 5 Gyx5 med fördröjd kirurgi) och reagerar så gynnsamt kan det vara skäl avvakta med kirurgi om detta efterfrågas (riskpatient för operation, rektumamputation eller mycket låg anastomos). Om en sådan patient primärt hade en begränsat stor tumör (<3-4 cm), var i ccr efter cirka 12 veckor och följs är risken för kvarvarande tumörceller, dvs tumöråterväxt 20-30%. Var tumören större är risken högre, kanske %, men systematiska studier vid så stora tumörer saknas. Klinisk erfarenhet sedan decennier och en aktuell polsk studie säger dock att 5-års lokal tumörfrihet kan nås hos % av patienterna. 96

97 2) De tumörer som internationellt behandlats med organbevarande strategi har varit små, i medeltal 2-3 cm (max 4 cm). Frånsett de mycket lågt belägna tumörerna är referensbehandlingen för dessa primär kirurgi, med den morbiditet och mortalitet detta innebär. Vid organbevarande strategi ges primärt kemoradioterapi (5 Gy x 5 med väntan kanske är lika effektiv men rekommenderas inte med hänsyn till sämre dokumentation) med en första utvärdering efter cirka 6 veckor. PET-CT och MRI-DW för tidig responsutvärdering har prövats i enstaka studier men kan inte rekommenderas. Om patienten då har ett gott behandlingssvar (ccr eller nästan ccr) uppskjuts operationen med ny utvärdering efter ytterligare 6 veckor. Är patienten då i ccr palpatoriskt, endoskopiskt och med högupplösande MRI kan patienten starta ett uppföljningsprogram. I studierna har cirka var tredje patient startat uppföljningsprogrammet. Risken för återfall i denna grupp har varierat upp emot 30 %. Har ccr varit bestående i 12 månader är risken för återfall härefter endast 5-10 %. Utan tvekan finns det patienter som har stor nytta av en sådan strategi. Nackdelen är emellertid fler patienter som fått en onödigt omfattande behandling med större risk för sena besvär, dvs från både kemoradioterapin och kirurgin än om patienten primärt enbart opererats. Det är en grannlaga uppgift att rätt informera dessa patienter och utforma ett uppföljningsprogram som tidigt upptäcker recidiv så att de kan opereras radikalt innan de hunnit metastasera. Det finns dock starka motiv för att i Sverige bygga upp sådan kompetens på några centra då efterfrågan kommer att öka. Befolkningen har blivit äldre, fler tidiga tumörer kommer att upptäckas med screening och fler patienter kommer från andra kulturer med annan inställning till t ex stomi. Brachyterapi Användningen av brachyterapi vid rektalcancer har i Sverige varit liten. Det finns erfarenheter från olika internationella centra som visar att det finns en nisch i vissa kliniska situationer. Nischen är så stor att kompetens för brachyterapi bör byggas upp på i första hand två centra i Sverige. Erfarenhet av brachyterapi finns hittills i Uppsala (Calin Radu) och Örebro (Bengt Johansson). Verksamheten skall inte spridas på för många händer då den kräver lämplig utrustning och personlig skicklighet. Viss utrustning finns i Uppsala och Örebro men måste kompletteras för att vara ändamålsenlig. Syftet med brachyterapi är att lokalt åstadkomma tillräckligt hög stråldos så att samtliga tumörceller lokalt kan eradikeras när andra alternativ är otillräckliga eller inte lämpliga. Det rör sig främst om patienter som är (mycket) gamla, har betydande komorbiditet eller där abdominell kirurgi av andra orsaker (religiösa, kulturella) inte är möjlig. Brachyterapin kan i vissa fall ges som enda behandling men oftast kompletterad med extern (kemo)radioterapi mot regional sjukdom. De tekniker som främst kommer ifråga är brachyterapi med efterladdning och kontaktterapi med kv-röntgenstrålar (s.k. Papillonterapi, en Papillon-50 utrustning för rektalcancerbestrålning införskaffades våren 2014 vid 97

98 Akademiska sjukhuset, Uppsala). Dessa tekniker kan bidra till att organbevarande behandling blir aktuell för fler patienter. En internationell randomiserad studie planeras där värdet av endoluminal strålterapi vid god respons på extern (kemo)radioterapi testas (OPERA, kontaktperson i Sverige Calin Radu, Akademiska sjukhuset, Uppsala). Protonterapi Målet med strålterapi är att ge tumörinnehållande vävnad en adekvat stråldos, ibland så hög som möjligt, och intilliggande normalvävnad så liten stråldos som möjligt. Protoner har fysiska egenskaper som gör att målet med strålterapi lättare uppnås. Protonterapi kommer att vara tillgänglig i Sverige från 2015 då den nationella anläggningen Skandionkliniken vid Akademiska sjukhuset i Uppsala är färdig för patientbehandlingar ( Jämförande dosplaneringsstudier vid lokalt avancerad rektalcancer visar på bättre dosfördelar som kan vara kliniskt relevant behandling på annan ort. Med Skandionkliniken finns möjlighet att i prospektiva kliniska studier ta reda på hur mycket bättre protoner är och i vilka stadier vinsterna uppväger kostnaderna. Dessa är främst de lokalt avancerade tumörerna som växer över på andra organ och strukturer som inte lätt kan opereras bort med radikalitet eller utan betydande morbiditet. Tidigare strålbehandladepatienter med lokalrecidiv är också en grupp som kan vara lämplig för behandling. En arbetsgrupp inom GOF (Gastrointestinal Onkologisk Förening, är tillsatt för att arbeta fram lämpliga studier och förbereda för start av inklusion i studierna tidigt Sammankallande är (januari 2014) Mats Perman, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg. Randomiserad studie vid lokalt avancerad tumör, ugly och bad med hög risk för fjärrmetastaser. Lokalrecidivrisken har markant sänkts av bättre kirurgi och preoperativ strålbehandling, men överlevnaden har inte förbättrats i motsvarande grad. Med syfte att förbättra överlevnaden påbörjades 2011 en randomiserad studie (RAPIDO) med deltagande av flertalet sjukhus i Sverige. Flera internationella centra deltar. Patienter med hög risk recidivera (>60 % inom 3 år, lokalt eller generellt) ingår. Dessa är endera ct4 (a eller b), ct3 mrf+, cn2, EMVI+ eller positiva laterala lymfkörtlar utanför mrf enligt MRT. Standardarmen preoperativt kemoradioterapi (50,4 Gy + Xeloda), kirurgi och sist 8 cykler adjuvant Xeloda med oxaliplatin (Xelox). Experimentarmen preoperativt 5 x 5 Gy, 5 månader neoadjuvant Xelox, kirurgi. Beträffande studiedesign m.m., se separat protokoll. Mer information kan erhållas från prof Bengt Glimelius, onkologkliniken, Akademiska sjukhuset, Uppsala eller doc Per Nilsson, kirurgkliniken, Karolinska universitetssjukhuset, Solna. 98

99 Sammanfattande bedömning angående preoperativ strålbehandling Exakta kriterier (enligt TNM-klassifikationen) för vilka patienter som skall rekommenderas respektive inte rekommenderas preoperativ strålbehandling är svåra att ge, men i tabellen nedan har vårdprogramgruppen ändå gjort ett försök att sammanfatta grundrekommendationer. Andra faktorer än de som ingår i TNM-klassifikationen är också väsentliga. Eftersom preoperativ strålbehandling minskar risken för lokalrecidiv i alla tumörstadier opererade även av de bästa kirurgerna är den fråga behandlande team måste ställa sig om det är motiverat sänka lokalrecidivrisken ytterligare för den enskilda patienten. Det finns ingen fastställd gräns för när detta föreligger. I ljuset av den morbiditet och mortalitet som ett lokalrecidiv ger och de senkonsekvenser modern strålbehandling kan ha är 10 % risk för lokalrecidiv i gruppen av patienter som planeras för kirurgi enbart för hög. Fem procent risk för lokalrecidiv kan anses vara låg och motiverar att man avstår preoperativ strålbehandling. Tabell 1. Indikationer för preoperativ strålbehandling vid rektalcancer utifrån olika tumörkarakteristika. För enskild patient väljs "högsta" behandlingsnivån. En högt belägen T2N2 bör således få 5x5/CRT. T1-T2 T3a-b (<5mm utväxt) T3c-d (>5mm utväxt) T4 a/b mrf+ (tumör eller lgl) N1 N2 Lat. lgl EMVI Hög (10-15cm) 0 0 5x5 5x5/ CRT 0/ 5x5/ CRT CRT 5x5 CRT 5x5/CRT Mellan (5-10 cm) 0 5x5 5x5 5x5/ CRT 5x5 5x5/ CRT CRT CRT 5x5/CRT Låg (0-5 cm) 5x5 5x5 5x5 CRT CRT 5x5 CRT CRT CRT T1: invasion i submukosa, T2: invasion i muscularis propria, T3: invasion utanför muscularis propria (T3a: <1 mm, T3b: 1-5 mm, T3c: 5-15 mm, T3d >15 mm) T4a: serosagenomväxt, peritonealt engagemang T4b: överväxt på annat organ, N1:met. i 1-3 perirektala lymfkörtlar, N2: met. i >3 perirektala lymfkörtlar (malignitetstecken på MR: form, struktur). För att påverka beslut om preoperativ behandling krävs att synliga lymfkörtlar uppvisar malignitetstecken, det vill säga det räcker inte att de syns eller är förstorade), mrf+ = mesorektal fascia engagerad (<1 mm marginal), Lat lgl = lymfkörtelmet. utanför mrf, EMVI = extramural vaskulär invasion. 0 = ingen preoperativ behandling, op direkt, 5x5 = kort preoperativ strålning 5 x 5 Gy, op inom 10 dagar från strålstart. 99

100 CRT = radiokemoterapi 50,4 Gy/28 fr+ capecitabin. Ett alternativ kan till patienter som inte bedöms klara CRT vara 5 x 5 Gy med fördröjd kirurgi (se ovan 5x5/CRT = antingen 5 x 5 Gy med direkt kirurgi eller CRT med fördröjd kirurgi beroende på hur stor risken för lokalt recidiv bedöms vara. Om tumören, de patologiska körtlarna eller den extramurala kärlinväxten exempelvis föreligger flera mm från mrf är risken för lokalrecidiv mindre och 5 x 5 Gy är ett alternativ än om dessa strukturer är närmare mrf, exempelvis 1-2 mm där CRT bör väljas. Om tumören växer över på peritoneum enbart (ct4a) är risken för lokalrecidiv lägre än om tumören växer över på annat organ (ct4b). Strålbehandling vid rektalcancer Patientinformation Riskbedömning före behandling Behandling Samtliga patienter skall informeras om den aktuella kunskapen för att själv kunna vara med i beslutet om strålbehandlingen skall ges eller ej. Diskussion vid multidisciplinär rond. Diskutera i termer good, bad, ugly. I en svensk population är % av tumörerna good, % bad och % ugly. Till gruppen good hör ct1-2 (undantag mycket låga T2-tumörer) och höga tumörer ct3ab enligt MRT) utan säkra tecken till lymfkörtelmetastaser. Till gruppen ugly hör tumörer som växer nära mrf (<1 mm) och ct4. Följ dock inte dessa tumregler slaviskt utan gör en individuell bedömning av hur stor risken för lokalrecidiv är och rekommendera strålbehandling (5x5 Gy eller CRT) om det finns motiv sänka denna risk. Good. Enbart operation. Bad. Preoperativt 25 Gy (5 x 5 Gy), om möjligt 5 dagar i rad. Kirurgi 2-4 dagar efter sista strålbehandlingen. Ugly. Lång preoperativ strålbehandling till 50,4 Gy (1,8 Gy dagligen i 5 veckor) med cytostatika. Kirurgi efter ytterligare 6-8 veckor. Riktigt gamla patienter, patienter med betydande komorbiditet och patienter med fjärrmetastasering kan behandlas med 5 x 5 Gy och väntan 6-8 veckor till operation. I en randomiserad studie testas om överlevnaden kan förbättras av att ge 5x5 Gy och neoadjuvant cytostatika jämfört med lång strålning med cytostatika och adjuvant cytostatika. Vid rektumamputation ges i princip alltid preoperativ strålbehandling, antingen 5 x 5 Gy om tumören är utan riskfaktorer på MRT eller radiokemoterapi om lokalt avancerad. 100

101 Strålbehandling vid koloncancer Detta har studerats i betydligt mindre omfattning än vid rektalcancer. Preoperativ strålning har inget tilläggsvärde vid koloncancer som bedömts operabel. Vid lokalt avancerad koloncancer med överväxt på intilliggande icke resektabel vävnad kan, om fjärrmetastaser inte föreligger, radiokemoterapi (50,4 Gy under 6 veckor i kombination med 5-FU/capecitabin) övervägas. Om detta är en behandling som möjliggör senare kurativ resektion är inte klarlagd, men i mindre serier har behandlingen varit framgångsrik hos en andel av patienter (oklart hur stor) Ett alternativt sätt att möjliggöra resektion är att ge preoperativ optimal systembehandling. Strålbehandlingens genomförande Strålbehandlingens genomförande är relativt likartad vid de olika kliniska situationerna, men viktiga skillnader föreligger, vilka beskrivs nedan. Beskrivningen följer den mall som utarbetats av det vetenskapliga rådet för strålbehandling vid Statens Strålsäkerhetsmyndighet, SSM ( Den behandling som ges oftast beskrivs först. Radioterapi protokoll för neoadjuvant 5 x 5 Gy vid intermediärt ( bad ) rektalcancer. Förberedelse av patienten innan strålbehandling Behandlingen kan ges utan särskild fixering med patienten liggande antingen på rygg (föredras av de flesta) eller på mage. Används benstöd eller vakuumkudde för bäcken och nedre extremiteterna med patienten liggande på ryggen uppnås bättre fixering med möjlighet till mindre marginaler. Referenspunkten markeras på patienten via tatuering inom en vecka före start av strålbehandling. Denna referenspunkt gäller för både direkt fältinställning och targetritning. Om patienten planeras och behandlas med behagligt full urinblåsa kan man undvika viss bestrålning av tunntarmar med potentiellt mindre risk för tarmpåverkan. En fylld blåsa kan påverka läget av framför allt tumörer i allra översta rektum. Imaging före behandling Dosplaneringsdatortomografi (2,5-5 mm snitt-tjocklek) görs för såväl targetvolymbestämning och som underlag för dosberäkning (se nedan). En del av strukturerna kan vara svåra att identifiera på DT och MRT-bilderna ger kompletterande information för att avgränsa target. Även om en noggrann icke-dt planerad fältinläggning ger en behandling som till många patienter kan vara adekvat är fördelarna med DT-planering tillräckliga för att vara rutin. Intravenös kontrast ges inte rutinmässigt. 101

102 DT-undersökningen görs från anus yttre öppning upp till minst mitten av L4. En liten röntgentät kula precis utanför och framför anus underlättar targetritningen. Den röntgentäta kulan är särskilt viktig i de fall regelrätt DT-planering inte görs (röntgensimulering eller virtuell simulering, baserad direkt på en DT-studie). Specifikation av behandlingsordination Specificering av volymer ICRU s rekommendationer skall följas (Rapport 62, 83). Gross Tumour Volume (GTV) bör definieras med hjälp av CT och MR. CTV omfattar primärtumören med 1-2 cm marginal inom mesorektum, de primära lymfkörtlarna i tarmväggen (mesorektum) och de närmast belägna sekundära lymfkörtelstationerna (presakrala körtlar, körtlar längs med arteria rectalis superior och de så kallade laterala körtelstationerna invid arteria obturatoria fram till dessa når canalis obturatorius, arteria rectalis media (om den finns) och iliaca interna upp till bifurkationen med iliaca externa). Iliaca externa och inguinala lymfkörtlarna ingår inte i CTV vid intermediär rektalcancer. Relevanta lymfkörtelstationers läge i förhållande till kärlanatomin syns i tabell, sid 102. Planning target volume (PTV skall inkludera CTV, plus en marginal på 0,8-1,3 cm där den större marginalen behövs ventralt. Används ITV bör marginalen runt CTV vara cirka 0,5 cm utom ventralt då den bör utökas till 0,8-1,0 cm. Illustrativa transversella och ett sagittalt snitt framgår av figur Y. En mer komplett uppsättning med förklarande texter finns att tillgå på?xx?? Rutinmässigt behöver riskorgan (Organs-at-Risk, OAR) inte definieras. Dosspecifikation och targetdos Targetdosen specificeras i en central och representativ del i target (enligt ICRU 50). Dosimetrin skall vara baserad på rekommendationer enligt IAEA (1987). Priority Volume Dose objectives Dose-constraints End-point 1 PTV - D2% 26,75 Gy, D98% 23,75 Gy 2 Spinalkanal/nervrötter D2% 15 Gy nervsmärta 102

103 Fraktionering och behandlingstid Behandlingen ges en gång dagligen med 5 Gy, totaldos 25 Gy, helst givet under fem på varandra följande behandlingsdagar. Av olika skäl måste ibland behandlingen ges med avbrott för helgdagar. Detta får undantagsvis accepteras men total behandlingstid bör inte överstiga 8 dagar. Relation till andra behandlingar Kirurgi Behandlingen ges preoperativt med syfte att minska risken för lokalrecidiv, d.v.s. påverka tumörceller som riskerar bli kvar efter kirurgin (neo-adjuvant behandling). Kirurgin genomförs optimalt 3-4 dagar efter sista strålfraktionen om behandlingen ges måndag-fredag. Startar behandlingen mitt i en vecka opereras patienten lämpligen 2-3 dagar efter sista strålfraktionen. Total behandlingstid bör inte överstiga 10 dygn från strålstart till operationsdag. Om detta inte är möjligt är det bättre om operationen fördröjs minst 4 veckor. Cytostatika Behandlingen skall inte kombineras med cytostatika. Behandlingsplanering och genomförande Behandlingsteknik Behandlingen bör ges med fotonenergier i storleksordningen 6-15 MV. Behandlingen ges med 3D-CRT eller IMRT/VMAT teknik. Dosberäkning Valfri dosberäkningsalgoritm kan användas. Dosberäkningsmatrisen ska vara 5 mm. Verifikationsbilder Utförs enligt lokala riktlinjer. Rutiner under pågående behandling Vid akut toxicitet, ryggsmärta, skall övre fältgränsen sänkas 2-3 cm nedom promontorium. Om patienten får ont även efter nästa fraktion, kan, om tumören sitter lågt ner, ytterligare en sänkning av övre fältgräns ske (översta lymfkörtelstationerna blir då inte adekvat bestrålade). 103

104 För att om möjligt minska risken för denna smärta kan spinalkanalen ovan S3 ritas i som OAR. Dosen till denna skall vara högst 60 % av dosen till CTV. Lokoregionala lymfkörtlar (LGL) - följer i regel de större kärlen Kraniella LGL; a rectalis superior (kommer från a. mesenterica inf) Mesorektala LGL; i mesorektum. Endast lgl belägna upp till 4 cm nedom tumören behöver tas med, dvs för tumörer höst upp i rektum ingår inte hela mesorektum ner till bäckenbotten i CTV 1. Posteriora LGL; presakrala, längs a. rectalis sup. Dessa tre nu nämnda delvis överlappande lgl-stationer är viktiga för alla tumörer i rektum. Eftersom lokalrecidiv visat sig vara mycket ovanliga ovan S1-2, tas lgl ovan S1-2 inte med i CTV 1, såvida dessa körtlar inte är patologiska. Laterala LGL; längs aa. iliaca int, aa. rectalis media, aa. obturatoria (de sistnämnda mest relevanta för tumörer nedom peritoneala omslagsvecket eller ungefär 10 cm upp (lite lägre ventralt än dorsalt) Kaudala LGL; Inferiora LGL; fossa ischiorectalis med aa. pudenda till aa. rectalis inf (endast relevanta för de lägsta tumörerna upp till cirka 5 cm med växt mot eller in i/igenom levatormuskulaturen eller in i sfinktrarna). Inguinala LGL; (följer inga blodkärl) (bara relevanta för de vid eller nedom linea dentata) Externa LGL; aa. iliaca ext (endast relevanta för ct4 tumörer invaderande anteriora organ) Preoperativ kemoterapi vid lokalt avancerad ( ugly ) rektalcancer eller till patienter med tidig ( good ) rektalcancer i organbevarande syfte Förberedelse av patienten innan strålbehandlingen Behandlingen kan ges utan särskild fixering med patienten liggande antingen på rygg (föredras av de flesta) eller på mage. Används benström eller vakuumkudde för bäcken och nedre extremiteterna med patienten liggande på ryggen uppnås bättre fixering med möjlighet till mindre marginaler Referenspunkten markeras på patienten via tatuering inom en vecka före start av strålbehandling. Om patienten planeras och behandlas med behagligt full urinblåsa kan man undvika viss bestrålning av tunntarmar med potentiellt mindre risk för tarmpåverkan. En fylld blåsa kan påverka läget av framför allt tumörer i allra översta rektum. 104

105 Imaging före behandling Dosplaneringsdatortomografi (2,5-5 mm snitt-tjocklek) görs för såväl targetvolymbestämning och används även som underlag för dosberäkning. MRT och PET-CT bilder kan ge kompletterande information för att avgränsa target. DT-undersökningen görs från anus yttre öppning upp till minst mitten av L4. En liten röntgentät kula precis utanför och framför anus underlättar targetritningen. Specificering av volymer IGRU s rekommendationer skall följas (Rapport 62, 83) Gross Tumour Volume (GTV) skall definieras och utgör makroskopisk tumör inklusive eventuella patologiska lymfkörtlar. I de fall tumören växer över på en struktur som inte kan eller endast med svårighet kan opereras bort kan ett boost-gtv i periferin av GTV ritas. CTV-tumör omfattar GTV med 1,5 cm marginal. CTV-regional omfattar de primära lymfkörtlarna i tarmväggen (mesorektum) och de närmast belägna sekundära lymfkörtelstationerna (presakrala körtlar, körtlar längs med arteria rectalis superior och de så skallade laterala körtelstationerna invid arteria obturatoria fram till dessa når canalis obturatorius, arteria rectalis media (om den finns) och iliaca interna upp till bifurkationen med iliaca externa med 0,6 cm marginal runt respektive kärl). Iliaca externa lymfkörtlarna ingår i CTV-regional om primärtumören växer över på bäckenorgan, exempelvis prostata, urinblåsa, uterus och vagina. De mediala ljumskkörtlarna (ritas ca 1 cm ovan och ca 2 cm nedom kärlbifurkationen med cirka 0,6 cm marginal) ingår om tumören växer ner i analkanalen nedom linea dentata eller över på nedre delen av vagina. Anala kanalen, hela fossae ischio-rectalis och perineum inkluderas i targetvolymen då tumören växer ini levatorerna eller ner i analkanalen. Planning target volume (PTV) skall inkludera CTV, plus en marginal på 0,8-1,3 cm där den större marginalen behövs ventralt. Används ITV bör marginalen runt CTV vara cirka 0,5 cm utom ventralt då den bör utökas till 0,8-10 cm. Följande OARs kan definieras. Tarm definieras genom att rita utsidan av synliga tarmslingor från 2 cm ovan översta PTV snittet och ner till urinblåsan/omslagsvecken exklusive andra organ. Urinblåsa inritas utan marginal (PRV=OAR). Bäckenbenmärg omfattar os ileum, os ischii, os pubis, 5:e ländkotan, sakrum och coccyx som en kontinuerlig volym. Kvinnliga och manliga genitalia inritas utan marginal. De kvinnliga inre genitalia kan ritas som en kontinuerlig volym. Höftledskulorna ritas utan marginal (PRV=OAR). 105

106 Dosspecifikation och targetdos Targetdosen definieras i en central och representativ del i target (enligt ICRU 50). Dosimetrin skall vara baserad på rekommendationer enligt IAEA (1987). Behandlingen ges en gång dagligen med 1,8 Gy. Totaldos i PTVregional är 45 Gy givet fem dagar i veckan. Totaldosen i PTV-tumör skall vara 50,4 Gy. Om ett boost-gtv ritas skall dosen till PTVboost vara minst 54 Gy. Vid IMRT-teknik med konkomitant boost-behandling är fraktionsdosen till PTV-tumör 2,0 Gy, totaldos 50 Gy. Dosen till PTV-regional är fortsatt 45 Gy med 1,8 Gy fraktioner. Till PTV-boost kan fraktionsdoser av 2,2-2,5 Gy användas med totaldoser på 55-62,5 Gy. Priority Volume Dose objectives Doseconstraints End-point 1 GTV - D2% 53 Gy D98% 50 Gy 1 PTV - V47.5Gy 95% D98% 48 Gy 1 PTV-regional - V43Gy 95% 2 Intestinal cavity V45Gy < 195 cc - Acute enteritis 3 Caput femoris D 2% < 52 Gy Caput necrosis 4 Bladder - PTV 7mm D mean < 45 Gy Pelvic bone marrow and genitals Delineate for dose calculation only Behandlingsteknik Behandlingen bör ges med lämplig fotonenergi och flerfälts teknik/vmat/imrt. Relation till andra behandlingar Behandlingen ges preoperativt. Kirurgin genomförs lämpligen 6-8 veckor efter sista strålfraktionen. 106

107 Behandlingen kombineras med cytostatika. Lämpligen ges capecitabin 825 mg/m2 2 gånger dagligen 7 dagar per vecka under strålbehandlingstiden. Ett alternativt schema med något lägre dosintensitet än 900 mg/m2 5 dagar per vecka, det vill säga enbart de dagar strålbehandlingen ges. Ytterligare ett alternativ då capecitabin inte bedöms lämpligt är att ge 5FU bolus 400 mg/m2 följt minuter senare av bolus calciumfolinat 100 mg dag 1, 2, 11, 12, 21 och 22. God kunskap om när cytostatika bäst ges i relation till strålbehandlingen saknas, men farmakokinetiska data talar för att capecitabin ges 1-2 timmar före strålningen och därefter 12 timmar senare. 5FU ges cirka 1 timme före strålningen. Preoperativt 5x5 Gy vid lokalt avancerad ( ugly ) rektalcancer till patienter som inte tål kemoradioterapin eller vid primärt metastaserad cancer Förberedelse av patienten innan strålbehandlingen Se under 5 x 5 Gy vid intermediär ( bad ) rektalcancer. Imaging före behandling Dosplaneringsdatortomografi (2,5-5 mm snitt-tjocklek) bör göras för såväl targetvolymbestämning och används även som underlag för dosberäkning. MRT och PET-CT bilder kan ge kompletterande information för att avgränsa target. Röntgen- eller virtuell DTsimulering med direkt fältinställning kan i vissa fall övervägas. DT-undersökningen görs från anus yttre öppning upp till minst mitten L4. En liten röntgentät kula precis utanför och framför anus underlättar targetritningen. Den röntgentäta kulen är särskilt viktig i de fall regelrätt DT-planering inte görs (röntgensimulering eller virtuell simulering, baserad direkt på en DT-studie). Specificering av volymer ICRU s rekommendationer skall följas (Rapport 62, 83). Gross Tumour Volume (GTV) utgör makroskopisk tumör inklusive eventuella patologiska lymfkörtlar. CTV vid kurativt syftande behandling - Som vid preoperativ kemoradioterapi vid lokalt avancerad (ugly) rektalcancer 107

108 CTV vid palliativ behandling eller kort förväntad överlevnad: - Omfattar ibland oftast enbart primärtumören och eventuellt patologiska lymfkörtlar med 1 cm marginal. Finns fjärrmetastaser finns det ingen anledning bestråla lymfkörtlar profylaktiskt, såvida inte fjärrmetastaserna kan opereras radikalt. Planning target volume (PTV) skall inkludera CTV, plus en marginal på 0,8-1,3 cm där den större marginalen behövs ventralt. Används ITV bör marginalen runt CTV vara cirka 0,5 cm utom ventralt då den bör utökas till 0,8-1,0 cm. Rutinmässigt behöver riskorgan (Organs-at-Risk, OAR) inte definieras. Dosspecifikation och targetdos Targetdosen definieras i en central och representativ del i target (enligt ICRU 50). Dosimetrin skall vara baserad på rekommendationer enligt IAEA (1987). Behandlingen ges en gång dagligen med 5 Gy, totaldos 25 Gy givet under fem på varandra följande behandlingsdagar. Behandlingen ges lämpligen måndag - fredag, men kan även påbörjas en annan veckodag. I samband med stora helger får behandlingsuppläggningen individualiseras. Total behandlingstid bör dock inte överstiga 8 dagar. Priority Volume Dose objectives Doseconstraints End-point 1 PTV - D2% 26 Gy, D98% 24 Gy 2 Spinalkanal/nervrötter D2% 15 Gy nervsmärta Behandlingsteknik Behandlingen bör ges med lämplig fotonenergi och flerfälts teknik (VMAT/IMRT kan övervägas). Relation till andra behandlingar Eventuell operation genomförs 6 till 8 veckor senare eller efter det eventuell cytostatikabehandling avslutats. Behandlingen skall inte kombineras med samtidig cytostatika. Om cytostatikabehandling planeras ger efter strålbehandlingen före kirurgin efter vid metastaserad sjukdom som led i en kurativ satsning startas cytostatikabehandlingen lämpligen dag efter sista strålfraktionen. Om kombinationscytostatika givits före 5x5 Gy skall de akuta biverkningarna av cytostatika avklingat (max grad 1 från tarm eller benmärgspåverkan). 108

109 Smärta under pågående strålbehandling Diagnos Vid smärta i lår och vaden Vid fortsatt smärta Innan nästa dags stråldos ges skall man efterhöra om smärta sista dygnet. Sänk strålfältets kraniala gräns med 3-4 cm. Om smärta uppstår trots sänkningen av strålfält minska fältet ytterligare eller avbryt behandlingen. Biverkningar till strålbehandlingen Inför beslut om preoperativ strålbehandling är det nödvändigt känna till de akuta och sena risker som kan vara förknippade med strålbehandling enbart eller i kombination med cytostatika. Förekomsten av vissa akuta men framför allt sena komplikationer innebär att tilläggsbestrålningen måste ges selektivt, det vill säga enbart till de grupper av patienter där nyttan uppväger de förväntade riskerna och potentiella senbiverkningarna. Samtidigt kan strålbehandlingen idag ges på bättre sätt än i studierna gjorda på och 1990-talen, varför man kan förvänta sig att riskerna är mindre än de nu rapporterade. Postoperativ strålbehandling ger mer akuta biverkningar än preoperativ strålbehandling och sannolikt också fler sena biverkningar. Ges samtidig cytostatika ökar risken för akuta biverkningar påtagligt och sannolikt också risken för sena biverkningar. Akuta biverkningar Det är väsentligt att strålbehandlingstekniken optimeras för att biverkningarna skall minimeras. Efter 5 x 5 Gy given med 3- eller 4- fältsteknik och direkt kirurgi ökar inte postoperativ mortalitet jämfört med enbart operation. Däremot ökar risken för infektioner i perineum efter en rektumamputation (leder i medeltal till 1 dygns extra vårdtid). Dessa patienter bör sannolikt behandlas med antibiotika en längre tid. Någon ökad risk för anastomos-komplikationer efter låg främre resektion har inte noterats. Flera retrospektiva analyser av studierna visar att risken för kirurgiska komplikationer är lägre om operationen görs inom 10 dagar efter den första 5 Gy fraktionen än några dagar senare. 25 Gy under en vecka är potentiellt neurotoxisk. Det är viktigt att behandlingsvolymen skärmas så att vävnad som inte misstänks innehålla tumörceller förblir ostrålad. I tidigare studier kunde upp till 10 % av patienterna rapportera detta. Numera ses detta endast undantagsvis. 109

110 25 Gy under en vecka och sedan vänta med operationen 6-8 veckor tolereras oftast väl. Risken för postoperativa komplikationer ökar inte, snarare tvärtom. För äldre och sköra patienter finns det skäl reducera höjden på target för att minska bestrålad volym, främst tunntarmsvolym och därigenom minska risken för diarré veckan efter strålbehandlingen. Cirka 10 % av patienterna rapporterar detta. Det kan finnas skäl att förskriva loperamid och informera om att det kan användas vid diarré. Enstaka patienter får besvärande diarré och behov av inläggning kan finnas. Konventionellt fraktionerad strålbehandling (1,8-2,0 Gy dagligen till cirka 50 Gy) ger mer akuta biverkningar än 5 x 5 Gy med direktkirurgi. Dessa är främst gastrointestinala med illamående/kräkningar och diarré av grad 3-4 hos enstaka procent. Ges samtidig fluoropyrimidin, vilket idag är rutin ökar risken för gastrointestinala biverkningar till % med 3D-CRT. Man bör förvänta sig mindre problem med IMRT-teknik. Grad 3-4 illamående/kräkningar liksom hematologisk toxicitet är fortfarande ovanligt. Senbiverkningar Riskorganen vid rektalcancerbestrålning är främst tunntarm och analsfinktrarna men också urinblåsa, inre genitalia och nerver. Patienter som bestrålats för rektalcancer har en 50-procentig ökad risk att få försämrad analfunktion efter en främre resektion. Eftersom inkontinensbesvär är vanliga hos äldre människor som opererats för rektalcancer även utan bestrålning har denna ökade risk endast kunnat konstateras i långtidsuppföljning av studierna där patienterna självrapporterat symtom. Någon form av anala inkontinensbesvär ökar från cirka 40 % till cirka 60 % med strålbehandling. Mer påtagliga besvär med nattlig inkontinens ökar från cirka 8 % till 14%. Om dessa besvär beror på direkt bestrålning av sfinktrarna eller också påverkas av strålning av kvarvarande rektalstump eller av nerver och kärl i lilla bäckenet är inte känt. De flesta studier har gjorts på patienter som bestrålats mot sfinktrarna. Det är viktigt att sfinktrarna inte bestrålas om inte tumören är så lågt belägen att en rektumamputation anses nödvändig. Vid tumörer 10 cm eller högre upp i rektum medför DT-planering med individuellt inritad target mindre bestrålning av kritiska strukturer. Även vid tumörer mellan 5 10 cm innebär DT-planeringen minskad risk för normalvävnadsbestrålning och/eller bättre targettäckning. Mesorektums mest anala del, vilken kan innehålla metastasförande lymfkörtlar är den volym som oftast bestämmer nedre fältgräns för tumörer på denna nivå. I en studie har också påverkan på sexuell funktion hos både kvinnor och män noterats. Vidare kan man se påverkan på manlig testosteronproduktion, framför allt om tumören är lågt belägen då dos till testiklarna kan vara svåra att undvika. Det finns stor risk för att spermieproduktionen och ovariefunktionen upphör efter strålning. Individualiserad nedre fältgräns kan påverka dosen till testiklarna. Med hänsyn till detta är det viktigt att inför neoadjuvant strålbehandling med patienter i barnalstrande åldrar diskutera konsekvenser för fertilitet och möjlighet till infrysning av könsceller/vävnad. 110

111 Studierna har också visat ökad risk för sena tarmkomplikationer med ileus och diffusa subileusliknande buksmärtor. I studierna har denna ökning noterats först efter 6 8 år och risken efter års uppföljning är ökad med % (från cirka 7 8 % till 12 14%). Dessa riskökningar har setts i studier där bestrålad tarmvolym var betydligt större än den som används idag. Undvikande av bestrålning av lymfkörtlar ovanför bifurkationen iliaca interna externa minskar sannolikt risken. Om det p g a förekomst av patologiska lymfkörtlar i den regionen eller högt presakralt bedöms önskvärt att inkludera lymfkörtlar också upp mot a. mesenterica inferiors avgång från aorta kan detta sannolikt göras med modern strålteknik utan att risken för sen ileus förväntas bli större än den som studierna visat. Ökad risk för sekundära maligniteter framför allt inom men också utanför bestrålad vävnad har iakttagits i långtidsuppföljning av Uppsalastudien och SRCT. Den relativa riskökningen är en knapp fördubbling. Den absoluta risken är fortfarande liten efter en uppföljningstid upp till 15 år och klart lägre än den absoluta minskningen av lokalrecidivrisken i SRCT. Det är inte troligt att denna risk minskar av bättre targetdefinition och knappast heller med IMRT. Referenser Appelt AL, Ploen J, Vogelius IR, Bentzen SM, Jakobsen A. Radiation doseresponse model for locally advanced rectal cancer after preoperative chemoradiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013;85: Birgisson H, Påhlman L, Gunnarsson U, Glimelius B. Late adverse effects of radiation therapy for rectal cancer - a systematic overview. Acta Oncol. 2007;46: Bosset JF, Collette L, Calais G, Mineur L, Maingon P, Radosevic-Jelic L, et al. Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer. N Engl J Med. 2006;355: Braendengen M, Tveit KM, Berglund Å, Birkemeyer E, Frykholm G, Påhlman L, et al. A randomized phase III study (LARCS) comparing preoperative radiotherapy alone versus chemoradiotherapy in non-resectable rectal cancer. J Clin Oncol. 2008;26: Braendengen M, Hansson K, Radu C, Siegbahn A, Jacobsson H, Glimelius B. Delineation of gross tumor volume (GTV) for radiation treatment planning of locally advanced rectal cancer using information from MRI or FDG- PET/CT: a prospective study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;81:e Bujko K, Kepka L, Michalski W, Nowacki MP. Does rectal cancer shrinkage induced by preoperative radio(chemo)therapy increase the likelihood of anterior resection? A systematic review of randomised trials. Radiother Oncol. 2006;80:

112 Bujko K, Nowacki MP, Nasierowska-Guttmejer A, Michalski W, Bebenek M, Kryj M, et al. Long-term results of a randomised trial comparing preoperative short-course radiotherapy vs preoperative conventionally fractionated chemoradiation for rectal cancer. Br J Surg. 2006;93: Dewdney A, Cunningham D, Tabernero J, Capdevila J, Glimelius B, Cervantes A, et al. Multicenter randomized phase II clinical trial comparing neoadjuvant oxaliplatin, capecitabine, and preoperative radiotherapy with or without cetuximab followed by total mesorectal excision in patients with high-risk rectal cancer (EXPERT-C). J Clin Oncol. 2012;30: Fokstuen T, Holm T, Glimelius B. Postoperative morbidity and mortality in relation to leukocyte counts and time to surgery after short-course preoperative radiotherapy for rectal cancer. Radiother Oncol. 2009;93: Folkesson J, Birgisson H, Påhlman L, Cedermark B, Glimelius B, Gunnarsson U. Swedish Rectal Cancer Trial: Long lasting benefits from radiotherapy on survival and local recurrence rate. J Clin Oncol. 2005;23: Frykholm G, Glimelius B, Påhlman L. Pre- or postoperative irradiation in adenocarcinoma of the rectum: Final treatment results of a randomized trial and an evaluation of late secondary effects. Dis Colon Rectum. 1993;36: Gerard JP, Conroy T, Bonnetain F, Bouche O, Chapet O, Closon-Dejardin MT, et al. Preoperative radiotherapy with or without concurrent fluorouracil and leucovorin in T3-4 rectal cancers: results of FFCD J Clin Oncol. 2006;24: Glimelius B, Isacsson U, Jung B, Påhlman L. Radiotherapy in addition to radical surgery in rectal cancer: evidence for a dose-response effect favouring preoperative treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997;37: Glimelius B, Holm T, Blomqvist L. Chemotherapy in addition to preoperative radiotherapy in locally advanced rectal cancer - a systematic overview. Rev Recent Clin Trials. 2008;3: Glimelius B, Beets-Tan R, Blomqvist L, Brown G, Nagtegaal I, Pahlman L, et al. Mesorectal fascia instead of circumferential resection margin in preoperative staging of rectal cancer. J Clin Oncol. 2011;29: Glimelius B, Multidisciplinary treatment of patients with rectal cancer. Development during the past decades and plans for the future. Ups J Med Sci. 2012;117:

113 Habr-Gama A, Perez RO, Nadalin W, Sabbaga J, Ribeiro U, JR., Silva e Sousa AH, Jr., et al. Operative versus nonoperative treatment for stage 0 distal rectal cancer following chemoradiation therapy: long-term results. Ann Surg. 2004;240: Jakobsen A, Ploen J, Vuong T, Appelt A, Lindebjerg J, Rafaelsen SR. Doseeffect relationship in chemoradiotherapy for locally advanced rectal cancer: a randomized trial comparing two radiation doses. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012;84: Kapiteijn E, Marijnen CAM, Nagtegaal ID, Putter H, Steup WH, Wiggers T, et al. Preoperative radiotherapy in combination with total mesorectal excision improves local control in resectable rectal cancer. Report from a multicenter randomized trial. New Engl J Med. 2001;345: Maas M, Nelemans PJ, Valentini V, Das P, Rodel C, Kuo LJ, et al. Long-term outcome in patients with a pathological complete response after chemoradiation for rectal cancer: a pooled analysis of individual patient data. Lancet Oncol. 2010;11: Martling A, Holm T, Johansson H, Rutqvist LE, Cedermark B. The Stockholm II trial on preoperative radiotherapy in rectal carcinoma: longterm follow-up of a population-based study. Cancer. 2001;92: Ngan SY, Burmeister B, Fisher RJ, Solomon M, Goldstein D, Joseph D, et al. Randomized trial of short-course radiotherapy versus long-course chemoradiation comparing rates of local recurrence in patients with t3 rectal cancer: trans-tasman radiation oncology group trial J Clin Oncol. 2012; Nijkamp J, Kusters M, Beets-Tan RG, Martinjn H, Beets GL, van de Velde CJ, Marijnen CA. Three-dimensional analysis of recurrence patterns in rectal cancer. The cranial border in hypofractionated preoperative radiotherapy can be lowered. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;80: Nilsson PJ, van Etten B, Hospers GAP, Påhlman L, van de Velde CJH, Beets-Tan RGH, et al. Short-course radiotherapy followed by neo-adjuvant chemoterapy in locally advanced rectal cancer the RAPIDO trial. MBC Cancer. 2013;Jun 7;13:279. Perez RO, Habr-Gama A, Sao Juliao GP, Gama-Rodrigues J, Sousa AH, Jr., Campos FG, et al. Optimal timing for assessment of tumor response to neoadjuvant chemoradiation in patients with rectal cancer: do all patients benefit from waiting longer than 6 weeks? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012;84:

114 Petrelli F, Sgroi G, Sarti E, Barni S. Increasing the Interval Between Neoadjuvant Chemoradiotherapy and surgery in Rectal Cancer: A Meta- Analysis of Published Studies. Ann Surg Pettersson D, Holm T, Iversen H, Blomqvist L, Glimelius B, Martling A. Preoperative short-course radiotherapy with delayed surgery in primary rectal cancer. Br J Surg. 2012;99: Påhlman L, Glimelius B. Pre- or postoperative radiotherapy in rectal carcinoma: a report from a randomized multicenter trial. Ann Surg. 1990;211: Radu C, Berglund Å, Påhlman L, Glimelius B. Short course preoperative radiotherapy with delayed surgery in rectal cancer a retrospective study. Radiother Oncol. 2008;87: Roels S, Duthoy W, Haustermans K, Penninckz F, Vandecaveye V, Boterberg T, De Neve W. Definition and delineation of the clinica target volume for rectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006;65: Sauer R, Becker H, Hohenberger W, Rodel C, Wittekind C, Fietkau R, et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med. 2004;351: Sauer R, Liersch T, Merkel S, Fietkau R, Hohenberger W, Hess C, et al. Preoperative Versus Postoperative Chemoradiotherapy for Locally Advanced Rectal Cancer. Results of the German CAO/ARO/AIO-94. Randomized Phase III Trial After a Median Follow-Up of 11 Years. J Clin Oncol. 2012;30: Sebag-Montefiore D, Stephens RJ, Steele R, Monson J, Grieve R, Khanna S, et al. Preoperative radiotherapy versus selective postoperative chemoradiotherapy in patients with rectal cancer (MRC CR07 and NCIC- CTG C016): a multicenter, randomized trial. Lancet. 2009;373: Sprawka A, Pietrzak L, Garmol D, Tyc-Szczepaniak D, Kepka L, Bujko K. Definitive radical external beam radiotherapy for rectal cancer: evaluation of local effectiveness and risk of late small bowel damage. Acta Oncol. 2013;52: Stockholm Rectal Cancer Study Group. Preoperative short-term radiation therapy in operable rectal carcinoma. A prospective randomized trial. Cancer. 1990;66: Swedish Rectal Cancer Trial. Improved survival with preoperative radiotherapy in resectable rectal cancer. N Engl J Med. 1997;336: Syk E, Torkzad MR, Blomqvist L, Nilsson PJ, Glimelius B. Local recurrence in rectal cancer. Anatomic localization and effect on radiation target. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008;72:

115 Valentini V, Aristei C, Glimelius B, Minsky BD, Beets-Tan R, Borras JM, et al. Multidisciplinary rectal cancer management. Radiother Oncol. 2009;92: Van den Broek CB, Vermeer TA, Bastiaannet E, Rutten HJ, van de Vede CJ, Marijnen CA. Impact of the interval between short-course radiotherapy and surgery on outcomes of rectal cancer patients. Eur J Cancer Van Gijn W, Marijnen CA, Nagtegaal ID, Kranenbarg EM, Putter H, Wiggers T, et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer. 12-yer follow-up of the multicenter, randomized controlled TME trial. Lancet Oncol. 2011;12: Cytostatikabehandling Cytostatikabehandling under cirka 6 månader efter radikal kirurgi minskar risken för återfall och därigenom ökar chanserna till långtidsöverlevnad. De absoluta vinsterna av adjuvant behandling är i många fall tillräckligt stora för att rekommendera behandling, även med en kombination av oxaliplatin och en fluoropyrimidin. Detta gäller framför allt vid koloncancer stadium III och stadium II med högriskfaktorer för recidiv. De absoluta vinsterna är i andra situationer så små eller osäkra att adjuvantbehandling inte rekommenderas. Detta gäller exempelvis flertalet patienter med koloncancer stadium II. Bättre kvalitet i vården av patienter med kolorektalcancer har lett till en förbättrad stadiespecifik överlevnad (stage migration) och historiska recidivrisker är inte längre relevanta. Vid ändtarmscancer är osäkerheten om eventuella vinster med adjuvant cytostatikabehandling stor, framför allt om patienten förbehandlats med kemoradioterapi. Äldre patienter (biologisk ålder över 70 år) förefaller ha tveksam nytta av kombinationsbehandling varför adjuvantbehandlignen hos dessa i första hand är fluoropyrimidin enbart. Inför beslut om adjuvant behandling är det särskilt viktigt att adekvat informera patienten om för- och nackdelar, så att de själva kan vara med i beslutet om behandling skall påbörjas och i så fall vilken. 115

116 Postoperativ adjuvant cytostatika Den första delen av detta kapitel gäller huvudsakligen koloncancer där det vetenskapliga underlaget är relativt omfattande jämfört med det vid rektalcancer. Adjuvant behandling vid rektalcancer diskuteras därför separat, även om de allmänna principerna för sådan behandling diskuterade inledningsvis är tillämpliga även för rektalcancer. Målsättningen med adjuvant cytostatika är att eradikera den mikrometastasering som kan finnas hos patienter med radikalt opererad kolorektal cancer. Risken för återfall varierar kraftigt, från enstaka procent till nära 100 %. I takt med att den preoperativa stadieindelningen och kirurgin förbättrats, med typoperationer gjorda av kolorektalkirurger på patienter som metastasutretts före operationen och bättre patologi med fler undersökta lymfkörtlar, mer fokus på lateral resektionsrand och förekomst av kärl- och nervinväxt, har det skett en påtaglig stadiemigration. Detta har medfört att den stadiespecifika recidivrisken och överlevnaden förbättrats, även om den totala recidivrisken/överlevnaden inte förbättrats i motsvarande grad (paradox känd som Will-Rogers fenomen ). Traditionellt och i de studier som gjorts för att ta reda på värdet av adjuvant behandling har risk för recidiv och död inom 3-5 år varit % i stadium II och % i stadium III. En lågriskgrupp inom stadium II har hävdats ha en recidivrisk på cirka 20 % och en högriskgrupp %. Antalet riskfaktorer för recidiv i stadium II har ökat i takt med ny kunskap och har i studierna och i olika riktlinjer (t ex från ASCO, NCCN och ESMO) varit: T4, få undersökta lymfkörtlar, låg differentieringsgrad, kärl-nervinväxt och akut kirurgi. Förekomst av en eller flera riskfaktorer har tagits som intäkt för att adjuvant behandling, oftast med oxaliplatin, är motiverad [1, 2]. Molekylära faktorer är också av betydelse för recidivrisk, men det finns i början av 2014 ingen enighet om deras plats i rutinsjukvården, förutom defekt mis-matchrepairsystem. Individer vars tumör har sådan defekt, dvs hög mikrosatellitinstabilitet (MSI-H), har lägre risk för recidiv, åtminstone i stadium II [3]. Ny riskkategorisering Någon stor studie med modern stadieindelning, kirurgi och patologi som beskrivit risk för recidiv vid olika klinisk-patologiska karakteristika finns inte. Efter en genomgång av studier publicerade efter 2005 har vårdprogramgruppen bedömt den relativa risken för recidiv vid olika karakteristika (Tabell A1). I genomgången har medtagits studier där patienterna inkluderats efter

117 Tabell A1. Relativ risk för recidiv efter radikal kirurgi för en primär koloncancer Univariat risk (hazardratio) pt4 mot pt pt1/2 mot pt Låg mot hög/medelhög differentiering Kärlinväxt (V1) mot ingen kärlinväxt (V0) Nervinväxt (N1) mot ingen nervinväxt (N0) undersökta lymfkörtlar mot >12, pt3n <8 undersökta lymfkörtlar mot >12, pt3n undersökta lymfkörtlar mot >12, pt4n Positiv crm (crm+) mot negativ 3.0+ N1 mot N0, fler än 12 undersökta lymfkörtlar N2 mot N0, fler än 12 undersökta lymfkörtlar MSI-H mot MSI-L + MSS Preoperativt CEA >5 mot < Preoperativt CEA >25 mot < Akut operation mot elektiv operation Akut operation p g a ileus mot elektiv operation Akut operation p g a tumörperforation mot elektiv operation Många faktorer samvarierar och det går inte att bara addera riskerna. I multivariata analyser ses prognostisk betydelse hos vissa variabler, men vilka som haft störst och oberoende betydelse har varierat, varför det inte går att ange endast några få särskilt betydelsefulla faktorer. Undergrupperingen av pt3 i a-d har sannolikt också prognostisk betydelse men publicerade data är mycket begränsade. En äldre tysk studie från 2001 [4] med hög kvalitet på kirurgin och patologin anger att risken vid pt3d (>15 mm) är jämförbar med den vid pt4. Tabellen ger möjlighet att uppskatta risken för recidiv och därmed behovet för enskild patient av adjuvant cytostatika. Om exempelvis en elektivt opererad patient med pt3n0 utan någon riskfaktor har 10 % risk för recidiv inom 3-5 år (10 % risk är en uppskattning som gjorts av data från det nationella kvalitetsregistret och litteraturgenomgången), ökar denna till cirka 12 % om 8-11 lymfkörtlar undersökts och till cirka 14 % om 5-7 undersökts. Den ökar till cirka 15 % om kärlinväxt, till % om både kärl- och nervinväxt föreligger och till % om därtill lågt differentierad osv. pt4 och tumörperforation är starkare riskfaktorer än andra och risken för recidiv är cirka 22 % vid pt4n0 utan annan riskfaktor, cirka 40 % om samtidig tumörperforation. Förekommer lymfkörtelmetastasering ökar risken till cirka % om pt4n1 (>12 lymfkörtlar undersökta) och % om pt4n2. Var tumören perforerad är risken ännu högre. 117

118 Vinster av adjuvant cytostatikabehandling Allmänna överväganden Den positiva effekten av adjuvant cytostatika beror på den tumörcellsdödande effekten med en fördröjning av tid till eller förhindrande av recidiv. Det ifrågasätts om fördröjning av tiden till recidiv som enda effekt är tillräcklig för att motivera rutinanvändning av adjuvantbehandling. Vidare kan det diskuteras om en minskning av antalet recidiv utan att totalöverlevnaden ökar, är tillräckligt för rutinbruk. Majoriteten recidiv från kolorektalcancer leder till död även om en ökande andel kan bli långtidsöverlevande utan känd sjukdom ("botade") med kombinationer av tumörkontrollerande behandlingar. Påverkan på totalöverlevnaden är det viktigaste effektmåttet av adjuvantbehandling, trots att den i sig inte kan påverka dödsfall av annat än recidiv och som följd av behandlingen. Den behandlingsrelaterade mortaliteten har varierat mellan 1-4 % i studierna. Idag är den i Sverige troligen omkring en procent. Cytostatika kan potentiellt öka risken för sekundära maligniteter och sen död. Primärt utfallsmått i många adjuvantstudier är sjukdomsfri överlevnad (DFS) vilken förutom recidiv också påverkas av samtliga dödsfall och sekundär ny cancer. Det har bedömts relevant att använda DFS som utfallsmått i studiesammanhang även om den adjuvanta behandlingen inte påverkar annan dödlighet eller frekvensen sekundära maligniteter inom de 3-6 år som är mest relevanta. Eftersom händelser som inte kan påverkas ökar med stigande ålder är det förväntat att effekten av adjuvantbehandling mätt som DFS minskar med åldern. Högre ålder medför också att risken för biverkningar och behandlingsorsakade dödsfall ökar, vilket måste tas i beaktande inför beslut om adjuvant behandling. På grund av färre återstående levnadsår minskar också kostnadseffektiviteten ju äldre patienten är. Men eftersom sjukdomsrecidiv oftast kommer inom några få år och förväntad överlevnad hos en i övrigt frisk men kronologiskt gammal person är lång, är det knappast möjligt att definiera en åldersgräns över vilken adjuvantbehandling inte bör ges. Vid diskussion om adjuvantbehandling är det viktigt att både beakta absolut och relativ riskminskning. Därför anges båda dessa effektmått men i diskussionen med patienten bör effekten av adjuvantbehandlingen främst beskrivas med absoluta mått. Den absoluta risken för recidiv i olika subgrupper behandlade enligt moderna principer är dock inte välbeskriven i aktuell litteratur. Utifrån resultaten från studierna har återigen en uppskattning gjorts. Det nationella kvalitetsregistret innehåller inte tillräckligt mycket detaljer förrän efter 2010/2011. De recidivrisker som anges i tabell nedan stämmer dock med de undergrupper som kan fås från registret i Uppsala-Örebroregionen åren efter 3-5 års medianuppföljning. Självklart är det avgörande att den potentiella vinsten (förhindrade recidiv hos några) ställs i relation till biverkningar, uppoffringar och kostnader av 118

119 behandlingarna för samtliga. Om risken för recidiv minskar med 5 procentenheter, ökar med nuvarande kunskap överlevnaden med 3-4 procentenheter. Adjuvantbehandling minskar recidivrisken, samtidigt som överlevnaden ökar om än inte på ett kliniskt meningsfullt sätt i alla stadier och patientgrupper Det finns ingen enighet om hur många recidiv (dödsfall i sjukdomen) som skall förhindras för att uppväga de negativa effekterna av den adjuvanta behandlingen. Studier, främst vid bröstcancer, har visat att en stor andel av patienterna anser att om 3-5 recidiv/cancerdödsfall per 100 behandlade individer förhindras är detta tillräckligt för att bejaka behandling. En del patienter önskar behandling trots att vinsten är ännu lägre. Studierna visar också att trots adekvat information övervärderar patienterna vinsten. Det är därför viktigt att patienterna får en adekvat information om för- och nackdelar med eventuell tilläggsbehandling så att de själva kan vara delaktiga i den avvägning som måste göras. Ibland är beslutet enkelt (stor risk för återfall och död, bevisad vinst alternativt liten risk och osäkerhet om vinstens storlek) men i många fall är beslutet inte alls självklart. De rekommendationer som tidigare funnits vid kolorektal cancer har angivit att en vinst som uppgår till 5 % eller mer är tillräcklig för att överväga adjuvant fluoropyrimidinbehandling. För att på motsvarande sätt överväga tillägg av oxaliplatin ansågs att ytterligare minst 5 recidiv på 100 behandlade förhindras (motsvarar minst 3-4 förtida dödsfall). Inom andra tumörgrupper används lägre riktvärden. Internationella rekommendationer (ASCO, NCCN, ESMO m.fl.) anger inga riktvärden men vinster mindre än 5 % är tillräckliga för behandling. I Socialstyrelsens riktlinjearbete har prioritetsgruppen i allmänhet gett adjuvantbehandling vid bröst-, kolorektal- och prostatacancer prioritet 3 på en 10-gradig skala, dvs. mycket hög prioritet (kirurgi för primär kolorektal cancer har prioritet 2). Vid koloncancer stadium II med riskfaktorer och i stadium III är prioriteten 3. Oxaliplatintillägget vid högrisk stadium II och stadium III har prioritet 5 respektive 3. Fluoropyrimidinbehandling vid stadium II utan eller med begränsat med riskfaktorer med % risk för recidiv har fått prioritet 6. Antalet förhindrade recidiv eller förtida dödsfall är då beräknade till 2-4/100. Det finns anledning ompröva tidigare ställningstaganden och resonemang om patient med kolorektalcancer skall remitteras till onkolog för diskussion om adjuvant behandling. Å ena sidan är den stadiespecifika recidivrisken lägre än vad som tidigare beskrivits. Å andra sidan kan förhållandevis mindre vinster anses meningsfulla (högt prioriterade) och därmed tillhöra rutinsjukvården. 119

120 9.8.1 Koloncancer Behandling med 5-FU/kalciumfolinat minskar den relativa risken för recidiv i stadium III med % (hög evidensgrad) [5-7]. Den perorala 5-FU beredningen capecitabin (Xeloda ) är ett minst likvärdigt alternativ till 5FU/kalciumfolinat (hög evidensgrad) [8]. Om oxaliplatin ges i tillägg till 5FU/kalciumfolinat eller capecitabin minskar den relativa risken för recidiv (DFS ökar) med (ytterligare) 19 % (18-20 %)(hög evidensgrad) [9-12]. Det är fortfarande inte helt klart om de relativa vinsterna är lika stora i stadium II som i stadium III [5, 6, 9, 10, 13-19]. Sammantaget visar studierna i stadium II (alla patienter har inte haft riskkriterier) att 5FU/kalciumfolinat under 6 månader minskar recidivrisken med cirka 20 % och ytterligare 18 % med oxaliplatintillägget (hög evidensgrad). Den relativa effekten på DFS vid olika stadier av koloncancer enligt Socialstyrelsens riktlinjer och enligt Adjuvant! Online ( framgår av tabell A2. Som synes finns det skillnader i hur litteraturen tolkats. Det finns en Cochrane-analys från 2008 vid stadium II [20], men i övrigt finns endast sammanställningar gjorda av vissa randomiserade studier vilka gjorts tillgängliga i ACCENT databasen, vilken nu omfattar ett 20-tal studier med drygt patienter [18]. Av dessa hade 9 en obehandlad kontrollgrupp med totalt patienter [7]. Flera viktiga studier som exempelvis QUASAR och en del andra europeiska studier ingår inte i ACCENT databasen. I Cochrane-analysen ingår 18 studier med patienter där systemisk behandling gavs [20]. En del av dessa behandlingar var med äldre regimer som inte är relevanta för dagens sjukvård. Tabell A2. Relativ vinst av adjuvant cytostatika vid koloncancer1) Stadium Risk recidiv Adjuvant Online Socialstyrelsens riktlinjer FU FU+oxa2) FU FU+oxa2) II död 18%3) 24 (18-28)% - - recidiv 20% 36 (31-42)% - - Låg 4) <15% död - - recidiv - - Mellan 20% död 13% - recidiv 18% - Hög 30% död 20% 30% recidiv 27% 40% III död 38% 48% 26% 37% recidiv 43% 59% 39% 53% 1) Avser patienter med biologisk ålder <76 år (70 år för oxaliplatin, se nedan), ingen väsentlig co-morbiditet, behandlingsstart inom 8 veckor. 2) Avser patienter under 70 år. För patienter över 70 år ses ingen påverkan på total överlevnad (HR drygt 1) och möjligen en obetydlig (HR 0.93 resp. 1.0) påverkan på recidivrisk i de två randomiserade studierna. 120

121 3)Adjuvant Online anger samma riskreduktion för alla stadium II-patienter men medger också att siffrorna är osäkra och kan vara högre i undergrupper. 4) Socialstyrelsen har beräknat vinsten i stadium II i tre grupper, en lågriskgrupp (pt3n0 utan eller med högst 1 riskfaktor, ej perforation eller CEA >25), en mellanriskgrupp (pt3n0 med 2 riskfaktorer och pt4n0 med högst en annan riskfaktor, ej perforation eller CEA >25) och en högriskgrupp (pt3n0 med 3 eller fler riskfaktorer, pt4n0 med 2 eller fler riskfaktorer). Det antal patienter av 100 behandlade som har nytta av adjuvant cytostatika i form av förhindrat recidiv med 5FU/kalciumfolinat eller capecitabin med eller utan oxaliplatin framgår av tabell A3, beräknat på basen av ovanstående riskreduktioner. Risken för recidiv minskas med en fluoropyrimidin enbart med % om absolutrisken är låg (som i stadium II i studierna) och med % om risken är högre (som i stadium III). Oxaliplatin minskar hos individer under 70 år risken med ytterligare % i stadium II och % i stadium III. Siffrorna i tabellen kan ge intryck av att vi vet relativt exakt hur många patienter per 100 behandlade som undviker ett recidiv. Siffrorna för ett enskilt stadium är dock mycket osäkra då de dels bygger på subgruppsanalyser av de randomiserade studierna/metaanalyser av dessa och dels på antagandet att recidivrisken med aktuell stadieindelning, kirurgi och undersökning av operationspreparatet minskat jämfört med förhållandet i studierna. Tabell A3. Antal patienter av 100 behandlade som har nytta av adjuvant cytostatikabehandling Recidivrisk Stadium (exempel) Absolut vinst (%-enheter) Elektiv operation Totalt 5FU/LV, Xeloda + Tilläggsvinst av oxaliplatin oxa 10% T3N0, 12+ lgll, 0 riskfaktorer 2? 2? 15% T3N0, 12+ lgll, enstaka 3 3-5? + 1 2? riskfaktorer 20% T3N0, flera riskfaktorer % T4N0, ingen riskfaktor % T4N0, enstaka riskfaktorer % T3N1, 12+ lgll, ingen riskfaktor % T3N1, enstaka riskfaktorer % T4N1, enstaka riskfaktorer % TN2, 0/enstaka riskfaktorer % TN2, riskfaktorer ? I tabellen avser lgll det antal lymfkörtlar som patologen undersökt. För oxaliplatin-tillägget är effekten endast relevant för de under 70 år. Flertalet (75 90 %) patienter som får recidiv avlider i sjukdomen. Data är extraherade från litteraturen av studier där adekvat 121

122 behandling givits under 6 månader. Även andra faktorer utöver T-stadium och N-stadium är antalet undersökta lymfkörtlar, akut kirurgi, nerv- eller kärlinväxt, låg differentieringsgrad, preoperativt CEA men konsensus om dessas betydelse saknas. Se också tabell A1 för den relativa betydelsen av dessa faktorer och tabell A2 för de riskreduktioner som använts. Med? avses att det helt saknas kliniska studier med många patienter i dessa riskgrupper varvid angivna siffror har extrapolerats från studier med högre respektive lägre risker för recidiv. Prognosen påverkas av MSI (mikrosatellitinstabilitet) status där MSI-H innebär bättre prognos [3, 21]. Studier har även visat att tumörer med MSI-H svarar sämre på 5-FU baserad kemoterapi men evidensen för det prediktiva värdet är svagt och bör i nuläget inte påverka behandlingsbeslutet [21, 22]. Stadium II tumörer testas förslagsvis om adjuvantbehandling övervägs givet patientens ålder/komorbiditet. Utfallet av MSI testet föreslås vägleda terapibeslutet enligt nedan: Stadium II, inte högrisk/msi-h:aldrig adjuvans. Stadium II, inte högrisk/mss: adjuvans kan övervägas, men vinsten är liten. Stadium II, högrisk/msi-h: svårbedömt, individualisering. Stadium II, högrisk/mss: adjuvans normalt indicerad. Studierna har visat att en kombination av 5-FU/kalciumfolinat/oxaliplatin, jämfört med fluoropyrimidin enbart, ger en signifikant ökad DFS i stadium II med högriskkriterier och III hos patienter <70 år men inte hos patienter 70 år, vilket gör att man normalt sett inte ska ge kombinationsbehandling till patienter över 70 år (hög evidensgrad) [9, 10, 19]. En viktig faktor är tidpunkten för start av adjuvant behandling. Start av behandling senare än 8 veckor efter operation ger måttligt ökad risk för förtida död efter 4 5 års uppföljning [23-25] jämfört med start tidigare än 8 veckor efter kirurgi. Om starten försenas till mer än 12 veckor ses ökad risk för recidiv också efter 5 års uppföljning. Den adjuvanta behandlingen bör således starta inom 8 veckor efter kirurgi för att kunna ha en rimligt god effekt på recidivrisken (låg evidensgrad för tid till start). Studier har visat att 6 månaders adjuvantbehandling är lika effektivt som 12 månaders behandling (hög evidensgrad). Vissa data antyder att 3 månaders behandling kan vara lika bra men stödet för kortare behandlingstid än 6 månader är otillräckligt för rutinsjukvård. I en nyligen avslutad studie (SCOT) jämfördes 3 och 6 månaders behandling med en oxaliplatininnehållande behandling (FOLFOX eller Xelox). I studien inkluderades patienter. Flera andra liknande studier pågår men några effektdata finns ännu inte varför rekommenderad behandlingstid tills vidare är 6 månader. 122

123 Om tumörperforation föreligger är risken för recidiv mycket hög vilket motiverar adjuvant behandling. Risken för recidiv intraperitonealt är också hög vilket kan motivera second-look kirurgi med resektion av eventuella intraperitoneala metastaser och HIPEC (se särskilt avsnitt) (mycket låg evidensgrad). Tillägget av irinotekan till en fluoropyrimidin ger sämre effekt än tillägget av oxaliplatin vid adjuvant behandling och skall därför inte användas rutinmässigt. Antikropparna bevacizumab och cetuximab med 5-FU/kalciumfolinat och oxaliplatin ger ingen tilläggseffekt med avseende på risk för recidiv och skall därför inte heller ges (hög evidensgrad). Biverkningar av adjuvant cytostatika Monoterapi med 5FU/kalciumfolinat eller capecitabin under 6 månader ger relativt begränsade biverkningar och har få eller inga sena komplikationer (hög evidensgrad). Som med all cytostatika föreligger det stor interindividuell variation. Vissa individer är särskilt känsliga för fluoropyrimidiner, vilket sannolikt är kopplat till en relativ brist på enzymet dihydropyrimidindehydrogenas (DPD). Någon enkel metod för att rutinmässigt testa för DPD-brist finns inte även om analyser för vissa polymorfier har gjorts. Allvarliga biverkningar är också mycket ovanliga även om hjärtproblem uppkommer hos en mindre andel av patienterna. Tillägget av oxaliplatin medför risk för neurotoxicitet, vilken kan bli bestående (hög evidensgrad). I adjuvantstudierna rapporteras grad 3 perifer sensorisk neuropati hos 8 % till 14 % och grad 1/2/3 kvarstod hos %/3 %/1 % i upp till fyra år efter behandling [9-11, 19, 26]. I en holländsk studie [27] rapporterade oxaliplatin-behandlade patienter betydligt oftare perifera sensoriska neuropatibesvär mellan 2 och 11 år efter behandlingen jämfört med de som inte fått oxaliplatin. Neuropatibesvären påverkade också livskvaliteten. Det finns data som talar för högre risk för neurotoxicitet hos personer över 70 år [10, 19]. Någon bedömning av frekvensen sena neuropatier finns inte i Sverige, men klinisk erfarenhet säger att andelen är högre än i studierna, vilka huvudsakligen inkluderat patienter från mer sydligt belägna länder. Därför bör tillägget av oxaliplatin diskuteras individuellt med varje patient och beslut om sådan behandling tas först då vinsten tydligt vägts mot risken med densamma. För patienter under 70 år med hög risk för recidiv innebär dock oxaliplatintillägget en klart ökad chans för ökad sjukdomsfri överlevnad och utgör mot denna bakgrund referensbehandling för många patienter. Om oxaliplatininnehållande adjuvant behandling ges är det viktigt att särskilt under den andra hälften av planerad behandlingsperiod ge akt på neuropati som består mellan behandlingscyklerna. I denna situation bör oxaliplatindelen reduceras eller uteslutas och kvarvarande adjuvant behandling fortsätta med enbart 5-FU för att inte riskera funktionsnedsättande och långvarig neuropati. 123

124 Rekommendationer Adjuvant cytostatika vid koloncancer Patientinformation Bedömning av recidivrisk Låg risk Medelhög risk Hög risk Mycket hög risk Samtliga patienter som bedöms tolerera adjuvant behandling skall informeras om den aktuella kunskapen för att själva kunna vara med i beslutet om huruvida cytostatika skall ges eller inte. Se dock ovan avseende åldersgräns för oxaliplatin-tillägg. Diskutera i termer av T, N, antalet lymfkörtlar som undersökts och som är positiva, kärl/nervinväxt, akut eller elektiv kirurgi, differentieringsgrad. Presentera risker och riskreduktion i absoluta snarare än relativa procentenheter då adjuvantbehandlingen diskuteras med patienten. < % risk för recidiv, huvudsakligen stadium II (pt3n0) med högst en eller två riskfaktorer: adjuvant behandling rekommenderas i allmänhet inte % risk för recidiv, många stadium II med 1 (T4) eller några riskfaktorer, enstaka stadium III utan riskfaktorer: fluoropyrimidinbaserad (5-FU-calciumfolinat eller capecitabin) adjuvantbehandling rekommenderas i första hand % risk för recidiv, enstaka stadium II med flera riskfaktorer, stadium III standardrisk: adjuvantbehandling med fluoropyrimidin enbart eller med oxaliplatin rekommenderas % risk för recidiv: fluoropyrimidin med oxaliplatin rekommenderas i allmänhet, således även till patienter med ökad risk för biverkningar om de bedöms klara av behandlingen. Patienter äldre än 70 år bör komma ifråga för oxaliplatintillägget endast om de är biologiskt yngre än 70 år. 124

125 9.8.2 Rektalcancer Evidensen för positiva effekter av adjuvant cytostatika är svagare än den vid koloncancer. Anledningar till detta kan vara att rektalcancer är mindre vanligt än koloncancer, den lokoregionala behandlingen har genomgått kraftiga förändringar under de senaste årtiondena och majoriteten studier som gjorts har antingen omfattat enbart koloncancer eller blandat kolon och rektalcancer. Från att lokalrecidiv tidigare var lika vanliga som fjärrecidiv har de förstnämnda kraftigt minskat och majoriteten recidiv vid rektalcancer är nu fjärrmetastaser. Om preoperativ strålning eller strålning med cytostatika ges och kirurgin fördröjs med minst 4 6 veckor påverkas tumörstadiet vilket kan förändra indikationen för att ge adjuvant cytostatika. Uppfattningarna i litteraturen om värdet av adjuvant behandling vid rektalcancer varierar från att sådan ska ges på samma sätt som vid koloncancer till att värdet inte är bevisat i kliniska studier där kirurgin varit adekvat och preoperativ (kemo)radioterapi givits enligt rekommendationer. En Cochraneanalys dominerad av äldre studier där man enbart opererat [28] finner att det föreligger en förbättring av sjukdomsfri överlevnad (hazardratio cirka 0,75, dvs ungefär som vid stadium II koloncancer) och en överlevnadsvinst (hazardratio cirka 0,83). En systematisk översikt där samtliga studier ingick fann dock inget stöd i litteraturen för positiva effekter av adjuvant cytostatika om preoperativ strålning eller radiokemoterapi getts [29]. Med denna begränsade evidens är det inte lätt att komma med rekommendationer. Socialstyrelsen har gett adjuvant fluoropyrimidinbaserad behandling vid rektalcancer prioritet 5 och oxaliplatintillägget prioritet 6, dvs en nivå lägre än vid koloncancer med hänsyn till sämre vetenskaplig dokumentation (som bedömts som måttlig hög utom med tillägg av oxaliplatin där ett konsensusförfarande använts). PROCTOR/SCRIPT-studien, i vilken några svenska centra deltog, randomiserade patienter med TME opererad rektalcancer som fått preoperativt 5 x 5 Gy eller, under slutet av inklusionstiden, kemoradioterapi, till observation eller postoperativt 5-FU/leukovorin, senare istället capecitabin. En analys (Bregoum et al, ECCO abstr 2013) visar icke signifikant minskning av DFS med ett HR på 0,80 (0,60-1,09) och av överlevnaden med ett HR på 0,90 (0,60-1,39). Studien inkluderade totalt 470/840 planerade patienter och har inte statistisk styrka att visa en klinisk meningsfull överlevnadsvinst. Studien stödjer dock annan information att det möjligen finns en liten överlevnadsvinst (HR cirka 0,86-0,90) och en likaledes liten vinst i DFS (0,80-0,85). Retrospektiva analyser av olika studier har också funnit att vinsten förefaller vara högre (numeriskt lägre HR) vid tumörer i övre delen av rektum än i nedre delen. 125

126 Rekommendationer Adjuvant behandling vid rektalcancer Patienter med rektalcancer stadium II och högriskkriterier (samma som vid koloncancer) och stadium III som inte fått preoperativ strålbehandling rekommenderas adjuvantbehandling. Detta torde i första hand röra sig om tumörer i övre delen av rektum ovan peritoneala omslagsranden. Om risken för lokalt recidiv inte bedöms särskilt stor rekommenderas adjuvant 5FU/kalciumfolinat eller capecitabin enbart eller en kombination me oxaliplatin beroende på risk för recidiv (måttlig evidens). Är risken för lokalrecidiv inte försumbar bör kemoradioterapi ges (se avsnittet om strålterapi vid rektalcancer). Några absoluta gränser för när det ena eller andra lämpligen ges kan inte anges. Hög risk för lokalrecidiv hos patient med hög rektaltumör som inte strålbehandlats preoperativt skall egentligen inte förekomma och rutinerna måste granskas vid berört center. Patient med stadium II med flera högriskkriterier och stadium III som preoperativt fått 5 x 5 Gy och kirurgin genomförts direkt kan också handläggas på samma sätt, dvs. adjuvant behandling kan övervägas vid medelhög-hög risk för recidiv även om osäkerheten är större (låg evidens). Om patienten preoperativt fått 5 x 5 Gy med väntan och har patologiskt stadium II med flera riskfaktorer eller stadium III är osäkerheten om eventuell vinst av adjuvant cytostatika mycket stor då det inte finns några kliniska studier genomförda (mycket låg evidens). Finns riskfaktorer vid PAD är risken för recidiv i sig statistiskt tillräckligt hög för att motivera adjuvantbehandling men om denna minskar risken vet vi inte. Hade tumören på MR före strålbehandlignen riskfaktorer för recidiv och "down-staging" uppnåddes (stadium I-II utan riskfaktorer) är osäkerheten också hög och adjuvantbehandling bör normalt sett inte ges.om pcr (ypt0n0) nås är prognosen sannolikt så god att adjuvantbehandling inte är motiverad. 5 x 5 Gy med väntan bör normalt sett inte förekomma hos patienter som är kandidater till postoperativ adjuvantbehandling, varför det inte är förvånande att dokumentatoin och erfarenhet swaknas och frågan om adjuvantbehandling för dessa patienter ska egentligen inte förekomma. Har patienten behandlats med preoperativ kemoradioterapi, nästan alltid på grund av en lokalt avancerad tumör, föreligger osäkerhet om värdet av fortsatt adjuvant cytostatika och sådan rekommenderas därför inte. Några moderna studier har inte kunna visa någon säker positiv effekt av 5FU/leukovorin-behandlling. En oxaliplatinkombination har inte använts i någon studie som fullrapporterats men preliminära resultat från en liten engelsk studie och en något större italiensk studie visar inte någon överlevnadsvinst. En retrospektiv analys av en EORTC-studie [30] 126

127 rapporterade att patienter som har ett lågt pt-stadium indikerande downstaging har god prognos men också förefaller ha nytta av den adjuvanta behandlingen medan de med ett högre pt-stadium (T3-T4) har sämre prognos och inte förefaller ha någon nytta av den adjuvanta behandlingen. Det finns många felkällor med analysen. I en uppdatering av studien [31] redovisas ingen signifikant vinst av den adjuvanta cytostatikabehandlingen. Patienter som når pcr på kemoradioterapi har en god prognos och sannolikt inget behov av adjuvantbehandling [31]. Precis som vid koloncancer bör adjuvantbehandling starta inom 8 veckor efter kirurgin. Referenser [1]Jonker DJ, Spithoff K, Maroun J. Adjuvant systemic chemotherapy for Stage II and III colon cancer after complete resection: an updated practice guideline. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2011;23: [2]Schmoll HJ, Van Cutsem E, Stein A, Valentini V, Glimelius B, Haustermans K, et al. ESMO Consensus Guidelines for management of patients with colon and rectal cancer. a personalized approach to clinical decision making. Ann Oncol. 2012;23: [3]Roth AD, Delorenzi M, Tejpar S, Yan P, Klingbiel D, Fiocca R, et al. Integrated analysis of molecular and clinical prognostic factors in stage II/III colon cancer. J Natl Cancer Inst. 2012;104: [4]Merkel S, Wein A, Gunther K, Papadopoulos T, Hohenberger W, Hermanek P. High-risk groups of patients with Stage II colon carcinoma. Cancer. 2001;92: [5]Gill S, Loprinzi CL, Sargent DJ, Thome SD, Alberts SR, Haller DG, et al. Pooled analysis of fluorouracil-based adjuvant therapy for stage II and III colon cancer: Who benefits and by how much? J Clin Oncol. 2004;22: [6]Taal BG, Van Tinteren H, Zoetmulder FA. Adjuvant 5FU plus levamisole in colonic or rectal cancer: improved survival in stage II and III. Br J Cancer. 2001;85: [7]Sargent DJ, Kohne CH, Sanoff HK, Bot BM, Seymour MT, de Gramont A, et al. Pooled safety and efficacy analysis examining the effect of performance status on outcomes in nine first-line treatment trials using individual data from patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2009;27:

128 [8]Twelves C, Wong A, Nowacki MP, Abt M, Burris H, 3rd, Carrato A, et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N Engl J Med. 2005;352: [9]Andre T, Boni C, Navarro M, Tabernero J, Hickish T, Topham C, et al. Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial. J Clin Oncol. 2009;27: [10]Yothers G, O'Connell MJ, Allegra CJ, Kuebler JP, Colangelo LH, Petrelli NJ, Wolmark N. Oxaliplatin as adjuvant therapy for colon cancer: updated results of NSABP C-07 trial, including survival and subset analyses. J Clin Oncol. 2011;29: [11]Haller DG, Tabernero J, Maroun J, de Braud F, Price T, Van Cutsem E, et al. Capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil and folinic acid as adjuvant therapy for stage III colon cancer. J Clin Oncol. 2011;29: [12]Kuebler JP, Wieand HS, O'Connell MJ, Smith RE, Colangelo LH, Yothers G, et al. Oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage II and III colon cancer: results from NSABP C-07. J Clin Oncol. 2007;25: [13]Gray R, Barnwell J, McConkey C, Hills RK, Williams NS, Kerr DJ. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: a randomised study. Lancet. 2007;370: [14]Schippinger W, Samonigg H, Schaberl-Moser R, Greil R, Thodtmann R, Tschmelitsch J, et al. A prospective randomised phase III trial of adjuvant chemotherapy with 5-fluorouracil and leucovorin in patients with stage II colon cancer. Br J Cancer. 2007;97: [15]International Multicentre Pooled Analysis of Colon Cancer Trials (IMPACT) investigators. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in colon cancer. Lancet. 1995;345: [16]Figueredo A, Coombes ME, Mukherjee S. Adjuvant therapy for completely resected stage II colon cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2008;Issue 3:CD [17]O'Connor ES, Greenblatt DY, LoConte NK, Gangnon RE, Liou JI, Heise CP, Smith MA. Adjuvant chemotherapy for stage II colon cancer with poor prognostic features. J Clin Oncol. 2011;29: [18]Sargent D, Sobrero A, Grothey A, O'Connell MJ, Buyse M, Andre T, et al. Evidence for cure by adjuvant therapy in colon cancer: observations based on individual patient data from 20,898 patients on 18 randomized trials. J Clin Oncol. 2009;27: [19]Tournigand C, Andre T, Bonnetain F, Chibaudel B, Lledo G, Hickish T, et al. Adjuvant therapy with fluorouracil and oxaliplatin in stage II and elderly 128

129 patients (between ages 70 and 75 years) with colon cancer: subgroup analyses of the Multicenter International Study of Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer trial. J Clin Oncol. 2012;30: [20]Figueredo A, Coombes ME, Mukherjee S. Adjuvant therapy for completely resected stage II colon cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2008:CD [21]Hutchins G, Southward K, Handley K, Magill L, Beaumont C, Stahlschmidt J, et al. Value of mismatch repair, KRAS, and BRAF mutations in predicting recurrence and benefits from chemotherapy in colorectal cancer. J Clin Oncol. 2011;29: [22]Ribic CM, Sargent DJ, Moore MJ, Thibodeau SN, French AJ, Goldberg RM, et al. Tumor microsatellite-instability status as a predictor of benefit from fluorouracil-based adjuvant chemotherapy for colon cancer. N Engl J Med. 2003;349: [23]Des Guetz G, Nicolas P, Perret GY, Morere JF, Uzzan B. Does delaying adjuvant chemotherapy after curative surgery for colorectal cancer impair survival? A meta-analysis. Eur J Cancer. 2010;46: [24]Czaykowski PM, Gill S, Kennecke HF, Gordon VL, Turner D. Adjuvant chemotherapy for stage III colon cancer: does timing matter? Dis Colon Rectum. 2011;54: [25]Biagi JJ, Raphael MJ, Mackillop WJ, Kong W, King WD, Booth CM. Association between time to initiation of adjuvant chemotherapy and survival in colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2011;305: [26]Schmoll HJ, Cartwright T, Tabernero J, Nowacki MP, Figer A, Maroun J, et al. Phase III trial of capecitabine plus oxaliplatin as adjuvant therapy for stage III colon cancer: a planned safety analysis in 1,864 patients. J Clin Oncol. 2007;25: [27]Mols F, Beijers T, Lemmens V, van den Hurk CJ, Vreugdenhil G, van de Poll-Franse LV. Chemotherapy-induced neuropathy and its association with quality of life among 2- to 11-year colorectal cancer survivors: results from the population-based PROFILES registry. J Clin Oncol. 2013;31: [28]Petersen SH, Harling H, Kirkeby LT, Wille-Jorgensen P, Mocellin S. Postoperative adjuvant chemotherapy in rectal cancer operated for cure. Cochrane Database Syst Rev. 2012;3:CD [29]Bujko K, Glynne-Jones R, Bujko M. Does adjuvant fluoropyrimidinebased chemotherapy provide a benefit for patients with resected rectal cancer who have already received neoadjuvant radiochemotherapy? A systematic review of randomised trials. Ann Oncol. 2010;21:

130 [30]Collette L, Bosset JF, den Dulk M, Nguyen F, Mineur L, Maingon P, et al. Patients with curative resection of ct3-4 rectal cancer after preoperative radiotherapy or radiochemotherapy: does anybody benefit from adjuvant fluorouracil-based chemotherapy?. J Clin Oncol. 2007;25: [31]Bosset JF, Calais G, Mineur L, Maingon P, Stojanovic-Rundic S, Bensadoun RJ, et al. Fluorouracil-based adjuvant chemotherapy after preoperative chemoradiotherapy in rectal cancer: long-term results of the EORTC randomised study. Lancet Oncol. 2014;15: [32]Martin ST, Heneghan HM, Winter DC. Systematic review and metaanalysis of outcomes following pathological complete response to neoadjuvant chemoradiotherapy for rectal cancer. Br J Surg. 2012;99:

131 9.9 Antitumoral läkemedelsbehandling vid metastaserad kolorektalcancer (mcrc) Antitumoral läkemedelsbehandling vid metastaserad kolorektalcancer bör alltid övervägas Medianöverlevnaden har för patienter i kliniska studier förlängts från ett halvt år till cirka två år sedan 1980-talets slut Möjliga behandlingsalternativ för patient med metastaserad kolorektal cancer ska diskuteras vid MDT-konferens Deltagande i kliniska studier rekommenderas Förlängd överlevnad, förbättrad livskvalitet, chans till bot: Medicinsk behandling med cytostatika, och under senare år också antikroppar, har under senaste åren markant förbättrats. Den vetenskapliga evidensen för effekterna är hög. Detta har förlängt patienternas återstående livslängd och ökat livskvalitet men också ökat kostnader och resursåtgång. Medianöverlevnaden för patienter som inkluderats i kliniska studier, d v s är i gott allmäntillstånd och utan komorbiditet som kontraindicerar behandling, har sedan 1980-talets slut förlängts från ett halvt år till cirka två år. Resultaten från studierna visar entydigt att cytostatika bör övervägas i alla fall av metastaserad kolorektalcancer om inte patienten är alltför påverkad av tumörsjukdomen (Karnofsky performance status <60). I kombination med metastaskirurgi eller ablativ behandling kan också långtidsöverlevnad utan recidiv, liktydigt med bot uppnås hos enstaka patienter. Överlevnaden för samtliga patienter med mcrc har förbättrats i Sverige, om än inte lika dramatiskt som i de stora randomiserade studierna. Oberoende av ålder har medianöverlevnaden förlängts från cirka 5 månader under talet till månader under 2000-talets andra hälft. Överlevnaden hos yngre individer har förbättrats i större utsträckning och för de under 60 år är medianöverlevnaden 16 månader under senaste tidsperioden. Även hos de allra äldsta över 80 år har medianöverlevnaden blivit längre eller från median 2 till 6 månader. Treårsöverlevnaden har för alla åldrar ökat från 7 % till 21 % och 5-årsöverlevnaden från 4 till 9 %. Det är inte enbart bättre och mer flitigt använda läkemedel som bidragit till överlevnadsförlängningen utan även bättre allmän vård och tidigarelagd upptäckt av metastatisk sjukdom. Mål med läkemedelsbehandlingen: Man skiljer på 4 olika kliniska situationer där handläggningen skiljer sig åt: 1. Neo-adjuvant behandling 2. Konverteringsbehandling 3. Palliativ behandling med behov av (snabb) tumörremission 131

132 4. Palliativ behandling där behov av snabb tumörremission inte föreligger eller där aggressiv läkemedelsbehandling med hänsyn till biverkningar inte bör ges Ad 1: Samtliga metastaslesioner är tekniskt möjliga att operera bort radikalt. Syftet med att påbörja behandlingen före kirurgin är att minska risken för recidiv genom att mer effektivt döda subklinisk sjukdom än då behandlingen ges adjuvant efter operationen. En randomiserad studie, EPOC-studien vid resektabel levermetastasering har visat att den sjukdomsfria överlevnaden efter 3 år signifikant förbättras av perioperativ kemoterapi med FOLFOX. Någon signifikant påverkan av totalöverlevnaden sågs inte (se vidare avsnittet om levermetastasbehandling. Ad 2: Hos dessa patienter föreligger en begränsad metastasering som inte primärt är resektabel men som potentiellt kan reseceras om tumörregress uppnås (down-sizing, konvertering). Syftet med behandlingen är att åstadkomma så god tumörregress att metastaskirurgi möjliggörs samtidigt som subklinisk sjukdom behandlas. Även denna behandling beskrivs i avsnittet om levermetastaser. Ad 3: Detta är den vanligaste kliniska situationen där möjligheten till framtida metastaskirurgi inte finns p.g.a. tumörutbredning eller komorbiditet/hög ålder. Men då patienten har tumörrelaterade symtom eller andra tecken till progressiv sjukdom finns behov av att ge en behandling med god möjlighet till tumörregress. Behandlingen syftar till att minska tumörrelaterade symtom, alternativt förebygga uppkomsten av dessa, förlänga tiden till tumörprogress och öka totalöverlevnaden. En kombination av antitumorala läkemedel är här aktuella, precis som för Ad 1 och 2. Ad 4. Kurativ potential föreligger inte. Då patienten ännu inte har fått påtagliga tumörrelaterade symtom eller andra tecken till progressiv sjukdom som just då kräver mer effektiv antitumoral behandling är en strategi syftande till att fördröja uppkomst av symtom eller sjukdomsprogress med begränsad behandling lämplig. Hos en del patienter kan man primärt expektera, hos andra starta med en fluoropyrimidin enbart medan kombinationsbehandling kan vara lämplig hos några. Två stora studier (CAIRO och FOCUS) har visat att överlevnaden inte blir sämre om man startar med singelbehandling i form av 5-FU primärt och först i 2:a linjen ger kombinationskemoterapi (5FU/calciumfolinat, alt capecitabin, och irinotecan eller oxaliplatin). Syftet är att patienten skall leva så länge som möjligt med så lite påverkan på livskvaliteten av behandling och tumörsjukdomen som möjligt. Primär exspektans: En nordisk studie visade att effekten av cytostatikabehandlingen är bäst om den sätts in tidigt. Två senare randomiserade studier kunde emellertid inte visa någon överlevnads- eller livskvalitetsvinst av tidigt startad behandling. I de studierna kontrollerades patienten varje månad så att behandling kunde startas vid minsta tecken på 132

133 tumörprogress. Om man initialt väljer att avvakta med behandlingsstart bör patienten stå under regelbunden och åtminstone initialt tät kontroll. Enstaka symtomfria (fysiskt och psykiskt) patienter med liten tumörbörda kan på detta sätt förbli utan behandling med god livskvalitet under en mer eller mindre lång tid. Utvärdering av behandlingseffekt: Innan behandling startas måste det noga dokumenteras hur effekten skall utvärderas. Baseline imaging-undersökningen bör inte vara äldre än högst 4 veckor. Effekten utvärderas första gången efter cirka 2 månader. Svarar patienten på given behandling fortsätter man, men har patienten redan efter 2 månader eller vid senare utvärderingar tumörprogression avbryts behandlingen. Behandlingen kan också avbrytas efter 4 6 månaders behandling om patienten svarat med respons eller sjukdomsstabilisering och återinsättas vid progress. Det finns flera randomiserade studier som visat att långtidsövrelevnaden inte negativt påverkas av behandlingspauser/minskad behandlingsintensitet. Enligt data från den största randomiserade behandlingsstudie (COIN) som genomförts vid generaliserad kolorektal cancer har patienter som initialt har förhöjda B-trombocyter nytta av kontinuerlig behandling utan paus. Lämpligt kontrollintervall för att upptäcka progress är 2 ( 3) månader. Effekten av palliativ antitumoral läkemedelsbehandling kan ibland monitoreras med tumörmarkörer eller kliniskt genom palpation. Om patienten vid tumörregress kan bli föremål för senare kirurgi måste utvärdering och bedömning också ske vid multidisciplinär rond i samband med terapiutvärdering. Val av läkemedel: Avgörande för val av behandling är många faktorer, främst målet med behandlingen (ad 1 4 enligt ovan) men också tumörutbredning, tid från primärdiagnos, ev. tidigare adjuvant behandling, symtom, allmäntillstånd, samtidiga andra sjukdomar, resultat av blodprover som speglar de inre organens funktion och patientens egen inställning, t ex beredskap att acceptera vissa biverkningar. Cytostatika: Idag finns 3 cytostatika, fluoropyrimidin (5-fluorouracil (5FU) eller capecitabine (Xeloda ), irinotekan och oxaliplatin, med väletablerade effekter vid mcrc. Dessa kan ges ensamt eller oftast i kombinationer. De ges oftast i flera linjer, d v s man börjar med en kombination/enskilt medel och byter till annan kombination/läkemedel vid svikt på tidigare given behandling. Många patienter får 2 eller 3 linjers behandling. Det spelar troligtvis ingen roll för överlevnaden i vilken ordning behandlingarna ges i. Däremot kan detta påverka välbefinnandet på grund av olika biverkningar vilka skiljer sig påtagligt åt. Oxaliplatin ger en kumulativ neurotoxicitet vilken kan bli besvärande och bestående livet ut, vilket kan motivera att oxaliplatin ges först i andra linjen. Å andra sidan ger irinotekan oftare håravfall vilket för 133

134 vissa patienter kan vara mycket besvärande, vilket kan motivera att oxaliplatin ges redan i första linjen. I USA ges oftast oxaliplatin i första linjen. I Sverige saknas tillförlitlig statistik, men ett intryck är att irinotekan föredras av de flesta onkologer. En hörnpelare i behandlingen sedan decennier är 5FU vilket vid CRC ges modulerat med kalciumfolinat. Det kan ges som korttidsinjektion (bolus), infusion (ofta under timmar) eller peroralt med vissa skillnader i biverkningar men inga större skillnader i effekt. Det kan löna sig att byta till annan administrationsform i nästa linje. 5FU-kalciumfolinat eller peroralt capecitabine kan ges ensamt men ger med antingen irinotecan eller oxaliplatin högre andel tumörremissioner (30-50 % mot 15-30%) och längre tid till tumörprogress (median 7-9 månader mot 5-6 månader). En förutsättning för att starta med singel fluoropyrimidin är att patienten inte har påtagliga symtom från cancern, utbredd tumörbörda, snabb progress vid imaging eller andra tecken till aggressiv sjukdom (t ex högt LPK, TPK, ALP) (ad 4). Trippelkemoterapi, d v s FOLFOXIRI medför fler responser än dubbelkemoterapi (FOLFIRI) om den ges till patienter i gott allmäntillstånd men bör inte användas i den palliativa situationen (ad 3) p.g.a. toxiciteten. Däremot kan det vara motiverat i konverteringssituationen (ad 2). "Targeted drugs": I tillägg till cytostatika finns fyra antikroppar, bevacizumab (Avastin ), aflibercept (Zaltrap ) som påverkar kärlnybildningen (angiogeneshämmare) och cetuximab (Erbitux ) eller panitumumab (Vectibix ) som hämmar epithelial growth factor receptorn (EGFR) och en multitarget tyrosinkinashämmare, regorafenib (Stivarga ). Dessa nya läkemedel har väldokumenterade effekter (hög evidens) och kan ha en plats i rutinsjukvården till många patienter någon gång i sjukdomsförloppet trots att de har relativt begränsade effekter och betingar ett högt pris. Bevacizumab fungerar enbart tillsammans med cytostatika och ger en förlängning av tid till progress både i första och andra linjen. Studierna har hittills visat att den numeriskt längsta överlevnadsförlängningen (4-5 månader) har noterats tillsammans med irinotecan/5fu/kalciumfolinat (kombinationen IFL, används inte längre) och 5- FU/kalciumfolinat/capecitabin enbart. I kombination med oxaliplatin/5fu/kalciumfolinat alt capecitabin var förlängningen i tid till progression enbart 1,5 månader (statistiskt signifikant). Bevacizumab ger en viss förlängning (median cirka 1,5 månader) av tid till progress och död om det ges i andra linjen även efter det att patienten fått bevacizumab i första linjen och progredierat på denna (TML-studien). Aflibercept (VEGF-trap, Zaltrap ) ger med cytostatika (FOLFIRI) motsvarande effekt i andra linjen till synes oberoende av om patienten i första linjen fått bevacizumab eller inte. 134

135 Det är osäkert om bevacizumab ökar remissionsfrekvensen. Av den anledningen är det mer motiverat ge bevacizumab som palliativ behandling (ad 3+4) än som konverteringsbehandling (ad 2). Några möjligheter förutsäga vilka patienter som svarar på bevacizumab-tillägget finns inte. Regorafenib (Stivarga ) med anti-angiogenetisk effekt har i en studie visats påverka överlevnaden i fjärde linjen efter svikt på samtliga etablerade läkemedel. Effekten är mycket begränsad (medianöverlevnaden förlängs med 1,4 mån, tumörremission hos 1 % av patienterna i den pivotala studien) och regorafenib har för närvarande (juni 2014) bedömts inte ha någon plats i rutinsjukvården. De två EGFR-hämmande behandlingarna cetuximab och panitumumab fungerar till skillnad från bevacizumab även utan samtidig cytostatika. I en oselekterad population ger de då tumörremission hos cirka 10 % av patienterna. Senare studier har visat att de fungerar endast om tumören är RAS vildtyp (KRAS och NRAS i exon 2-4), då remission ses hos % av patienterna. Tid till progress och död kan då i median förlängas med flera månader. Det är troligt att det krävs att tumören också är BRAF vildtyp och PIK3CA vildtyp med PTEN-förlust för att ha god antitumöreffekt. Mutationer i dessa gener är dock relativt ovanliga varför säkra evidens från kliniska studier är begränsade. Flera studier har visat att om tumören är BRAF-muterad är överlevnaden kortare än om BRAF är vildtyp oberoende av behandling. Cetuximab (Erbitux ) är en humaniserad antikropp och panitumumab (Vectibix ) rent human. De två antikropparna har jämförts med varandra i en randomiserad studie i tredje linjen med likartad effekt. Panitumumab ger något färre överkänslighetsreaktioner (cirka 1 % mot 1-3 %). Om cetuximab kombineras med irinotekan i tredje linjen trots att patienten tidigare behandlats med irinotekan och sviktat på behandlingen fördubblas sannolikheten för remission och överlevnadstiderna förlängs ytterligare (median cirka 2 månader). Kombinationen kan användas i rutinsjukvården. Både cetuximab och panitumumab har kombinerats med olika cytostatikakombinationer i både första och andra linjen. I flertalet studier ökar remissionsfrekvens, tid till progress och överlevnad men resultaten tycks variera med val av cytostatika. Meta-analyser visar att tillägg av EGFRantikropp ökar andelen objektiva remissioner med ca 10 %-enheter och förlänger tid till progress med cirka 2 månader och överlevnad med 1 2 månader. Störst vinst har rapporterats med irinotekan/5fu-kombinationer. Både cetuximab och panitumumab kan användas med i första hand en irinotekankombination (FOLFIRI) om tumören är RAS vildtyp i första (och andra) linjen (ad 3) men är mest angelägen i konverteringssituationen (ad 2). 135

136 Beträffande detaljer i behandlingsresultaten och indikationer för användning hänvisas till Socialstyrelsens Riktlinjer (slutversionen publicerad april 2014) och det dokument som utarbetats av den gastrointestinala onkologiska föreningen (GOF, www3.svls.se/sektioner/on/eller Val av kombinationer i olika situationer anges översiktigt i tabell. Möjliga förstahandsval av cytostatika i olika kliniska situationer Mål med behandlingen 1 (neoadjuvant) 1:a linjen 2:a linjen 3:e linjen 4:e linjen FOLFOX (konvertering) RAS wt FOLFIRI + EGFR-ak RAS mut FOLFOXIRI ( snabb palliation) FUoxa/FUiri ± beva/egfr-ak FUiri/FUoxa ± beva/aflibercept/ EGFR-ak RAS wt Iri+EGFRak/EGFR-ak enbart 4 (palliation) FU ± beva FUoxa/FUiri ± beva Andra alternativ än de angivna är inte säkert sämre. FUiri/FUoxa ± beva KRAS wt Iri+EGFRak/EGFRak enbart FU=fluoropyrimidine (5FU-calciumfolinat eller capecitabin), oxa= oxaliplatin, iri= irinotekan, beva=bevacizumab, EGFR-ak=cetuximab eller panitumumab, wt=vildtyp, mut=muterad. Med ± beva/egfr-ak avses att det finns studier som visat positiva effekter på främst progressionsfri- och totalöverlevnad, men att effekterna inte säkert är tillräckligt stora för rutinanvändning. Regorafenib har inte angivits i tabellen då det inte rekommenderas för rutinanvändning, men är registrerat för användning i sista linjen efter svikt på övriga behandlingar. Cytostatikabehandlingen vid mcrc har under de senaste åren utvecklats på ett positivt sätt men också blivit mer komplicerad och med snabbt ändrade rekommendationer efterhand som nya studieresultat presenteras. Det finns därför skäl att ta direktkontakt med kolorektalcancerspecialister vid universitetssjukhusens onkologiska kliniker för att diskutera optimal behandlingsstrategi om man inte själv känner sig helt uppdaterad inom terapiområdet. 136

137 Allmänna riktlinjer för läkemedelsbehandling av mcrc Patientinformation Läkemedel Observera Patienter skall informeras om det aktuella kunskapsläget, så att de själva kan vara med i beslutet om lämpliga palliativa åtgärder. Alla patienter med generaliserad sjukdom och som inte är för gamla (riktmärke biologisk ålder under 75 år men ingen absolut övre gräns finns), har för påverkat allmäntillstånd (karnofsky <60, ECOG <2) eller för mycket komorbiditet bör informeras om och i tillämpliga fall erbjudas intitumorala läkemedel i kurativt eller palliativt syfte. Stor osäkerhet råder avseende många detaljer i hur dessa används på bästa sätt. Detta avser också kostnadseffektiviteten av behandlingarna. Ökad kunskap är önskvärd varför vårdprogramgruppen rekommenderar deltagande i kliniska studier. Området utvecklas snabbt efterhand som nya studiedata tillkommer, varför läsning av riktlinjedokument med tät uppdatering och/eller diskussion med specialinriktad onkolog rekommenderas. Utvecklingen av nya diagnostiska och terapeutiska metoder har medfört att vissa patienter som tidigare inte var möjliga att behandla med kurativt syfte idag är det. Diskutera vid multidisciplinär rond. Referenser Adams RA, Meade AM, Seymour MT, et al. Intermittent versus continuous oxaliplatin and fluoropyrimidine combination chemotherapy for first-line treatment of advanced colorectal cancer: results of the randomised phase 3 MRC COIN trial. Lancet Oncol. 2011; 12: Bennouna J, Sastre J, Arnold D, et al. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14: Cunningham D, Pyrhönen S, James RD, et al. Randomised trial of irinotecan plus supportive care versus supportive care alone after fluorouracil failure for patients with metastatic colorectal cancer. Lancet. 1998;352: Cunningham D, Lang I, Marcuello E, et al. Bevacizumab plus capecitabine versus capecitabine alone in elderly patients with previously untreated metastatic colorectal cancer (AVEX): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14:

138 Douillard JY, Oliner KS, Siena S, et al. Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med. 2013;369: Douillard JY, Cunningham D, Roth AD, et al. Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial. Lancet. 2000;355: Falcone A, Ricci S, Brunetti I, et al. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol. 2007; 25: Glimelius B, Cavalli Björkman N. Metastatic colorectal cancer: Current treatment and future options for improved survival. Medical approach-- present status. Scand J Gastroenterol. 2012;47: Jonker DJ, O'Callaghan CJ, Karapetis CS, et al. Cetuximab for the treatment of colorectal cancer. N Engl J Med. 2007;357: Koopman M, Antonini NF, Douma J, et al. Sequential versus combination chemotherapy with capecitabine, irinotecan, and oxaliplatin in advanced colorectal cancer (CAIRO): a phase III randomised controlled trial. Lancet. 2007; 370: Masi G, Vasile E, Loupakis F, et al. Randomized trial of two induction chemotherapy regimens in metastatic colorectal cancer: an updated analysis. J Natl Cancer Inst. 2011;103: Nordic Gastrointestinal Tumour Adjuvant Therapy Group. Expectancy or primary chemotherapy in patients with advanced asymptomatic colorectal cancer: A randomized trial. J Clin Oncol. 1992;10: Peeters M, Price TJ, Cervantes A, et al. Final results from a randomized phase 3 study of FOLFIRI {+/-} panitumumab for second-line treatment of metastatic colorectal cancer. Ann Oncol:ESMO. 2014;25: Saltz LB, Clarke S, Diaz-Rubio E, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol. 2008;26: Schmoll H, Van Cutsem E, Stein A, et al. ESMO consensus guidelines for management of patients with colon and rectal cancer. A personalized approach to clinical decision making. Ann Oncol. 2012;23:

139 Seymour MT, Maughan TS, Ledermann JA, et al. Different strategies of sequential and combination chemotherapy for patients with poor prognosis advanced colorectal cancer (MRC FOCUS): a randomised controlled trial. Lancet. 2007;370: Sorbye H, Pfeiffer P, Cavalli-Bjorkman N, et al. Clinical trial enrollment, patient characteristics, and survival differences in prospectively registered metastatic colorectal cancer patients. Cancer. 2009;115: Tveit KM, Guren T, Glimelius B, et al. Phase III Trial of Cetuximab With Continuous or Intermittent Fluorouracil, Leucovorin, and Oxaliplatin (Nordic FLOX) Versus FLOX Alone in First-Line Treatment of Metastatic Colorectal Cancer: The NORDIC-VII Study. J Clin Oncol. 2012;30: Vale CL, Tierney JF, Fisher D, et al. Does anti-egfr therapy improve outcome in advanced colorectal cancer? A systematic review and metaanalysis. Cancer Treat Rev. 2012;38: Van Cutsem E, Peeters M, Siena S, et al. Open-label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy-refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2007;25: Venderbosch S, Doornebal J, Teerenstra S, et al. Outcome of first line systemic treatment in elderly compared to younger patients with metastatic colorectal cancer: a retrospective analysis of the CAIRO and CAIRO2 studies of the Dutch Colorectal Cancer Group (DCCG). Acta Oncol. 2012;51:

140 10. EGENVÅRD Se kapitel 16 och

141 11. UPPFÖLJNING Sammanfattning Målet för postoperativ uppföljning av kurativt opererade patienter är att upptäcka metakrona metastaser eller lokala recidiv så tidigt att kurativ behandling kan erbjudas. Ett annat mål är att upptäcka metakrona kolontumörer. Ytterligare aspekter på uppföljning är klinikens egen audit, forskning, psykologiska skäl hos patienten samt uppföljning och behandling av funktionella besvär. Få randomiserade studier har gjort avseende uppföljning av kurativt opererad kolorektal cancer och med varierande resultat. Studierna är små och heterogena men metaanalyser pekar mot en överlevnadsvinst vid mer intensiv uppföljning jämfört med lågintensiv uppföljning. Evidensgraden är begränsad (GRADE ++) och i Socialstyrelsens riktlinjer 2014 klassas tätare uppföljning än efter 12 och 36 månader som FoU Utskrivningsbesked Samtliga patienter som opereras för kolorektal cancer bör informeras om hur man enklast tar kontakt med behandlande enhet. Många gånger uppstår frågetecken för patienten och anhöriga när de är hemma. Det är därför viktigt att patienten får ett utskrivningsbesked i vilket det framgår vad som är gjort, vilka doktorer som har opererat, vilka doktorer som ska följa upp patienten och när återbesök är planerat. Det bör också finnas telefonnummer hur patienten snabbast kommer i kontakt med behandlande enhet Uppföljningsprogram Värdet av regelbunden postoperativ uppföljning efter kurativ behandling av kolorektal cancer har varit under debatt i många år. Från att det tidigare varit allmänt vedertaget att uppföljningsprogram inte påverkar överlevnaden har man sedan 1995 i 3 av 8 randomiserade studier (1,2,3,4,5,6,7,8) och sedan 2002 i 6 systematiska översikter (9,10,11,12,13,14) påvisat signifikant förbättrad överlevnad vid mer intensiv postoperativ uppföljning. Den förbättrade överlevanden är ganska blygsam och man har inte kunnat visa en förbättrad överlevnad på grund av ökad överlevnad av opererade recidiv. Kritik kan riktas mot metaanalyserna; få ingående studier, heterogenitet i de olika uppföljningsprogrammen, hög lokalrecidivfrekvens, omodern behandling av recidiven, etc. Det går inte heller att värdera vilka metoder som skall användas eller vilka intervall mellan uppföljningsundersökningarna som bör rekommenderas. Det förefaller som undersökningarna skall vara inriktade 141

142 på att finna recidiv utanför tarmlumen, i första hand levern, och att majoriteten av alla recidiv och metastaser upptäcks inom 2 år. De i metaanalyserna ingående studierna använde S-CEA förutom morfologiska undersökningar som DT, ultraljud och lungröntgen. Det kan också anses vara ekonomiskt försvarbart med uppföljning då kostnaden av ett vunnet levnadsår kan beräknas till ca 4000 Euro(15,16). Slutsatsen från dessa metatanalyser blir att systematiserad uppföljning skall erbjudas till de patienter som är radikalt opererade för kolorektal cancer, har en biologisk ålder < 75 år och är i sådant allmäntillstånd att de kan ha nytta av tidig upptäckt av ett cancerrecidiv. Stora oklarheter föreligger dock vad gäller utformning av ett kostnadseffektivt uppföljningsprogram och till dess mer data föreligger från flera stora, nu stängda, multicenter-studier på området (GILDA, FACS och COLOFOL (17,18,19) rekommenderas en återhållsam inställning i paritet med den lågintensiva armen i COLOFOL. Alla opererade patienter 1 månad postoperativt: Klinisk kontroll av postoperativa läkningsförloppet, blodstatus och eventuella andra blodprover S-CEA (på patienter utvalda för systematiserad uppföljning) Patienter utvalda för systematiserad uppföljning 12 månader postoperativt: DT lever (alt u-ljud lever) DT thorax (alt lungröntgen) S-CEA 36 månader postoperativt: DT lever (alt u-ljud lever) DT thorax (alt lungröntgen) S-CEA Koloskopi. Därefter vart 5:e år enligt riktlinjerna för polypuppföljning (20) Om symtom som inger misstanke på recidiv DT buk+ thorax S-CEA MR lilla bäckenet om rektalcancer PET-DT om det finns ytterligare skäl att leta efter eventuella recidiv. Se även bilaga 1 Små lungförändringar i diagnostik. 142

143 Referenser Mäkelä J T, Laitinen S O, Kairaluoma M I. Five-year follow-up after radical surgery for colorectal cancer. Results of a prospective randomized trial. Arch Surg. 1995;130(10): Ohlsson B, Breland U, Ekberg H, Graffner H, Tranberg K G. Follow-up after curative surgery for colorectal carcinoma. Randomized comparison with no follow-up. Dis Colon Rectum. 1995;38(6): Kjeldsen B J, Kronborg O, Fenger C, Jørgensen O D. A prospective randomized study of follow-up after radical surgery for colorectal cancer. Br J Surg. 1997;84(5): Pietra N, Sarli L, Costi R, Ouchemi C, Grattarola M, Peracchia A. Role of follow-up in management of local recurrences of colorectal cancer: a prospective, randomized study. Dis Colon Rectum. 1998;41(9): Schoemaker D, Black R, Giles L, Toouli J. Yearly colonoscopy, liver CT, and chest radiography do not influence 5-year survival of colorectal cancer patients. Gastroenterology. 1998;114(1):7 14. Secco G B, Fardelli R, Gianquinto D, et al. Efficacy and cost of risk-adapted follow-up in patients after colorectal cancer surgery: a prospective, randomized and controlled trial. Eur J Surg Oncol. 2002;28(4): Grossmann E M, Johnson F E, Virgo K S, Longo W E, Fossati R. Follow-up of colorectal cancer patients after resection with curative intent-the GILDA trial. Surg Oncol. 2004;13(2-3): Rodríguez-Moranta F, Saló J, Arcusa A, et al. Postoperative surveillance in patients with colorectal cancer who have undergone curative resection: a prospective, multicentre, randomized, controlled trial. J Clin Oncol. 2006;24(3): Tjandra JJ, Chan M K. Follow-up after curative resection of colorectal cancer: a meta-analysis. Dis Colon Rectum. 2007;50(11): Jeffery M, Hickey B E, Hider P N. Follow-up strategies for patients treated for non-metastatic colorectal cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(1):CD Figueredo A, Rumble R B, Maroun J, et al. Gastrointestinal Cancer Disease Site Group of Cancer Care Ontario's Program in Evidence-based Care Follow-up of patients with curatively resected colorectal cancer: a practice guideline. BMC Cancer. 2003;3:

144 Renehan A G, Egger M, Saunders M P, O'Dwyer S T. Impact on survival of intensive follow up after curative resection for colorectal cancer: systematic review and meta-analysis of randomised trials. BMJ. 2002;324(7341):813. Renehan A G, Egger M, Saunders M P, O'Dwyer S T. Mechanisms of improved survival from intensive follow up in colorectal cancer: a hypothesis. Br J Cancer. 2005;92(3): Scheer A, Auer RA. Surveillance after curative resection of colorectal cancer. Clin Colon Rectal Surg 2009;22(4): Renehan A G, O'Dwyer S T, Whynes D K. Cost effectiveness analysis of intensive versus conventional follow up after curative resection for colorectal cancer. BMJ. 2004;328(7431):81. Borie F, Combescure C, Daurès J P, Trétarre B, Millat B. Cost-effectiveness of two follow-up strategies for curative resection of colorectal cancer: comparative study using a Markov model. World J Surg. 2004;28(6): Primrose JN. Follow-up after colorectal cancer surgery: Preliminary observational findings from the UK FACS trial.. In: 2011 ASCO Annual Meeting Rosati G. Intensive or not surveillance of patients with colorectal cancer after curative resection. World J Gastroenterol 2010;16(12): Wille-Jorgensen P, Laurberg S, Pahlman L, Carriquiry L, Lundqvist N, Smedh K, Svanfeldt M, Bengtson J. An interim analysis of recruitment to the COLOFOL trial. Colorectal Dis 2009;11(7): Björk J, Börjesson L, Hertevik, E, Lindmark G, Öst Å. Uppdaterade riktlinjer för endoskopikontroller. Läkartidningen (34):

145 12. BEHANDLING AV LOKALT AVANCERAD SJUKDOM OCH METASTASERING Sammanfattning Behandling av lokalt avancerad sjukdom och metastasering Behandling vid lokalt avancerad eller recidiverande kolorektal cancer är multimodal och alla fall bör diskuteras på MDT konferens. Finns det en kurativ potential bör de behandlas och opereras på centra med stor erfarenhet och hög volym av dessa patienter. Inom varje region bör det finnas väl uppbyggda närverk för konferensverksamhet och tydliga remissvägar till högvolymcentra. Hos % av patienterna med lokalt avancerad kolorektal cancer finns inga fjärrmetastaser och därför kan många av dessa patienter botas om utredning och behandling utförs på ett adekvat sätt. Radikal operation kräver en-bloc resektion och bör utföras på enhet med vana av denna typ av kirurgi. Kurativt syftande operation av lever- och lungmetastaser är förenat med en 5-årsöverlevnad på 25-40%. Vid isolerad peritonealcarcinos kan 5-årsöverlevnad på 30 % uppnås med HIPEC-behandling 12.1 Lokalt avancerad kolorektal cancer Med lokalt avancerad kolorektal cancer avses en tumör som är fixerad till andra organ; såsom bäckenväggar, sakrum, bäckenbotten, urinblåsa, prostata, bukvägg eller andra intraperitoneala och retroperitoneala organ. Överväxt enbart på uterus eller vaginas bakre vägg räknas inte hit. Fixationen beror i cirka 2/3 av fallen på tumöröverväxt och i cirka 1/3 på inflammatorisk reaktion. Primärt inexstirpabel kolorektal cancer förekommer hos cirka % av patienter med nyupptäckt cancer och innebär att tumören inte är resektabel med konventionell kolon- eller rektumresektion. Isolerade lokala recidiv efter tidigare operation inkluderas ofta i begreppet lokalt avancerad sjukdom då behandlingsprinciperna är likartade. Okontrollerad lokal tumörväxt i buk- eller bäckenhåla leder till smärtor, blödningar, fistlar, infektioner och illaluktande flytningar och innebär ett stort lidande för patienten. Tumöröverväxt på uretärer eller urinblåsa kan leda till hydronefros och uremi. 145

146 Hos % av patienterna med lokalt avancerad kolorektal cancer finns inga metastaser och därför kan många av dessa patienter botas om utredning och behandling utförs på ett adekvat sätt Utredning Alla patienter med kolorektal cancer skall utredas preoperativt med avseende på loko-regionalt tumörstadium (T och N stadium), metastaser (M stadium) och synkrona tumörer i tarmen. Utredningen görs med datortomografi (CT) av thorax, buk och bäcken. Vid rektalcancer skall även lokal tumörutbredning utredas med MRT, utöver rektal palpation och rektoskopi. Utredning av lokalt tumörstadium är särskilt viktigt om patienten har symtom eller tecken på lokalt avancerad sjukdom (smärta, hydronefros) för att undvika oväntade fynd vid operation. I Socialstyrelsens riktlinjer rekommenderas att personer med nydiagnosticerad lokalt avancerad tjock- och ändtarmscancer skall erbjudas kartläggning av tumörens utbredning med PET-DT inför operation. Patienter med lokalt avancerad kolorektal cancer bör alltid remitteras till sjukhus med tillgång till ett multidisciplinärt team med stor vana av att handlägga dessa patienter då behandlingen är komplex, såväl onkologiskt som kirurgiskt Preoperativ behandling av lokalt avancerad sjukdom utan kända metastaser Om utredning visar att patienten har lokalt avancerad sjukdom utan fjärrmetastaser skall fortsatt behandling ske i samarbete mellan kirurgisk och onkologisk klinik då enbart konventionell operation av dessa tumörer innebär stor risk för lokala recidiv (50 70 %) och dålig prognos (5 15 %) 5- årsöverlevnad. Patienter med lokalt avancerad rektalcancer skall rekommenderas preoperativ radiokemoterapi (om de inte tidigare fått strålbehandling mot bäckenregionen). Standardbehandlingen är för närvarande strålbehandling med konventionell fraktionering (25-28 x Gy) i kombination med cytostatika. En pågående Europeisk studie (RAPIDO) jämför denna konventionella behandling med att ge kort tids strålbehandling (5x5 Gy) följt av cytostatika, som då kan ges i högre doser. Se även kap 9, sid 97. Syftet med den preoperativa (neoadjuvanta) behandlingen är dels att krympa tumören (downstaging-sizing) så att den blir resektabel, dels att minska risken för lokala recidiv efter resektion. För patienter med lokalt avancerad koloncancer finns ingen etablerad preoperativ behandling. För närvarande pågår Europeiska studier (FOXTROT) där man prövar värdet av neoadjuvant cytostatika till dessa patienter. Vid lokalt avancerade tumörer i nedre sigmoideum kan 146

147 radiokemoterapi övervägas, särskilt om tumörens utbredning ligger nedom promontorium. 147

148 12.2 Kirurgi vid lokalt avancerad sjukdom utan fjärrspridning Ett flertal studier har visat att komplett avlägsnande av all tumörvävnad (R0- resektion) är en förutsättning för botande behandling hos de allra flesta patienter. En noggrann bedömning av möjligheten till R0-resektion, baserad på den preoperativa stadieindelningen, måste därför alltid göras. Vid operationen måste omgivande vävnader som är adherenta till tumörområdet tas med en bloc med tumören. Dissektion och biopsi av dessa adherenser skall undvikas då det ökar risken för lokala recidiv vid tumöröverväxt. Kurativt syftande kirurgi hos dessa patienter kan således innebära partiell eller total resektion av såväl intra- som retroperitoneala organ samt bäckenorgan, bukvägg, bäckenbotten eller sakrum. Denna kirurgi kräver noggrann preoperativ utredning och planering. Patienten måste informeras om det planerade ingreppets omfattning och vilka risker detta innebär. Ett nära multidisciplinärt samarbete mellan kirurg, gynekolog, urolog, ortoped, plastikkirurg och onkolog är nödvändigt om denna typ av kirurgi skall kunna utföras på ett optimalt sätt och dessa patienter skall alltid diskuteras på multidisciplinära behandlingskonferenser. Patienterna bör därför remitteras till centra med stor vana av att handlägga lokalt avancerad kolorektal cancer. Om kirurg i samband med operation (exempelvis vid akut operation) är oförberedd på fyndet av en fixerad kolorektal cancer bör man avstå från resektion och istället avlasta tarmen med proximal stomi eller bypassoperation. Noggrann utredning kan då göras postoperativt och ett kurativt syftande, väl planerat ingrepp, göras senare, oftast efter strål- och/eller cytostatikabehandling enligt ovan Perioperativ strålbehandling vid tveksam radikalitet - Intraoperativ strålbehandling (IORT) och Brachyterapi Om radikaliteten är tveksam (R1-resektion) vid operation av lokalt avancerad rektalcancer kan man ge tilläggsbehandling med antingen intraoperativ strålbehandling eller postoperativ brachyterapi. Syftet med den perioperativa strålbehandlingen är att ge en hög biologisk stråldos direkt mot tumörbädd där eventuella tumörceller kan finnas kvar och samtidigt skydda omkringliggande normal vävnad. Perioperativ strålbehandling används vid ett flertal institutioner världen över vid såväl primärt inexstirpabel tumör som lokala recidiv. Inga randomiserade studier om värdet av denna behandling vid kolorektal cancer har publicerats, men några rapporter visar att behandlingen, som del i en multimodal behandling med adekvat kirurgi, medför minskad risk för lokala recidiv och förbättrad överlevnad jämfört med historiska kontroller. 148

149 Såväl IORT som brachyterapi vid kolorektal cancer är fortfarande experimentella behandlingar. I Sverige används IORT bara undantagsvis, men kan vara aktuellt vid till exempel lokalrecidiv hos tidigare fullstrålad patient med överväxt på S1/S2 eller piriformislogen. Faciliteter för och erfarenhet av behandlingen finns på KS Solna och Skånes Universitetssjukhus. Vid Karolinska Universitetssjukhuset i Stockholm används brachyterapi vid tveksam radikalitet. Patienter med lokalt mycket avancerad sjukdom, framförallt med infiltration i övre sacrum (S1-S2) och djupt i bäckenväggar, där uppenbara svårigheter föreligger att uppnå kirurgisk radikalitet, kan således remitteras dit för utvärdering Kirurgi vid lokalt avancerad sjukdom med fjärrspridning (Se även vårdprogrammets avsnitt om levermetastaser, sid 151) Om utredning visar lokalt avancerad kolorektal cancer med metastaser måste ställningstagande till resektabilitet av dessa metastaser göras innan behandlingen av den lokalt avancerade tumören påbörjas. De vanligaste metastaslokalerna är i lever och lungor samt på peritoneala ytor i bukhålan. Femårsöverlevnad efter kurativ resektion av levermetastaser är % under förutsättning att primärtumören är kurativt resecerad och vid lungmetastaser %. Nästan lika höga siffror rapporteras vid kombinationen. Om man således bedömer att behandlingen av patientens metastaser kan vara kurativ bör även behandlingen av den primärt avancerade tumören vara kurativt syftande enligt ovan. Om såväl metastaser som lokalt avancerad tumör bedöms resektabla blir nästa steg att avgöra den optimala sekvensen av behandlingsinsatserna. Oftast inleds behandlingen med cytostatika under en period om 6-8 veckor. Härefter görs en ny värdering av tumörstatus. Om såväl metastaser som primärtumör fortfarande bedöms resektabla görs en värdering av i vilken ordning den kirurgiska behandlingen skall genomföras. Här finns tre alternativ; att operera primärtumör först och operera metastaser senare, att operera metastaser först och primärtumör senare eller att göra så kallad synkron operation där primärtumör och metastaser opereras bort vid samma tillfälle. Att operera fjärrmetastaser först har framförallt gjorts vid metastaser i lever. Även synkron operation har använts framförallt vid levermetastasering. Operation av peritoneal metastasering (carcinos) och behandling med HIPEC (hyperterm intraperitoneal cytostatika) har tidigare utförts endast i Uppsala men behandlingen finns nu att tillgå vid fler universitetssjukhus i Sverige. 149

150 Alla patienter med lokalt avancerad kolorektal cancer och metastaser måste diskuteras på MDT konferens och om det finns en kurativ potential bör de behandlas och opereras på centra med stor erfarenhet och hög volym av dessa patienter. Inom varje region bör det finnas väl uppbyggda närverk för konferensverksamhet och tydliga remissvägar till högvolymcentra. Vid utbredd metastasering finns ingen möjlighet till botande terapi och behandlingen av primärtumören görs i dessa fall av palliativa skäl. Oftast handlar det då om att göra ett mindre ingrepp i form av en tarmresektion eller avlastande stomi på grund av tarmobstruktion eller att resesera tarm på grund av blödning och anemi. I vissa fall kan ett mer omfattande ingrepp komma i fråga även av palliativa skäl; exempelvis vid tumörperforation in i urinblåsa med smärtor och återkommande urinvägsinfektioner eller vid fistulering av tumör till bukvägg med smärtor och sekretion. Även i dessa fall bör man rådgöra med expertis på högvolymcentra då avvägning mellan att operera eller att inte operera kan vara mycket svår Operation för peritonealcarcinos Vid peritoneal spridning av kolorektal cancer kan bot uppnås om denna inte är alltför avancerad, i form av utbrett tunntarmsengagemang eller s.k. PCIscore över 20. Vid pseudomyxom och andra tumörer med appendix ursprung ligger gränsen högre. Samtidig fjärrspridning är en kontraindikation, förutom vid en begränsad levermetastasering där långtidsöverlevnad också kan uppnås i selekterade fall. Resultaten avseende 5-års överlevnad är väl jämförbara från olika centra och även från nationella register i Frankrike respektive Holland, visande på en 5-årsöverlevnad på % för kolorektal cancer och än högre vid appendixtumörer. Utifrån detta får man nu anse att, efter att ha varit ifrågasatt under lång tid, metoden är etablerad. Behandlingen bygger på en kombination av makroskopisk radikal operation, så kallad cytoreduktiv kirurgi (CRS), och intraperitoneal administration av cytostatika. Det senare ges vanligen i form av uppvärmd (41-42 grader) cytostatika som en peroperativ engångsbehandling, så kallad HIPEC. Utsikterna till långtidsöverlevnad är bättre om patienten inte är utsatt för resektionskirurgi tidigare och ju tidigare i sjukdomsförloppet behandlingen kan initieras. Det är därför viktigt att om man som överraskningsfynd vid operation av kolorektal cancer finner peritoneal utsådd, gör en bedömning av spridningen och direkt kontaktar ett centra som handlägger dessa fall för en diskussion om den fortsatta behandlingen. För närvarande kan denna behandling erbjudas på Akademiska sjukhuset, KS Solna, Östra sjukhuset och Skånes universitetssjukhus. Om bedömningen blir att det är operabelt och patienten tål denna typ av behandling är det bästa att inte gå vidare med resektionskirurgi utan att stänga buken. I akutsituationen kan man välja att avlasta med stomi eller att shunta. Det är också viktigt att beakta att CRS + HIPEC är 1:a hands behandling och inte en second-line behandling efter svikt av systemisk kemoterapi. Det kirurgiska ingreppet är mycket stort och kombinationen med värmebehandling och kemoterapi medför ett stort trauma och mycket stor påfrestning för patienterna. 150

151 Verksamheten är därför komplikationstyngd, framför allt i form av njursvikt (vanligen temporär), benmärgsdepression och läkningsstörningar. Biologisk ålder över år och tyngre ko-morbiditet utgör därför kontraindikation för denna behandling Operation för lungmetastaser Lungmetastaskirurgin har ökat över tid. Entusiasmen beror på tillkomst av mer potent onkologisk medikamentell behandling. Även om vi inte lyckas uppnå bot kan man i många fall med en lämplig kombination av kirurgi och medicinsk onkologisk behandling, uppnå en långtidspalliation som kan sträcka sig över många år och med god livskvalitet för patienten. Det vetenskapliga stödet för lungmetastaskirurgi är inte starkt. Randomiserade studier saknas. Det finns dock ett 50-tal publikationer över patientserier där författarna ändå drar slutsatsen att metastaskirurgi är rimlig om patienten har goda prognosfaktorer såsom långt sjukdomsfritt intervall, få metastaser, långsam tillväxt av lungmetastasen, gynnsamt stadium av kolorektalcancern, låga CEA nivåer, högre ålder och manligt kön. I varje enskilt fall får en sammanvägning av dessa faktorer göras. Dessutom måste tumörsjukdomen i övrigt vara under kontroll, det vill säga patienten skall vara fri från lokalrecidiv och eventuella samtidiga levermetastaser måste vara möjliga att avlägsna radikalt. Slutligen måste naturligtvis patienten ha ett tillräckligt gott allmäntillstånd och en tillräcklig lungreserv för att komma i fråga för lungmetastaskirurgi. I publicerade serier med selekterade patienter uppskattas 5-årsöverlevnaden till %. Under senare år har resultaten förbättrats. Det beror förmodligen på bättre lungkirurgisk vård men framför allt på förbättrad onkologisk systembehandling. Även om patienterna har synkrona levermetastaser kan kirurgi vara rimlig behandlingsväg, 5-årsöverlevnaden efter radikal dubbelkirurgi anges till %. Oftast är det klokare att operera levermetastaserna först då det är lättare radiologiskt att bedöma möjligheten till radikal lungkirurgi. Om leverkirurgin inte bli radikal är lungkirurgi inte indicerat. Det finns naturligtvis ett behov av randomiserade studier men sådana är ju svår att genomföra då flertalet patienter förväntar sig kirurgi och inte randomisering. Ett ambitiöst projekt har startats i Storbritannien, PULMICC (pulmonary metastasectomy in colorectal cancer). Studien är upplagd så att om patienten har tillräckligt många prognostiskt goda faktorer erbjuds kirurgi, om tillräckligt många prognostiskt ogynnsamma faktorer rekommenderas icke-kirurgisk behandling. För mellangruppen, där man vid MDT-rond konstaterar att förutsättningarna är sådana att man inte kan komma nära ett evidensbaserat råd erbjuds patienten randomisering till lungmetastaskirurgi alternativt ingen kirurgi. 151

152 Utredning Inför lungkirurgi skall patienten vara kardiopulmonellt bedömd. I första hand utförs spirometri. Det är tillräckligt om FEV1>80 % av förväntat. Om lägre värde, och om multipla metastaser som leder till mer betydande parenkymförlust, krävs komplettering med diffusionskapacitetsmätning som är en något bättre prediktor av komplikationer i samband med lungkirurgin. Vid klinisk misstanke på coronarischemi utförs arbetsprov, eventuellt kardiologkonsult. Om klinisk misstanke på hjärtsvikt skall UKG utföras och patienten bedömas av kardiolog. PET-CT är indicerat på vida indikationer för att undvika lungoperation på patienter med spridd sjukdom utanför lever och lunga. En annan prognostiskt viktig faktor är tumörspridning till mediastinala lymfkörtlar. Vid spridning till dessa är 5-årsöverlevnaden i stort sett noll. För närvarande ingår ändå inte obligatorisk preoperativ undersökning med biopsi eller finnålspunktion mot mediastinala lymfkörtlar. EBUS (bronkoskopi med ultraljudsledd finnålspunktion) är på frammarsch men används ännu inte rutinmässigt. Lungkirurgi Målet med lungkirurgin är att utföra en komplett resektion av samtliga metastaser med så parenkymsparande teknik som möjligt. Det är inte helt ovanligt att en patient kan bli föremål för upprepade lungresektioner vilket förutsätter att lungreserven räcker till. Vad gäller öppen kirurgi eller VATS (videoassisterad thoracoskopisk kirurgi) har trenden gått mot VATS i de fall det är tekniskt möjligt. Tekniken ger patienten mindre besvär i det korta postoperativa förloppet. Tidigare har flera thoraxkirurger hävdat att thorakotomi är att föredra för att kunna palpera allt tillgängligt parenkym och inte helt sällan fann man ytterligare lesioner. Dock har utvecklingen av CT och i viss mån tillkomst av PET inneburit färre överraskningar och VATS är nu förstahandsmetod vid de flesta kliniker om perifert belägen singelmetastas. Mängden parenkym som måste avlägsnas är naturligtvis beroende på antalet metastaser men också dess lokalisation. Många metastaser är perifera och en kilexcision kan vara tillräckligt. Om metastasen sitter djupt och i nära anslutning till lobkärlen kan lobektomi behövas. Pulmektomi kommer med få undantag inte i fråga då denna operation i sig ofta innebär betydande morbiditet. Under den senaste 10-årsperioden har vi fått tillgång till laser. Vid centralt belägen metastas kan man med hjälp av laser bränna sig fram till och runt förändringen i stället för att behöva offra en hel lob. Tekniken innebär alltså besparing av parenkym och tillåter därför flera samtidiga resektioner utan alltför stor parenkymförlust. Preparaten blir dock mer svårbedömda för patologen. På grund av värmeutvecklingen har 4-5 mm vävnad runt tumören evaporerats vilket innebär att den fria marginalen i realiteten är vidare än vad patologen uppfattar i mikroskopet. Det är dock inte ovanligt med satellithärdar kring en lungmetastas. Därför rekommenderas en fri marginal av 8-10 mm. Det finns ingen indikation för icke-radikala lungoperationer för att bemästra lokala problem såsom bronkavstängning. 152

153 Numera finns tillgång till endobronkiell laser- och stentbehandling som är betydligt skonsammare alternativ. Utöver parenkymkirurgin finns skäl till peroperativ provtagning av mediastinala lymfkörtlar även om det inte blir fråga om komplett utrymning. När det gäller kirurgi av primär lungcancer finns data, dock relativt svaga, som talar för att utrymningen kan öka den kurativa potentialen. Detta är ytterst lite studerat när det gäller lungmetastaskirurgi men teoretiskt finns kanske något att vinna. Dock har man en uppenbar nytta av körtelkirurgi i ett diagnostiskt syfte. Om nya metastaser dyker upp är tidigare konstaterad lymfkörtelspridning ett starkt skäl att avstå ytterligare kirurgi. Referenser Pfannenschmitt et al. J Thorax Oncol 2010;5: Masatsugu et al. Ann Thorac Surg 2012;94: Welter et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2011;141: Treasure et al. Thorax 2012;67: Riquet et al. Ann Thorac Surg 2010;89: Operation för hjärnmetastaser Operation av hjärnmetastaser kan ibland bli aktuellt. Vanligen i palliativt syfte men i ca 50 % av fallen föreligger isolerad CNS-metastasering och kurativt syftande behandling kan då vara aktuellt. Neurokirurgisk resektion kombineras nästan alltid med adjuvant strålbehandling. Strålbehandling kan också vara enda behandling, ibland i form av stereotaktisk behandling eller så kallad gammaknivsbehandling. 153

154 12.4 Behandling av kolorektala levermetastaser (KRLM) Epidemiologi Andelen som konstateras ha metastatisk sjukdom av kolorektal cancer är beroende av stagingmetod (1, 2). Levermetastasering är vanligast (ca 40 % av alla metastaser), därefter isolerad lungmetastasering i ca 7 %, medan det i knappt 10 % finns metastaser på fler än två lokaler redan primärt vid diagnos (3). Koloncancer ger oftare peritoneala metastaser (ca 15 %), men mindre ofta lungmetastaser (10 vs 15 %) jämfört med rektalcancer (4,5,6). Levermetastaser diagnosticeras initialt hos 15 % av de 6000 patienter som årligen insjuknar med kolorektal cancer(7). Ytterligare cirka 15 % utvecklar metastaser i det fortsatta förloppet, det vill säga metakront (till cirka 90 % inom fem år). Dessa metastaser är initialt ockulta, det vill säga ej med tillgängliga metoder diagnostiserade. Sammantaget innebär det att knappt 2000 individer i Sverige varje år får diagnosen KRLM. Epidemiologin för levermetastaser är inte utredd, och om till exempel de noterade geografiska skillnader i kolorektal cancer incidens (högst i den södra delen av landet, och lägst i den norra delen av landet) kan översättas till fördelningen också av levermetastaser är oklart. Relationen man/kvinna är 1/1 för patienter med koloncancer och 1,4/1 för patienter med rektalcancer, medan könsskillnaden avseende andelen som remitteras och reseceras accentueras i registerdata. I en analys av förloppet för patienter som ingått i kontrollerade studier och som huvudsakligen fått 5-FU (åren , n=3407) levde 1,1 % längre än fem år (8), och medianöverlevnaden understeg oftast ett år. Inom ramen för studier närmar sig nu medianöverlevnaden vid metastatisk sjukdom två år (9), medan den fortfarande är låg i populationsstudier. Fem-årsöverlevnaden vid synkron levermetastasering i Danmark ökade från 1 % till 11 % mellan 1998 och 2009 (könsfördelning 53/47 %) (10). I en tysk populationsbaserad studie var 5-årsöverlevnaden vid metastaserad koloncancer 5 % (11), och i en fransk studie vid metakron cancer 6 % (7). Stadium IV cancer uppnår i flera studier en 5-årsöverlevnad i paritet med detta (12), men i gruppen med enbart levermetastaser som inte genomgår kirurgi är 5-årsöverlevnaden fortsatt låg (3). Att 5-årsöverlevnaden har ökat bör till stor del bero på en multidisciplinär handläggning med kombination av resektion/ablation/cytostatika och målinriktade läkemedel. Hur stor andel som kan bli resekabla är oklart, men i en Stockholmsserie, publicerad 2004, bedömde man att den maximala andelen som skulle kunna ha gått till leverkirurgi var 17 % (13). I en senare australiensisk analys konstaterades att cirka 20 % av patienterna med KRLM behandlades med leverkirurgi. Treårs-överlevnad var 80 % efter leverkirurgi att jämföras med 12 % hos icke opererade(3). 154

155 För patienter med inoperabel synkron levermetastasering är det oklart om överlevnaden förbättras med att operera primärtumören (14, 15) Prognostiska faktorer vid KRLM Prognostiska faktorer Evidensgrad: Måttlig (++) Rekommendation: Använd förmodligen Det finns ett behov av att prognosticera möjligheten till bot och långtidsöverlevnad efter ingrepp, inte minst när en större andel bedöms operabla av leverkirurg och MDT (16). Minst 15 scoringsystem har presenterats för att möta detta behov, sedan Nordlinger 1996 och Fong 1999 presenterade sina system (17-23). Förändringar, såsom införandet av modern preoperativ kemoterapi, och minskad behandlingsmorbiditet, tillsammans med ökad standardisering, ändrar de förhållanden som gällde då dessa system togs fram. Scoringsystem innehåller riskfaktorer vars tyngd varierar, och varje system måste valideras för den population som det skall användas för. Settmacher och medarbetare (18) föreslog 2011 i en review över scoringsystem, en förenklad indelning: Högrisk Alla patienter med extrahepatisk tumör vid tidpunkten för leverkirurgi, samt alla patienter med mer än en av två nedanstående faktorer: Lågrisk (en av två faktorer) pn2 i primärtumören två eller fler lesioner i levern Nedanstående tre faktorer används för att prognosticera och selektera, när det bedöms tekniskt möjligt att uppnå en R0 situation i levern. Faktorer av allmän betydelse för överlevnad, såsom ålder, komorbiditet ingår när preoperativ riskbedömning görs, men är inte tumörspecifika (24, 25), och har exkluderats. 1. Behandlingssvar på kemoterapi Perioperativ kemoterapi med FOLFOX ökar den progressionsfria överlevnaden efter leverkirurgi med ca 8 % efter 3 år (26, 27). Detta har lett till att majoriteten av leverresecerade idag förbehandlas med kemoterapi. En rational för att starta kemoterapin preoperativt, är att dosintensiteten i behandlingen då oftast blir bättre (28, 29). Preoperativ kemoterapi rekommenderas därför i guidelines såsom ESMO, NCCN och European Colorectal Metastases Treatment Group (15). 155

156 Svar på kemoterapi har vidare etablerats som selekterande prognostisk faktor. En kraftigt försämrad postoperativ överlevnad ses hos patienter med tumörprogress under kemoterapibehandling varför kirurgi i dessa fall blir relativt kontraindicerad (16,17, 34). Tumörrespons ingår inte i något publicerat scoringsystem och det är oklart hur den skall vägas mot andra prognostiska faktorer (26). 2. Primärtumör Lymfkörtelmetastasering (pn) primärtumör Lymfkörtelengagemang vid primärtumören har undersökts prospektivt i 2, och totalt i 10 av 15 olika publicerade scoringsystem (18). Dess tyngd är beroende på om man enbart studerar förekomst (>0), antal, andel, tumörnära lokalisation, representativitet (antal undersökta körtlar) (27,30). Preoperativt CEA-värde Preoperativt CEA har analyserats med olika cut-off gränser (>50 till >200 g/ml) med signifikant utfall i 5 av 12 scoringsystem. Det prediktiva värdet är högst vid hög cut-off nivå (18). Preoperativ kemoterapi kan vara mer värdefullt vid förhöjt CEA (24). 3. Tumörrelaterade faktorer Antal tumörer Antal tumörer är den mest använda prognostiska faktorn i både scoringsystem och i litteraturen i övrigt. Cut off för vad som betecknas som prognostiskt ogynnsamt varierar från >1 till >7 (18, 27). Kliniskt har gränsen förskjutits av hur många tumörer som kan behandlas; parallellt med mer effektiv kemoterapi, mer skonsam kirurgi och mindre morbiditet. Maximal tumörstorlek Tumördiameter av den största levermetastasen korrelerar till prognos, och används i 6 av 15 scoringsystem. Vanligaste cut-off gränsen är 5cm (18). Extrahepatisk tumörsjukdom Extrahepatisk tumörsjukdom har betraktats som en relativ kontraindikation för leverkirurgi med undantag för potentiellt resektabla lungmetastaser (18, 31). Långtidsöverlevnad rapporteras nu dock i serier, där inte lokalisation, utan det totala antalet metastaser spelar störst roll (32). Tabell 1. Prognostiska faktorer som registreras i nationella kvalitetsregistren för att ta fram faktorer av betydelse för svenska förhållanden. 156

157 Faktorer som registreras i kolorektal registret Faktorer som registreras i leverregistret Tumörspecifika faktorer: Primärtumörens lokalisation Radikal primäroperation TNM Allmänna faktorer: Ålder Kön Tumörfritt intervall (metakron) Extrahepatisk sjukdom Storlek av tumör Antal tumörer samt distribution i levern Radikalitet av leverresektat Spridning av regionala körtlar i leverligament Radikal åtgärd av levermetastaser Komorbiditet (ASA) Allmäntillstånd (ECOG) Ledtider Patienter är ofta oroade över väntetider, och att kontrollera ledtider kan vara ett sätt att säkerställa en jämlik vård. Socioekonomisk status har korrelerats till mindre neoadjuvant behandling, och sämre överlevnad vid CRC (33). I en amerikansk serie hade väntetid till kirurgi förlängts sedan 1995, och mer observerbart för äldre, färgade, och vid komorbiditet (34). Fokus på ledtider och multidisciplinärt arbetssätt kan bidra till mindre ojämlikhet (28). Nationella och regionala mål samt SoS förslag till att mäta väntetider, är sannolikt relevanta för levermetastasbehandling (35, 36). Idag mätbara patientfokuserade ledtider blir då: 1. Från remissankomst till besked (tidpunkt för upprättande av vårdplan med patient.) Måltal: 75 % inom 3 veckor. 2. Från besked om behandling till tumöringrepp. Måltal 75 % inom 4 veckor, om ingen förbehandling med kemoterapi skall ges. För att tolka ledtider bör hänsyn tas till andel av patienter som genomgår preoperativ kemoterapi, att patienter kan bli föremål för diskussion vid MDT vid flera tillfällen, samt att adekvat leverbedömning förutsätter leverradiologisk, interventionell och leverkirurgisk kompetens. Önskvärt vid synkron cancer hade varit att mäta ledtid från remissankomst i kolorektalregistret, till avslutad tumörbehandling. 157

158 Referenser Brent A, Talbot R, Coyne J, Nash G. Should indeterminate lung lesions reported on staging CT scans influence the management of patients with colorectal cancer? Colorectal Dis2007 Nov;9(9): Grossmann I, Klaase JM, Avenarius JK, et al. The strengths and limitations of routine staging before treatment with abdominal CT in colorectal cancer. BMC Cancer2011;11:433. Neo EL, Beeke C, Price T, Maddern G, et al. South Australian clinical registry for metastatic colorectal cancer. ANZ J Surg2011 May;81(5): Mantke R, Schmidt U, Wolff S, et al. Incidence of synchronous liver metastases in patients with colorectal cancer in relationship to clinicopathologic characteristics. Results of a German prospective multicentre observational study. Eur J Surg Oncol2012 Mar;38(3): coloncancer Nkf. Årsrapport rektalcancer Nkf. Årsrapport Manfredi S, Lepage C, Hatem C, et al. Epidemiology and management of liver metastases from colorectal cancer. Ann Surg2006 Aug;244(2): Dy GK, Hobday TJ, Nelson G, et al. Long-term survivors of metastatic colorectal cancer treated with systemic chemotherapy alone: a North Central Cancer Treatment Group review of 3811 patients, N0144. Clin Colorectal Cancer. [Research Support, N.I.H., Extramural Review] Apr;8(2): Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E, et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2009;360(14): Hoyer M, Erichsen R, Gandrup P, et al. Survival in patients with synchronous liver metastases in central and northern Denmark, 1998 to Clin Epidemiol2011;3 Suppl 1:11-7. Hackl C, Gerken M, Loss M, et al. A population-based analysis on the rate and surgical management of colorectal liver metastases in Southern Germany. Int J Colorectal Dis2011 ;26(11): Platell C. Colorectal cancer survival. ANZ J Surg. [Comment,Editorial] May;81(5):

159 Sjovall A, Jarv V, Blomqvist L, et al. The potential for improved outcome in patients with hepatic metastases from colon cancer: a population-based study. Eur J Surg Oncol.2004, 30(8): Venderbosch S, de Wilt JH, Teerenstra S, et al. Prognostic value of resection of primary tumor in patients with stage IV colorectal cancer: retrospective analysis of two randomized studies and a review of the literature. Ann Surg Oncol Nov;18(12): Verhoef C, de Wilt JH, Burger JW, Verheul HM, Koopman M. Surgery of the primary in stage IV colorectal cancer with unresectable metastases. Eur J Cancer. [Evaluation Studies Review] Sep;47 Suppl 3:S61-6. Tiernan J, Briggs CD, Irving GR, et al. Evaluation of the introduction of a standardised protocol for the staging and follow-up of colorectal cancer on resection rates for liver metastases. Ann R Coll Surg Engl Apr;92(3): Nordlinger B, Guiguet M, Vaillant JC et al. Surgical resection of colorectal carcinoma metastases to the liver. A prognostic scoring system to improve case selection, based on 1568 patients. Association Francaise de Chirurgie. Cancer. 1996,1;77(7): Settmacher U, Dittmar Y, Knosel T, et al. Predictors of long-term survival in patients with colorectal liver metastases: a single center study and review of the literature. Int J Colorectal Dis. 2011;26(8): Konopke R, Kersting S, Bunk A, et al. Colorectal liver metastasis surgery: analysis of risk factors predicting postoperative complications in relation to the extent of resection. Int J Colorectal Dis2009 Jun;24(6): Ayez N, Lalmahomed ZS, van der Pool AE, et al. Is the clinical risk score for patients with colorectal liver metastases still useable in the era of effective neoadjuvant chemotherapy? Ann Surg Oncol2011;18(10): Rees M, Tekkis PP, Welsh FK, et al Evaluation of long-term survival after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: a multifactorial model of 929 patients. Ann Surg2008 Jan;247(1): Fong Y, Fortner J, Sun RL, et al. Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: analysis of 1001 consecutive cases. Ann Surg ;230(3):309-18; discussion Nagashima I, Takada T, Matsuda K, et al. A new scoring system to classify patients with colorectal liver metastases: proposal of criteria to select candidates for hepatic resection. J Hepatobiliary Pancreat Surg,2004;11(2):

160 Sorbye H, Mauer M, Gruenberger T, Glimelius B, et al. Predictive Factors for the Benefit of Perioperative FOLFOX for Resectable Liver Metastasis in Colorectal Cancer Patients (EORTC Intergroup Trial 40983). Ann Surg2012 Mar;255(3): Sutcliffe RP, Bhattacharya S. Colorectal liver metastases. Br Med Bull.2011;99: Adam R, Pascal G, Castaing D, et al. Tumor progression while on chemotherapy: a contraindication to liver resection for multiple colorectal metastases? Ann Surg2004 Dec;240(6): ; discussion Allen PJ, Kemeny N, Jarnagin W, et al. Importance of response to neoadjuvant chemotherapy in patients undergoing resection of synchronous colorectal liver metastases. J Gastrointest Surg2003 Jan;7(1):109-15; discussion Nordlinger B, Vauthey JN, Poston G, et al. The timing of chemotherapy and surgery for the treatment of colorectal liver metastases. Clin Colorectal Cancer. [Review] Oct;9(4): Nordlinger B, Van Cutsem E, Gruenberger T, et al. Combination of surgery and chemotherapy and the role of targeted agents in the treatment of patients with colorectal liver metastases: recommendations from an expert panel. Ann Oncol Jun;20(6): Derwinger K, Carlsson G, Gustavsson B. A study of lymph node ratio as a prognostic marker in colon cancer. Eur J Surg Oncol 2008;34(7): Miller G, Biernacki P, Kemeny NE, et al. Outcomes after resection of synchronous or metachronous hepatic and pulmonary colorectal metastases. J Am Coll Surg2007 Aug;205(2): Carpizo DR, Are C, Jarnagin W, et al. Liver resection for metastatic colorectal cancer in patients with concurrent extrahepatic disease: results in 127 patients treated at a single center. Ann Surg Oncol. [Clinical Trial] Aug;16(8): Aarts MJ, Lemmens VE, Louwman MW, et al. Socioeconomic status and changing inequalities in colorectal cancer? A review of the associations with risk, treatment and outcome. Eur J Cancer Oct;46(15): Bilimoria KY, Ko CY, Tomlinson JS, et al. Wait times for cancer surgery in the United States: trends and predictors of delays. Ann Surg.2011 Apr;253(4):

161 Jones C, Badger SA, McClements J, et al. Can the National Health Service Cancer Plan timeline be applied to colorectal hepatic metastases? Ann R Coll Surg Engl2010 Mar;92(2): Socialstyrelsen. I väntan på besked. Väntetider inom cancervården. Kartläggning och förslag till mätmodell Socialstyrelsen. Väntetider inom cancervården-från remiss till behandlingsstart Multidisciplinär terapikonferens (MDT) Sammanfattning och rekommendationer Pat med KRLM skall bedömas vid MDT med leverkirurgisk kompetens, om ingen uppenbar kontraindikation föreligger. Evidens: begränsad (++) Rekommendation använd För att definieras som en MDT vid KRLM skall följande specialiteter ingå: leverkirurg, GI-onkolog och lever radiolog. Evidens: begränsad (++) Rekommendation använd Patienter med kolorektal cancer och synkrona levermetastaser skall innan behandling startar bedömas multidisciplinärt av leverkirurgisk, kolorektal kirurgisk, GI onkologisk och bukradiologisk kompetens. Evidens begränsad (++) Rekommendation använd. Det finns stöd för att individuell bedömning av patienter i multi-disciplinära team innefattande leverkirurg, kolorektal kirurg, GI onkolog och radiolog ger bättre optimerad behandling och förbättrade resultat. Onkologisk behandling för patienter med primärt icke-operabel levermetastasering, i syfte att minska tumörens omfång så att de kan bli opererade, kan medföra en 5-års överlevnad i nivå med den som gäller för de som kan opereras primärt. Det krävs leverkirurgisk kompetens för att avgöra om en patient är leverkirurgiskt operabel eller inte. Om patienter får preoperativ onkologisk behandling kan man utifrån responsration prediktera hur stor andel av patienterna som kommer att bli operabla. Om en leverkirurg inte är med i den multidisciplinära bedömningen blir signifikant lägre andel av patienterna bedömda som operabla. Frekvensen av patienter med levermetastaser som remitteras till multidisciplinära kolorektalcancer team är också lägre från sjukhus som ej har resurser för lever kirurgisk handläggning och behandling. Patienter som bedöms och handläggs av en MDT som innehåller leverkirurgisk och leveronkologisk kompetens uppvisar högre 5 års överlevnad än de som inte gör det. För att patienter med synkrona levermetastaser skall bli handlagda på ett korrekt sätt med maximal möjlighet till bot skall de bedömas av ett multidisciplinärt team innehållande leverkirurgisk, onkologisk, kolorektalkirurgisk och radiologisk kompetens. 161

162 Tabell 2. Faktorer att väga in vid multidisciplinär konferens Prognostiska faktorer Prognostisk scoring Patientens allmäntillstånd WHO/ECOG och ASA Leverfunktion Preoperativ diagnostisk utredning CT, MR, US, PET tumörmarkörer Perioperativ kemoterapi och målinriktad behandling Neoadjuvant behandling Adjuvant behandling Tidsplanering för operation Colon first Synkron operation av kolon och lever Liver first Operation-teknik Öppen operation Laparoskopisk och hand-assisted operation Operation med robot Operationsmarginaler Down sizing Down sizing med kemoterapi Portavensembolisering Två-stegsoperation Lokalablativ behandling RF Transarteriell loko-regional behandling SIRT Prognostiska faktorer Var god se separat kapitel. Patientens allmäntillstånd Det är nödvändigt att utvärdera patientens allmänna tillstånd bl.a. innefattande hjärt-lungfunktion för att kunna planlägga optimal behandling. I samarbete med narkosläkare görs en riskbedömning av den individuella, t.ex. åldrade, patienten. För standardiserad stratifiering kan man använda skalor enligt WHO/ECOG, och inför operation ASA. Leverfunktion En faktor, utöver patientens allmäntillstånd, som kan begränsa terapin är en defekt leverfunktion. Både irinotecan och oxaliplatin kan ge leverskada och kan vara kontraindicerade vid en redan dålig leverfunktion. En större resektion kan ej genomföras vid primärt nedsatt leverfunktion på grund av svår steatos eller cirrhos. 162

163 Preoperativ diagnostisk utredning Det är viktigt att antalet metastaser i levern och deras lokalisation och storlek, liksom förekomst av lung- och skelettmetastaser eller peritoneal carcinos kartläggs före operationen. Till buds står CT, MR och US och någon gång PET. Tumörmarkörer och inflammatoriska variabler kan också användas. Detta bör utredas på ett sjukhus med tillgång till erforderlig kompetens och diskuteras vid multidisciplinär konferens. Perioperativ kemoterapi och målinriktade läkemedel De systemiska behandlingar som visat sig ha effekt är kemoterapi med 5- fluorouracil + leucovorin, irinotecan samt oxaliplatin. Av målinriktade läkemedel har använts antikroppar mot tillväxtfaktorer som cetuximab och bevacizumab. Det är upp till MDT att avgöra en strategi för den individuella patienten. Preoperativ behandling kan vidare användas för down-sizing för att ge möjlighet till R0-operation för en patient som initialt inte ter sig operabel. Adjuvant behandling kan ges för att minska risken för recidiv. Det är visat att adjuvant behandling kan öka överlevnaden efter resektion. Målinriktade läkemedel som cetuximab och bevacizumab har också visat sig ha effekt. Även hos patienter som har resecerbara metastaser kan neoadjuvant behandling vara av värde. Det visades i studien EORTC att perioperativ kemoterapi har effekt på den sjukdomsfria överlevnaden och även single center studier har visat samma sak. Tidsplanering för operation och neoadjuvant och adjuvant behandling Preoperativ irinotecan behandling kan möjligen orsaka en ökad komplikationsrisk efter kirurgi samt, i en studie, ökad 90-dagars mortalitet. Ökad mortalitet sågs dock inte i andra studier och man har relaterat denna till antalet cykler av kemoterapi som givits. En studie visar att bevacizumab inte ger ökade komplikationer efter leverkirurgi om denna behandling avslutas fem veckor före operationen. En rekommendation är att kirurgi helst bör utföras innan man har givit sex behandlingscykler av cytostatika. Om patienten blir resekabel först efter 12 behandlingscykler bör man dock ändå försöka att operera. Det traditionella sättet att handlägga kolorektal cancer med synkrona levermetastaser har varit att operera tarmen först, och att sedan 4-6 veckor senare göra leverresektion. I den mån man inte synkront kan operera tarm och lever har man alltmer diskuterat fördelar med att ge neoadjuvant cytostatika, sedan göra en leverresektion och slutligen en tarmresektion. Detta är den s.k. liver first principen som är föremål för ett antal pågående studier. 163

164 Operationsteknik Resektion av levermetastaser kan göras med öppen konventionell teknik men kan även göras med laparoskopi eller s.k. hand assisted laparoskopisk teknik. Den kan också utföras med robotteknik. Om en R0-resektion ej kan nås kan man göra en kombination av resektion och lokalablation med RFA. Downsizing och två-stegs operation med portaembolisering. Bilobära levermetastaser ansågs tidigare som en kontraindikation för leverresektion men långtidsöverlevnad är möjlig också hos dessa patienter. Man kan kanske inte göra en R0 operation vid ett tillfälle utan man måste operera i två steg. Kombination av kolonresektion med en initial leverresektion kan sedan fullföljas av en ytterligare leverresektion efter det att kvarvarande friskt leverparenkym har regenererat. Tillväxten av den friska delen av levern kan stimuleras med portavenembolisering av den tumörbärande delen. Lokalablativ behandling Den teknik som vanligast används för lokal ablation av tumörvävnad i levern är RFA(radiofrequency ablation). Denna kan användas vid metastaser som är mindre än 3 cm och kan tillämpas perkutant med ledning av ultraljud eller CT eller vid laparaskopi eller öppen operation. Metoden kan användas i kombination med leverresektion. Transarteriell lokoregional behandling och stereotaktisk strålterapi Möjlighet för extern strålterapi av metastaser begränsas av leverns känslighet för bestrålning. Man kan komma förbi detta genom att ge intern strålning via mikrosfärer laddade med yttrium som infunderas i artärsystemet (SIRT). Stereotaktisk strålterapi kan användas som palliativ behandling. Referenser Aloia TA, Vauthey JN, Loyer EM, et al. Solitary colorectal liver metastasis: resection determines outcome. Arch Surg May; 141 (5):460-6; discussion Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A, et al. Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol Feb 10;27(5): Epub 2008 Dec 29. Brunner K, Eckmann L, Senn HJ, Veraguth P. [Interdisciplinary treatment planning in cancer]. Schweiz Med Wochenschr Sep 2; 108 (35):

165 Clements D, Dhruva Rao P, Ramanathan D et al. Management of the asymptomatic primary in the palliative treatment of metastatic colorectal cancer. Colorectal Dis Oct; 11 (8): De Haas RJ, Wicherts DA, Andreani P et al. Impact of expanding criteria for resectability of colorectal metastases on short and long-term outcomes after hepatic resection. Ann.Surg 2011, 253, Falcone A, Fornaro L, Loupakis F, et al. Optimal approach to potentially resectable liver metastases from colorectal cancer. Expert Rev Anticancer Ther Oct; 8 (10): Folprecht G, Gruenberger T, Bechstein WO, et al. Tumour response and secondary resectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: the CELIM randomised phase 2 trial. Lancet Oncol Jan; 11 (1): Folprecht G, Grothey A, Alberts S, et al. Neoadjuvant treatment of unresectable colorectal liver metastases: correlation between tumour response and resection rates Ann Oncol 2005;16: Gulec SA, Fong Y, MD Yttrium 90 Microsphere Selective Internal Radiation. Treatment of Hepatic Colorectal Metastases. Arch Surg. 2007,142(7): Gruenberger B, Scheithauer W, Punzengruber R et al. Importance of response to neoadjuvant chemotherapy in potentially curable colorectal cancer liver metastases. BMC Cancer Apr 25; 8:120. PubMed PMID: ; PubMed Central PMCID: PMC Karoui M, Roudot-Thoraval F, Mesli F, et al. Primary colectomy in patients with stage IV colon cancer and unresectable distant metastases improves overall survival: results of a multicentric study. Dis Colon Rectum Aug; 54 (8): Kornprat P, Jarnagin WR, DeMatteo RP, et al. Role of intraoperative thermoablation combined with resection in the treatment of hepatic metastasis from colorectal cancer. Arch Surg Nov; 142 (11): Lordan JT, Karanjia ND, Quiney N, et al. A 10-year study of outcome following hepatic resection for colorectal liver metastases - The effect of evaluation in a multidisciplinary team setting. Eur J Surg Oncol Mar; 35 (3): Mentha G, Majno PE, Andres A, et al. Neoadjuvant chemotherapy and resection of advanced synchronous liver metastases before treatment of the colorectal primary. Br J Surg Jul; 93 (7):

166 Mentha G, Majno P, Terraz S, et al. Treatment strategies for the management of advanced colorectal liver metastases detected synchronously with the primary tumour. Eur J Surg Oncol Dec; 33 Suppl 2:S Noguera Aguilar JF, Vicens Arbona JC, Morales Soriano R, et al. Liver resection in metastatic colorectal cancer: a multidisciplinary approach. Rev Esp Enferm Dig Nov; 97 (11) : Nordlinger B, Vauthey JN, Poston G, et al. The timing of chemotherapy and surgery for the treatment of colorectal liver metastases. Clin Colorectal Cancer Oct; 9 (4): Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, et al Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet Mar 22; 371 (9617): Sutcliffe RP, Bhattacharya S. Colorectal liver metastases. Br Med Bull. 2011;99: Tanaka K, Ichikawa Y. Liver resection for advanced or aggressive colorectal cancer metastases in the era of effective chemotherapy: a review. Int. J. Clin. Oncol.2011 Oct;16(5): Tiernan J, Briggs CD, Irving GR, et al. Evaluation of the introduction of a standardised protocol for the staging and follow-up of colorectal cancer on resection rates for liver metastases. Ann R Coll Surg Engl Apr; 92 (3) : Vauthey JN, Choti MA, Helton WS. AHPBA/SSO/SSAT Consensus Conference on hepatic colorectal metastases: rationale and overview of the conference January 25, Ann Surg Oncol Oct; 13 (10): Van Cutsem E, Köhne CH, Hitre E, et al, Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2009, 360(14): Verhoef C, van der Pool AE, Nuyttens JJ, Planting AS, Eggermont AM, de Wilt JH. The "liver-first approach" for patients with locally advanced rectal cancer and synchronous liver metastases. Dis Colon Rectum Jan; 52 (1):

167 12.6 Patologi - Histopatologisk och cytologisk diagnos av kolorektala levermetastaser I princip kan tre olika provtyper från lever komma ifråga för diagnostik på patologlaboratorium: cytologiskt provmaterial taget med finnål, biopsimaterial taget med mellannål eller grovnål, samt resektionsmaterial med radikalt borttagna metastaser. I. Cytologisk provmaterial Cytologiskt provmaterial kan användas som alternativ till mellannål som grund för diagnostik vid tumörfrågeställning t.ex. vid fall med ökad blödningsrisk. De flesta patologilaboratorier i Sverige har stor erfarenhet av diagnostik på cytologiskt material taget med finnål. Immuncytokemisk analys för att typa ev. tumörsjukdom kan vara värdefull. II. Biopsimaterial (mellannål) Mellannål (0,8-1,2 mm) används oftast vid tumörfrågeställning. Rutinmässigt bör två biopsier tas, en (eller flera) från misstänkt tumör och en från förväntat tumörfri del av levern. Dessa särmärkes med angivande om var proven är tagna. III. Resektionsmaterial Att beakta för kirurgen är särskilt tydligt angivande av resektionsytor för bästa möjlighet att kunna bedöma radikalitet. Uppgifter på remissen och preparathantering Klinikern anger på remiss klinisk frågeställning. Denna innefattar en redogörelse för tumörtagning, antal och storlek vid preoperativ värdering, samt ev. underliggande leverpatologi (aktuellt vid tex hepatit). Resultat av tidigare relevanta PAD bör också framgå. Lokala rutiner bör utarbetas, för att säkerställa en optimal definition av preparatet, ev. infärgning av resektionsytor och att en optimal fixering sker. Det är inte helt ovanligt att materialet sänds in ofixerat till patologilaboratoriet för hantering, bl.a. för att frysa vävnad till biobank. Här gäller det att man har väl inarbetade lokala rutiner. För samtliga provtyper gäller att insändaren av provet skall ange indikationen för ingreppet (klinisk frågeställning och förmodad diagnos). Provhantering på patologen För histopatologisk provmaterial gäller att biopsier/resektat mäts, vägs (resektat) och beskrivs enligt rutin, såsom att notera ev. suturmarkeringar på resektaten. Notera avstånd till resektionsränder för resektaten. Storlek på och antal tumör/er (gäller resektat). Nålbiopsier kan med fördelas bäddas i separata kassetter för bättre möjlighet till överblick och att man sparar på materialet för ev. specialfärgningar. Resektionsytor tuschas när det gäller resektaten. För resektaten gäller att bitar tages från tumör men också från 167

168 normal levervävnad. Rutinmässigt görs färgning med HTX-eosin, samt med immunhistokemi (se separat avsnitt om patologi vid CRC) Innehåll i utlåtandet I utlåtandet beskrivs tumörtypen och för resektaten gäller också att ange positiva eller negativa resektionsmarginaler med minsta marginal i mm, storlek på tumör/er och antal tumörer och ev. genomväxt av leverkapsel. Rutinmässigt bör också anges samtidig ev. förekomst av inflammation (hepatit) och fibrosstadium samt eventuell fettinlagring (grad av steatos). Batts och Ludwigs system för inflammationsgrad och fibrosstadium rekommenderas (för detaljerad information se patologföreningens KVASTdokument, där finns även typiska histologiska bilder med beskrivningar av fynden). Radikaliteten anges (Se tabell 3). I det nationella leverregistret efterfrågas också förekomst av sinusoidal stas/dilatation (blue liver syndrome). Detta anses associerat med cytostatikaterapi (oxaliplatin-baserade cytostatika) och risken för komplikationer anses högre vid blue liver syndrome. Graden av sinusoidal stas kan anges semikvantitativt enligt följande: 0, frånvaro av; 1, mild (centrilobärt engagemang begränsat till en tredjedel av lobulär yta); 2, måttlig (centrilobulärt engagemang i två tredjedelar av lobulär yta); 3, uttalad (komplett lobulärt engagemang). Dessa patienter får ofta preoperativ cytostatika och behandlingseffekt anges i utlåtandet. Graden av tumörnekros med angivande av andel kvarvarande icke nekrotiska tumörceller anges enligt följande: 0%, 25%, 50%, 75% och 100%. K-rasmutation bör undersökas om detta ej tidigare utförts. Tabell 3. Vid histopatologisk undersökning av leverresektat beskrivs/identifieras Antal identifierade tumörer makro- och mikroskopiskt Storlek av identifierad tumör/tumörer Differentiering och histologiskt växtsätt Radikalitet makro-och mikroskopiskt och marginal i mm till resektionsytan Genomväxt av leverkapsel, engagemang av intilliggande strukturer (såsom gallblåsa). Antal lymfkörtlar med cancer/antal undersökta. Associerad cirros/fibros med eventuell fettinlagring Sinusoidal stas/dilatation (blue liver syndrom) Viabilitet av tumör grad av tumörnekros K-rasmutation om ej tidigare undersökts 168

169 Tabell 4. Differentialdiagnostik vid tumör i levern A. Tumörlika förändringar Cystor Fokal nodulär hyperplasi (Obs! biopsi bör tas från central del) Regenerativ hyperplasi "Focal fatty infiltration" B. Benigna epiteliala tumörer Levercells/hepatocellulärt/adenom*) Gallgångsadenom Gallgångscystadenom C. Levercellsdysplasi (se nedan) och gallgångsdysplasi D. Maligna epiteliala tumörer Hepatocellulär cancer *) histologiska varianter: trabekulär, pseudoglandulär, solid, fibrolamellär cytologiska varianter: levercellslik, pleomorf, klarcellig Hepatoblastom Gallgångscancer/cholangiocarcinom Mixed levercells- och gallgångscancer *) Observera att det kan vara omöjligt att särskilja högt differentierad cancer från adenom i nålbiopsier (se nedan). Som stöd i diagnostiken rekommenderas att preparaten färgas för Mib1, AFP, glypican-3 (147) samt GOS eller Siriusrött. Vid HCC kan s.k. hot spots efter färgning för Mib 1 stödja diagnosen liksom avvikelser i retikulinnätverk som visualiseras med GOS. Immunhisto-kemiska färgningar för cytokeratiner, pcea CD10 och CD-34 rekommenderas även (se nedan). Observera dock att rutinmorfologi är grunden för diagnostiken och negativt utfall vid ovanstående kompletterande färgningar ej utesluter HCC. E. Icke epiteliala, benigna och maligna levertumörer Hemangiom Angiosarkom Malignt epiteloidt hemangioendoteliom Malignt lymfom F. Metastaser till lever Metastasdiagnostik i lever skiljer sig ej från den i andra organ. Immunhistokemi är till stor hjälp vid differentialdiagnostik mot primär lever-gallgångscancer. Den normala levercellen innehåller keratinparet 8 och 18. Gallgångsepitel innehåller paren 7 och 19 samt 8 och 18. Som grund rekommenderas infärgning för CK7, CK19 och CK20. Denna undersökning kan kompletteras på basen av histologi samt tillgänglig klinisk information. I det enskilda fallet kan överlappning föreligga och den immunhistokemiska färgningen är att uppfatta som ett komplement till sedvanlig histopatologisk bedömning. 169

170 Referenser KVAST dokument ( Batts KP, Ludwig J. Chronic hepatitis. An update on terminology and reporting. Am J Surg Pathol. 1995, 19, Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND: WHO Classification of Tumours of the Digestive System. (4th ed.) IARC, Chan G, Hassanain M, Chaudhury et al. Pathological response grade of colorectal metastases treated with neoadjuvant chemotherapy. HPB 2010, 12, Dooley JS, Lok A, Burroughs A, Heathcote J: Sherlock s diseases of the liver and biliary system. (12th ed.) Oxford, Blackwell Scientific Publications, Kanel CG and Korula J: Atlas of Liver Pathology. (3rd ed.) London, Elsevier, 2010 Lefkowitch JH: Scheuer s Liver Biopsy Interpretation. (8th ed.) London, WB Saunders, MacSween RNM, Burt AD, Portmann BC, Ishak KG, Scheuer PJ, Anthony PP: Pathology of the Liver. (5th ed.) Edinburgh, Churchill-Livingstone, Rubbia-Brandt L, Audard V, Sartoretti P.et al. Severe hepatic sinusoidal obstruction associated with oxaliplatin-based chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2004, 15(3): Radiologi - Bilddiagnostik av levermetastaser vid kolorektal cancer, KRLM Radiologiskt minimikrav är att det inför MDT utförts en datortomografi (DT) av thorax och buk. För att maximera möjligheterna till kurativ leverkirurgi krävs därutöver i de flesta fall inriktad undersökning av levern för att så exakt som möjligt kartlägga antalet och utbredningen av metastaserna. Evidensen talar för att MR har högre sensitivitet än DT för påvisande av levermetastaser, framför allt gäller detta för metastaser < 1 cm (måttlig evidens). Den nyligen inom buk-mr introducerade tekniken med diffusionsviktade sekvenser har potential att ytterligare förbättra metodens diagnostiska förmåga. Trots det något högre priset så har MR med leverspecifik kontrast visats vara kostnadseffektivt jämfört med utredning baserat på initial DT. Även om PET-CT har hög sensitivitet för levermetastaser vid per patient analys har MR högre sensitivitet vid analys per lesion. MR är således den undersökning som förordas för stadieindelning av intrahepatisk tumörutbredning. 170

171 MR är även av värde för att karakterisera oklara fokala leverförändringar på DT såsom < 1 cm stora förändringar, fokala förändringar med atypisk kontrastuppladdning och i fall där det finns misstankar om att det kan röra sig om en primär levertumör. I fall med enstaka och lättillgängliga lesioner kan dock undersökning med kontrastförstärkt ultraljud vara ett fullgott alternativ. KRLM är sällsynta i cirrotisk lever och vid tumör i en cirroslever bör hepatocellulär cancer (HCC) misstänkas och patienten undersökas enligt AASLDs undersökningsalgoritm. I första hand bör MR med leverspecifik kontrast utföras. Eftersom det skett stora framsteg inom DT-tekniken under de senaste åren kan MDDT (multidetektor DT) av levern, utförd med optimerat protokoll (se faktaruta), vara ett nöjaktigt undersökningsalternativ i de fall MR inte finns tillgänglig eller det föreligger någon kontraindikation mot MR. MDDT kan även ha fördelar i de fall det finns behov av detaljerad preoperativ bedömning av metastasernas relation till kärlstrukturer. MDDT av thorax och buk täcker in de organ som har störst risk för metastasering från kolorektal cancer (lungor, lymfkörtlar, peritoneum, binjurar, skelett). Eftersom undersökningen är lätt tillgänglig i hela Sverige, kostnaderna relativt låga och nästan alla patienter kan undersökas med modaliteten, är MDDT av thorax och buk lämpad för initial bedömning avseende förekomst av extrahepatisk metastasering (1). DT thorax har dock en begränsad roll vid diagnostiken av lungmetastaser eftersom det är vanligt med noduli där det inte går att avgöra om det är metastaser eller benigna förändringar (frekvensen av sådana noduli varierar i studierna mellan %). Överdiagnostik av mindre än cm-stora noduli bör undvikas och observation med upprepad undersökning med intervall på 3-6 månader kan vara den optimala strategin. Vid oklara fynd i övrigt på DT thorax-buk eller vid misstanke på kirurgiskt behandlingsbar extrahepatisk metastasering kan PET-DT övervägas vid MDT. Om intrakranial metastasering misstänks bör dock en kontrastförstärkt MR-undersökning utföras. Ett flertal studier har visat att FDG-PET och PET-DT har högre sensitivitet för påvisande av extrahepatiska metastaser från kolorektal cancer jämfört med konventionell utredning med DT eller MR. Bedömningen av evidensläget försvåras dock av låg studiekvalitet och av att det är osäkert i vilken grad resultaten från äldre studier kan generaliseras till modern klinisk praxis, eftersom det sker en ständig förbättring av imaging -teknologin. Det värde som PET-DT tillför beror således på kvaliteten på den övriga primära bilddiagnostiken. Sensitiviteten av PET-DT minskar ifall cytostatikabehandling har givits innan undersökningen. Den ökande användningen av neoadjuvant kemoterapi kan potentiellt minska det diagnostiska värdet av PET-DT. Även om det finns studier som pekar på att det kan vara kostnadseffektivt med rutinmässig stadieindelning med PET-DT är undersökningen dyr och har begränsad tillgänglighet. Innan man inför 171

172 PET-DT i den rutinmässiga utredningen inför leverresektion bör ytterligare prospektiva multicenterstudier över den kliniska effektiviteten av PET-DT utföras. Sådana studier bör idealt inkludera konsekvenser nedströms av terapibeslut grundade på de bildgivande metoderna och innefatta utfallsmått som antalet onödiga laparotomier och patientöverlevnad. Perkutana leverbiopsier av misstänkta levermetastaser, i samband med att en kolorektal cancer har diagnosticerats, medför ingen klinisk information som förändrar handläggningen av patienten. Det prediktiva värdet av ett punktionsfynd med benign diagnos av en fokal lesion är mycket lågt. Dessutom finns det flera studier som har visat att biopsier av levermetastaser från kolorektal cancer medför en risk för implantationsmetastaser som uppgår till %. Perkutana leverbiopsier av misstänkta KRLM görs därför ej rutinmässigt frånsett vid utbredd metastasering då det är av värde inför palliativ onkologisk behandling. Kontrastförstärkt intraoperativ ultraljudsundersökning (ICEUS) är till hjälp för kirurgen att lokalisera metastaserna och planera det lämpligaste kirurgiska tillvägagångssättet. ICEUS är av särskilt värde efter neoadjuvant kemoterapi eftersom visualiseringen av metastaserna kan försvåras (se diskussion nedan). Efter föregående preoperativ MR-undersökning med leverspecifik kontrast minskar risken att tidigare ej kända metastaser påvisas vid ICEUS. Leversteatos (NAFLD non-alcoholic fatty liver disease) är en riskfaktor för postoperativa komplikationer efter leverresektion. Fetthalt överstigande 30 %, definierat enligt histopatologiska kriterier, har visats vara associerad med ökad risk efter leverkirurgi. På grund av komplikationsrisken är det dock inte försvarbart att biopsera asymtomatiska patienter och bildgivande metoder spelar därför en viktig roll för påvisande och gradering av leversteatos. Steatos till följd av neoadjuvant kemoterapi försvårar visualiseringen av metastaserna på DT på grund av reducerad kontrast mellan tumör och leverparenkym. MR med leverspecifik kontrast kan förbättra sensitiviteten i denna situation men jämförelse med bilder från undersökning före start av cytostatikabehandlingen är ofta av stor hjälp för att lokalisera metastaserna inför kirurgi. Rekommendationer för DT och MR protokoll: Tabell 5. DT protokoll: Lever Använd så tunna detektorer som möjligt Minst 2 kontrastfaser: arterioportal + protovenös 500 mg jod/kg kroppsvikt Snitt-tjocklek 5 mm eller tunnare Rekonstruktioner i 3 plan: axial + coronal + sagittal Inkludera thorax + buk/bäcken (stadieindelning) 172

173 Tabell 6. MR-protokoll: Lever Snitt-tjocklek 5 mm eller tunnar, helst utan distans T2 Haste tra + cor T1 i/o tra Diffusion b=50, T1 3d Gdi.v. minst 4 faser inkl. sen fas, helst leverspecifik Komplettera med DT thorax eller lungröntgen om aktuell saknas? Checklista för röntgenutlåtande vid KRLM Tekniskt utförande och kvalitet Tillräckligt god teknisk kvalitet? Tumörens storlek, antal tumörer, segmentell lokalisation (enligt Couinauds segmentindelning)? Dynamiskt kontrastuppladdningsmönster, typisk metastas: ringuppladdning (ej nodulärt) mörk (hypodens/hypointens/hypoekogen) följer ej kärlens uppladdning till skillnad från hemangiom som kontrastladdar nodulärt och följer kärlens uppladdning kan vara cystisk med perifer uppladdning kan vara arteriellt laddande, ovanligt (tänk även på hypervaskulära metastaser och primära levertumörer) KRLM kan bli helt cystiska efter kemoterapi jämför med äldre undersökning! Tecken på cirros (HCC?) Lymfadenopati (svårbedömt, exkluderar vanligtvis ej) Fjärrmetastaser Vid utvärdering inför behandling av kolorektala levermetastaser skall alltid ursprungsbilderna finnas med vid bedömningen. Referenser NICE. Clinical guideline. Colorectal cancer: the diagnosis and management of colorectal cancer Niekel M, Bipat S, Stoker J. Diagnostic imaging of colorectal liver metastases with CT, MR imaging, FDG PET, and/or FDG PET/CT: a meta-analysis of prospective studies including patients who have not previously undergone treatment. Radiology 2010; 257: Floriani I, Torri V, Rulli E, et al. Performance of imaging modalities in diagnosis of liver metatases from colorectal cancer: A systematic review and meta-analysis. J Magn Reson Imaging 2010; 31:

174 Mainenti P, Mancini M, Mainolfi. Detection of colorectal liver metastases: prospective comparison of contrast enhanced US, multidetector CT, PET/CT and 1.5 Tesla MR with extracellular and reticulo-endothelial cell specific contrast agents. Abdom Imaging 2010; 35: Bartolozzi C, Donati F, Cioni D, et al. Detection of colorectal liver metastases: a prospective multicenter trial comparing unenhanced MRI, MnDPDP-enhanced MRI, and spiral CT. Eur Radiol 2004; 14: Bhattaharjya S. Prospective study of contrast-enhanced computed tomography, computed tomography during arterioportography, and magnetic resonance imaging for staging colorectal liver metastases for liver resection. Br J Surg 2004; 61: Bipat S, van Leeuven M, Comans E, Pijl M. Colorectal liver metastases: CT, MR imaging, and PET for diagnosis - metaanalysis. Radiology 2005; 237: Koh D, Collins D, Wallace T, Chau I, Riddell A. Combining diffusionweighted MRI with Gd-EOB-DTPA-enhanced MRI improves the detection of colorectal liver metastases. Br J Radiol 2011; Published online December 13. Zech C, Grazioloi L, Jonas E, et al. Health-economic evaluation of three imaging strategies in patients with suspected colorectal liver metastases: Gd- EOD-DTPA-enhanced MRI vs. extracellular contrast media-enhanced MRI and 3-phase MDCT in Germany, Italy and Sweden. Eur Radiol 2009; 19 (Suppl 3):S753-S763. Holalkere N-S, Sahani D, Blake M, Halper E, Hahn P, Mueller P. Characterization of small liver lesions: Added role of MR after MDCT. J Comput Assist Tomogr 2006; 30: Hammerstingl R, Huppertz A, Breuer J, et al. Diagnostic efficacy of gadoxetic acid (Primovist)-enhanced MRI and spiral CT for a therapeutic strategy: comparison with intraoperative and histopathologic findings in focal liver lesions. Eur Radiol 2008; 18: Purysko A, Remer E, Veneiro J. Focal liver lesion detection and characterization with GD-EOB-DTPA. Clin Radiol 2011; 66: EFSUMB, study, group. Guidelines and good clinical practice recommendations for contrast enhanced ultrasound (CEUS) - Update Ultraschall in Med 2008; 29:

175 Guang Y, Xie L, Ding H, Cai A, Huang Y. Diagnostic value of focal liver lesions with SonoVue-enhanced ultrasound compared with contrastenhanced computed tomography and contrast-enhanced MRI: a metaanalysis. J Cancer Res Clin Oncol 2011; 137: Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma: An update. Hepatology 2011; 53: Kim S, Kim S, Lee J. Gadoxetic acid-enhanced MRI versus triplephase MDCT for the preoperative detection of hepatocellular carcinoma. AJR Am J Roentgenol 2009; 192: Soyer P, Poccard M, Boudiaf M, et al. Detection of hypovascular hepatic metastases at triple-phase helical CT: sensitivity of phases and comparison with surgical and histopathologic findings. Radiology 2004; 231:413. McQueen A, Scott J. CT staging of colorectal cancer: What do you find in the chest? Clin Radiol 2011; Published on line December 12. Maithel S, Ginsberg M, D'Amico F, et al. Natural history of patients with subcentimeter pulmonary nodules undergoing hepatic resection for metastatic colorectal cancer. J Am Coll Surg 2010; 210: Kronawitter U, Kemeny N, Heelan R, et al. Evaluation of chest computed tomography in the staging of patients with potentially resectable liver metastases from colorectal carcinoma. Cancer 1999; 86: Restivo A, Zorcolo L, Piga S, Cocco I, et al. Routine preoperative chest computerized tomography does not influence therapeutic strategy in patients with colorectal cancer. Colorectal Dis 2011; Published online November 5. Poullis M, Littler J, Gosney J. Biology of colorectal pulmonary metastasis: implications for surgical resection. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2012; 14: Wiering B, Krabbe P, Jager G, et al. The impact of Fluor-18-deoxyglucosepositron emission tomography in the management of colorectal liver metastases. Cancer 2005; 104: Valk P, Abella-Columna E, Haseman M, et al. Whole-body PET imaging with [18F]fluorodeoxyglucose in management of recurrent colorectal cancer. Arch Surg 1999; 134: Selzner M, Hany T, Wildbrett P, et al. Does the novel PET/CT imaging modality impact on the treatment of patients with metastatic colorectal cancer of the liver? Ann Surg 2004; 240:

176 Schmidt G, Baur-Melnyk A, Haug A, et al. Whole-body MRI at 1.5 T and 3 T compared with FDG-PET-CT for the detection of tumour recurrence in patients with colorectal cancer. Eur Radiol 2009; 19: Lubezky N, Metser U, Geva R, et al. The role and limitations of 18-fluoro-2- deoxy-d-glucose positron emission tomography (FDG-PET) scan and computerized tomography (CT) in restaging patients with hepatic colorectal metastases following neoadjuvant chemotherapy: comparison with operative and pathological findings. J Gastrointest surg 2007; 11: Wiering B, Adang E, van der Sip J, et al. Added value of positron emission tomography imaging in the surgical treatment of colorectal liver metastases. Nuc Med Commun 2010; 31: Zubeldia J, Bednarczyk E, Baker J, et al. The economic impact of 18FDG positron emission tomography in the surgical management of colorectal cancer with hepatic metastases. Cancer Biotherm Radiopharm 2005; 20: Ohlsson B, Nilsson J, Stenram U, et al. Percutaneous fine-needle aspiration cytology in the diagnosis and management of liver tumours. Br J Surg 2002; 89: Metcalfe M, Bridgewater F, Mullin E, et al. Useless and dangerous- fine needle aspiration of hepatic colorectal metastases. BMJ 2004; 328: Jones O, Rees M, John T, Bygrave S, Plant G. Biopsy of potentially operable hepatic colorectal metastases is not useless but dangerous. BMJ 2004; 329: Rodgers M, Collinson R, Desai S, et al. Risk of dissemination with biopsy of colorectal liver metastases. Dis Colon Rectum 2003; 46: Shah A, Callaway M, Thomas M, Finch-Jones M. Contrast-enhanced intraoperative ultrasound improves detection of liver metastases during surgery for primary colorectal cancer. HPB (Oxford) 2010;12: Lordan J, Stenson K, Karanjia N. The value of intraoperative ultrasound and preoperative imaging, individually and in combination, in liver resection for metastatic colorectal cancer. Ann R Coll Surg Engl 2011; 93: Spatz J, Holl G, Sciuk J, et al. Neoadjuvant chemotherapy affects staging of colorectal liver metastasis--a comparison of PET, CT and intraoperative ultrasound. Int J Colorectal Dis 2011;

177 Kartalis N, Brismar T, Mihocsa L, et al. The added value of contrastenhanced ultrasound in patients with colorectal cancer undergoing preoperative evaluation with extensive gadobenate dimeglumine liver MRI. Eur Radiol 2011; 21: Clavien P, Petrowsky H, DeOliveira M. Strategies for safer liver surgery and partial liver transplantation. N Engl J Med 2007; 356: Vetelainen R, van Vliet A, Gouma D. Steatosis as a risk factor in liver surgery. Ann Surg 2007; 245: Clavien P, Oberkofler C, Raptis D. What is critical for liver surgery and partial liver transplantation: size or quality? Hepatology 2010; 52: Mazhar S, Shiehmorteza M, Sirlin C. Noninvasive assessment of hepatic steatosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7: Raptis D, Fischer M, Graf R, et al. MRI: the new reference standard in quantifying hepatic steatosis? Gut 2012; 61: Cleary J, Tanabe K, Lauwers G, Zhu A. Hepatic toxicities associated with the use of preoperative systemic therapy in patients with metastatic colorectal adenocarcinoma to the liver. The Oncologist 2009; 14: Peppercorn P, Reznek R, Wilson P. Demonstration of hepatic steatosis by computerized tomography in patients receiving 5-fluorouracil-based therapy for advanced colorectal cancer. Br J Cancer 1998; 77: Vauthey J, Pawlik T, Ribero D. Chemotherapy regimen predicts steatohepatitis and an increase in 90-day mortality after surgery for hepatic colorectal metastases. J Clin Oncol 2006; 24: Shin N, Kim M, Lim J, et al. Accuracy of gadoxetic acid-enhanced magnetic resonance imaging for the diagnosis of sinusoidal obstruction syndrome in patients with chemo-therapy-treated colorectal liver metastases. Eur Radiol 2011; Published online 23 November. Bethke A, Kuhne K, Platzek I, Stroszczynski C. Neoadjuvant treatment of colorectal liver metastases is associated with altered contrast enhancement on computed tomography. Cancer Imaging 2011; 11: Jeong H, Kim M, Park M, et al. Detection of liver metastases using gadoxeticenhanced dynamic and 10- and 20-minute delayed phase MR imaging. J Magn Reson Imaging 2011; Published online 16 Nov. 177

178 12.8 Kirurgi vid kolorektala levermetastaser (KRLM) Indikationer för kirurgisk behandling med kurativ intention Indikation för kurativ kirurgi föreligger om: Patienten förväntas tåla operationen Samtliga tumörlesioner (i eller utanför levern) kan reseceras med radikalitet Bibehållen blodförsörjning, venöst avflöde och gallavflöde motsvarande minst 2 intilliggande leversegment kvarstår efter resektionen. Tillräcklig levervolym kvarstår efter resektionen. Om leverparenkymet bedöms friskt bör minst % av dess volym kvarlämnas. Större kvarstående levervolym krävs om preoperativ kemoterapi givits eller vid leversjukdom. Det är tumörbiologiskt rimligt att resecera patienten med hänsyn till prognostiska faktorer. Evidensgrad: Måttlig (++). Rekommendation: Använd De senaste decennierna har det skett en avsevärd vidgning av indikationerna för kurativt syftande behandling av kolorektala levermetastaser (KRLM). Tidigare ansågs prognostiskt ogynnsamma faktorer som t ex bilobära eller extrahepatiska metastaser utgöra relativa eller absoluta kontraindikationer för kurativt syftande behandling. I takt med ökade kunskaper om långtidsöverlevnad efter kirurgisk behandling, förbättrad staging och leverkirurgisk teknik samt allt effektivare systemisk behandling, övergavs dessa principer till förmån för en mer pragmatisk hållning med utökade indikationer där framföra allt den kirurgiska marginalen var vägledande. Denna så kallade 1 cm-regel har därefter ifrågasatts eftersom flera studier har visat att den kirurgiska marinalens storlek i levern inte påverkar långtidsöverlevnaden under förutsättning att resektionen är mikroskopiskt radikal (R0). Det har dessutom i vissa studier inte förelegat någon påvisbar skillnad i 5-års-överlevnad mellan R0- och R1-resekerade patienter, även om lokalrecidivfrekvensen var högre i R1-gruppen. Eftersom överlevnadsvinst har kunnat påvisas efter resektion av multipla och bilobära levermetastaser har konceptet för kurativ behandlingsindikation delvis skiftat från att fokusera på patientens tumörsituation till ökad uppmärksamhet på kvarstående leverfunktion efter resektion. För tillräcklig leverfunktion efter resektion krävs åtminstone 2 intilliggande leversegment med fullgott in- och avflöde av blod samt adekvat galldränage. Utöver detta bör volymen av kvarvarande lever vara minst % av ursprunglig levervolym för att minska risken för postoperativ leversvikt. Om 178

179 leversjukdom föreligger eller om patienten behandlats med kemoterapi bör sannolikt kvarvarande levervolym vara betydligt större. Ibland råder oklarhet om leverparenkymet har funktionsnedsättning och i sådana situationer kan möjligen leverfunktionstester bidra till den kliniska riskvärderingen, var god se separat avsnitt om leverfunktionsbedömning. Preoperativ cytostatika ges vid flertalet fall av KRLM men inte rutinmässigt vid: Solitära metakrona KRLM Storlek och lokalisation som medför att komplett radiologisk respons innebär svårigheter att lokalt behandla KRLM Evidensgrad: Otillräcklig Rekommendation: Använd förmodligen Vid solitära metakrona levermetastaser utan påvisad extrahepatisk tumörsjukdom är överlevnadsvinsten av perioperativ adjuvant kemoterapi oviss. Om resektionen bedöms kunna genomföras med tumörfria marginaler (R0) kan detta göras utan preoperativ cytostatika. Vid situationen då små levermetastaser riskerar att helt försvinna radiologiskt efter kemoterapi och där den planerade resektionen är beroende av intraoperativ detektion av lesionen råder det idag oklarhet om preoperativ kemoterapi medför överlevnadsvinst eftersom patienter med kvarlämnade metastaser med komplett radiologisk respons troligen har sämre långtidsöverlevnad. Vid förväntad otillräcklig kvarvarande levervolym efter planerad leverresektion tillämpas ibland portavensembolisering och/eller ett 2- stegsförfarande för att öka volymen av kvarlämnad lever. Effekten av kemoterapi på den på detta vis inducerade leverregeneration är fortfarande otillräckligt studerad och försiktighet med kemoterapi i dessa situationer kan diskuteras. Vad är resektabelt? Under förutsättning att KRLM är möjliga att resecera med tumörfria marginaler (R0) med tillräckligt mycket kvarvarande leverfunktion för att undvika leversvikt, betraktas de som resekabla. KRLM som primärt inte bedöms resekabla kan med olika behandlingar och tekniker konverteras till att bli resekabla. Evidensgrad: Måttlig till hög (++/+++) Rekommendation: Använd 179

180 Utifrån dessa principer har en gradering av resektabilitet för KRLM föreslagits: 1. Primärt/enkelt resekabla (t ex solitära KRLM) 2. Marginellt/potentiellt resekabla (t ex svårighet att uppnå tumörfria resektionsmarginaler eller otillräcklig kvarlämnad levervolym) 3. Icke resekabla (t ex omfattande levermetastasering eller icke resekabla extrahepatiska tumörer) När förutsättningar för resektion primärt inte föreligger (marginellt/potentiellt resekabla), finns olika strategier för att ändå uppnå resektabilitet. Principiellt kan dessa strategier delas in i tre grupper: 1. Minska tumörvolymen 2. Öka volymen av planerad kvarlämnad lever 3. Använda parenkymsparande behandlingsmetoder Preoperativ tumörvolymsreduktion med kemoterapi för att uppnå resektabilitet kallas konvertering (alt rescue och downsizing). Frekvensen konvertering till resektabilitet har rapporterats till %. Långtidsöverlevnaden efter konvertering har rapporterats något lägre jämfört med KRLM som bedöms som primärt resekabla. Om den planerade kvarlämnade levervolymen bedöms som otillräcklig, så kan denna volym ökas genom att preoperativt embolisera portavenen till den del som ska reseceras. En annan metod att öka volymen av planerad kvarlämnad lever är att resecera levern i två steg, där den första resektionen inducerar regeneration. Dessa tekniker kan också kombineras. Långtidsöverlevnaden efter resektion föregånget av dessa parenkymökande tekniker har rapporterats något lägre jämfört med primärt resekabla KRLM. Ytterligare en strategi för att uppnå tumörfrihet utgör parenkymsparande behandlingsmetoder som ablation med RFA (Radio Frequency Ablation) eller mikrovågor (Microwave Ablation, MWA). Precisionsstrålning är ytterligare en parenkymsparande behandlingsmetod. RFA är i detta sammanhang den mest studerade metoden (var god se separat avsnitt). 180

181 Referenser Abdalla EK, Adam R, Bilchik AJ, et al. Improving resectability of hepatic colorectal metastases: expert consensus statement. Ann. Surg. Oncol Oct.;13(10): Bismuth H, Adam R, Lévi F, et al. Resection of nonresectable liver metastases from colorectal cancer after neoadjuvant chemotherapy. Ann Surg Oct.;224(4):509 20; discussion Cady B, Jenkins RL, Steele GD, et al. Surgical margin in hepatic resection for colorectal metastasis: a critical and improvable determinant of outcome. Ann Surg Apr.;227(4): Choti MA, Sitzmann JV, Tiburi MF, et al. Trends in long-term survival following liver resection for hepatic colorectal metastases. Ann Surg Jun.;235(6): de Haas RJ, Wicherts DA, Flores E, et al. R1 resection by necessity for colorectal liver metastases: is it still a contraindication to surgery? Ann Surg Oct.;248(4): Charnsangavej C, Clary B, Fong Y, et al. Selection of patients for resection of hepatic colorectal metastases: expert consensus statement. Ann. Surg. Oncol Oct.;13(10): Zorzi D, Laurent A, Pawlik TM, et al. Chemotherapy-associated hepatotoxicity and surgery for colorectal liver metastases. Br J Surg Mar.;94(3): Nordlinger B, Van Cutsem E, Gruenberger T, et al. Combination of surgery and chemotherapy and the role of targeted agents in the treatment of patients with colorectal liver metastases: recommendations from an expert panel. Ann. Oncol p van Vledder MG, de Jong MC, Pawlik TM, et al. Disappearing colorectal liver metastases after chemotherapy: should we be concerned? J. Gastrointest. Surg Nov.;14(11): Vauthey J-N, Pawlik TM, Ribero D, et al. Chemotherapy regimen predicts steatohepatitis and an increase in 90-day mortality after surgery for hepatic colorectal metastases. J. Clin. Oncol May 1;24(13): Folprecht G, Gruenberger T, Bechstein et al. Tumour response and secondary resectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: the CELIM randomised phase 2 trial. Lancet Oncol Jan.;11(1):

182 Adam R, Delvart V, Pascal G. et al. Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy: a model to predict long-term survival. Ann Surg Oct.;240(4):644 57; discussion Makuuchi M, Thai BL, Takayasu K, et al. Preoperative portal embolization to increase safety of major hepatectomy for hilar bile duct carcinoma: a preliminary report. Surgery May;107(5): Abdalla EK, Barnett CC, Doherty D, et al. Extended hepatectomy in patients with hepatobiliary malignancies with and without preoperative portal vein embolization. Arch Surg Jun.;137(6):675 80; discussion Lokalablativ behandling av kolorektala levermetastaser Indikation för lokalablativ behandling föreligger vid: Behandling av patient med kolorektala levermetastaser där resektion inte bedöms lämplig I kombination med resektion Metastasen bör vara mindre än 30 mm vid kurativt syftande behandling. Man kan överväga behandling av metastaser upp till 50 mm men med en ökad risk för lokalrecidiv. Evidensgrad: måttlig (++) Rekommendation: använd förmodligen Förstahandsmetoden för kurativt syftande behandling av KLRM är resektion. I detta kapitel avses med lokalablation i första hand radiofrekvensablation (RFA), vilket är den mest studerade metoden. Det finns andra ablationsmetoder, t.ex. mikrovågsablation, men dessa är ännu mindre väl dokumenterade. Det saknas prospektiva randomiserade studier som jämför resektion och lokalablation av potentiellt resekabla metastaser. I en färsk meta-analys av relevanta studier visas en sammanvägd femårsöverlevnad på 52 % efter resektion och 32 % efter RFA. I de inkluderade studierna har RFA använts vid icke-resektabla metastaser vilket gör jämförelsen svårare. I de få större patientserier som finns visas att femårsöverlevnad efter RFA är 18 %, 24 %, respektive 44 %. Färre än fem metastaser och/eller metastaser mindre än 30 mm ger en bättre femårsöverlevnad jämför med en större tumörbörda. Frekvensen av lokalrecidiv varierar mellan olika studier men är genomgående högre för lokalablation jämfört med resektion. Lokala recidiv på platsen för tidigare RFA visas i en representativ studie vara 32 % jämfört med 4 % lokalrecidiv efter resektion. Andelen lokalrecidiv ökar med metastasens storlek. 182

183 Komplikationer Vanligen ligger komplikationsfrekvensen efter lokalablativ behandling (RFA och mikrovågsablation) under 5 %, men är i vissa material upp till 10 %. Komplikationer som förekommer vid lokalablation är pleurautgjutning, intraabdominell blödning och tarmperforation. Behandling Lokalablativ behandling (RFA) kan genomföras perkutant (generell anestesi), laparoskopiskt eller vid öppen kirurgi, samt i kombination med resektion. Behandlingen guidas med ultraljud eller datortomografi. Det finns visst stöd för användning av RFA vid icke resektabla metastaser och i palliativt syfte. Lokalablativ behandling av levermetastaser/tumörer har fördelen att det är oftast en skonsam procedur för patienten, speciellt vid perkutan behandling, samt att behandlingen sparar frisk lever vävnad. Indikationer Lokalablation är indicerat för patienter med mcrc där resektion inte är möjligt pga. komorbiditet och/eller metastas lokalisation. Lokalablation kan kombineras med resektion för att nå tumörfrihet. Palliativ behandlingar kan övervägas i utvalda fall Metastaserna bör inte vara större än 30 mm för kurativt syftande behandling. Metastaser upp till 50 mm storlek kan behandlas med beaktande av den ökande risken för lokalrecidiv. En marginal på 10 mm bör eftersträvas vid ablation. Behandlingen kan upprepas. Uppföljning Patienterna bör följas upp med datortomografi eller kontrastförstärkt ultraljud en månad efter behandlingen. Detta för att hitta och tidigt behandla inkompletta ablationer. Den fortsatta uppföljning är som efter resektion. Referenser McKay A, Fradette K, Lipschitz J. Long-Term Outcomes Following Hepatic Resection and Radiofrequency Ablation of Colorectal Liver Metastases. HPB Surgery. 2009;2009:1 8. Gravante G, Overton J, Sorge R, et al. Radiofrequency ablation versus resection for liver tumours: an evidence-based approach to retrospective comparative studies. J. Gastrointest. Surg Feb.;15(2):

184 Gleisner AL, Choti MA, Assumpcao L, et al. Colorectal liver metastases: recurrence and survival following hepatic resection, radiofrequency ablation, and combined resection-radiofrequency ablation. Arch Surg. 2008, 43(12): Boutros C, Somasundar P, Garrean S, et al. Microwave coagulation therapy for hepatic tumors: Review of the literature and critical analysis. Surgical Oncology. Elsevier Ltd; 2009 Jun. 2;:1 11. Siperstein AE, Berber E, Ballem N, Parikh RT. Survival after radiofrequency ablation of colorectal liver metastases: 10-year experience. Ann Surg Oct.;246(4):559 65; discussion Gillams AR, Lees WR. Five-year survival in 309 patients with colorectal liver metastases treated with radiofrequency ablation. Eur Radiol. 2009th ed May;19(5): Sørensen SM, Mortensen FV, Nielsen DT. Radiofrequency Ablation of Colorectal Liver Metastases: Long-Term Survival. Acta Radiol Jan.;48(3): Otto G, Düber C, Hoppe-Lotichius M, König J et al. Radiofrequency ablation as first-line treatment in patients with early colorectal liver metastases amenable to surgery. Ann Surg May;251(5): Wong SL, Mangu PB, Choti MA, et al. American Society of Clinical Oncology 2009 clinical evidence review on radiofrequency ablation of hepatic metastases from colorectal cancer. J. Clin. Oncol Jan. 20;28(3): Solbiati L, Livraghi T, Goldberg SN, et al. Percutaneous Radio-frequency Ablation of Hepatic Metastases from Colorectal Cancer: Long-term Results in 117 Patients. Radiology Oct. 1;221(1): Jansen MC, van Duijnhoven FH, van Hillegersberg R, et al. Adverse effects of radiofrequency ablation of liver tumours in the Netherlands. Br J Surg Oct.;92(10): Sutherland LM, Williams JAR, Padbury RTA, et al. Radiofrequency ablation of liver tumors: a systematic review. Arch Surg Feb.;141(2): Rempp H, Boss A, Helmberger T, Pereira P. The current role of minimally invasive therapies in the management of liver tumors. Abdom Imaging Dec.;36(6):

185 White TJ, Roy-Choudhury SH, Breen DJ, et al. Percutaneous radiofrequency ablation of colorectal hepatic metastases - initial experience. An adjunct technique to systemic chemotherapy for those with inoperable colorectal hepatic metastases. Dig Surg. 2004th ed. 2004;21(4): van Duijnhoven FH, Jansen MC, Junggeburt JM, et al. Factors influencing the local failure rate of radiofrequency ablation of colorectal liver metastases. Ann Surg Oncol. 2006th ed May;13(5): Schraml C, Clasen S, Schwenzer NF, et al. Diagnostic performance of contrast-enhanced computed tomography in the immediate assessment of radiofrequency ablation success in colorectal liver metastases. Abdom Imaging. 2008th ed Nov-Dec;33(6): Indikation för leverkirurgi med avseende på patientfaktorer Hög ålder och komorbiditet ökar riskerna med leverkirurgi och kräver särskild individuell bedömning. Evidensgrad: begränsad (+) Rekommendation: Använd förmodligen Hur patientfaktorer påverkar prognosen efter leverkirurgi är studerat i få studier. Ålder, över 60 år eller över 70 år ökar risken för morbiditet och mortalitet men anses inte vara kontraindicerande i sig. Total komorbiditet har identifierats som en riskfaktor för postoperativ morbiditet och mortalitet och har definierats som ASA-score, Elixhausers eller Charlsons komorbiditetsindex. Däremot är enstaka diagnoser endast undantagsmässigt studerade. Trombocytopeni och hypoalbuminemi har angetts som riskfaktorer i en studie men då denna dominerades av patienter med HCC kan dessa tillstånd vara uttryck för dålig leverfunktion. Diabetes och KOL har identifierats som riskfaktorer. I en populationsbaserad studie kunde man konstatera att samtidigt som andelen patienter med komorbiditet ökar bland leverresektionsfallen så ökar inte risken för postoperativ morbiditet eller mortalitet när tidiga resultat jämförs med resultat från de senaste åren. Referenser Nordlinger B, Guiguet M, Vaillant JC, et al. Surgical resection of colorectal carcinoma metastases to the liver. A prognostic scoring system to improve case selection, based on 1568 patients. Association Francaise de Chirurgie. Cancer 1996;77:

186 Nagano Y, Nojiri K, Matsuo K, et al. The impact of advanced age on hepatic resection of colorectal liver metastases. J Am Coll Surg 2005;201: Erdogan D, Busch OR, Gouma DJ, van Gulik TM. Morbidity and mortality after liver resection for benign and malignant hepatobiliary lesions. Liver Int 2009;29: Simons JP, Ng SC, Hill JS, et al. In-hospital mortality from liver resection for hepatocellular carcinoma: a simple risk score. Cancer 2010;116: Virani S, Michaelson JS, Hutter MM, et al. Morbidity and mortality after liver resection: results of the patient safety in surgery study. J Am Coll Surg 2007;204: Mayo SC, Heckman JE, Shore AD, et al. Shifting trends in liver-directed management of patients with colorectal liver metastasis: a population-based analysis. Surgery 2011;150: Simons JP, Hill JS, Ng SC, et al. Perioperative mortality for management of hepatic neoplasm: a simple risk score. Ann Surg 2009;250: Wang X, Hershman DL, Abrams JA, et al. Predictors of survival after hepatic resection among patients with colorectal liver metastasis. Br J Cancer 2007;97: Poon RT, Fan ST, Lo CM, et al. Improving perioperative outcome expands the role of hepatectomy in management of benign and malignant hepatobiliary diseases: analysis of 1222 consecutive patients from a prospective database. Ann Surg 2004;240: ; discussion Sun HC, Qin LX, Wang L, et al. Risk factors for postoperative complications after liver resection. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2005;4: Leverresektion för kolorektala metastaser hos patienter med extrahepatisk sjukdom Leverkirurgi kan övervägas även vid extrahepatiska metastaser; När de extrahepatiska metastaserna är lokaliserade i lunga eller lymfknutor i det hepatoduodenala ligamentet finns en överlevnadsvinst av kirurgi. Evidensgrad: Begränsad (+) Rekommendation: Använd förmodligen Extrahepatisk sjukdom avser spridning av kolorektal cancer utanför primärtumör och lever, vanligen i lymfknutor, lunga och/eller peritoneum. Resektion av levermetastaser i dessa fall ansågs tidigare kontraindicerad på grund av dåliga resultat. I takt med att resultaten efter kurativt syftande 186

187 behandling av levermetastaser, med resektion och effektivare cytostatika, har förbättrats och 5-årsöverlevnad upp till 58 % har rapporterats har inställningen till extrahepatisk sjukdom omvärderats. Flera studier rapporterar en överlevnadsvinst av resektion av både levermetastaser och extrahepatiska metastaser även om risken för recidiv är hög och femårsöverlevnaden sämre än för patienter med endast levermetastaser. Lokalisationen av de extrahepatiska metastaserna påverkar prognosen efter kirurgi så tillvida att lokalisation i lunga är mest gynnsamt med fem-årsöverlevnad på drygt 30 %, möjligen påverkas femårsöverlevnaden inte alls jämfört med fall med metastaser endast i levern. När det gäller metastaser i lymfknutor har varierande resultat rapporterats. Prognosen kan bero på lokalisationen, där metastaser i lymfknutor i hepatoduodenala ligamentet har bäst prognos med rapporterad femårsöverlevnad upp mot 25 % medan metastaser i lymfknutor längs truncus coeliacus och paraortalt har betydligt sämre prognos. Peritoneala metastaser är inte en kontraindikation för radikalt syftande kirurgi men i tillgängliga studier är omfattningen av den peritoneala metastaseringen svårvärderad. I dessa fall bör operationen kompletteras med administration av hyperterm intraperitoneal kemoterapi (HIPEC). Extrahepatisk metastasering på mer än en lokal och recidiv av extrahepatisk metastasering ger i båda fall en sämre prognos, men även här bör kurativt syftande kirurgi övervägas. Referenser Abdalla EK, Vauthey JN, Ellis LM, et al. Recurrence and outcomes following hepatic resection, radiofrequency ablation, and combined resection/ablation for colorectal liver metastases. Ann Surg 2004;239:818-25; discussion Wei AC, Greig PD, Grant D, et al. Survival after hepatic resection for colorectal metastases: a 10-year experience. Ann Surg Oncol 2006;13: Pulitano C, Bodingbauer M, Aldrighetti L, et al. TM. Liver resection for colorectal metastases in presence of extrahepatic disease: results from an international multi-institutional analysis. Ann Surg Oncol 2011;18: Shah SA, Haddad R, Al-Sukhni W, et al. Surgical resection of hepatic and pulmonary metastases from colorectal carcinoma. J Am Coll Surg 2006;202: Nagakura S, Shirai Y, Yamato Y, et al. Simultaneous detection of colorectal carcinoma liver and lung metastases does not warrant resection. J Am Coll Surg 2001;193:

188 Miller G, Biernacki P, Kemeny NE, et al. Outcomes after resection of synchronous or metachronous hepatic and pulmonary colorectal metastases. J Am Coll Surg 2007;205: Kobayashi K, Kawamura M, Ishihara T. Surgical treatment for both pulmonary and hepatic metastases from colorectal cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 1999;118: Headrick JR, Miller DL, Nagorney DM, et al Surgical treatment of hepatic and pulmonary metastases from colon cancer. Ann Thorac Surg 2001;71:975-9; discussion Carpizo DR, Are C, Jarnagin W, et al. Liver resection for metastatic colorectal cancer in patients with concurrent extrahepatic disease: results in 127 patients treated at a single center. Ann Surg Oncol 2009;16: Byam J, Reuter NP, Woodall CE, et al. Should hepatic metastatic colorectal cancer patients with extrahepatic disease undergo liver resection/ablation? Ann Surg Oncol 2009;16: Elias D, Liberale G, Vernerey D, et al. Hepatic and extrahepatic colorectal metastases: when resectable, their localization does not matter, but their total number has a prognostic effect. Ann Surg Oncol 2005;12: Adam R, de Haas RJ, Wicherts DA, et al. Concomitant extrahepatic disease in patients with colorectal liver metastases: when is there a place for surgery? Ann Surg 2011;253: Aoki T, Umekita N, Tanaka S, et al. Prognostic value of concomitant resection of extrahepatic disease in patients with liver metastases of colorectal origin. Surgery 2008;143: Carpizo DR, D'Angelica M. Liver resection for metastatic colorectal cancer in the presence of extrahepatic disease. Lancet Oncol 2009;10: Chua TC, Saxena A, Liauw W, Chu F, Morris DL. Hepatectomy and resection of concomitant extrahepatic disease for colorectal liver metastases - A systematic review. Eur J Cancer Iizasa T, Suzuki M, Yoshida S, et al. Prediction of prognosis and surgical indications for pulmonary metastasectomy from colorectal cancer. Ann Thorac Surg 2006;82: Mineo TC, Ambrogi V, Tonini G, et al. Longterm results after resection of simultaneous and sequential lung and liver metastases from colorectal carcinoma. J Am Coll Surg 2003;197:

189 Adam R, de Haas RJ, Wicherts DA, et al. Is hepatic resection justified after chemotherapy in patients with colorectal liver metastases and lymph node involvement? J Clin Oncol 2008;26: Abdalla EK, Adam R, Bilchik AJ, et al. Improving resectability of hepatic colorectal metastases: expert consensus statement. Ann Surg Oncol 2006;13: Beckurts KT, Holscher AH, Thorban S, et al. Significance of lymph node involvement at the hepatic hilum in the resection of colorectal liver metastases. Br J Surg 1997;84: Yan TD, Black D, Savady R, Sugarbaker PH. Systematic review on the efficacy of cytoreductive surgery combined with perioperative intraperitoneal chemotherapy for peritoneal carcinomatosis from colorectal carcinoma. J Clin Oncol 2006;24: Carmignani CP, Ortega-Perez G, Sugarbaker PH. The management of synchronous peritoneal carcinomatosis and hematogenous metastasis from colorectal cancer. Eur J Surg Oncol 2004;30: Kianmanesh R, Scaringi S, Sabate JM, et al. Iterative cytoreductive surgery associated with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for treatment of peritoneal carcinomatosis of colorectal origin with or without liver metastases. Ann Surg 2007;245: Verwaal VJ, Bruin S, Boot H, et al. 8-year follow-up of randomized trial: cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer. Ann Surg Oncol 2008;15: Leverfunktionsmätning hos patienter med KRLM Tillförlitliga leverfunktionstest för värdering av parenkymal skada utlöst av cellgift saknas. Evidensgrad: Otillräcklig Rekommendation: Använd förmodligen inte. Postoperativ leversvikt är idag den vanligaste orsak till postoperativ mortalitet efter leverresektion. I bedömning av kandidater för leverresektion ingår radiologiska volymsberäkning och, i fall där man misstänker nedsatt leverfunktion, även kvantitativ leverfunktionsbedömning. Funktionsbedömning, med ICG clearance (ICG-C) den mest använda metoden, görs rutinmässigt på patienter med HCC och underliggande cirrhos. Dagens praxis på patienter med KRLM, där merparten av patienter inte har någon underliggande leversjukdom, är att i selekterade fall använda volymsmätning för att prediktera den kvarvarande levervolymen. Även om betydelsen av kemoterapi påverkan på normalt leverparenkym inte är 189

190 fullständig kartlagd, finns det evidens att kemoterapi-utlöst steatos, steatohepatit (CASH) och sinusoidal obstruktion syndrom (SOS) är förknippat med förhöjd morbiditet och, i vissa fall, även mortalitet. Diagnosen av kemoterapi-utlöst leverskada är fortfarande svår. Det är oklart hur de makroskopiska, histologiska och radiologiska förändringar som ses efter kemoterapi korrelerar med funktion och regenerationsförmåga. I enstaka studier har man kunnat visa att ICG-C är sämre hos patienter som har genomgått kemoterapi men det kliniska värdet av metoden i det sammanganget är oklar. Det behövs en bättre icke-invasiv metod för att upptäcka och gradera toxiska förändringar och korrelera fynd med nedsatt funktion och regenerationsförmå. Referenser J Belghiti J, Hiramatsu K, Benoist S, et al. Seven hundred forty-seven hepatectomies in the 1990s: an update to evaluate the actual risk of liver resection. Am Coll Surg. 2000;191:38-46 Jarnagin WR, Gonen M, Fong Y, et al. Improvement in perioperative outcome after hepatic resection: analysis of 1,803 consecutive cases over the past decade. Ann Surg. 2002;236: Morris-Stiff G, Gomez D, Prasad R. Quantitative assessment of hepatic function and its relevance to the liver surgeon. J Gastrointest Surg. 2009;13: Seyama Y, Kokudo N. Assessment of liver function for safe hepatic resection. Hepatol Res. 2009;39: Khan AZ, Morris-Stiff G, Makuuchi M. Patterns of chemotherapy-induced hepatic injury and their implications for patients undergoing liver resection for colorectal liver metastases. J Hepatobiliary Pancreat Surg. 2009;16: Brouquet A, Nordlinger B. Neoadjuvant therapy of colorectal liver metastases: lessons learned from clinical trials. J Surg Oncol. 2010;102:932-6 Kneuertz PJ, Maithel SK, Staley CA, Kooby DA. Chemotherapy-associated liver injury: impact on surgical management of colorectal cancer liver metastases. Ann Surg Oncol. 2011;18: Ratziu V, Charlotte F, Heurtier A, et al. Sampling variability of liver biopsy in nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2005;128: Zorzi D, Laurent A, Pawlik TM, et al. Chemotherapy-associated hepatotoxicity and surgery for colorectal liver metastases. Br J Surg. 2007;94:

191 Schwenzer NF, Springer F, Schraml C, et al. Non-invasive assessment and quantification of liver steatosis by ultrasound, computed tomography and magnetic resonance. J Hepatol. 2009;51: Krieger PM, Tamandl D, Herberger B, et al. Evaluation of chemotherapyassociated liver injury in patients with colorectal cancer liver metastases using indocyanine green clearance testing. Ann Surg Oncol. 2011;18: Takamoto T, Hashimoto T, Sano K, et al. Recovery of liver function after the cessation of preoperative chemotherapy for colorectal liver metastasis. Ann Surg Oncol. 2010;17: Kemoterapi inför leverkirurgi Kemoterapi-relaterad leverparenkymskada kan öka risken för komplikationer efter leverresektion. Preoperativ kemoterapi bör avslutas 4-5 veckor före leverresektion Avastin (bevazizumab) behandling bör sättas ut minst 6 veckor inför leverkirurgi Evidensgrad: Måttlig (++) Rekommendation: Använd förmodligen Preoperativ kemoterapi kan orsaka skador i den icke tumörbärande delen av leverparenkymet. Irinotecan-behandling har kopplats till utveckling av steatohepatit, framförallt hos överviktiga patienter med samtidig leversteatos och utveckling av sinusoidal obstruction syndrome (SOS) har associerats med oxaliplatin-baserad behandling. Perioperativt kan SOS iakttas i form av en makroskopisk missfärgning av levern, så kallad blue liver. Vid dessa typer av parenkymskada kan en ökad risk för postoperativa komplikationer föreligga. Den kliniska betydelsen av kemoterapi-inducerad leverskada är dock inte helt klarlagd då majoriteten av behandlade patienter inte verkar utveckla vare sig påvisbara förändringar i parenkymet eller ökad frekvens komplikationer. Idag saknas metoder för att preoperativt identifiera patienter med potentiellt förhöjd operationsrisk. Det finns inget entydigt samband mellan behandlingstid, antal givna kemoterapicykler och utveckling av parenkymskada, men det är sannolikt att lång behandlingstid och ett stort antal givna behandlingscykler innebär en ökad risk. Potentiella vinster med förlängd preoperativ kemoterapi måste vägas mot riskerna för leverparenkymskada. Det är inte heller klarlagt i vilken utsträckning eventuell parenkymskada är reversibel och hur långt behandlingsfritt intervall man bör ha inför leverkirurgi. Vanligtvis förordas ett behandlingsfritt intervall på 4-5 veckor. Kombinationsbehandling med bevazizumab har rapporterats ge försämrad sårläkning varför ett längre tidsintervall på 6-8 veckor rekommenderas. 191

192 Referenser Fernandez FG, Ritter J, Wendell Goodwin J et al. Effect of steatohepatitis associated with irinotecan or oxaliplatin pretreatment on resectability of hepatic colorectal metastases. J Am Coll Surg 2005;200: Rubbia-Brandt l, Audard V, Sartoretti P et al. Severe hepatic sinusoidal obstruction associated with oxaliplatin-based chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2004;15: Kneuertz PJ, Maithel SK, Staley CA et al. Chemotherapy-associated liver injury: Impact on surgical management of colorectal cancer liver metastases. Ann Surg Oncol 2011;18: Vauthey JN, Pawlik TM, Riberio D et al. Chemotherapy regimen predicts steatohepatitis and an increase in 90-day mortality after surgery for hepatic colorectal metastases. J Clin Oncol 2006;24: Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet 2008;371: Soubrane O, Brouquet A, Zalinski S et al. Predicting high grade lesions of sinusoidal obstruction syndrome related to oxaliplatin-based chemotherapy for colorectal liver metastases. Ann Surg 2010;251: de Meijer VE, Kalish BT, Puder M et al. Systematic review and meta-analysis of steatosis as a risk factor in major hepatic resection. Br J Surg 2010;97: Scoggins CR, Campbell ML, Landry CS et al. Preoperative chemotherapy does not increase morbidity or mortality of hepatic resection for colorectal cancer metastases. Ann Surg Oncol 2009;16: Karoui M, Penna C, Amin-Hashem M et al. Influence of preoperative chemotherapy on the risk of major hepatectomy for colorectal liver metastases. Ann Surg 2006;243:1-7. Welsh FKS, Tilney HS, Tekkis PP et al. Safe liver resection following chemotherapy for colorectal metastases is a matter of timing. Br J Cancer 207;96: Tamandl D, Gruenberger B, Klinger M et al. Liver resection remains a safe procedure after neoadjuvant chemotherapy including bevazizumab. Ann Surg 2010;252:

193 Mahfud M, Breitenstein S, Mohammad El-Badry A, et al. Impact of preoperative bevazizumab on complications after resection for colorectal liver metastases: Case-matched control study. World J Surg 2010;34: Portavensembolisering Om leverfunktionen är försämrad, som vid extensiv preoperativ kemobehandling, bör man lämna kvar ca 40 % av ursprunglig volym. För att öka volymen av den framtida leverresten kan man preoperativt få denna att tillväxa genom portavensembolisering. Med perkutan teknik i röntgengenomlysning, i lokal- eller generell anestesi, emboliseras portagrenar till de leversegment som ska opereras bort med permanent material som t ex polyvinylalkohol partiklar. Ingreppet har låg morbiditet och kräver endast kortvarig sjukhusvistelse. Tillväxten utvärderas radiologiskt efter 3-4 veckor, med typisk tillväxt av ca 10 procentenheter av den icke-emboliserade levern. Referenser Azoulay D, Castaing D, Smail A, et al: Resection of nonresectable liver metastases from colorectal cancer after percutaneous portal vein embolization. Ann Surg 231: , 2000 Sturesson C, Keussen I, Tranberg KG: Prolonged chemotherapy impairs liver regeneration after portal vein occlusion an audit of 26 patients. Eur J Surg Oncol 36: , 2010 Ribero D, Abdalla EK, Madoff DC, et al: Portal vein embolization before major hepatectomy and its effects on regeneration, resectability and outcome. Br J Surg 94: , Intraoperativ ultraljudsundersökning (IOUS) IOUS bör användas rutinmässigt vid leverresektion Evidensgrad: Måttlig (++) Rekommendation: Använd Ultraljud används intraoperativt i syfte att detektera intrahepatisk tumörväxt, och för att lokalisera känd tumörväxt i relation till anatomiska strukturer, som hjälp i den kirurgiska strategin. Undersökningen kan kompletteras med kontrastförstärkning för att säkrare karaktärisera oklara förändringar. Med moderna preoperativa diagnostiska metoder har värdet av rutinmässigt användande av IOUS ifrågasatts men trots adekvat preoperativ utredning finner man ytterligare metastaser med IOUS i upp till 10 %, och fynd som innebär ändrad kirurgisk strategi (modifierad resektion eller undvikande av resektion) i upp till 20 %. IOUS bör därför användas rutinmässigt även i nuläget. 193

194 Referenser van Vledder MG, Pawlik TM, Munitreddy S, Hamper U, de Jong MC, Choti MA. Factors determining the sensitivity of intraoperative ultrasonography in detecting colorectal liver metastases in the modern era. Ann Surg Oncol 2010, 17(10), D`Hondt M, Vandenbroucke-Menu F, Préville-Ratelle S, Turcotte S, Chagnon M, Plasse M, Létourneau R, Dagenais NM, Roy A, Lapointe R. Is intraoperative ultrasound still useful for the detection of a hepatic tumour in the era of modern preoperative imaging? HPB(Oxford) 2011, 13(9), Operationsteknik Laparoskopisk teknik är säker i selekterade fall Det onkologiska behandlingsresultatet är jämförbart med öppen kirurgi Evidensgrad: Begränsad (+) Rekommendation: Använd förmodligen I rutinfallet görs leverresektion med öppen teknik genom ett högersidigt subcostalt snitt som kan förlängas över medellinjen. Sedan den första leverresektionen med laparoskopisk teknik rapporterades 1992 har antalet laparoskopiskt utförda ingrepp ökat, framförallt under senare hälften av 2000-talet. Nyligen rapporterades om totalt minimalinvasiva leverresektioner varav 488 (17 %) var utförda för kolorektala levermetastaser. Av de laparoskopiskt utförda leverresektionerna var huvuddelen (65 %) begränsade resektioner i form av kilresektion eller segmentektomi, eller omfattande vänster leverlobs lateralsegment. Laparoskopisk leverresektion kräver stor erfarenhet inom både öppen och minimalinvasiv leverkirurgi och rekommenderas i första hand för små solitära lesioner, tumörstorlek mindre än 5 cm, lokaliserade perifert inom segment 2-6. Med en strikt patientselektion talar publicerade data för att laparoskopisk leverresektion för kolorektala levermetastaser är en säker och väl genomförbar teknik med ett onkologiskt utfall jämförbart med öppen operation. Laparoskopisk leverresektion kan också kombineras med robotassisterad teknik. Referenser Nguyen KT, Gamblin TC and Geller DA. World review of laparoscopic liver resection 2,804 patients. Ann Surg 2009;250: Buell JF, Cherqui D, Geller DA et al. The international position on laparoscopic liver surgery: The Louisville Statement Ann Surg 2009;250: Giulianotti PC, Sbrana F, Coratti A et al. Totally robotic right hepatectomy Surgical technique and outcome. Arch Surg 2011;146:

195 Patienter med synkron presentation av kolorektal cancer och levermetastaser Selekterade patienter kan opereras synkront av levermetastaser och primärtumör i kolon/rektum med kortare total vårdtid och färre komplikationer. Evidens: Begränsad (+). Rekommendation: Använd förmodligen. Selekterade patienter kan opereras avseende levermetastaserna före tarmen. Evidens: Begränsad (+). Rekommendation: Använd förmodligen. Patienter med synkron presentation av kolorektal cancer och levermetastaser vilka bedöms ha resektabel sjukdom utgör en speciell grupp där turordning och operationsstrategi kan variera beroende på så väl patientfaktorer som lokala förutsättningar i sjukvården. De möjliga strategierna är: Tarmen först, följt av leveroperation (den klassiska modellen) Tarm och lever samtidigt (synkron operation) Leveroperation först, följt av tarmoperation (liver-first) Preoperativa faktorer Förutom resektabilitet av leverförändring(ar) måste patientens allmäntillstånd såväl som tumörbördan i levern och tarmtumörens lokalisation och stadium tas med i beräkningen när kirurgisk strategi planeras. Val av operationsstrategi Att operera tarmen först har fördelen att leversjukdomen observeras under en tid och denna strategi kan hjälpa till att selektera de patienter som har nytta av leverresektion. Nackdelen är att den leder till fördröjning av metastasbehandlingen vilket gör att en tidigare botbar patient kan bli inoperabel. Genom synkron operation kan antalet ingrepp som patienterna genomgår minska samtidigt som sjukhusvistelsen kan förkortas och adjuvant behandling påbörjas tidigare. Genom att samordna den kirurgiska behandlingen till ett tillfälle minskar den totala komplikationsbördan. Nackdelarna med denna approach är att inte alla patienter tål att genomgå så extensiv kirurgi vid ett och samma tillfälle och det kräver logistik där både kolorektal- och leverkirurger samt anestesiologer måste samverka. Dessutom saknas tillförlitligt data för att bedöma det onkologiska utfallet av synkrona 195

196 operationer. I dagsläget finns inga prospektiva eller randomiserade studier som jämför synkron operation med den klassiska turordningen. Det finns heller inga matchade studier utan litteraturen består av fallserier och i vissa fall där jämförelse gjorts mot patienter där tarmen opererats först. Alla dessa studier är små, omfattande synkront opererade patienter och där tarmen opererats först. Selektionskriterier beskrivs sällan och är olika. De flesta studierna är sammanfattade i en metaanalys. Utöver dessa finns två jämförande studier som bör beaktas. Liver first strategin innebär att patienter med synkront diagnostiserade levermetastaser från kolorektalcancer behandlas med cytostatika följt av leverresektion innan behandling mot tarmsjukdomen ges. Denna turordning beskrevs först 2006 i en serie av 20 patienter. Metoden har dock inte undersökts i prospektiva eller randomiserade studier utan enbart i mindre serier. Liver-first strategin gör att den delen av cancersjukdomen som hotar patientens liv mest angrips först och kan potentiellt förstärka den eventuella neo-adjuvanta och adjuvanta behandlingen. Genom att operera leversjukdomen först minimeras risken att progress av tumörbördan i levern omöjliggör kirurgisk behandling av densamma. Denna turordning är speciellt tilltalande för patienter med lokalt avancerad rektalcancer där strålbehandling inför tarmoperationen är indicerad och risken för komplikationer efteråt är relativt hög, vilket i så fall skulle kunna försena kirurgisk behandling av levermetastaserna ytterligare. Denna metod är dock olämplig vid uttalade symtom från tarmen. Val av patienter Mot bakgrunden av den befintliga rutinen att operera tarmen först kan de andra två alternativen övervägas i selekterade fall. Baserad på det begränsade vetenskapliga underlaget som finns bör synkron operation framförallt övervägas vid lägre antal metastaser och där stor (>3 segment) leverresektion inte behövs för att uppnå R0 status. Det finns bättre underlag för leverresektioner kombinerade med högersidiga kolonresektioner än vänstersidiga eller rektumoperationer. Liver-first kan övervägas där antigen logistiska förutsättningar eller patientens tillstånd inte tillåter synkron operation, dock förutsätter denna strategi en stillsam tarmsjukdom. Denna strategi kan lämpa sig speciellt bra för (lokalt avancerade) rektalcancer. Det bör poängteras att ingen av dessa strategier har visat sig vara överlägsen de andra vad gäller överlevnad. Vårdtid De flesta studier på synkron operation samt meta-analysen visar kortare total vårdtid för synkront opererade patienter (10-12 vs dagar). Enbart en studie jämför vårdtid för liver-first med tarmen först utan att visa någon skillnad. 196

197 Postoperativa komplikationer I 2 av studierna och meta-analysen hade de synkront opererade patienterna mindre postoperativa komplikationer än de där tarmen opererades först. Denna faktor har inte rapporteras för liver-first strategin jämfört med tarmförst. Överlevnad Synkron operation En studie där andelen cytostatikabehandlade patienter i synkrona gruppen var 24 % jämfört med 95 % i tarm-först gruppen visar signifikant sämre sjukdomsfri 3-årsöverlevnad för de synkront opererade men ingen skillnad i 3 års överlevnad. En annan studie visar signifikant längre sjukdomsfri medianöverlevnad, trend till bättre 5 års överlevnad samt signifikant lägre frekvens av leverrecidiv i synkrona gruppen. Detta kan eventuellt förklaras av större andel patienter i synkrona gruppen som fick hela cytostatikabehandlingen. De andra studierna och meta-analysen visar ingen skillnad i 1-, 3- eller 5-årsöverlevnad. Liver-first Två studier utan kontrollgrupp har visat % 3-årsöverlevnad för resecerade patienter. En studie på metastaserande rektal cancer (ej randomiserad) visar 67 % 5-årsöverlevnad för liver-first (n=20) jämfört med 28 % för tarm först (n=29). I dessa serier har % resektionsfrekvens uppnåtts vilket är högre än i tidigare publicerade (tarm först) studier. Referenser Capussotti L, Vigano L, Ferrero A, et al. Timing of resection of liver metastases synchronous to colorectal tumor: proposal of prognosis-based decisional model. Ann Surg Oncol Mar;14(3): Chua HK, Sondenaa K, Tsiotos GG, et al. Concurrent vs. staged colectomy and hepatectomy for primary colorectal cancer with synchronous hepatic metastases. Dis Colon Rectum Aug;47(8): Martin R, Paty P, Fong Y, et al. Simultaneous liver and colorectal resections are safe for synchronous colorectal liver metastasis. J Am Coll Surg Aug;197(2):233-41; discussion Martin RC, 2nd, Augenstein V, Reuter NP, et al. Simultaneous versus staged resection for synchronous colorectal cancer liver metastases. J Am Coll Surg May;208(5):842-50; discussion

198 Reddy SK, Pawlik TM, Zorzi D, et al. Simultaneous resections of colorectal cancer and synchronous liver metastases: a multi-institutional analysis. Ann Surg Oncol Dec;14(12): Slupski M, Wlodarczyk Z, Jasinski M, et al. Outcomes of simultaneous and delayed resections of synchronous colorectal liver metastases. Can J Surg Dec;52(6):E Tanaka K, Shimada H, Matsuo K, et al. Outcome after simultaneous colorectal and hepatic resection for colorectal cancer with synchronous metastases. Surgery Sep;136(3): Thelen A, Jonas S, Benckert C, et al. Simultaneous versus staged liver resection of synchronous liver metastases from colorectal cancer. Int J Colorectal Dis Oct;22(10): Turrini O, Viret F, Guiramand J, et al. Strategies for the treatment of synchronous liver metastasis. Eur J Surg Oncol Aug;33(6): Vassiliou I, Arkadopoulos N, Theodosopoulos T, et al. Surgical approaches of resectable synchronous colorectal liver metastases: timing considerations. World J Gastroenterol Mar 7;13(9): Weber JC, Bachellier P, Oussoultzoglou E, Jaeck D. Simultaneous resection of colorectal primary tumour and synchronous liver metastases. Br J Surg Aug;90(8): Yan TD, Chu F, Black D, King DW, Morris DL. Synchronous resection of colorectal primary cancer and liver metastases. World J Surg Jul;31(7): Chen J, Li Q, Wang C, et al. Simultaneous vs. staged resection for synchronous colorectal liver metastases: a metaanalysis. Int J Colorectal Dis Feb;26(2): de Haas RJ, Adam R, Wicherts DA, Azoulay D, Bismuth H, Vibert E, et al. Comparison of simultaneous or delayed liver surgery for limited synchronous colorectal metastases. Br J Surg Aug;97(8): Luo Y, Wang L, Chen C, et al. Simultaneous liver and colorectal resections are safe for synchronous colorectal liver metastases. J Gastrointest Surg Dec;14(12): Mentha G, Majno PE, Andres A, et al. Neoadjuvant kemotherapy and resection of advanced synchronous liver metastases before treatment of the colorectal primary. Br J Surg Jul;93(7):

199 de Jong MC, van Dam RM, Maas M, et al. The liver-first approach for synchronous colorectal liver metastasis: a 5-year single-centre experience. HPB (Oxford) Oct;13(10): Mentha G, Roth AD, Terraz S, et al. 'Liver first' approach in the treatment of colorectal cancer with synchronous liver metastases. Dig Surg. 2008;25(6): van der Pool AE, de Wilt JH, Lalmahomed ZS, et al. Optimizing the outcome of surgery in patients with rectal cancer and synchronous liver metastases. Br J Surg Mar;97(3): Verhoef C, van der Pool AE, Nuyttens, et al. The "liver-first approach" for patients with locally advanced rectal cancer and synchronous liver metastases. Dis Colon Rectum Jan;52(1): Radunz S, Heuer M, Trarbach T, et al. Long-term survival after "liver first" approach for locally advanced rectal cancer and synchronous liver metastases. Int J Colorectal Dis Sep;26(9): Re-resektion av levermetastaser Patienter med recidiv av levermetastaser från kolorektalcancer ska värderas för reresektion på samma sätt som patienter med förstagångsmetastaser. Patienter som kan reseceras både en och flera gånger har bättre prognos än de som inte kan opereras. Evidens: Måttlig (++) Rekommendation: Använd. Förutsatt att ny metastas i levern från kolorektal cancer är resektabel (se stycke om detta) är det visat att förnyad resektion ger ungefär samma överlevnadsvinst som första operationen. Detta visades för andragångsoperationer redan på nittiotalet. Vidare har det visat sig att en tredje leverresektion ger samma resultat som första och andra. Senare arbeten har bekräftat dessa resultat. Referenser Adam R, Bismuth H, Castaing D, et al. Repeat hepatectomy for colorectal liver metastases. Ann Surg Jan;225(1):51-60; discussion -2. Adam R, Pascal G, Azoulay D, et al. Liver resection for colorectal metastases: the third hepatectomy. Ann Surg Dec;238(6):871-83; discussion Ahmad A, Chen SL, Bilchik AJ. Role of repeated hepatectomy in the multimodal treatment of hepatic colorectal metastases. Arch Surg Jun;142(6):526-31; discussion

200 Antoniou A, Lovegrove RE, Tilney HS, et al. Meta-analysis of clinical outcome after first and second liver resection for colorectal metastases. Surgery Jan;141(1):9-18. Ruiz-Tovar J, Lopez Hervas P. Repeated liver resection for recurrence of colorectal cancer metastases. Clin Transl Oncol Sep;12(9): Metastaser som försvinner efter kemoterapi Område i levern där radiologiskt försvunna metastaser har funnits bör om möjligt lokalbehandlas. Evidens: Begränsad (+) Rekommendation: Använd. Metastaser som behandlas med cytostatika (neo-adjuvant eller för downsizing) försvinner i vissa fall helt radiologiskt. Detta skapar ett problem i handläggningen då dessa områden kan vara svåra att identifiera vid operation och dessutom svårt att avgöra om dessa områden ska behandlas kirurgiskt. De möjliga strategierna är: Exspektans (täta kontroller?) Resektion Ablation (RF/annat) Flera serier har visat att metastaser som försvunnit helt (radiologiskt och kliniskt under operation) med onkologisk behandling recidiverar lokalt i % av fallen. Recidivfrekvensen är eventuellt något lägre om HAI (Hepatic Arterial Infusion) av cytostatika har används. Referenser Auer RC, White RR, Kemeny NE, et al. Predictors of a true complete response among disappearing liver metastases from colorectal cancer after kemotherapy. Cancer Mar 15;116(6): Benoist S, Brouquet A, Penna C, et al. Complete response of colorectal liver metastases after chemotherapy: does it mean cure? J Clin Oncol Aug 20;24(24): Elias D, Goere D, Boige V, et al. Outcome of posthepatectomy-missing colorectal liver metastases after complete response to chemotherapy: impact of adjuvant intra-arterial hepatic oxaliplatin. Ann Surg Oncol Nov;14(11): Elias D, Youssef O, Sideris L, et al. Evolution of missing colorectal liver metastases following inductive chemotherapy and hepatectomy. J Surg Oncol Apr 1;86(1):

201 Fiorentini G, Del Conte A, De Simone M, et al. Complete response of colorectal liver metastases after intra-arterial kemotherapy. Tumori Jul- Aug;94(4): Gaujoux S, Goere D, Dumont F, et al. Complete radiological response of colorectal liver metastases after kemotherapy: what can we expect? Dig Surg. 2011;28(2): Goere D, Gaujoux S, Deschamp F et al. Patients operated on for initially unresectable colorectal liver metastases with missing metastases experience a favorable long-term outcome. Ann Surg Jul;254(1): Tanaka K, Takakura H, Takeda K, et al. Endo I. Importance of complete pathologic response to prehepatectomy kemotherapy in treating colorectal cancer metastases. Ann Surg Dec;250(6): van Vledder MG, de Jong MC, Pawlik TM, et al. Disappearing colorectal liver metastases after kemotherapy: should we be concerned? J Gastrointest Surg Nov;14(11): Levertransplantation vid kolorektala levermetastaser Levertransplantation som behandling av kolorektala levermetastaser leder ofta till recidiv och få patienter uppnår långtidsöverlevnad. Evidens: Begränsad (+). Rekommendation: Använd förmodligen inte I fall där spridning av kolorektalcancer är begränsad till levern, men icke resektabel, har levertransplantation (Ltx) föreslagits som kurativt syftande behandling. Fram till 2007 fanns 58 patienter registrerade i det europeiska levertransplantationsregistret (ELTR) vilka genomgått transplantation på denna indikation. Femtio av dessa transplantationer var genomförda före 1995 och bland dessa var 1- och 5-årsöverlevnaden 62 respektive 18 %. Det största enskilda patientmaterialet kom från Wien där man mellan genomförde 24 Ltx på denna indikation. Vid uppföljning var en av dessa patienter vid liv och recidivfri efter 20 år. Ytterligare registerdatasammanställningar och case reports har i allmänhet visat kort överlevnad efter Ltx men recidivfri överlevnad på 10 år har även rapporterats. Mycket talar för att dessa resultat kan förbättras avsevärt idag. Resultaten efter Ltx har generellt förbättrats de senaste 20 åren och förbättrade undersökningstekniker (t.ex. spiral-ct, MR, kontrastförstärkt ultraljud, PET- CT) möjliggör bättre preoperativ stadieindelning och därmed patientselektion. Effektivare kombinationer av kemoterapi kan förbättra möjligheten att selektera lämpliga patienter men även eventuellt eradikera extrahepatisk mikroskopisk sjukdom. Rapamycin, en nyligen introducerad mtor-hämmare, har i tillägg till immunosupprimerande effekter även antiproliferativa och tumörhämmande egenskaper. 201

202 Med detta som bakgrund har man 2006 påbörjat en pilotstudie i Oslo där en selekterad grupp patienter med isolerade men icke resektabla levermetastaser av kolorektalcancer genomgått Ltx (SECA-studien). Med 16 inkluderade patienter är preliminära data uppmuntrande vid 25 månaders median uppföljningstid. Patientöverlevnaden var 94 % men 10 av patienterna hade behandlats för recidiv och endast 6 (40 %) var tumörfria. Samma grupp planerar nu en CRT (SECA2 studie) där behandlingen i kontrollgruppen skall vara bästa tillgängliga kemoterapi. När Ltx övervägs som behandling jämförs inte resultaten enbart med alternativa behandlingar för den enskilda patienten. Eftersom organtillgången är begränsad tas även hänsyn till vilka behandlingsresultat som kan uppnås om levern i stället transplanteras till en annan patientgrupp. Internationellt och i Sverige (se t.ex. Levercells carcinom, Nationellt vårdprogram 2011) har man enats om att 5-årsöverlevnaden vid Ltx av en patientgrupp bör överstiga 50 % för att indikationen skall kunna accepteras och har således betydelse för om levermetastaser från kolorektalcancer i framtiden kommer kunna bli en accepterad indikation för Ltx. Referenser Foss A, Adam R, Dueland S. Liver transplantation for colorectal liver metastases: revisiting the concept. Transpl Int Jul;23(7): Hoti E, Adam R. Liver transplantation for primary and metastatic liver cancers. Transpl Int Dec;21(12): Kappel S, Kandioler D, Steininger R, et al. Genetic detection of lymph node micrometastases: a selection criterion for liver transplantation in patients with liver metastases after colorectal cancer. Transplantation Jan 15;81(1): Honore C, Detry O, De Roover A, Meurisse M, Honore P. Liver transplantation for metastatic colon adenocarcinoma: report of a case with 10 years of follow-up without recurrence. Transpl Int Sep;16(9): Kocman B, Mikulic D, Jadrijevic S, et al. Long-term survival after livingdonor liver transplantation for unresectable colorectal metastases to the liver: case report. Transplant Proc Dec;43(10): Launois B, Messner M, Campion JP, et al. [Indications and results of hepatic transplantation for cancer]. Ann Chir. 1991;45(4): Penn I. Hepatic transplantation for primary and metastatic cancers of the liver. Surgery Oct;110(4):726-34; discussion Song XM, Zhan WH, Wang JP, et al. [Radical resection of gastric or colorectal carcinoma combined with liver transplantation for gastric or colorectal carcinoma with multiple hepatic metastases]. Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi Sep;8(5):

203 12.11 Komplikationer vid kirurgisk behandling av kolorektal levermetastaser Postoperativa komplikationer förekommer hos procent av patienterna efter leverresektion. Hälften är allvarliga komplikationer som kräver kirurgisk, endoskopisk eller radiologisk intervention eller intensivvård. De vanligaste komplikationerna är infektioner, pleuravätska, galläckage och leversvikt. Postoperativ 90-dagars mortalitet är under 5 procent. Evidens: Stark(+++) Preoperativ kemoterapi kan ge sinusoidal dilatation (fr.a. av oxaliplatin) och/eller uttalad steatohepatit (fr.a. av irinotecan). Vid uttalad steatohepatit och/eller långvarig cytostatikabehandling ökar risken för postoperativa komplikationer och 90-dagars mortalitet, speciellt vid större leverresektioner. Evidens: Måttlig (++) Det finns en systematisk review (Simmonds et al, BJS 2006) som utvärderar resektion vid CRCLM och där postoperativ mortalitet och morbiditet ingår. Man konstaterar att det inte finns några randomiserade studier som jämför kirurgi med ingen behandling. Den systematiska sökningen identifierade 529 studier med retrospektivt eller prospektivt insamlade data men flertalet exkluderades, framför allt på grund av <100 patienter (409 st) eller kort uppföljning. 35 studier rapporterade postoperativ död och 29 studier postoperativ morbiditet. Alla studier inkluderade patienter fram till millenniumskiftet. Studier som även inkluderar patienter behandlade efter millenniumskiftet har identifierats med riktade sökningar i PubMed. Under det senaste decenniet har andelen patienter som får preoperativ cytostatika ökat. Det finns ingen gemensam definition på vad som är postoperativa komplikationer eller hur dessa ska graderas. Det försvårar en jämförelse mellan olika publikationer. Dindo-Claviens klassifikation av postoperativa komplikationer har använts i tre retrospektiva studier. 203

204 Tabell 7: Postoperativa komplikationer efter leverkirurgi - de 10 vanligaste enligt en systematisk review (Simmonds et al, BJS 2006). Komplikation Antal studier Antal patienter % av patienterna Sårinfektion Sepsis Pleuravätska Galläckage Perihepatisk abscess Leversvikt Arytmi Postop blödning Hjärtsvikt Urinvägsinfektion Tabell 8. CRCLM med postoperativa komplikationer klassificerade enligt Dindo-Clavien. Publikation Behandling Antal pat Mortalitet D-C totalt % D-C III-V % Mahfud et al Neoadj chemo Bev+Neoadj chemo Reddy et al Simult res Staged res Spelt et al Preop chemo Surgery D-C: Dindo-Clavien. Grad III kräver kirurgisk, endoskopisk eller radiologisk intervention. Grad IV är livshotande komplikation som kräver intensivvård. Grad V är död. Referenser Simmonds PC, Primrose JN, Colquitt JL, et al. Surgical resection of hepatic metastases from colorectal cancer: a systematic review of published studies. Br J Cancer Apr 10;94(7): Review Dindo D, Demartines N, Clavien PA. Classification of surgical complications: a new proposal with evaluation in a cohort of 6336 patients and results of a survey. Ann Surg Aug;240(2): Reddy SK, Pawlik TM, Zorzi D, et al. Simultaneous resections of colorectal cancer and synchronous liver metastases: a multi-institutional analysis. Ann Surg Oncol Dec;14(12):

205 Mahfud M, Breitenstein S, El-Badry AM, et al. Impact of preoperative bevacizumab on complications after resection of colorectal liver metastases: case-matched control study. World J Surg Jan;34(1): Spelt L, Hermansson L, Tingstedt B, Andersson R. Influence of preoperative chemotherapy on the intraoperative and postoperative course of liver resection for colorectal cancer metastases. World J Surg Jan;36(1): Vauthey JN, Pawlik TM, Ribero D, et al. Chemotherapy regimen predicts steatohepatitis and an increase in 90-day mortality after surgery for hepatic colorectal metastases. J Clin Oncol May 1;24(13): Karoui M, Penna C, Amin-Hashem M, et al. Influence of preoperative chemotherapy on the risk of major hepatectomy for colorectal liver metastases. Ann Surg Jan;243(1): Uppföljning av patienter som genomgått leverresektion Uppföljning av patienter som genomgått leverresektion för KRLM Patienter som genomgått leverkirurgi rekommenderas uppföljning regelbundet för att upptäcka recidiv i lever som är möjliga att reresecera Evidens: måttlig(++) Rekommendation: Använd Uppföljning kan göras med DT thorax/lever alt DT thorax/mr lever och/eller CEA. Evidens: måttlig (++). Rekommendation: Använd Uppföljningsintervall var 6e månad tom 2 år och därefter årsvis tom 5 år. Evidens: begränsad (+). Rekommendation: Använd förmodligen (syftande på intervall och tidsperiod.) 205

206 Bakgrund Det finns ingen konsensus om hur ofta och hur lång tid patienter som genomgått leverkirurgi för KRLM skall kontrolleras. Randomiserade studier saknas. Ca 60 % av de patienter som genomgått leverkirurgi får recidiv i lever och majoriteten av recidiven debuterar inom 2 år. Perioperativ cytostatika tenderar att förlänga tiden till recidiv. Re-resektion av levermetastaser har visat att överlevnaden förlängs och har därför accepterats som standardförfarande bland leverkirurger. Ett flertal studier har redovisat lika hög 5 års-överlevnad (30-58%) som efter första leverresektionen. För att kunna erbjuda de patienter som har resekabla recidiv en ny operation måste patienterna följas regelbundet. Av recidiven i lever är dock en mindre del resekabla (ca 20 %), de övriga kan enbart behandlas med palliativ cytostatika. Ett fåtal studier har visat att recidiv i lever som kommer inom 6 månader inte är resekabla varför ett allt för tätt uppföljningsintervall troligen ej är indicerat. Det är inte studerat om ett uppföljningsintervall såsom var 3:e månad leder till en ökad överlevnad efter leverkirurgi jämfört med till exempel var 6:e månad. Kombinationen DT + tumörmarkör CEA påvisar signifikant fler recidiv än en modalitet ensam. Vid recidiv i lever hade 60 % av patienterna förhöjt CEA trots normala nivåer innan första leverresektionen. Referenser Langenhoff, BS, Krabbe, PFM, Ruers, TJM. Efficacy of follow-up after surgical treatment of colorectal liver metastases. EJSO 35 (2009) Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet Mar 22;371(9617): de Jong MC, Mayo SC, Pulitano C, et al. Repeat curative intent liver surgery is safe and effective for recurrent colorectal liver metastasis: results from an international multi-institutional analysis. J Gastrointest Surg Dec;13(12): Gomez D, Sangha VK, Morris-Stiff G, et al. Outcomes of intensive surveillance after resection of hepatic colorectal metastases. Br J Surg Oct;97(10): Andreou A, Brouquet A, Abdalla EK, et al. Repeat hepatectomy for recurrent colorectal liver metastases is associated with a high survival rate. HPB (Oxford) Nov;13(11): Adam R, Bismuth H, Castaing D et al. Repeat hepatectomy for colorectal liver metastases. Ann surg.1997;225:

207 Rees M, Plant G, Bygrave S. Late results justify resection for multiple hepatic metastases from colorectal cancer. Br J Surg. 1997;84: Suzuki S, Sakaguchi T, Yokoi Y et al. Impact of repeat hepatectomy on recurrent colorectal liver metastases. Surgery. 2001;129: Pessaux P, Lermite E, Brehant O et al. Repeat hepatectomy for recurrent colorectal liver metastases. J Surg Oncol 2006;93:1-7. Yan TD, Lian KQ, Chang D, Morris DL. Management of intrahepatic recurrence after curative treatment of colorectal liver metastases. Br J Surg 2006;93: Bhattacharjya S, Aggarwal R, Davidson BR. Intensive follow-up after liver resection for colorectal liver metastases: results of combined serial tumour marker estimations and computed tomography of the chest and abdomen - a prospective study. Br J Cancer ;95: Omvårdnad Ursprungsnivå i upplevelse av hälsorelaterad livskvalitet kan nås när radikalkirurgi kan genomföras vid kolorektala levermetastaser. Evidens: måttlig(++) Bakgrund Få studier beskriver omvårdnad för patienter specifikt med kolorektala levermetastaser. Studier är gjorda framförallt med syfte att studera leveringreppets påverkan på patienten, oavsett primärdiagnos. Upplevelse av hälsorelaterad livskvalitet Upplevelsen av hälsorelaterad livskvalitet (HRQoL) tre år efter kirurgisk behandling av kolorektala levermetastaser är bättre än hos patienter som enbart behandlas med kemoterapi. Detta stödjer aggressiv kirurgisk behandling av kolorektala levermetastaser, när så är möjligt. För de patienter som genomgick ett andra kirurgiskt leveringrepp pga. recidiverande sjukdom, konstaterades en bättre HRQoL än hos de patienter som behandlas med kemoterapi. Detta stödjer ett uppföljningsprogram där recidiv av kolorektala metastaser upptäcks tidigt vilket ökar möjligheterna för resektion. Patienter som opereras med leverkirurgi pga. kolorektala levermetastaser upplever en klar försämring i HRQoL de första veckorna efter operationen, men återhämtar sig till baslinjenivå vid mätning tre månader efter potentiellt botande kirurgi. Bäst HRQoL upplever patienter utan recidiv (uppföljningsperiod 3 år). De patienter som i samband med operation visar sig vara inoperabla upplever sämre HRQoL jämfört med patienter med 207

208 metastasrecidiv. Försämrad upplevelse av HRQoL är ihållande hos patienter som visade sig vara inoperabla vid operationen och där palliativ kemoterapi inleddes. Tre år efter första leveroperation fanns tydliga skillnader i upplevelse av HRQoL mellan patienter med eller utan metastasrecidiv. I den senare gruppen är upplevelsen av HRQoL densamma som vid baslinjemätningen, medan patienter med tumörrecidiv visade en signifikant försämring. HRQoL är bättre för patienter med recidiv där reintervention föreföll möjligt jämfört med de patienter som får kemoterapi. Vid recidiv där reintervention föreföll möjligt blev HRQoL jämförbar med HRQoL som recidivfria patienter upplever. Upplevelse av kirurgisk behandling av kolorektal levermetastas Leverkirurgi pga. kolorektal levermetastas upplevs inte som en enstaka händelse utan snarare som en del av behandlingen av primärtumören. Hoppet om att leverkirurgin kan vara botande eller livsförlängande ses som motivationen till kirurgisk behandling. Kirurgisk behandling anses som en möjlighet att förlänga liv med färre långtidsbiverkningar jämfört med kemoterapi. Kommunikation med vårdgivaren Hur grundligt och begripligt kirurg och/eller onkolog eller sjuksköterskor informerar patienten om hälsosituation och olika möjligheter till behandling, påverkar upplevelsen. En direkt och ärlig beskrivning av riskbedömningar och förväntat resultat uppskattas. Teamkonferenser, där olika specialister träffas och kommer överens om behandlingsmetod, uppfattas som omhändertagande. Det är viktigt att begrepp och planerad behandling beskrivs utifrån patientens kunskapsnivå. Teckningar som visar det kirurgiska ingreppet och anatomin är värdefulla. Om patienten inte förstår bör informationen förtydligas på ett lugnt sätt. Tid för reflektion av behandlingskonsekvenser bör finnas. Ett uppföljande samtal (besök eller via telefon) till patient och/eller familjemedlem upplevs som omhändertagande. Negativa faktorer i kommunikationen är om vårdgivaren är stressad, forcerad, inte tar sig tid att lyssna eller berättar för patienten vad denne ska göra. Stöd från andra Stöd från andra är viktigt i alla delar av vårdkedjan inför, under och efter behandling. Stödet kan vara den närmaste familjen, vänner, arbetskamrater, husdjur, kyrka eller andra sociala grupper, men även Internet. Utan stöd kan det vara svårt för individen att se sitt val att påbörja behandling som ett bra val eller att motivera sig att resa långt till behandlingar. Stödet hjälper patienten att bibehålla hopp och att stå ut med behandling. Familj och vänner skapar en önskan om att vilja leva längre. Negativ påverkan upplevs om familjemedlemmar är övernitiska, oroliga eller om någon försöker påverka patientens beslut. 208

209 Patientens egen attityd En positiv inställning och en tro att leverkirurgi löser sjukdomssituationen är ett tankesätt och ett kognitivt förhållningssätt som skapar återhämtning och mental styrka. En positiv livssyn främjar ett positivt resultat. Förändrad vårdinriktning Att drabbas av kolorektal levermetastas leder till en medvetenhet om att sjukdomen kanske inte längre är botbar. Uppfattningen är att leverkirurgi potentiellt kan förlänga livslängden, men kunskapen finns att en metastaserande sjukdom kan komma tillbaka. Patienterna är villiga att genomgå kirurgi/och eller kemoterapi för att förlänga livet. Även de som sedan visade sig opereras utan kurativt resultat var nöjda med att de genomgått kirurgi. Copingstrategier Positiva strategier för att ta sig igenom den första chocken vid diagnostillfället och/eller vid recidiv identifieras enligt följande: leva i nuet och ta en dag i taget. Genom att skaffa sig kunskap om sjukdomen, bl.a. genom att ställa frågor, skapas möjlighet att hantera sin situation. Att försöka möta och hantera deprimerande och ångestfyllda känslor/tankar är bättre än att undvika dem. Det hjälper till att fortsätta tänka rationellt om de olika alternativ som finns. För att känna en känsla av att fortsätta leva sitt egna liv, trots metastaserande sjukdom, är det viktigt att fortsätta med dagliga rutiner och att delta i, för patienten, normala aktiviteter. Slutenvårdens påverkan Upplevelsen av slutenvården är en viktig faktor i den övergripande upplevelsen av kvaliteten i vårdkedjan. Brist på expertis och kommunikation hos vårdpersonalen leder till oro och ger ett negativt intryck på behandlingen i sin helhet. Slutenvården kan dock även leda till positiva erfarenheter när vårdpersonal har givit god omsorg. Information på Internet Ses som en viktigt informativ källa för familjemedlemmar. Om informationen på Internet inte stämmer överens med det vårdgivaren säger skapas dock en oro. Referenser McCahill LE, Hamel-Bissell BP., The patient lived experience for surgical treatment of colorectal liver metastases: a phenomenological study. Palliat Support Care Mar;7(1): Wiering B, Oyen WJ, Adang EM, et al., Long-term global quality of life in patients treated for colorectal liver metastases. Br J Surg. 2011, 98(4):

210 12.14 Kvalitetsindikationer för leverregistret 1. Andel av patienter som opereras för KRLM som preoperativt bedöms på multidisciplinär lever-konferens. 2. Överlevnad (Over-all survival) hos patienter som radikalbehandlats för sina kolorektala levermetastaser. 3. Ledtid: Från remiss datum till informationsdatum till patienten med behandlingsplan. Måltal: 75 % inom 3 veckor. 4. Ledtid: Från beslut om behandling till operation hos patienter som skall opereras utan föregående onkologisk behandling. måltal: 75 % inom 4 veckor. 210

211 13. UNDERSTÖDJANDE VÅRD Var god se kapitel 14, 15 och

212 14. REHABILITERING 14.1 Tarmbesvär Kirurgi Vid all form av buk- och bäckenkirurgi finns risk för både mekaniska, funktionella och neurologiska konsekvenser avseende tarmfunktionen. Beroende på hur stor del och vilken del av tarmen som opererats bort uppstår olika konsekvenser. Effekterna kan utgöras av påverkad defekationsreflex (främst rektalcancer, neurogen effekt) med konsekvenser som nedsatt känsel och styrning, med täta trängningar, inkontinens och tömningssvårigheter som följd. Besvären är mest uttalade under det första postoperativa året. Andra resttillstånd är; förkortad passagetid med diarréer och nutritionsproblematik, adherenser med smärtproblematik och subileus, samt främst efter kirurgi av ileocekalområdet, påverkan på tunntarmsinnehållet med rubbad bakterieflora Stomi Var god se kapitel omvårdnad vid stomi Strålbehandling Vid rektalcancer ges ofta preoperativ radioterapi, ofta i form av en kort serie (fem dagar) strålning (5Gyx5). Kirurgi utförs ofta veckan därefter. I denna period är många patienter inte fullt psykologiskt tillgängliga för information och kan senare ha svårt att minnas vilken information som givits, varför informationen kan behöva upprepas senare. Skriftlig information är av stort värde, för att gå tillbaka till. Slemhinnan i tarmen är mycket strålkänslig och effekterna kommer dels akut, men det uppstår också en permanent påverkan som kan ge symtom längre fram, ibland med en latens på flera månader och ibland år. Detta gör att vissa patienter inte sätter symtomen i samband med strålbehandlingen och därför inte tar upp frågan vid återbesök. Symtomen yttrar sig i form av hastiga och påträngande avföringsträngningar och många gånger även som lös avföring. En del patienter får ökad gasbildning. Den lösa avföringen kan vara svår att hålla och en del patienter får avförings- och/eller gasinkontinens, vilken delvis även kan bero på nedsatt neurogen styrning av den anala sfinktern och nedsatt lagringskapacitet av kvarvarande delar av rektum. Blödningar från slemhinnan (proktit, sigmoidit) och ökad slembildning förekommer och kan förutom oro också leda till soiling. Avföringsinkontinens är behäftad med många tabun och genans, varför många patienter inte tar upp dessa symtom spontant. Täta och intensiva tarmträngningar kan vara socialt inskränkande och leda till ett toalettberoende och oro kring att lämna hemmet eller vana miljöer. 212

213 Råd Normaliserad avföringskonsistens är grunden för behandling och rådgivning. Formad avföring är lättare att hålla än lös avföring, men även för hård avföring kan utgöra ett bekymmer. Bulkmedel med resorberande funktion bör användas (granulat Inolaxol och i andra hand Vi-Siblin ), medan preparat som verkar genom osmos (laktulos, makrogol = Movicol ) i stort sätt är kontraindicerade. Vanligtvis startas behandlingen med ett dosgranulat dagligen, men ibland kan det vara lämpligt att dosera preparatet två (till tre) gånger dagligen (ett halvt till ett mått per tillfälle). Stoppande medicinering (loperamid) kan användas vid otillräcklig effekt av bulkmedel, men bör användas med försiktighet för att undvika förstoppning. Loperamid bör med fördel tas profylaktiskt, det vill säga förslagsvis ½-1 tablett före frukost eller andra måltider som reflexmässigt leder till tarmmotorik, eller inför aktiviteter då det är olämpligt att få en snabb tarmträngning. Av denna anledning är tabletter (Dimor, Imodium ) att föredra framför kapslar (Loperamid ). Att mentalt försöka undantränga defekationsreflexen kan leda till ökad känsla av kontroll och minskade sociala inskränkningar, motsvarande miktionsträning vid symtom såsom överaktiv blåsa, var god se nedan under Urinvägsbesvär. Ökad gasbildning behandlas med dimetikon (Minifom ) i generös dosering (200 mg, 3-4 kapslar per tillfälle, ingen övre dosbegränsning) och i viss mån av kostrådgivning. Dock finns endast begränsad evidens avseende diet, men vissa patienter beskriver ökade besvär av gasbildande föda som lök, vitlök, kål och andra svårsmälta grönsaker. Alltför fiberrikt bröd kan också vara svårsmält, medan vitt bröd hos många patienter ger mindre besvär. Kolikartade krampsmärtor i buken kan ibland lindras av antikolinergika, i första hand i form av Papaverin (2-3 tabletter vid tillfälle). Om tarmbesvären pågått en tid kan rubbad bakterieflora uppstå, med kolonisering av kolonflora till tunntarmen. Intermittent medicinering med antibiotika som täcker kolonfloran är då effektiv (i första hand Flagyl 400mg tre gånger dagligen, i andra hand ciprofloxacin 500mg två gånger dagligen, i 10 dagar). Vid misstanke om gallsyramalabsorption (illaluktande gaser och avföring, mycket gaser, avföring som är svår att spola ned) trots antibiotikabehandling, kan gallsyrabindande läkemedel provas, i första hand i tablett form för bäst följsamhet (Lestid, 3-4 tabletter vid större måltid, 2 tabletter vid mellanmål). Vid rektal blödning bör självklart recidiv uteslutas, men blödning kan också bero på tunn slemhinna med ökad ytlig kärlteckning (telangiektasier) orsakad av strålfibros och ischemi. Behandlingen kan vara lokal diatermi och koagulering med argonplasmadiatermi, men bör utföras med försiktighet på grund av risken för fistlar. Av de lokala behandlingar som provats har kortison (Pred-Klysma ) och sukralfat (Andapsin ) viss, men begränsad, evidens. Det finns inga studier som ger hållpunkter för behandling med läkemedel avsedda för inflammatorisk tarmsjukdom såsom ulcerös kolit. Se även nedan om hyperbar syrgasbehandling. Vid kort tarm eller snabb passage bör bedömning av nutritionsstatus göras. Även vid normal- eller övervikt kan nutritionsbrist förekomma. Upptaget av vitamin B12 kan vara påverkat och bör kontrolleras årligen, samt substitueras vid behov. 213

214 Vanligtvis fungerar peroral medicinering (Behepan 1 mg dagligen). Adekvata inkontinensskydd avsedda för avföringsinkontinens (med kolfilter för att minska lukt) bör förskrivas Urinvägsbesvär Kirurgi Neurogen påverkan på urinblåsan och dess funktion inklusive miktionsreflexer förekommer, men är av mindre omfattning än historiskt tack vare nervsparande tekniker. Dock förekommer nedsatt känsel av blåsfyllnad, svårigheter att initiera miktion, ofullständig blåstömning och inkontinens hos vissa patienter Strålbehandling Slemhinnan i urinblåsa och urethra är relativt strålkänslig. Akut kan en inflammatorisk process uppstå med täta trängningar, minskad fyllnadskapacitet och irritation. Långsiktiga besvär kan uppstå månader till år efter behandlingen på grund av fibrosutveckling och ischemi. Blåsväggarna blir mindre eftergivliga varvid mindre volym leder till trängningar. Om det föreligger en kronisk inflammation i blåsan och urethra leder även detta till trängningar. Hos kvinnor leder radioterapin till utslagen östrogenproduktion från ovarierna, med atrofi i urinvägarna till följd, vilket förstärker besvären. Ischemin i urinblåsan kan leda till ökad ytlig kärlbildning (telangiektasier), vilket kan leda till mikro- och makroskopisk hematuri, samt lokal retning och trängningar. Råd Täta trängningar, små urinvolymer och inkontinens behandlas i första hand genom medvetandegörning av problemet och rådgivning. Symtomen liknar dem vid överaktiv blåsa av annan genes. Många individer går omedelbart och kissar då de känner en trängning eller går för säkerhets skull innan olika aktiviteter för att undvika trängningar eller läckage senare. Detta leder till allt mindre blåskapacitet och alltför hög medvetenhet om signaler till trängning. Att registrera miktionsvanor leder ofta till en insikt hos patienten att det inte är rimligt att kissa endast en halv deciliter. Genom att försöka undertrycka miktionsreflexen kan blåskapaciteten successivt öka ( miktionsträning ). Hos kvinnor bör lokalt östrogen i adekvata doser förskrivas (estradiol [Vagifem ] 25 mikrogram, estriol [Ovesterin ] 1 vagitorium eller dosmått, två gånger per vecka, efter uppbyggnadsfas dagligen i två veckor). Antikolinergika kan provas i samma doser som vid överaktiv blåsa. Bäckenbottenträning kan vara av värde för både kvinnor och män. Hematuri bör utredas i form av cystoskopi. Vid ytliga lättblödande blodkärl i blåsan kan lokal koagulering ibland vara indicerad, men risken för fistlar bör beaktas. 214

215 Lokala instillationer med olika medel har begränsad evidens. Studier finns som ger viss evidens för hyperbar syrgasbehandling vid strålinducerade urinvägsbesvär och kan vara ett behandlingsalternativ vid uttalade besvär, även från andra organsystem ( Adekvata inkontinenshjälmedel bör förskrivas (bindor, blöjor, droppskydd) Lymfödem Förekomsten av lymfödem efter rektalcancer är inte definierad. Både lymfkörtelutrymning och radioterapi kan påverka lymfflödet från ben- och bäckenregionen, med ökad ansamling av lymfa som följd. Patienter bör få en allmän information om detta för att själva kunna uppmärksamma tidiga symtom och därmed söka hjälp. Symtom som tyngdkänsla och svullnad i ben, bäckenregion och underliv bör efterfrågas vid återbesök. Råd Kunskap om risken och förebyggande insatser är av värde. Vid ett lindrigt ödem kan stödstrumpor räcka, medan ett etablerat ödem kan behöva specialinsatser av lymfterapeut, med individuellt anpassad kompression och lymfödembehandling. Lymfödem kan öka risken för infektioner (erysipelas, rosfeber ) och förvärras efter en sådan händelse. Noggrann hudvård (mjukgörande lotioner, undvikande av skador och småsår) och fotvård kan minska risken för infektioner. Se vidare i vårdprogrammet för lymfödem ( Sexualitet Sexualiteten påverkas vid cancer av många faktorer såväl fysiska, psykologiska, sociala som existentiella. Omfattningen och långtidseffekterna varierar och beror på många individuella faktorer, där omfattningen av behandlingen och när det gäller parrelaterad sexualitet, kvaliteten på relationen, i många studier anses vara av störst betydelse. Den exakta förekomsten av sexuell dysfunktion efter kolorektal cancer är inte definierad, men generellt anges % av cancerpatienter få någon form av påverkan på sexualiteten under olika faser av sjukdom och behandling (NIH). Olika delar av sexualiteten hänger samman och för enkelhet skulle beskrivs sexualiteten enligt de fyra huvudområden definierade av den internationella konsensusgruppen inom sexologin lust, fysiska reaktioner/upphetsning, orgasm, smärta/svårigheter. 215

216 Lust Nedsatt lust vid eller efter cancerbehandling är mycket vanligt förekommande i många studier anges närmare alla patienter drabbas av detta i större eller mindre omfattning. Anledningen är multifaktoriell och kan bland annat bero på trötthet, nedstämdhet, biverkningar av behandlingen, påverkad självbild och kroppsuppfattning, faktorer inom relationen, ändrat fokus och negativa erfarenheter såsom smärta eller bristande förmåga vid försök att återuppta sexlivet. Hormonella faktorer inverkar många gånger, men det är aldrig den enda faktorn, varför hormonsubstitution inte är en enkel lösning. Vid ooforektomi eller radioterapi mot ovarierna slås östrogenproduktionen ut. Östrogen bildas till 90% från ovarierna hos premenopausala kvinnor. Östrogen anses inte ha någon direkt inverkan på lusten, men har sekundära effekter genom att det vid östrogenbrist uppstår vulvovaginal atrofi med risk för sköra slemhinnor och smärtsamma samlag, svettningar och värmevallningar med risk för störd nattsömn, samt eventuellt påverkan på humör och stämningsläge. Vägen till ökad lust går främst genom att försöka minnas vad som tidigare väckte lust och återkoppling av positiva signaler från kroppen, det vill säga sexualrådgivning, sensualitetsträning och ibland parterapi. Fysiska reaktioner, lubrikation Om nerver som styr blodkärlen i underlivet påverkats (främst nervus hypogastricus, men även grenar av nervus splanchnicus) sker inte ökad blodfyllnad som är en förutsättning för erektion hos båda könen och lubrikation (vaginal fuktighet) för kvinnor. Den sensoriska återkopplingen från underlivet till centrala funktioner kan vara påverkad och det behövs mer stimulans för att uppnå samma känsla som tidigare. Detta kan lätt leda till negativa cirklar och gällande nedsatt lubrikation till smärtor. Vid slemhinneatrofi uppstår också lätt smärtor och obehag; även det med risk för negativa reaktioner. För män med erektil dysfunktion finns perorala PDE5- hämmare (Viagra, Cialis, Levitra ) och prostaglandinpreparat (injektion Caverject, urethrastift Bondil ), men inga motsvarande preparat finns för kvinnor. För kvinnor är lokal östrogenbehandling (vagitorier, vaginalkräm, samma som ovan för urinvägsbesvär) en grundförutsättning för att minska slemhinnebesvär. Om kvinnan erhållit radioterapi bör hon få lokal östrogenbehandling även om hon får peroral eller transdermal hormonersättning, på grund av nedsatt penetrans till fibrotisk slemhinna. Råd om glidmedel bör ges vid nedsatt lubrikation, men även förebyggande eftersom det är vanligt med oro för smärtor och torrhet. Det finns även olika fuktlotioner för vaginalt bruk (till exempel Replens och Repadina). Orgasm Orgasmstörningar är vanligt förekommande, men förekomsten är inte definierad. Orsaken kan vara neurogen, men påverkas även av andra faktorer, inklusive självbild och smärtor vid sex. Behandlingen består av sexualrådgivning. 216

217 Smärtor, svårigheter För kvinnor som genomgått rektumamputation kan det uppstå smärttillstånd i vagina vid försök till samlag till följd av ändrad vinkel av vagina vid avsaknad av rektum, men också minskad stödjevävnad i anslutning till rektum, ärrbildningar i vaginalväggen och adherenser i bäckenet. Vagina är ofta brant bakåtriktad och kan även ändra vinkel bakåt några centimeter innanför introitus vagina. Om uterus finns kvar kan ibland cervix läge ändras och utgöra ett hinder vid försök till penetration. Kvinnan och hennes partner kan behöva undervisning om den förändrade anatomin, gärna med hjälp av teckningar, och råd kring alternativa samlagsställningar. Efter radioterapi finns risk för sammanväxningar i vagina eftersom slemhinnorna ligger emot varandra i läkningsförloppet. Förebyggande insatser i form av införandet av en vaginal stav några gånger per vecka med start 4-6 veckor efter avslutad radioterapi alternativt då operationsområdet läkt anses kunna minska besvären. Behandlingen bör fortgå i två till tre år efter avslutad radioterapi enligt internationella riktlinjer. Även här bör kvinnan erbjudas vaginal östrogenbehandling enligt ovan. Östrogenbrist Förutom lokal östrogenbehandling som bör erbjudas alla kvinnor som genomgått radioterapi mot bäckenet på grund av rektalcancer eller som genomgått ooforektomi, bör man till alla premenopausala kvinnor som inte har kvar östrogenproduktion från ovarierna överväga generell substitutionsterapi för klimakteriella symtom och med tanke på risk för osteoporos och framtida hjärt-kärl-sjukdom. Om uterus finns kvar bör tillägg av gestagen ges i form av kontinuerligt tillskott. Sexualrådgivning Få patienter tar spontant upp frågor kring sexuell problematik och farhågor, men välkomnar att frågan initieras av vårdpersonalen. Informationen bör startas tidigt, gärna vid diagnos, och upprepas och anpassas utifrån patientens behov och problematik. En användbar samtalsteknik är PLISSIT-modellen (P = permission; tillåtande attityd, normalisering, LI = limitid information; begränsad och anpassad information), SS = specific suggestion; inriktade råd avseende det patienten har problem med och efterfrågar, IT = intensive therapy; expertnivå, t.ex. sexualrådgivning av sexolog, parterapi av terapeut, kirurgiska interventioner). 217

218 15. PSYKOSOCIALT OMHÄNDERTAGANDE Sammanfattning Upprepad information och tidig kontakt med palliativ enhet är viktigt. Se också kap 14 Rehabilitering, kap 17 omvårdnadsaspekter samt det nationella vårdprogrammet för Palliativ vård: Individuellt stöd Patienten skall vara väl informerad om sin sjukdom och dess behandling. Beskedet innebär ibland att patienten hamnar i en krissituation och behöver psykologiskt stöd och kristerapi för att kunna acceptera sin situation. Via olika försvarsmekanismer borttränger eller förnekar patienten den information som givits. Informationen bör därför ges vid flera tillfällen, helst både i skriftlig och muntlig form. Även anhöriga bör informeras, om patienten ej motsätter sig detta. Speciellt när en stomi måste anläggas upplever patienten ofta operationen som ett stympande ingrepp. Patienten förlorar sin förmåga att kontrollera sin tarmtömning. Rädslan för läckage, lukt och förstört sexualliv är stor. Adekvat stöd från psykolog, stomiterapeut och övrig personal minskar risken för att patienten skall isolera sig. Kontakt med ILCO skall erbjudas och helst bör patienten träffa någon likakönad och jämngammal för att få höra någon annan i samma situation berätta om hur man löser vardagliga problem och framför allt förstå att hon/han inte är ensam. Det är av stor vikt att det finns god kontakt mellan sjukvård och patient genom patientansvarig läkare och/eller patientansvarig sjuksköterska, så att patienten vet vem hon/han skall vända sig till om problem uppstår. Om möjligt bör patienten följas upp på den avdelning/klinik som primärt utrett och behandlat. Cytostatikabehandling bör dock ges på onkologisk klinik. Vid eventuell progress av sjukdomen, vilket ökar vårdbehovet, är det lämpligt att vården och ansvaret för patienten övertas av en palliativ medicinsk vårdenhet, antingen på sjukhus eller i ett hemsjukvårdsteam. Det är av stor vikt att patienten så tidigt som möjligt får kontakt med sin palliativa medicinska enhet, för att teamet med sina speciella kunskaper skall ha möjlighet att lära känna så mycket som möjligt av det friska hos patienten för att senare under sjukdomsförloppet bättre kunna svara mot patientens behov såväl fysiskt som psykiskt. 218

219 16. OMVÅRDNADSASPEKTER 16.1 Inledning Sedan 2004 och 2009 finns regionala vårdprogram för Omvårdnad vid kolorektalcancer i Uppsala-Örebro och Västra sjukvårdregionen. På uppdrag från nationella styrgruppen för kolorektalcancer har nu dessa två sammanställts för att gälla som en nationell version. Detta omvårdnadskapitel ska ses som ett övergripande dokument samt fungera som stöd och vara rådgivande vid omvårdnad av personer med kolorektalcancer. Utifrån behov och önskemål kan regionala anpassningar förekomma. Materialet bygger på evidens eller beprövad erfarenhet Kontaktsjuksköterska Bakgrund, riktlinjer och lagar Socialstyrelsen tog 2007 i samband med arbetet med riktlinjer för brösttjocktarms-ändtarmscancer och prostatacancersjukvård fram ett antal kvalitetsindikatorer. Ett av dessa är Tillgång till kontaktsjuksköterska/motsvarande med tydligt definierat uppdrag och koordinerande funktion inom respektive verksamhet. Detta är också hänvisat till i SOU rapporten 2009:11 En nationell cancerstrategi för framtiden. I den nya lagen SFS 2010:243 är det numera även reglerat att alla cancerpatienter skall ha en fast vårdkontakt, t ex en kontaktsjuksköterska. Som en följd av detta har SKLs (Sveriges Kommuner och Landsting) i sitt arbete Ännu bättre cancervård i samverkan med representanter för de sex regionala cancercentrum i Sverige startat en utvecklingsprocess som ska leda till alla cancerpatienter får tillgång till en kontaktsjuksköterska. Riktlinjer för kontaktsjuksköterskans roll och funktion och uppgifter har definierats ( Dessa riktlinjer är att Kontaktsjuksköterskan är tydligt namngiven för patienten har speciell tillgänglighet och kan hänvisa till annan kontakt när han/hon inte är tillgänglig informerar om kommande steg 219

220 förmedlar kontakt med andra yrkeskategorier utifrån patientens behov ger stöd till patienten och närstående vid normal krisreaktion vägleder till psykosocialt stöd vid behov säkerställer patientens delaktighet och inflytande i sin vård bevakar aktivt ledtider Kontaktsjuksköterskan har dessutom ett tydligt skriftligt uppdrag kunskaper som regleras av innehåll och avgränsningar i varje patientprocess ansvarar för att en individuell skriftlig vårdplan upprättas (även om den kan upprättas av andra) ansvarar för aktiva överlämningar till en ny kontaktsjuksköterska uppgiften att delta i multidisciplinära ronder/möten Kontaktsjuksköterska för kolorektalcancerpatienten Vid diagnos alternativt första kontakt med slutenvården skall patienten få en namngiven kontaktsjuksköterska. Denna kommer sedan att följa patienten genom vårdkedjan via aktiva överlämningar från de aktuella behandlingsinstanserna.. Vid varje behandlingsinstans skall dessutom finnas en namngiven sjuksköterska som ansvarar för att patientens individuella vårdplanering följs. Patienten skall alltid ha fått ett informationsblad om kontaktsjuksköterskans funktion och kontaktuppgifter. I övrigt gäller de generella riktlinjerna framtagna av SKL. En kontaktsjuksköterska i kolorektalcancerprocessen skall ha god kunskap om de olika utredningar och behandlingar som patienten kan genomgå. Hon skall vara väl insatt i de olika biverkningar och symtom som kan uppträda av sjukdom och behandling för att kunna ge råd, förutse problem och förmedla den kontakt som patienten är i behov av under vården, även när patienten är hemma. Den kontaktsjuksköterskan är en del av det multidisciplinära team som skall finnas kring patienter med kolorektalcancer och skall själv kunna ta upp frågor till teamet vid behov. På flera sjukhus har sjuksköterskeledda mottagningar för att sköta uppföljningen av patienten införts. 220

221 16.3 Psykosocialt stöd Cancer är fortfarande ett laddat ord och berör människor på olika sätt. Att få diagnosen cancer innebär att patienten konfronteras med en ny situation och erfarenhet som ska hanteras. Psykosocial intervention utgår från den enskilde patientens behov och har som syfte att hjälpa patienten att hantera sin situation genom tillgänglighet, generositet med tid, information och utbildning. Patienten behöver inte enbart hjälp med lindring av symtom och bieffekter av behandling utan kan också behöva psykosocialt stöd i den nya livssituationen. Stödet innebär att hjälpa patienten att återupprätta den egna förmågan och tillvarata resurser för att skapa möjligheter att återvända till vardags-, arbets- och samhällsliv. Identifiera de patienter som har behov av psykologiskt stöd. En kurator skall finnas kopplad till teamet för att kunna erbjuda patienter och närstående stödsamtal. Närstående bör också uppmuntras till delaktighet i vården. Individuell hänsyn måste alltid tas till kulturell bakgrund. Tolk skall alltid erbjudas vid annat hemspråk än svenska vid viktiga samtal, inte bara med läkare Social situation Det är av stor vikt att patientens sociala situation kartläggs. Många patienter har ett behov av att inkludera fler än de närmast anhöriga, men kan ha svårt att uttrycka detta. Särskilt unga cancerpatienter kan ha behov av att ha ett utökat nätverk som stöd, både under vårdtiden och efter utskrivning. Det är också viktigt att introducera patienter till de patientföreningar som finns. I den information som lämnas till patienter skall det också tydligt framgå hur kuratorn kan vara ett stöd i frågor av ekonomisk art, t ex fonder och vid kontakt med sociala myndigheter. Enligt HSL 1982:763 2g skall hälso- och sjukvården särskilt beakta ett barns behov av information, råd och stöd om barnets förälder eller någon annan vuxen som barnet varaktigt bor tillsammans med har en psykisk störning eller en psykisk funktionsnedsättning har en allvarlig fysisk sjukdom eller skada, eller är missbrukare av alkohol eller annat beroendeframkallande medel Detsamma gäller om barnets förälder eller någon annan vuxen som barnet varaktigt bor tillsammans med oväntat avlider. 221

222 Även om det är relativt ovanligt med yngre patienter med kolorektalcancer, så förekommer det. Det är därför av stor vikt att det finns ett tydligt utarbetat förhållningssätt för omhändertagandet av hela familjen i de fall patienten har minderåriga barn. Lika viktigt är det att inte förbise andra barn som kan finnas i patientens närhet, t ex barnbarns behov av stöd. Kontaktsjuksköterskan ansvarar för att barnperspektivet uppmärksammas vid diagnos, samt att det förs vidare via aktiva överlämningar till nästa instans Diagnosbesked Då patienten får sitt cancerbesked bör kontaktsjuksköterska vara närvarande för att kunna ge ett tidigt psykosocialt stöd till patient och eventuell närstående. Genom ett tidigt psykosocialt stöd skapar man förutsättningar för att ge trygghet, välmående och en framgångsrik rehabilitering. För att uppnå ett bra behandlingsresultat och ge patienten möjlighet att bearbeta sin kris är det viktigt att tidigt skapa en förtroendefull relation mellan patient och sjuksköterska. Detta har också stor betydelse för patientens upplevelse av sjukdomen. Informationen skall vara individanpassad, ges i lagom mängd och på patientens villkor. Tolk skall alltid erbjudas vid annat hemspråk. Det får inte förbises att olika etniska grupper uppfattar och hanterar cancer på olika sätt. Omvårdnadsåtgärder Lyssna aktivt, ge tid för frågor och reaktioner Aktuella insatser startas utifrån patientens omvårdnadsstatus Förmedla vid behov kontakt med andra professioner (kurator, dietist etc.) Inled individuell vårdplanering Upprepa informationen efter 3 5 dagar Fortsatt kontakt efter behov till nästa behandlingsinsats Patientinformation Namn, telefonnummer och tillgänglighet till kontaktsjuksköterska Telefonnummer och namn på övriga medlemmar i teamet t.ex. dietist och kurator Praktisk information som sjukskrivning, sjukresor och ekonomi Muntlig och skriftlig information om patientens fortsatta planerade vård Vikten av rökstopp 222

223 16.6 Vårdkedja/aktiva överlämningar Patienter med kolorektalcancer har en relativt komplicerad vårdkedja där många instanser kan vara inblandade, både före och efter en eventuell operation. Patienten skall alltid veta vem som har ansvaret för vården och vad som är nästa instans i vårdkedjan. För att kunna följa upp aktuella omvårdnadsåtgärder och ge ett så bra psykosocialt stöd som möjligt måste en aktiv överlämning mellan de aktuella vårdinstanserna ske. Detta skall ske via telefonkontakt och en omvårdnadsanteckning, där aktuellt status och pågående omvårdnadsåtgärder finns dokumenterat. Den instans som för tillfället vårdar patienten har ansvar för överlämningen till nästa instans och ansvarar också för omvårdnaden under väntetiden. Ansvaret tas över när patienten kommer på besök på den nya instansen. Om ingen behandling eller utredning pågår är kontaktsjuksköterskan den som har omvårdnadsansvaret för patienten tills behandlingen är dokumenterat avslutad Individuell vårdplan En individuell vårdplan (IVP) ska tas fram för varje patient. I den individuella vårdplanen ska framgå vilka steg i fortsatt utredning och behandling som planeras. Det ska också framgå vem eller vilka som är ansvariga för varje steg samt tidsperspektiv för dessa. Den individuella vårdplanen fastställs genom det multidisciplinära teamet i samråd med patient och eventuell närstående. Vårdplanen ska följa patienten genom vårdprocessen. Patienten ska ges både skriftlig och muntlig information om sin individuella vårdplan Generella omvårdnadssåtgärder Nedan redogörs det för de omvårdnadsåtgärder och patientinformation för det som är generellt vid behandling/omhändertagandet vid kolorektal cancer. Specifikt omhändertagande se respektive kapitel Aptitlöshet Omvårdnadsåtgärder Kontrollera nutritionsstatus Regelbunden viktkontroll Kontakta dietist vid behov Om patientens aptitlöshet beror på illamående är det viktigt att sätta in antiemetika Dela ut broschyr om kostråd mot aptitlöshet Dela ut näringsdrycker för provsmakning inför dietistkontakt 223

224 Patientinformation Informera patienten att inte försöka banta under behandlingstiden Ät energirik mat för att bibehålla vikten Passa på att äta när det är möjligt och välj den mat du tycker bäst om Ät regelbundet, det mår kroppen bäst av. Försök att äta frukost, lunch, middag och helst ett par mellanmål. Hoppa inte över måltider för att du inte är hungrig Ät hellre en liten portion än ingen alls. Lägg upp små portioner på tallriken Ingen mat är dålig mat. För den som har dålig aptit är det viktigaste att maten blir uppäten Matlagning kan förvärra aptitlösheten. Be patienten ta emot hjälp om det är möjligt Gå ut en stund varje dag för att få frisk luft och förbättra aptiten Illamående Illamående kan orsakas av grundsjukdomen i sig samt av mediciner, cytostatika och strålbehandling. Vid illamående är det svårt att kunna äta som vanligt. Det finns några tips som kan underlätta ätandet. Omvårdnadsåtgärder Grundlig anamnes: specifika frågor om illamående och kräkningar, dygnsvariation, relation till intag av läkemedel samt vilka läkemedel patienten tar, cytostatikabehandling, viktnedgång, psykosociala faktorer som ångest, oro och socialt stöd Skattning av illamående och kräkning Be patienten föra dagbok för att lättare kunna utvärdera insatt behandling Antiemetikabehandling: De patienter som får cytostatika ska behandlas profylaktiskt enligt de rekommendationer som gäller för det cytostatika de får Informera om icke-farmakologiska behandlingar som finns att tillgå, t ex akupunktur, avslappning, TENS, taktil massage Nutritionsstatus Viktkontroll Dietistkontakt vid behov Riskbedömning Uppföljning av omvårdnadsåtgärder Vid svårbehandlad illamående bör stöd i form av parenteral nutrition övervägas 224

225 Patientinformation Ät små mål men ofta Drick mellan måltiderna istället för till maten. Mycket dryck och mat samtidigt spänner ut magsäcken och kan orsaka kräkningar Undvik alltför fet mat. Det tar längre tid för sådan mat att lämna magsäcken Drick klara drycker som juice, måltidsdricka, läsk och citronvatten Matos från stekning kan upplevas som obehagligt. Välj hellre kokt eller ugnsstekt mat, eller kalla rätter. Använd köksfläkten och vädra före måltid Om det är möjligt, undvik att laga mat själv. Ha färdiglagad mat i frysen Vila efter måltiderna, gärna med huvudet högt Salt mat kan dämpa illamående. Pröva ansjovis, kaviar, buljong, salta kex, popcorn och jordnötter Pröva att äta torr och knaprig mat som rostat bröd eller kex på morgonen Undvik att äta favoriträtter vid illamående då man annars kan sätta ett samband mellan illamående och speciell mat Ont i munnen Grundsjukdomen i sig samt mediciner och cytostatika kan ge problem i form av sår, blåsor, sköra slemhinnor samt svamp i munnen. Det kan göra det svårt att äta, vilket i sin tur kan leda till risk för näringsbrist och viktminskning. Det är viktigt att berika maten och välja mat som är lätt att äta. Omvårdnadsåtgärder Kontrollera munstatus Inspektera Välja mat som är lättare att äta Kontakta tandhygienist kopplad till teamet Patientinformation Noggrann munhygien Använd mjuk tandborste Drick mycket för att fukta slemhinnorna Sug på sockerfria karameller eller tugga sockerfritt tuggummi för att stimulera salivproduktion Undvik lätt- och light produkter. Välj standardprodukter Välj mjuk, mosad eller passerad mat 225

226 Välj kalla maträtter Servera rikligt med sås till maten En smörklick på maten kan göra den lättare att äta Undvik starka kryddor, salta och syrliga livsmedel Diarré Diarré kan orsakas av grundsjukdomen, uppstå i samband med operation, cytostatikabehandling och vid strålbehandling mot mag-tarmkanalen. Patienten måste individuellt prova sig fram till vad som hjälper just dem. Det finns ingen evidens om att någon speciell kost vare sig skulle förbättra eller förvärra diarréerna. Det är viktigt att patienter med diarré inte får rådet att äta fiberfri kost. Fibrer i sig har i studier visat positiv effekt på tarmpassage och vissa fibrer främjar tillväxten av goda tarmbakterier. Vissa fiberinnehållande livsmedel är dock mer svårsmälta som t ex baljväxter, fruktskal, frukthinnor och hela korn och frön. Välj istället kokta grönsaker, finmalet grovt bröd, skalad frukt eller fruktmos. Omvårdnadsåtgärder Ta en grundlig anamnes om avföringsvanor, avföringens konsistens och patientens kosthållning Patientundervisning ges både muntligt och skriftligt Uppmärksamma och dokumentera patientens vikt, då diarré kan leda till viktnedgång, samt tecken på dehydrering Uppmuntra till ökat vätske- och saltintag. Vid svår diarré kan vätskeersättning rekommenderas vilket hjälper till att återställa vätskeoch elektrolytbalansen Kontinuerlig uppföljning och dokumentation av patientens diarré Kontakta dietist vid behov Konsultera läkare för eventuell inläggning av kraftigt dehydrerad patient Observera stomiflöde för patienter med stomi, då dessa inte alltid upplever att de har diarré vid flöden Probiotika bör rekommenderas till alla riskpatienter, eftersom studier visar på att probiotikan har en preventiv och kurativ effekt på den gastrointestinala mikrofloran Vid långvarig diarré kan kroppen få svårare att bryta ner laktos (mjölksocker). Patienten kan då vara hjälpt av laktosreducerad kost. Dietist ska kontaktas innan man ger detta råd då laktosprodukter är en viktig näringskälla för cancerpatienter 226

227 Patientinformation Kontakta alltid sjukvården vid akut diarré. Detta gäller även vid fördröjd diarré som uppkommer åtföljt av feber eller inte upphör efter 48 timmars behandling med läkemedel mot diarré Ät små måltider vid fler tillfällen än vanligt under dagen Öka vätske- och saltintag. Vid svår diarré kan vätskeersättning användas, vilket hjälper till att återställa vätske- och saltbalansen Minskat koffeinintag kan minska diarréer, eftersom koffein generellt sett skyndar på tarmpassagen Ät långsamt och att tugga maten väl. Det är bra om maten är bearbetad när den når mag-/tarmkanalen Ät/drick inte lightprodukter som innehåller sockeralkoholer som t ex sorbitol. De håller kvar vätskan i tarmen Trög mage Trög mage kan orsakas av grundsjukdomen, mediciner och cytostatikabehandling. Omvårdnadsåtgärder Ta en grundlig anamnes om avföringsvanor och patientens kosthållning Patientundervisning, ge både muntlig och skriftlig information. Undvik starka kryddor, salta och syrliga livsmedel Var fysiskt aktiv om möjligt Drick rikligt Katrinplommondryck Blötlagda katrinplommon, aprikoser Proviva, Dofilus eller liknande produkter innehåller en bra bakteriekultur Juice och söta drycker kan fungera som lätt laxerande Obstipation Omvårdnadsåtgärder Kartlägg avföringsvanor. Informera om risken för förstoppning och ge råd och information om läkemedel som finns tillgängliga Be patienten föra dagbok för att bättre kunna följa mönster och ge förebyggande behandling Kontakta dietist vid behov Vid misstanke om ileus skall kontakt tas med kirurg, antingen direkt eller via patientens kontaktsjuksköterska 227

228 Patientinformation Försök att dricka mycket och äta fiberrik mat Fysisk aktivitet/motion minskar risken för obstipation 16.9 Nutrition Se också kap 9, sid 60, Perioperativ vård/optimering inför kirurgi. Säkerställande av nutritionstillförsel vid kolorektal kirurgi är en central del i vårdprogrammet som kallas för ERAS (Enhanced Recovery After Surgery). Preoperativt intag av kolhydrathaltig dryck, oavsett preoperativt nutritionsstatus, har visat sig minska postoperativ insulinresistens och även obehag som törst, hunger, oro och illamående. Denna behandling ska ske enligt SFAI s (Svensk Förening för Anestesi och Intensivvård) kriterier om preoperativ fasta, då ERAS rutin inte är lämplig för vissa patienter. Efter operationen är målet att så snabbt som möjligt få patienten tillbaka till ett normalt intag av näring. Patienter med kolorektalcancer kan drabbas av nutritionsproblem som nedsatt aptit, smakförändringar, illamående, diarré och förstoppning i samband med sjukdom och behandling. Det är lättare att förebygga undernäring än att i efterhand behandla den och därför är det viktigt att redan i ett tidigt skede identifiera riskpatienter och sätta in nutritionsbehandling. Riskbedömning eller screening av patienter med kolorektalcancer ska vara en rutin vid varje vårdkontakt både innan och efter operation och vid cytostatika- och strålbehandling. Längd och vikt ska mätas, BMI räknas ut och patienten tillfrågas angående aptit, ätsvårigheter och ofrivillig viktförlust. Även överviktiga patienter kan vara undernärda; BMI kan visa ett normalvärde men patienten kan ha haft en kraftig viktminskning och förlust av muskelmassa under kort tid. Patienten behöver information om värdet av ett adekvat näringsintag inför och efter operation samt vid onkologisk behandling Nutritionsbedömning av patienter Ofrivillig viktförlust 10 % förlust av normalvikt under 3-6 månader eller 5 % under en månad. Ätsvårigheter Undervikt Aptitlöshet, illamående, smakförändring, tidig mättnadskänsla, förstoppning, tugg-/sväljsvårigheter. BMI <20 om <70 år eller <22 om 70 år. 228

229 Åtgärder vid undernäring eller risk för undernäring Om patienten är inneliggande ska energi- och vätskeintag registreras under 2-3 dygn. Patientens energibehov räknas normalt som 30 kcal x vikt i kg. Planera nutritionsbehandling utifrån energiintag och energibehov Erbjud patienten E-kost, energirika mellanmål och näringsdrycker Önskekost vid behov. Undvik lätt- och light produkter Skapa dietistkontakt. Dietisten kan ge individuellt anpassade kostråd och förskriva näringsdrycker vid behov för att optimera näringsintag både preoperativt och postoperativt samt i samband med cytostatikaoch strålbehandling Vid otillräckligt intag per os trots insatta åtgärder bör enteral/parenteral nutrition övervägas Viktutveckling, nutritionsproblem och åtgärder ska utvärderas och uppdateras vid behov Viktutveckling, nutritionsproblem och åtgärder ska överrapporteras till nästa vårdgivare Kosttillägg Enligt rekommenderad måltidsordning och energifördelning för respektive måltider på sjukhuset ska frukost och mellanmål täcka minst 50 % av dagens totala energiintag. Många patienter har behov av kosttillägg/näringsdrycker när intag av vanlig mat och dryck inte räcker till för att tillgodose näringsbehov. Kosttillägg är framförallt ett komplement till maten och intas oftast som mellanmål. God effekt av kosttillägg har påvisats postoperativt där viktförlusten och svaghet minskas och patienten återhämtar sig snabbare. Innehållet i olika kosttillägg varierar. Dietist bör därmed rådfrågas angående lämpliga produkter. Förskrivning av kosttillägg i hemmet kan behövas vid behov av fortsatt nutritionsbehandling Rökning i samband med operation och strålbehandling Se också kap 9, sid 62 Perioperativ vård/optimering inför kirurgi. Rökning är starkt relaterat till vissa cancerformer. Rökare har generellt sämre syresättning i kroppen vilket kan påverka behandlingsresultatet. När det gäller kirurgiskbehandling drabbas rökare oftare av komplikationer som t ex försämrad sårläkning. 229

230 Under strålbehandling är rökning negativt för alla patienter. Forskning har visat att patienter som röker under strålbehandling löper ökad risk att drabbas av kraftigare biverkningar från hud och slemhinnor än icke rökare. Patienten bör inför första besöket på kirurgiska och onkologiska kliniken få information om vikten av att sluta röka. Informera om vilken hjälp som finns att tillgå för att uppnå rökstopp, eller försök till uppehåll under behandlingsperioden. Patienten behöver under behandlingstiden få stöd och uppmuntran i sitt försök att sluta röka Strålbehandling Se också kap 9.7 Strålbehandling, sid 93 Strålbehandling vid rektalcancer används huvudsakligen för att minska risken för ett lokalt återfall och för att uppnå operabilitet vid en primärt icke operabel tumör. Palliativ strålbehandling ges vid tillfällen då patienten har smärtor eller blödningar från tarmen. Vid koloncancer är strålbehandling ovanligt eftersom tarmen inte går att fixera samt att tunntarmar ligger nära Förberedelser På strålbehandlingsavdelningen görs en CT-undersökning för att kunna planera strålbehandlingen. Besöket tar ca minuter och görs ofta ca 1-2 veckor innan behandlingen startar. Läkare på strålbehandlingen avgör vilket tumörområde som ska strålbehandlas samt vilka områden som ska undvikas för att skona känsliga organ. Som underlag används de röntgenbilder som togs på CTundersökningen. Därefter planerar specialistsjuksköterskor eller sjukhusfysiker med hjälp av datorer och specialkunskap hur detta område ska strålas för bästa resultat. Dosplanen ska sedan godkännas av läkare. Patienten får en individuell dosplan som ligger till grund för strålbehandlingen som ges av strålbehandlingspersonal på behandlingsrummet. Första behandlingstillfället tar ca minuter. Det är positioneringen på behandlingsbordet och bildtagning med bedömning som tar tid första gången, själva strålningen för varje fält tar mindre än en minut. Resterande behandlingar tar ca 15 minuter varje gång. 230

231 Patientinformation Tidplan för behandlingen och antal behandlingar Vad som kommer att hända vid besöken på strålbehandlingsavdelningen Vikten av att patienten ska ha en fylld urinblåsa samt ligga stilla och avslappnad under behandlingen Kostens betydelse. Uppmärksamma patientens nutritionsstatus och erbjud vid behov dietistkontakt Biverkningar och dess behandlingsmöjligheter Personaltillgänglighet (namn, telefonnummer, dagvård/avdelning) Strålbehandlingsreaktioner Se också kapitel 9.7 strålbehandling, sidorna Patientens status följs upp dagligen av ansvarig sjuksköterska som strålbehandlar patienten. Patienten ska få instruktioner om egenvård och hjälp med de biverkningar som kan uppkomma under behandlingsperioden. Man följer även upp patientens allmäntillstånd och sätter in lämpliga medicinska åtgärder/omvårdnadsåtgärder. Strålreaktion är relaterad till dos och område. Under reparationsfasen uppstår strålreaktioner hos de friska cellerna. Dessa delas in i tidiga (akuta) och sena reaktioner. Tiden det tar innan de tidiga reaktionerna från strålbehandlingen uppkommer varierar mellan dagar efter första behandlingen. Graden av reaktioner är individuell och beroende på behandlad volym, totaldos, fraktionsdos och behandlingstid Tidiga (akuta) strålreaktioner Gastrointestinala biverkningar Tarmslemhinnan är mycket känslig för strålning. Vanliga biverkningar efter strålning i detta område är: Aptitlöshet och viktnedgång Illamående Diarréer Magknip Tarmträngningar Ökad slembildning från tarmen 231

232 Aptitlöshet och viktnedgång Illamående Mekanismerna bakom illamående och kräkningar vid strålbehandling är inte helt kända. Frisättningen av signalsubstansen serotonin från strålskadade celler i tarmväggen med en aktivering av vissa receptorer, som sedan signalerar till kräkcentrum, anses vara en orsak. Graden av illamående varierar stort mellan olika individer och kan bero på olika faktorer. Diarré Vid strålbehandling mot tarmen löper patienten risk att drabbas av diarré. Vid konkomitant cytostatika ökar risken ytterligare. Strålbehandling av buken orsakar strålskador i tarmens mucosa, det vill säga tarmluddet blir påverkat och får minskad förmåga att absorbera vätska, salter och näring. Detta resulterar i en obalans mellan absorption och sekretion av vätska. Blåsbesvär Kan yttra sig i form av täta trängningar, sveda, ökad miktionsfrekvens, inkontinensbesvär eller urinvägsinfektion. Omvårdnadsåtgärder Vid misstanke om bakteriell infektion tas urinprov Vid svåra trängningar kan patienten behöva analgetika enligt lokala PM Hudreaktioner Hudirritation kan uppstå i och runt anusområdet och insidan av skinkorna. Här kan huden bli röd och ibland skinnflådd på grund av strålningen. Även klåda och sveda förekommer. Rökning i samband med strålbehandling ökar risken för kraftigare reaktioner i huden i form av rodnad och sår. Omvårdnadsåtgärder Hudreaktioner bedöms efter lokala PM Omläggning av sårig hud med fuktighetsbevarande förband. Fixation med mjuka nätbyxor Smärtlindring i form av tabletter och/eller bedövningsgel Använd smärtstillande/antiinflammatorisk rektalkräm mot klåda eller smärta i form av rektal salva/stolpiller. Denna salva bör inte strykas på inför strålbehandlingen 232

233 Patientinformation Daglig tvätt i det irriterade området med ljummet vatten och tvättkräm/intimolja och klapptorkas torrt Avsvalnat kamomillte lindrar lokala besvär (att sitta i eller badda med) Smörj med intimolja över det irriterade området Undvik skav och friktion, använd löst sittande kläder Undvik uttorkande krämer t ex zinksalva, inotyolsalva, puder eller dylikt Undvik extrema temperaturskillnader t ex bastubad Undvik rakning Undvik att klia, riva och gnugga kraftigt i behandlingsområdet Neurologiska symtom Svullnader inom behandlingsområdet kan ge symtom i form av radiculit (ischiasliknande smärta, gäller oftast de patienter som får den korta strålbehandlingen 5x5 Gy). För att undvika bestående skador på nerver är det viktigt att patienter får information om att detta kan hända. Fråga inför varje behandling om patienten har smärta eller annat obehag i nedre delen av ryggen och eventuellt ut i benen. Om symtom finns eller uppstår, kontakta läkare. Smärta Patienten kan få besvär i form av rodnat och irritation i underlivet och smärta vid avföring. Dessa problem berättar patienterna inte gärna spontant om. Därför måste personalen vara lyhörd och ställa de rätta frågorna. Omvårdnadsåtgärder Smärtor vid avföring kan lindras med suppositorier eller smärtstillande/antiinflammatorisk rektalkräm Lämpligt smärtstillande läkemedel i form av tabletter/gel ordineras av läkare Minska diarréer eller förhindra förstoppning med hjälp av lämplig medicin Använd hudvänliga förband Patientinformation Meddela personal om smärtor uppkommer, så att lämplig åtgärd kan sättas in. Underlivsbesvär Strålbehandling mot bäckenet kan ge besvär i slemhinnan i vagina och vulva beroende på hur strålfälten ligger och var tumören sitter. Patienten kan få besvär i form av rodnad, klåda, torrhet, smärta, svamp, sår, sveda och irritation i underlivet. Irritation och klåda kan bero på svampinfektioner i underlivet och skall behandlas med läkemedel. 233

234 Omvårdnadsåtgärder Om huden är hel, torr och rodnad på de yttre blygdläpparna och på venusberg kan man använda mjukgörande kräm och kortisonkräm (enligt läkarordination) Om huden eller slemhinnan är rodnad, sårig och smärtsam, kan man använda lokal bedövande gel t ex Xylocaingel och/eller smärtlindrande medicin Om inre blygdläppar är torra kan man använda någon form av fuktgel Vid svamp, som ska konstateras av läkare, används antimykotikum i form av vaginala suppositorier eller kräm. Patientinformation Ge muntlig och skriftlig information om egenvård Använd mjuka bomullsunderbyxor Informera patienter om att det är viktigt att de säger till om de får besvär, så att lämplig åtgärd kan sättas in Tvätta underlivet med intimtvätt istället för tvål om huden är mycket irriterad samt använd intimolja efter tvätt Sena strålreaktioner Sena biverkningar uppträder månader till år efter strålbehandlingen. Dessa biverkningar drabbar en del patienter och är av kronisk typ och kan vara svåra att behandla eller symtomlindra. De undviks numera i möjligaste mån genom modern fraktionering och behandlingsteknik. Patienten kan få problem med intolerans mot grova fibrer gaser, uppspändhet i magen buksmärtor ökad risk för ileus/subileus lös avföring/kroniska diarréer avföringsinkontinens fistelbildningar nedsatt erektionsförmåga minskad sexuell funktion minskad sexuell lust vaginal torrhet vid samlag smärtor vid samlag sköra slemhinnor vaginal stenos beroende på strålfältens placering 234

235 Vid höga stråldoser mot äggstockarna upphör ägglossningen och menopaus inträder. En genomgången strålbehandling innebär en ökad risk att andra maligniteter skall uppstå som en följd av de mutationer som strålningen förorsakar Sexualitet Det finns många olika faktorer som kan bidra till att den sexuella aktiviteten minskar. Det kan ha både fysiologiska och psykologiska orsaker. Kvinnor Vid strålbehandling av rektalcancer går fertila kvinnor in i menopaus. Av den anledningen bör unga kvinnor erbjudas att spara ägg. Efter strålbehandling mot vagina kan väggarna i slidan läka samman - s k vaginal stenos. För att förhindra och minimera vaginal stenos bör kvinnor återuppta samlivet så fort de akuta biverkningarna läkt och använda vaginal dilatator lång tid efter behandlingen eftersom vaginal stenos är en långsam process som kan pågå upp till två år. Det är viktigt att patienten får information och undervisning om detta. Män Vid strålbehandling av rektalcancer blir alla fertila män sterila om inte testiklarna skyddas. Därför bör de erbjudas att spara spermier. Strålbehandling kan ge nedsatt/utebliven erektionsförmåga. Fortsatt sexuell aktivitet kan stimulera erektionsförmågan. Potenshöjande läkemedel eller tekniska hjälpmedel kan ofta minska problemen. Rökare drabbas i högre grad än ickerökare. Kontakt med uroterapeut rekommenderas i samband med strålbehandling/operation. Omvårdnadsåtgärder Var öppen med att tala om sexualitet och inbjud till samtal om detta. Kontakta vid behov sexolog eller gynekolog Muntlig information om sena biverkningar som kan uppkomma i det bestrålade området Kontakt med uroterapeut gynekolog vid behov Patienten ska erbjudas sexuell rådgivning och behandling vid behov 235

236 16.13 Kirurgi Primär behandling av kolorektalcancer är kirurgi. Beslut om behandling skall föregås av preoperativ utredning och överväganden i ett multidisciplinärt behandlingsteam, där även patientens kontaktsjuksköterska deltar. I de fall då tumören inte kan opereras bort kan palliativa åtgärder blir aktuella, se kap 17. Preoperativ omvårdnad Det är viktigt att patienten är medicinskt, fysiskt och psykiskt väl förberedd inför operation. Betona för patienten vikten av att, om möjligt, röra på sig och vara aktiv för att vara i så god kondition som möjligt inför operationen. Innan den planerade operationen skall patienterna få information via ett preoperativt besök med samtal med sjuksköterska, kirurg, sjukgymnast, anestesiolog samt, i förekommande fall stomiterapeut. Se också kap 9. Omvårdnadsåtgärder Sjuksköterskan skall vid inskrivningen följa upp: patientens individuella vårdplan att patienten är införstådd med kommande operation att aktuella provtagningar är utförda enligt PM längd, vikt, BMI, POX, avföringsvanor och eventuella behov av inkontinenshjälpmedel nutritionsstatus. Vid behov lägga upp en nutritionsjournal samt kontakta dietist. Vid behov skicka med näringsdrycker hem smärtanamnes om behov av bladderscan finns på lågt sittande anastomoser/rektumamputationer. att eventuell stomimarkering är genomförd att namn och telefonnummer till anhöriga finns angivet i journalen socialt nätverk, eventuellt behov av eftervård/hjälp att utskrivningsplanering påbörjas om patienten är i riskgrupp för MRSA, odla enligt gällande direktiv Patientinformation När patienten skall infinna sig på avdelningen samt beräknad vårdtid. Allmän information om avdelningen patienten skall vårdas på, besökstider, telefonnummer m.m. Förberedelse inför operation som skall göras, eventuell laxering, dusch o s v 236

237 Vikten av rökstopp inför operation. Kostinstruktioner pre- och postoperativt. Information om tillgänglighet till dietist. Postoperativ aktivitet enligt ERAS program. Smärtlindring, hur VAS-skalan fungerar Ev. KAD, cystofix, dränage och sond Tillgänglighet till kurator och, vid behov, stomiterapeut Inkontinenshjälpmedel Information om deltagande i kvalitetsregister och biobankslagen. Studier i samband med operation Postoperativ omvårdnad När patienten har kommit tillbaka från uppvakningsavdelning skall han/hon fortsätta att övervakas för att i tid kunna uppmärksamma uppkomna komplikationer. Med hjälp av en standardiserad vårdplan kan komplikationer i stor utsträckning förebyggas och vårdtiderna minskas. Omvårdnadsåtgärder Daglig temp samt vid behov Daglig vikt postoperativt Kontroller såsom puls, blodtryck, POX, andningsfrekvens Utvärdering av vätskebalans. Vid avvikelser skall åtgärder vidtagas enligt lokala direktiv Bukstatus och tarmfunktion skall följas och utvärderas. Daglig smärtskattning Postoperativ aktivitet enligt ERAS program Sjukgymnastiska insatser förbättrar respirationen och minskar risken för postoperativa lungkomplikationer. Den enklaste och mest effektiva metoden att öka lungvolymen och påskynda återhämtning är mobilisering som inkluderar allt från förflyttning från liggande till sittande, stående och gående. Effektivt är även djupandningsövningar med eller utan motstånd på utandningen. Ett vanligt hjälpmedel för att öka trycket i luftvägarna är PEPmask/munstycke Nutrition Kost- och vätskeintag skall registreras och utvärderas kontinuerligt. Ett målvärde bör vara minst 800 kcal/dag de första tre dagarna, i form av kolhydrater. Vid behov läggs nutritionsjournal upp. En dietist skall finnas kopplad till avdelningen. Mår patienten illa skall orsaken till illamåendet identifieras för att rätt åtgärd skall kunna vidtas. Se även kap 9 perioperativ vård samt avsnitt16.9 Nutrition. 237

238 Aktivitet Patienten skall vara välinformerad om vikten av snabb mobilisering och motiveras till detta. Vårdpersonalen skall vara aktiv i sitt stöd till patienten gällande mobilisering och andningsträning. Målet är att patienten skall återgå till sitt habitualtillstånd så snart som möjligt Smärta Smärtlindringen anpassas individuellt och skall utvärderas och dokumenteras kontinuerligt med VAS-skala. Det är viktigt att patienten har en rimlig förväntan på sin smärtlindring. En välinformerad patient kräver ofta mindre smärtlindring. Morfinpreparat bör undvikas om möjligt relaterat till biverkningar. Patienter som redan tidigare har en smärtproblematik bör ha kontakt med speciellt smärtteam Elimination Efter bukingrepp tar det oftast 2-3 dagar innan tarmperistaltiken normaliseras. Paralytisk ileus är vanligt och patientens bukstatus kontrolleras. Patienten skall informeras om att det kan ta lång tid för tarmen att fungera som vanligt och att avföringen kan vara tunnare och betydligt mer frekvent den första tiden efter operation. För patienter med stomi, se avsnitt om stomi. Eventuell urinkateter dras på läkarordination och patientens miktion kontrolleras noga. Har en stor mängd resurin observerats preoperativt är det mycket troligt att detta kvarstår efter operationen. Hur detta skall åtgärdas avgörs av ansvarig kirurg Hud Operationsområdet, buksår och perinalt sår vid rektumamputation, skall inspekteras dagligen men ej röras om det inte finns tecken på infektion. Rodnad, svullnad, ömhet och lokal smärta skall dokumenteras och rapporteras till ansvarig läkare. Perianala sår kan vara smärtsamma och patienten skall erbjudas sittkudde som avlastning. Riskpatienter för att utveckla trycksår skall identifieras. Eventuellt dränage inspekteras dagligen. Kontroll skall göras av insticksställe. Dränmängd och färg på vätskan dokumenteras i journal. Dränage dras på ordination. 238

239 Komplikationer Som vid all kirurgi finns risker för komplikationer, såsom blödning/chock övriga cirkulatoriska komplikationer, t ex lungemboli, lunginflammation, DVT, lungödem, hjärtinfarkt, sepsis sårkomplikationer, t ex rupturer, infektioner, hematom, serom urinvägsinfektion Specifika postoperativa komplikationer/funktionsstörningar Anastomosinsufficiens, ett läckage vid anastomosen kan leda till peritonit och ge tecken som feber och kraftig buksmärta. Det är viktigt att alltid tänka på anastomosinsufficiens om patienten inte mår bra speciellt om patienten har haft ett normalt postoperativt förlopp. Intra-abdominell abscess är vanligare om ingreppet gjorts i en kontaminerad bukhåla. Tecken kan vara feber, djup buksmärta och nedsatt allmäntillstånd. Paralytisk ileus kan leda till fekala kräkningar och ventrikelretention. Utebliven gasavgång och uppblåst buk i flera dagar postoperativt är tecken på att magen inte kommit igång. Flöden ur en stomi eller kraftiga diarréer är vanliga störningar postoperativt. Vanligtvis stabiliseras tarmfunktionen spontant, men det kan ta veckor till månader och kan i det akuta skedet behöva kompenseras med vätska/dropp. Fistlar visar sig oftast som avföring i operationssnittet, men kan också uppträda i andra förbindelser, t ex i ett gammalt dränhål eller till urinblåsan, vanligast vid avancerad cancer och malnutrierad patient. Tarmfunktion. Det är inte ovanligt med störd tarmfunktion efter tarmkirurgi vilket kan leda till inskränkningar i det sociala livet. Avföringen kan bli oregelbunden och ganska lös men brukar förbättras med tiden. Vid främre resektion blir tarmfunktionen mer eller mindre påverkad beroende på anastomosens höjd. Med en kolonreservoar har de mest påtagliga funktionstörningarna, d v s trängningar och inkontinens förbättrats. Blåsfunktionen kan ibland bli rubbad p g a. nervskador under operationen. Detta gäller främst låga ingrepp. Patienten kan ibland behöva gå hem med en KAD. 239

240 Sexualfunktion. Störst risk för funktionsstörning är vid strålning och kirurgi för rektalcancer. Män kan få bekymmer med retrograd ejakulation eller att erektionen går förlorad. Vid rektumamputation hos kvinnan kan vagina falla bakåt vilket medför att sekret inte dräneras normalt. Detta kan påverka hygien och sexualfunktionen. Även cancerdiagnosen i sig kan ge upphov till kroppsliga och känslomässiga förändringar och det är viktigt att detta uppmärksammas och följs upp Utskrivning All planering för kommunala insatser eller hemsjukvård skall ske i god tid. Innan hemgång skall ett särskilt utskrivningssamtal ske med läkare samt ansvarig sjuksköterska. Vid detta samtal skall patienten få information om eventuell eftervård och eventuella remisser till distriktssjuksköterska lämnas. En skriftlig och muntlig information lämnas. I informationen skall tydligt framgå vilka symtom som kan förväntas efter hemgång, när och hos vilken instans man skall söka vård, samt vilka telefonnummer som är aktuella. Nästa steg i uppföljning och behandling måste framgå klart och patienten bör ha fått en återbesökstid och även veta när ett eventuellt PAD-besked skall lämnas. Telefonnummer till rätt instans för förfrågningar skall lämnas Omvårdnad vid stomi Att få en stomi är för många ett stort trauma, och vårdpersonalen kan underlätta genom att informera och vara till stöd och hjälp. Stomiterapeut eller vårdpersonal med erfarenhet inom stomivård ger patienten muntlig och skriftlig information i god tid innan operationen. Information ska även ges där oklarhet finns om stomi kommer att behövas eller inte. Patienten ska erbjudas att ha med sig närstående som stöd. Var uppmärksam på att kulturella bakgrunder kan påverka upplevelsen av att ha stomi Preoperativ omvårdnad Omvårdnadsåtgärder Stomiläget markeras av stomiterapeuten i samråd med patienten. Vid komplicerad bukkonfiguration sker stomimarkeringen i samråd med tarmkirurg. Patienten bör ha egna kläder på sig vid tillfälle för markeringen Stomibandage förevisas och patienten informeras om att hon/han får undervisning och träning i stomibandagering på sjukhuset och om den fortsatta uppföljningen på stomimottagning efter hemgång 240

241 Genomgång av kostråd Patienten informeras om att en stomi i allmänhet inte är något hinder i yrkeslivet, eller för att utöva fritidsaktiviteter och att det går bra att bada med stomibandaget på Samtal/information om hur stomin och det kirurgiska ingreppet kan påverka sex- och samliv Patientinformation Informationsbroschyr om aktuell stomi Information om aktuell patientorganisationen Postoperativ omvårdnad Undervisningen påbörjas så snart patienten fysiskt och psykiskt orkar detta. Omvårdnadsåtgärder Stomins utseende och cirkulation inspekteras och dokumenteras dagligen. Vid avvikelser konsulteras ansvarig kirurg Stomibandaget kontrolleras. De första postoperativa dygnen används tömbar genomskinlig stomipåse. Vid tvådelsbandage byts påsen varje dag när det börjat komma avföring efter operation. Plattan byts vid behov eller när patienten ska träna på att byta den. Vid endelsbandage byts påsen varje dag sedan det börjat komma avföring. Stomibandage provas ut av stomiterapeut Patienten får ett utprovat och anpassat stomibandage och eventuella tillbehör Suturer runt stomin tas bort enligt PM. Bygel eller stav vid loopileostomi/ transversostomi tas bort enligt PM Patientinformation Patienten ges undervisning i noggrann hudvård Patientundervisning och samtal om problem efter stomioperationen fortsätter kontinuerligt under sjukhusvistelsen och vid de återkommande uppföljningsbesöken Komplikationer Informera patienten om komplikationer som kan förekomma, vissa kan komma ganska snart efter operationen, andra förekommer i ett senare skede. Ansvarig kirurg informeras om komplikationer uppkommer. 241

242 Tidiga komplikationer Stominekros Normalt är slemhinnan blekt skär eller rosafärgad. Under de första dagarna efter operationen kan stomin bli ödematös. Tillkommer en cyanotisk missfärgning, eller gradvis av blekning kan detta vara ett tecken på cirkulationsrubbning. Stomiflöde Vattentunna diarréer (drabbar oftast ileostomiopererade) kan vara ett akut eller ett kroniskt problem. Det kan uppstå postoperativt eller vid en gastroenterit och kan leda till akut dehydrering. Behandlingen är olika vid dessa tillstånd. Observationer vid stora stomiflöden Minskad urinvolym Surrningar i händer och fötter Muskelkramper i buk eller ben Illamående och kräkningar Muntorrhet Lågt blodtryck yrsel Trötthet Förvirring Åtgärder vid akut stomiflöde Svält vid gastroenterit men oftast inte postoperativt Mätning av avföringen Koppla patientens stomipåse till sängpåse eller sätt på en magnumpåse Urinmätning Vikt dagligen HB, Na, K, Krea Peroral salt- och vätskeersättning Parenteral vätsketillförsel Observera diabetespatienter som äter Metformin ( Hud Hudkomplikationer runt stomin är det vanligaste problemet som patienterna har. Avföringsläckage kan orsaka hudskador på grund av bristande bandageringsteknik eller felaktiga bandage. Det kan vara från en liten rodnad till ulcererad hud. I sällsynta fall kan det bero på allergi eller infektioner. 242

243 Separation Stomin kan lossna från den omgivande huden, både med suturer eller när dessa är borttagna. Separationen kan bli allt från endast delvis och grunt, till totalt och djupt. Små och ytliga separationer läks ofta från botten, i annat fall kan en resuturering eller rekonstruktion av stomin vara aktuell Sena komplikationer Stomiretraktion/stomiprolaps En brist i förankringen till bukväggen gör att stomin antingen glider in eller hamnar i eller under hudplan vilket kan leda till bandageringsproblem. Om stomin glider ut (prolaberar) (vanligast vid dubbelpipiga transversostomier) kan förutom ett bandageringsproblem även ett estetiskt problem uppstå, då stomiprolapsen kan bli mycket stor. Om ödem uppstår kan det bli cirkulationsrubbningar. Stomistenos/striktur Stomin blir för trång, så att avföringen inte kommer ut och kan behöva revideras kirurgiskt. Parastomalt bråck Det är inte ovanligt med ett bråck som beror på en försvagning i bukväggen där stomin lagts fram. Parastomalt bråck är mera vanligt vid kolostomier än vid ileostomier. En bråckgördel kan hjälpa men vissa fall kräver operation.. Övriga problem Något som inte kan räknas till komplikationer, men som ändå skapar problem är avföringsläckage. Andra olägenheter för patienten är hudproblem runt stomin, allt från rodnad till ulcererad hud samt granulom. Dessa problem beror oftast på bristande bandageringsteknik eller felaktigt utprovat bandage, i sällsynta fall kan det bero på allergi eller infektioner Hemplanering Vid hemgång är målet att patienten utifrån sina förutsättningar, ska ha sådana kunskaper om sin stomi och dess skötsel att han/hon känner sig tryck i sin nya situation. Vid behov ska kontakt även vara etablerad med andra vårdgivare för stöd och hjälp och omvårdnadsepikris skriven. 243

244 Inför hemgång ska patienten Kunna bandagera sin stomi själv eller erforderlig hjälp vara ordnad Få ett utprovat stomihjälpmedel förskrivet och extra material medskickat hem Erhålla uppföljningstid på stomimottagning Patientinformation De patienter som genomgått en rektumamputation ska informeras om att läkningen av det perineala såret ofta tar tid, kan vara smärtsamt och att fantomfenomen kan upplevas De patienter som har rektum kvar ska informeras om att de fortfarande kan känna trängningar och att de kan behöva gå på toaletten för att tömma tarmen på slem som bildats Efter nedläggning av stomi De stora besvär som rapporteras efter stominedläggning är frekventa toalettbesök, trängningar, diarré, inkontinens och läckage av avföring. Förbered patienten på vilka besvär som stominedläggningen kan medföra. Många patienter är inte förberedda på besvären som kan uppstå och kan känna sig sämre än de förväntat sig Behandling med cytostatika/antikroppar Se även kap 9 och 12. Definitioner Neoadjuvant behandling = preoperativ behandling Kurativ behandling = behandling som syftar till bot Adjuvant behandling = postoperativ behandling för att förebygga risken för återfall. Palliativ behandling = understödjande behandling när bot inte längre är möjlig Konkomitant behandling= kombinationsbehandling, t. ex. med strålbehandling och cytostatika 244

245 Information inför och vid start av onkologisk behandling Syftet med informationen är att: skapa trygghet hjälpa patienten att återta kontroll över situationen göra patienten väl förberedd inför start av behandlingen få följsamhet/compliance till behandlingen Information om behandlingen kan ges i anslutning till det läkarbesök då patienten får veta vilken behandling som är planerad eller vid ett separat besök med sjuksköterska. Denna uppföljande information bör vara kortfattad och ges av ansvarig sjuksköterska. Informationen ska ges i en lugn och ostörd miljö. Patienten bör uppmuntras att ha en närstående med sig vid informationstillfällena, men all information sker på patientens villkor och skall anpassas efter individen. Den mer ingående informationen kan ges i samband med start av behandlingen då den behandlande sjuksköterskan bör ha tidsutrymme att i lugn och ro ge information och behandling. Skriftlig information om aktuell behandling och biverkningar skall lämnas ut. Det skall tydligt framgå vad patienten själv skall observera mellan behandlingarna och när han/hon skall kontakta sjukvården. Telefonnummer skall finnas angivet till berörda instanser. Följ de lokala riktlinjer och checklistor som finns utarbetade för den egna verksamheten Cytostatikabehandling Vid multidisciplinär konferens tas beslut om eventuell neoadjuvant, adjuvant eller palliativ cytostatikabehandling. Patientinformation Vad som händer behandlingsdagen (PVK, SVP, CVK, PICC-line, infusioner, injektioner, tabletter, tidsåtgång) Tidplan för behandlingar. Hur många kurer är planerade Biverkningar och behandlingsmöjligheter av dessa Personaltillgänglighet (namn, telefonnummer, dagvård/avdelning) Venaccess/extravasering Många cytostatika är kärlretande och vid extravasering också vävnadstoxiska. Därför är det viktigt att redan inför start av cytostatikabehandling se över patientens kärlstatus och välja passande venaccess utifrån cytostatikaregim, behandlingslängd, patientens situation och behov. 245

246 Smärta och sveda vid injektionsstället är de tidigaste symtomen på extravasering av cytostatika. Senare uppträder inflammationssymtom som rodnad, svullnad och ömhet. Beroende på vilket preparat som används kan allt från lindriga symtom utan bestående förändringar till blåsbildning, sår och nekroser uppstå. Följ lokala anvisningar Biverkningar När det gäller palliativ behandling med symtomlindrande syfte är det viktigt att särskilja biverkningar av cytostatikabehandling från symtom på sjukdomsprogress. Det är också viktigt att skilja på förväntade biverkningar samt de av allvarligare karaktär som kan leda till att behandlingen måste avbrytas eller dosjusteras. Dokumentation med utvärdering av insatta omvårdnadsåtgärder ska göras för att hitta en acceptabel balans mellan biverkningar och behandling. Illamående och kräkningar En vanlig och för många besvärlig biverkan är illamående och kräkning. Det är individuellt förekommande och drabbar därför patienterna i olika grad. Ofta beror illamåendet på flera faktorer. Man delar in det cytostatikarelaterade illamåendet i akut illamående med början inom 0-24 timmar fördröjt illamåendet med början efter 24 timmar betingat (psykologiskt/förväntat) illamående Forskning visar att det fördröjda illamåendet oftast är svårare att komma åt och att det är ett större bekymmer än vad personalen tror/skattar. Omvårdnadsåtgärder Gör en riskbedömning av sannolikheten för illamående och dokumentera. Använd instrument för utvärdering och uppföljning Be patienten föra dagbok för att lättare kunna utvärdera insatt behandling. Förebygg illamående med antiemetika beroende på vilket cytostatika som skall ges Informera om icke-farmakologiska behandlingar som finns att tillgå, t ex akupunktur, avslappning, TENS, taktil massage Kontrollera nutritionsstatus. Om tidigare nutritionsplan finns upplagd, följ och utvärdera denna. Lägg vid behov upp ny nutritionsplan Kontakta dietist vid behov 246

247 Patientinformation Se Generella omvårdnadsåtgärder Håravfall Håravfall är vanligt förekommande men orsakas inte av all cytostatika. Hårbotten kan bli öm. Ibland blir håret bara lite tunnare och mjukare. All kroppsbehåring kan påverkas. Att tappa håret upplevs ofta som väldigt smärtsamt och jobbigt och det är viktigt att veta att det växer ut igen efter avslutad behandling. Slemhinnor Slemhinnorna i kroppen påverkas ofta. Ögonen kan bli irriterade, kännas grusiga och ge ett ökat tårflöde. Munnen kan påverkas och bli torr, vilket leder till ökad risk för skada på tänderna. Inflammationer i svalg och munhåla kan ge sår och röda slemhinnor. Smak- och luktförändringar kan förekomma, vilket kan påverka aptit och livskvalitet. Även mag- och tarmslemhinnan, urinvägar och underliv kan påverkas. I underlivet kan slemhinnorna bli sköra, lättblödande och göra ont vid samlag. Omvårdnadsåtgärder Ta kontinuerlig status och dokumentera Kontakta tandhygienist vid munbesvär som smärta och svampinfektion Konsultera läkare vid kraftig svampinfektion som kräver medicinsk behandling Kontakta dietist om patienten har svårt med näringsintag Var öppen med och inbjud till samtal om sexualitet. Kontakta vid behov sexolog eller gynekolog Patientinformation Använd mjuk tandborste och mild tandkräm Var noggrann med munhygien Undvik starkt kryddad mat Syrlig och salt mat kan vara besvärlig Drick mycket så att slemhinnorna blir fuktade Ät mat som inte är hård. Passera och mosa maten Välj kalla rätter Ät gärna maten med mycket sås eller en klick smör Sug på sockerfria tabletter som ökar salivutsöndringen. Det kan även hjälpa att tugga på sockerfritt tuggummi Vid ögonbesvär: prova receptfria ögondroppar 247

248 Neurologiska biverkningar (framför allt vid behandling med oxaliplatin) Oxaliplatin är ett relativt vanligt använt cytostatikum vid kolorektalcancer. Det är neurotoxiskt och en av de vanligaste biverkningarna vid behandling är påverkan på nervsystemet. Omvårdnadsåtgärder Observera och dokumentera noggrant patientens symtom Informera patienten om att köldutlösta stickningar av övergående karaktär är en förväntad biverkan, men det är viktigt att vara uppmärksam på om stickningar/domningar tilltar och kvarstår under hela uppehållsperioden fram till nästa behandling Informera patienten att besvären kan fortsätta och även tillta efter att behandlingen har avslutats Poängtera att de köldutlösta symtomen inte är farliga Patientinformation Undvik om möjligt att vara ute vid kraftig kyla. Använd varma vantar, sockor och skor Undvik att dra djupa andetag vid utevistelse vid minusgrader. Använd halsduk som skydd i ansiktet Använd vantar vid kontakt med kalla matvaror och dryck i kyl och frys Drick inte för kall vätska och undvik att äta glass. Ställ fram dryckerna så de blir rumstempererade Använd inneskor vid kalla golv Undvik kalla bad Diska med diskhandskar Kontakta behandlingsavdelningen om symtomen kvarstår eller förvärras Diarré Ett flertal cytostatika har toxisk påverkan på epitelcellerna i mag- tarm kanalen. Detta leder till ökad peristaltik och kan ge upphov till diarré. Diarrén upphör oftast då cytostatikabehandlingen är avslutad men kan dröja sig kvar en period efter. Irinotecanbehandling (Campto) En allvarlig biverkan på detta cytostatikum är akut diarré med symtom i form av lös eller vattnig avföring. Detta kan inträffa under infusionens gång och upp till 24 timmar efter infusionen. Denna diarré räknas till de akuta kolinerga symtom som kan orsakas av Campto och skall ej behandlas med läkemedel mot diarré utan med atropinsulfat. (för mer detaljerad information, se FASS). 248

249 Det är den behandlande läkarens ansvar att tydligt markera i journalen att patienten är under denna behandling. Det skall finnas lättillgängliga lokala PM på samtliga enheter om hur patienten skall behandlas. Fördröjd diarré kan inträffa från 24 timmar efter infusionen fram till nästa behandlingstillfälle och behandlas med läkemedel mot diarré enligt samma strategier som vid andra cytostatikaorsakade diarréer. Omvårdnadsåtgärder Följ lokala PM för profylaktisk behandling av akut diarré vid Irinotecanbehandling Kontrollera att patienten fått både skriftlig och muntlig information om biverkningar samt hur de ska göra om de drabbas av akut och/eller fördröjd diarré Uppmärksamma om patienten har en loopileostomi, då detta kan ge snabba förändringar i vätskebalansen vid diarré. Se Generella omvårdnadsåtgärder Patientinformation Använd mjukgörande vattenavstötande salva runt ändtarmsöppningen för att förebygga rodnad, sveda och sårbildning. Se Generella omvårdnadsåtgärder Obstipation Obstipation orsakat av cytostatika behandling är ovanligt. Oftast orsakas det av antiemetika behandlingen. Det kan vara mycket smärtsamt och leda till nutritionssvårigheter. Om patienten inte är opererad, kan tumören i sig orsaka obstipation och risk för subileus/ileus. Omvårdnadsåtgärder Se Generella omvårdnadsåtgärder. Patientinformation Se Generella omvårdnadsåtgärder. Benmärgspåverkan De flesta cytostatika påverkar benmärgens alla celler och utgör en stor risk för patientens hälsa på grund av trombocytopeni, leukopeni och anemi. 249

250 Nadir kallas den period där patienten är mest infektionskänslig. Benmärgen börjar därefter återhämta sig och återgår till normal cellproduktion ca 3 veckor efter behandling, men även detta är beroende på typ av cytostatika och dosering. Omvårdnadsåtgärder Ge råd om förebyggande åtgärder som god hygien speciellt handhygienen, för både patient, anhörig och personal Informera om att man skall undvika läkemedel som är blodförtunnande, t ex Magnecyl Viktigt att informera patienten att ta kontakt med behandlande enhet vid feber över 38 C och/eller frossa Capecitabin (Xeloda) Capecitabin är ett peroralt cytostatikum och kan ges i kombination med intravenöst cytostatikum eller som monoterapi. Behandling med peroral cytostatika, Capecitabin, ger en större frihet för patienten då den sker i hemmet, men det innebär också mer egenansvar. Detta kräver ett strukturerat omhändertagande, utbildning och uppföljning. Sjuksköterskeledd Xelodamottagning På ett flertal enheter har sjuksköterskeledda Xelodamottagningar införts, där sjuksköterska delegerats att dosreducera vid behov. Omvårdnadsåtgärder Återbesök till ansvarig sjuksköterska bör ske var 3:e vecka i patientens uppehållsvecka för uppföljning/bedömning av biverkningar, inspektion av händer och fötter samt för information och rådgivning och kontroll av blodprover Blodprovskontroll inför varje kur (Hb, LPK neutrofila granulocyter, TPK och Kreatinin) om inte annat ordineras Läkemedelsdosett med ordinerad dos Xeloda kan med fördel delas till patienten Telefonkontakt 1 gång/vecka kur 1-3 och därefter individuellt anpassad Läkarbesök planeras individuellt, vanligtvis var 3:e månad 250

251 Patientinformation Hur och när tabletterna skall tas Att dosen är individuellt anpassad och att en glömd dos inte ska tas Vilka de vanligaste biverkningarna är, samt hur patienten ska hantera dessa Att patienten skall kontakta ansvarig läkare/ansvarig sjuksköterska om biverkningar uppstår, då detta kan vara tecken på att dosen behöver justeras Att kontakta behandlande enhet vid feber över 38,5 C, eller söka akut om denna är stängd Att en sänkning av dosen INTE påverkar behandlingsresultatet Patientdagbok och informationsbroschyrer skall lämnas och patienten skall instrueras i hur dagboken skall fyllas i. Denna skall tas med vid varje mottagningsbesök Vikten av att smörja händer och fötter med mjukgörande kräm i förebyggande syfte Visitkort med namn och telefonnummer till behandlingsavdelningen/ansvarig sjuksköterska Biverkningar Som hjälp vid bedömning av graden av biverkan använd biverkingsblanketten NCIC för Xelodabehandling eller Xeloda doseringsanvisningar. Hand-fot syndrom uppträder i form av stickningar, känselbortfall, smärta, svullnad eller rodnad i handflator eller fotsulor och även som utslag och torr och/eller kliande hud. Omvårdnadsåtgärder Sprickor på fingertoppar och hälar kan skyddas med hydrocolloidplatta, sårspray och/eller tejp samt bomullsvantar Rengör med alsollösning Vid smärtsam rodnad och svullnad samt obehag som stör den dagliga aktiviteten skall behandlingen avbrytas och eventuellt dosreduceras Patientinformation Smörj händer och fötter förebyggande med mjukgörande handfotkräm Använd rymliga skor Undvik våtkontakter, använd gummihandskar vid t ex diskning Använd dusch/badolja istället för tvål Kontakta ansvarig sjuksköterska på behandlingsavdelningen om biverkningar uppstår 251

252 Diarré Diarré är en vanligt förekommande biverkning. Patientinformation Vid en ökning med 2-3 avföringar/dag ska ansvarig sjuksköterska kontaktas Illamående/kräkning Förekommer, men är inte så vanligt. Behandling med antikroppar Cetuximab (Erbitux) och Panitumumab (Vectibix) Antikroppar fungerar genom att binda till en receptor, epidermal tillväxtfaktor (EGF) på cancercellens yta och då blockeras de signaler som normalt stimulerar cancercellen till delning och tillväxt. Genom denna blockering kan cancercellens tillväxt avstanna och i vissa fall gå tillbaka. En av molekylerna som ingår i cellsignaleringskedjan är K-ras. I vissa tumörer är K-ras muterat, vilket gör att cellen får felaktig information. I de fall K-ras är muterat hjälper det inte att blockera receptorn, eftersom cellsignaleringen är oberoende av EGF-receptorn. Därför analyseras idag tumörvävnaden för att få svar på om K-ras är normalt, så kallad wild type eller om det är muterat. Biverkningar Överkänslighetsreaktioner Allvarliga infusionsrelaterade reaktioner har rapporterats hos patienter som behandlats med antikroppar. Patienterna bör uppmärksammas på möjligheten att de kan uppträda sent och instrueras att kontakta behandlande enhet om symtom på en infusionsrelaterad reaktion uppträder. Omvårdnadsåtgärder Övervaka och pre-medicinera patienten enligt lokala riktlinjer/pm Informera patienten om att denna biverkan kan komma och att det är viktigt att han/hon berättar om eventuella symtom Tillgång till akututrustning ska finnas på behandlingsavdelningen och personalen skall ha god kunskap i handhavande av denna Hudreaktioner Hudreaktioner utvecklas hos ca % av patienterna och kan variera från grad 1 (mild) till grad 4 (svår). 252

253 Acneliknande utslag Acneliknande utslag dominerar och kännetecknas av erytematösa follikulära utslag (finnar) som kan utvecklas till varfyllda blåsor/bölder. Klåda förekommer. I enstaka/svåra fall kan smärtsamma sår bildas. Utslagen uppträder där det finns många talgkörtlar, d v s i ansikte, på hals, bakom öron, i hårbotten. Utslagen även kan ha en V-formad utbredning över bröst och rygg. Armar och ben drabbas sällan. De flesta utslagen utvecklas under den första behandlingsveckan med maximum efter 2-4 veckor och går tillbaka efter avslutad behandling. Xerosis Torr hud och eksem (Xerosis) är vanligt förekommande och kan uppstå efter flera veckors behandling och uppträda var som helst på kroppen. Fissurer Vanligt förekommande är också sprickor (fissurer) på fingertoppar, vid nagelband, fingrar och tår samt på hälar. Nagelförändringar Nagelförändringar drabbar cirka % av patienterna. Debut sker efter cirka 8 veckors behandling och då främst med paronychier (inflammation i nagelvallen). Hårförändringar Hårförändringar kan förekomma vid långtidsbehandling. Hårstrukturen ändras och blir mjukare och finare. Även besvär från hårbotten med torrhet och klåda förekommer. Vellushår i ansiktet kan uppstå. Ögonfransar och ögonbryn kan vid längre tids behandling bli långa, krulliga och styva. Ögonen kan bli torra och irriterade. Omvårdnadsåtgärder Informera patienten att börja med mjukgörande kräm/lotion med karbamid eller propylenglycol direkt vid behandlingsstart, samt att fortsätta med detta hela behandlingsperioden. Obs att krämer innehållande karbamid kan svida Råd patienten att använda acnekräm eller gel (följ lokala PM/riktlinjer) Ang. behandling med antibiotika, tetracyklinpreparat. Följ lokala PM/riktlinjer. Behandling med tetracyklinpreparat bör inledas redan då patienten startar behandling med Cetuximab/Panitumumab Vid torr hud och eksem, råd patienten att starta med en mild kortisonkräm 253

254 Smärtsamma hudsprickor utan infektion kan skyddas med hydrokolloidplatta, sårspray eller tejp. Alsollösningskompress kan användas. Vid misstanke om infektion, tas odling och därefter eventuellt peroral antibiotika Vid nagelförändringar, rengör med Alsollösning eller Alsolsprit. Ta eventuellt odling, vid Candidaparonyki applicera imidazolkräm. Undvik ocklusiva förband Vellushår i ansikte kan klippas, rakas eller vaxas bort. Ögonfransar kan behöva klippas. Ge råd att använda en återfuktande hårbottengel. Dokumentera och utvärdera patientens status under behandlingen Vid allvarliga hudreaktioner, kontakta hudläkare Patientinformation Informationen är generell för alla typer av hudproblem. Många patienter lider oerhört av sina utslag och tycker att det påverkar hela deras sociala situation. Använd: bad/duscholja istället för tvål/duschgel oparfymerade/alkoholfria hudvårdsprodukter uppmjukande krämer för att förhindra uttorkning eventuellt antihistaminpreparat till natten vid klåda Vid vätskande eksem kan huden baddas med alsollösning och smörjas med kortison med chinoform tårstimulerande medel vid torrhet i ögon vattenbaserade makeuppreparat ljummet vatten vid bad/dusch solskyddspreparat gummihandskar rekommenderas vid våtarbete bomullsvantar vid hudsprickor rymliga skor Undvik: starka parfymer kraftig solexponering hård vind hårt sittande kläder och trånga skor egenvård av de akneliknande utslagen - undvik att klämma på dem för att minska infektionsrisk att klippa naglarna för korta eller dra tillbaka nagelband 254

255 Bevacizumab (Avastin) För att kunna växa och sprida sig måste tumören ha tillgång till blod som innehåller syre och näringsämnen. Tumören får detta genom att skapa egna nya blodkärl. Denna process kallas angiogenes. I tumörer som växer är angiogenesfaktorerna i obalans. Tumören överproducerar kärlstimulerande tillväxtfaktorer, framförallt VEGF (vascular endothelial growth factor). Bevacizumab är en humaniserad monoklonal antikropp som specifikt känner igen, binder till och hämmar VEGF. Så snart bevacizumab bundits till VEGF blir effekten att kärlen i tumören tillbakabildas och tillväxten av nya blodkärl hämmas, vilket innebär att tumören inte får tillräckligt med syre och näring. Om patienten genomgått en större operation inom de senaste 4 veckorna ska inte bevacizumab användas. Vid elektiv kirurgi är rekommendationen att sätta ut bevacizumab 6-8 veckor före operation. Detta pga. ökad blödningsrisk och problem med sårläkning. Vid akut kirurgi är det viktigt att behandlande läkare vet att patienten behandlas med bevacizumab. Biverkningar Näsblödning Hud- och slemhinneblödningar (oftast näsblödning) har observerats hos ca 20 % av de patienter som får behandling med bevacizumab. Lätt näsblödning är vanligt. Näsblodet slutar normalt av sig själv, ofta inom 5 minuter och kräver ingen medicinsk behandling. Högt blodtryck Behandlingen kan ge förhöjt blodtryck. Omvårdnadsåtgärder Kontrollera blodtryck inför varje kur, följ lokala riktlinjer/pm Proteinuri En lätt förhöjd mängd protein i urinen är en vanlig biverkan som inte kräver någon åtgärd. Måttlig till svår förhöjning bör däremot kontrolleras. Omvårdnadsåtgärd Kontroll av proteinuri med urinsticka inför varje behandlingsomgång med bevacizumab Gastrointestinal perforation (GI-perforation) Risk finns för att en liten andel (cirka 1,5 %) av patienterna kan få GIperforation. Ofta har dessa patienter gemensamma nämnare i form av intraabdominal inflammation från magsår, tumörnekros, divertikulit eller kemoterapi-associerad kolit. Dessa behöver inte vara kända före 255

256 handlingsstarten. GI-perforationen kan uppträda när som helst under behandlingens gång och kan leda till livshotande tillstånd. Arteriell tromboembolisk händelse (ATE) Det finns en ökad risk för ATE hos patienter över 65 år samt hos de med en sjukdomsanamnes innehållande ATE (stroke, TIA och hjärtinfarkt). Försiktighet iakttas vid behandling av dessa patienter. Antikoagulantia är tillåtna liksom Aspirin och liknande upp till en dos av 325 mg. Övriga NSAID-preparat är däremot inte tillåtna. Patientinformation Lätt näsblödning är vanligt vid behandling med bevacizumab, näsblödningen slutar ofta av sig själv. Kontakta ditt sjukhus om näsblodet inte slutar efter 15 minuter. Om inte blödningen upphör spontant, använd blodstillande vadd Behandlingen kan ge ett förhöjt blodtryck, ditt blodtryck kommer därför att kontrolleras före varje behandling. Berätta för din läkare om du har eller tidigare har haft högt blodtryck Urinprov kommer att kontrolleras före varje behandling för att kontrollera mängden protein i urinen Vid smärtor/ont i mage ska du omedelbart kontakta sjukhuset, då behandlingen i kombination med cytostatika kan öka risken för tarmskada Om du genomgått en större operation ska behandlingen med bevacizumab inte ges de närmsta 4 veckorna. Om du har oläkta operationssår ska man vänta med att påbörja behandlingen Om du tidigare haft hjärtinfarkt eller stroke ska du berätta detta för din läkare Fertilitet Strålbehandling och cytostatikabehandling kan nedsätta eller helt slå ut fertiliteten hos både kvinnor och män. Kombinationen av båda behandlingarna kan ytterligare öka risken. Samtliga patienter i fertil ålder måste därför erbjudas information och rådgivning kring detta så snart behandling är planerad. Kontaktsjuksköterskan har en viktig uppgift i att detta uppmärksammas före behandlingsstart. Fatigue Fatigue är en subjektiv upplevelse av svaghet, kraftlöshet, brist på energi och livslust eller en känsla av snabb uttröttning. Fatigue kan vara övergående eller av kronisk art. Upplevelserna leder till en social begränsning, en känsla av värdelöshet och nedsatt livskvalitet. 256

257 I litteraturen beskrivs en rad mekanismer som kan leda till fatigue i samband med cancersjukdom. Faktorer som nämns är bland annat cancersjukdomen i sig, den onkologiska behandlingen, andra parallellt förekommande symtom, psykologiska faktorer och personliga förutsättningar. Patienter med kolorektalcancer har även riskfaktorer som vätskebalansrubbning på grund av flöden och diarré. Fatigue anses i dag som det mest frekvent rapporterade symtomet i samband med cancersjukdom och dess behandling, i många fall också som det är mest besvärande. Graden av fatigue förändras över tid. Viktiga åtgärder mot tröttheten är olika former av aktivitet, såväl fysiska som psykiska. Symtom Extrem trötthet, brist på energi, ökat behov av vila Generell svaghet och/eller tyngdkänsla Dålig koncentration och glömska Dålig motivation och minskad livsglädje Sömnighet eller för tung sömn Känslan av att inte bli utvilad efter sömn Frustration, nedstämdhet och/eller irritabilitet Omvårdnadsåtgärder Trötthetsanalys/bedömning. Vid vård av patienter med trötthetssymtom är helhetssynen en nödvändig grund. Åtgärda bakomliggande orsaker om det är möjligt (t ex anemi, illamående, malnutrition, depression, oro och smärta). Trötthetsanalys kan ske med hjälp av tre enkla frågor före, under och efter behandling: Är du trött? Hur svår har tröttheten varit den senaste veckan? Hur påverkar tröttheten ditt dagliga liv? Mätinstrument, exempelvis VAS-skalan: 0-3 Mild trötthet 4-6 Moderat trötthet 7-10 Svår trötthet 257

258 Gör en bedömning av om patienten är i behov av samtalsstöd med hjälp av den information du får utifrån de ställda frågorna. Muntlig och skriftlig information Ny bedömning vid nästa undersökningstillfälle/besök. Patientinformation Vila ofta men i korta stunder Planera aktiviteter, använd krafterna till sådant som är roligt Promenera Försök få en god nattsömn Ät hälsosamt och drick mycket Upprätthåll ditt sociala liv Tillåt din familj och dina vänner att hjälpa dig Uppföljning Uppföljning av kurativt opererade kolorektalcancerpatienter syftar till att upptäcka metakrona metastaser eller lokala recidiv så tidigt som möjligt. Ytterligare aspekter för uppföljning är psykologiska skäl hos patienten, uppföljning av tarmfunktion och behandling av eventuella funktionella besvär samt forskning Sjuksköterskeledd uppföljning Det finns studier som visar att uppföljning med fördel kan tas över av sjuksköterskor. Fördelarna med sjuksköterskeledd uppföljning är att patienterna ges mer tid för psykosocialt stöd, att eventuella funktionella besvär kan följas upp och patienternas livskvalitet kan uppmärksammas mer. Studier visar ingen ökad medicinsk risk och god acceptans av patienterna för detta system. Patienter opererade för rektalcancer följs vanligen av läkare. Men många kliniker strävar efter att utveckla sjuksköterskeledd uppföljning av patienter opererade för koloncancer enligt nedan Uppföljningsplan Kontaktsjuksköterskan skall ha tillgång till läkare under besöket om konsultation behövs. Patienten skall vid behov kunna tas upp av kontaktsjuksköterskan på den multidisciplinära behandlingskonferensen. Om recidiv eller metastaser föreligger skall en läkare vara med vid besöket. 258

259 Uppföljning av patienter opererade för rektalcancer Dessa patienter har uppföljning hos läkare och/eller kontaktsjuksköterska en gång per år. 1 månad postoperativt Klinisk läkarkontroll av postoperativa läkningsförloppet PAD-besked, samt besked om behandlingskonferensens förslag till eventuell fortsatt onkologisk behandling Information om fortsatta kontroller och uppföljning Uppföljning och utvärdering av kontaktsjuksköterskan avseende omvårdnadsåtgärder. Vid behov vidareremittering inom teamet Uppföljning av tarmfunktion och eventuella åtgärder vid funktionella besvär De patienter som har stomi går även på kontroll till stomiterapeut. Information till de patienter som fått en avlastande ileostomi om när i tiden det är aktuellt med nedläggning av stomin. Psykosocialt stöd Uppföljning och uppdatering av individuell vårdplanering 12 månader postoperativt Läkarbesök med sigmoideoskopi/rektoskopi. CT thorax/buk alternativt lungröntgen, ultraljud lever Kontaktsjuksköterskan utvärderar status, funktionella besvär och insatta omvårdnadsåtgärder. Vid behov vidareremittering inom teamet Uppföljning av tarmfunktion och eventuella åtgärder vid funktionella besvär Psykosocialt stöd Uppföljning och uppdatering av individuell vårdplanering 36 månader postoperativt CT thorax/buk alternativt lungröntgen, ultraljud lever Koloskopi Kontaktsjuksköterskan utvärderar status, funktionella besvär och insatta omvårdnadsåtgärder. Vid behov vidareremittering inom teamet Uppföljning av tarmfunktion och eventuella åtgärder vid funktionella besvär Psykosocialt stöd Uppföljning och uppdatering av individuell vårdplanering 259

260 Patienterna följs sedan vart femte år med koloskopi till och med det år patienten fyller 75 år. Det råder ännu oklarheter om hur uppföljningsprogrammet för patienter opererade för kolorektal cancer ska se ut. Resultatet från studier, till exempel COLOFOL-studien (en randomiserad multicenterstudie av uppföljning av kolorektalcancer) avvaktas. Se kapitel 11, sid 139. Avslutad uppföljning och behandling Patienten skall ha information om att han/hon nu betraktas som färdigbehandlad och inte behöver någon mer uppföljning. Detta skall tydligt dokumenteras av patientansvarig läkare. Det skall tydligt framgå för vilka symtom han/hon kan ta kontakt med sin kontaktsjuksköterska igen. Om vidare utredning eller behandling blir aktuell skall patienten åter tas upp i vårdkedjan. Om patientens besvär härrör från något annat än den tidigare cancern, skall primärvården ansvara för utredning och behandling av detta. Recidiv Vid recidiv skall patienten kallas till läkarbesök. En individuell vårdplan plan skall utarbetas tillsammans med patienten. Denna vårdplan skall vara väl dokumenterad och eventuella åtgärder skall framgå tydligt. Referenser 16.2 Kontaktsjuksköterska, 16.3 Psykosocialt stöd, 16.4 Social situation, 16.5 Diagnosbesked Birgegård G, Glimelius B. Vård av cancersjuka. Studentlitteratur, Lund Cancerfonden. Att vara närstående till cancersjuk. Stockholm Cancerfonden. Sex och cancer. Stockholm Cox K, Wilson E et al. Preferences for follow-up after treatment for lung cancer: assessing the nurse-led option. Cancer Nursing 2006 May-Jun; 29(3): (31 ref) Eide H, Eide T. Omvårdnadsorienterad kommunikation: relationsetik, samarbete och konfliktlösning. Lund: studentlitteratur; 1997 Hubbard G, et al. Disrupted lives and threats to identity: The experiences of people with colorectal cancer within the first year following diagnosis. Health : Hälso- och sjukvårdslagen (HSL) SFFS-nr: 1982:

261 Jakobsson S, Horvath G, Ahlberg K. A grounded theory exploration of the first visit to a cancer clinic - strategies for achieving acceptance. European Journal of Oncology Nursing. 2005;9 (3): Knowles G, Sherwood L et al. Developing and piloting a nurse-led model of follow-up in the multidisciplinary management of colorectal cancer. European Journal of Oncology nursing (2007)11, Koinberg I, Fridlund B et al. Nurse-led follow-up on demand or by a physician after breast cancer surgery: a randomise study. Including commentary by Poole K and Cox K. European Journal of Oncology Nursing 2004 Jun;8(2): (44 ref) Lewis M, Joseph A, Tydfil M et al. Designing a colorectal nurse-led clinic: the Merthyr protocol. Gastrointestinal Nursing, 2006 May; 4(4): (15 ref) Moore S, Wells M et al. Nurse specialist led follow-up in lung cancer: the experience of developing and delivering a new model of care. European Journal of Oncology 2006 Dec;10(5) (57 ref) National health and medical research council (NHMRC). Clinical practice guidelines for the psychosocial care of adults with cancer. Australia Ohlsson-Nevo E, et al. Life is back to normal and yet not partners and patient s experiences of life of the first year after colorectal cancer surgery. Journal of Clinical Nursing, 2011; 21, Patient perceptions on helpful communication in the context of advanced cancer av Stajduhar K et al från Journal of Clinical Nursing, 2010, 19, Reitan AM, Schölberg TK. Onkologisk omvårdnad. Liber, Stockholm Rozmovits L, Rose P, Ziebland S. In the absence of evidence, who chooses? A qualitative study of patients needs after treatment for colorectal cancer. Journal of Health Services Research & Policy, 2004 Jul;9(3): (14 ref) Socialstyrelsens allmänna råd om omvårdnad inom hälso- och sjukvården: SOSFS 1993:17 (M + S). Socialstyrelsen, Stajduhar K, Thorne S, McGuinness L, Kim-Sing C. Patient perceptions of helpful communication in the context of advanced cancer.. Journal of Clinical Nursing, 2010; 19, Sultan S at al. Impact of Functional Support on Health-Related Quality of Life in Patients with Colorectal Cancer. Cancer 2004 Dec 15; 101(12): Taylor C. Reviewing the follow-up care of colorectal cancer patients. Gastrointestinal Nursing, 2008 Jun;6(5): (30 ref) 261

262 Thorne S, et al. Being known: Patients perspectives of the dynamics of human connection in cancer care. Psycho-Oncology : Thorne S, et al. Cancer care communication: The power to harm and the power to heal? Patient education and Couseling Wilkinson S, Sloan K. Patient satisfaction with colorectal cancer follow-up system: an audit. British > vi arbetar med > hälsa och vård > cancervård 16.7 Individuell vårdplan, 15.8 Aktiva överlämningar En nationell cancerstrategi för framtiden SOU 2009: Nutrion Socialstyrelsen. God nutritionsvård. Prevention och behandling av undernäring i vård och om-sorg. (Riktlinjer som kommer att publiceras under 2011 på Kondrup J, Allison SP, et al. ESPEN Guidelines for Nutrition Screening, 2002; Clinical Nutrition 2003; 22 (4): Lassen K. Consensus Review of Optimal Perioperative Care in Colorectal Surgery; En-hanced Recovery After Surgery (ERAS) Group Recommendations. Archives of Surgery, 2009; 144 (10): Ravasco P, Monteiro-Grillo, et al. Dietary Counselling improves patient outcome. A prospective, randomised, controlled trial in colorectal cancer patients undergoing radiotherapy. J Clin Oncol 2005; 23 (7): Karlsson S, Andersson L, et al. Early Assessment of Nutritional Status in Patients Scheduled for Colorectal Cancer Surgery. Gastroenterology Nursing 2009; 32 (4): Strålbehandling Braendengen M, Tveit K M et al. Late patient-reported toxicity after preoperative radiotherapy or chemoradiotherapy in nonresectable rectal cancer: results from a randomized phase III study. Int J. Raditation Oncology Biol. Phys., pp. 1-8, 2010 Cancerfonden. Strålbehandling. Stockholm Cherny NI. Evaluation and Management of Treatment-Related Diarrhea in Patients with Advanced Cancer: A Review. Journal of Pain Symptom Management. Volume 36, issue 4, October 2008, Pages

263 Degerfält J. Lund; Strålbehandling. Studentlitteratur, 1998 Feyer PC, Maranzano E, Molassiotis A, Roila F, Clark-Snow R.A, Jordan. Radiotherapy-induced nausea and vomiting (RINV): MASCC/ESMO guideline for antiemetics in radiotherapy: update Support Care Cancer Aug 10. George P. Browman, Gene Wong, Ian Hodson, Jinka Sathya, Rosemary Russell, Lisa McAlpine, Peter Skingley, and Mark N. Levine. Influence of Cigarette Smoking on the Efficacy of Radiation Therapy in Head and Neck Cancer. N Engl J Med 1993; 328: Sabine K Mai*, Grit Welzel, Verena Haegele and Frederik Wenz. The influence of smoking and other risk factors on the outcome after radiochemotherapy for anal cancer. Radiation Oncology 2007, 2:30. Strålbehandling vid cancer. Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU) 2003; Rapport Nr: 162, Volym 1. Strålbehandling vid cancer. Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU) 2003; Rapport Nr: 162, Volym Sexualitet Cancerfonden. Sex och cancer. Stockholm Degerfält J, Moegelin I-M, Sharp L. Strålbehandling. 2:a upplagan, sid 188, 193, 196, 202, 237, 245, 259. Hulter B. Sexualitet och hälsa. Studentlitteratur Kirurgi Muller S et al. A Fast-Truck Program Reduces Complications and Length of Hospital Stay After Open Colonic Surgery. Gastroenterology 2009; 136: Kehlet H, Wilmore D. Evidens Based Surgical Care and the Evolution of Fast-Truck Surgery. Ann Surg 2008 Aug; 248(2): Hamberger B, Haglund U. Kirurgi. 5 uppl. Stockholm: Liber AB, Hansson, L-E. Akut buk. Studentlitteratur, Lund Holm S, Hansen E. Pre- och postoperativ omvårdnad. Lund: Studentlitteratur,

264 16.14 Omvårdnad vid stomi Aktschuler A, Ramirez M, Grant M, Wendel C, Horbrook MC, Herrington L, et al. The influence of husband s or male partner s support on women s psychosocial adjustments to having an ostomy resulting from colorectal cancer. J Wound Ostomy Continence Nurs 2009; 36(3): Hallén, A-M, Patientens lärande om sin förändrade kropp och nya livssituation efter stomioperation. Instutitionen för vårdpedagogik Göteborgs universitet Herlufsen P, et al. Study of peristonal skin disorders in patients with permanent stomas. British Journal of Nursing 2006, Vol 15, No 16. Lyon C, Abdominal stomas and their skin disorders Persson, Berndtsson och Carlsson. Stomi- och tarmopererad Studentlitteratur, Lund Persson, E. Experiences of Swedish men and women 6 to 12 weeks after ostomy surgery, The Wound, ostomy and continence nurses society Persson E, Berndtsson I, Carlsson E, Hallén AM, Lindholm E. Stoma-related complications and stoma size 2-yaer follow up Postoperativa standarder, Nordisk standard för stomivård, Copyright nordiskt stomisamarbete Siassi M, Hohenberger W, Lösel F, Weiss M. Quality of life and patient s expectations after closure of a temporary stoma. Int J Colorectal Dis 2008; 23: Cytostatikabehandling/Antikroppar AFS 2009:6. Arbetsmiljöverket. Berg P, Liljefors M. Hudreaktioner vid behandling med cetuximab (Erbitux), Karolinska sjuk-huset, Solna, Cancerfonden. Om cytostatikabehandling. Stockholm Cytostatikabehandling. Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU) 2001; volym I, rapport nr 155 (2). Hansson J, Henriksson R, Peterson C. Cytostatika och cytostatikabehandling. Onkologi. Liber AB, Stockholm Hassan M. Cytostatika. Stockholm; Liber,

265 MERCK-SERONO. ERBITUX - Information för patienten och anhöriga. Stockholm: 2008 MERCK-SERONO. Hudreaktioner relaterade till behandling med EGFRhämmare: Sammanfattning av erfarenheter och behandlingsalternativ. Darmstadt: 2004 Miller M, Kearney N. Chemotherapy-related nausea and vomiting past reflections, present practice and future management. European Journal of Cancer Care, 2004; 13: Produktresumé (SPC) Avastin, Reitan AM, Schölberg TK. Onkologisk omvårdnad. Liber, Stockholm Wilkes G. New therapeutic options in Colon cancer: focus on Oxaliplatin. Clinical Journal of Oncology Nursing. 2001; 6(3): Fatigue Ahlberg K, Ekman T, Gaston-Johansson F, Mock V. Assessment and management of cancer-related fatigue in adults. Review. Lancet 2003; 362(9384): Ahlberg K. Cancer-reladed fatigue. In Kerney N & Richardson A (Eds). Nursing patients with cancer: Principles and paractice; 2006: New York: Elsevier Churchill Livingstone. Mitchelle SA, Beck SL, Hood LE, Moore K & Tanner ER. Putting evidence into practice: evidence based interventions for fatigue during and following cancer and its treatment. Clinical Journal of Oncology Nursing. 2007; 11(1): Psychosocial interventions for reducing fatigue during cancer treatment in adults(protocol) Goedentorp MM, Gielissen MFM, Verhagen CAHHVM, Bleijenberg G. THE COCHRANE COLLABORATION Uppföljning Cox K, Wilson E et al. Preferences for follow-up after treatment for lung cancer: assessing the nurse-led option. Cancer Nursing 2006 May-Jun; 29(3): (31 ref) Hubbard G, et al. Disrupted lives and threats to identity: The experiences of people with colorectal cancer within the first year following diagnosis. Health :

266 Knowles G, Sherwood L et al. Developing and piloting a nurse-led model of follow-up in the multidisciplinary management of colorectal cancer. European Journal of Oncology nursing (2007)11, Koinberg I, Fridlund B et al. Nurse-led follow-up on demand or by a physician after breast cancer surgery: a randomise study. Including commentary by Poole K and Cox K. European Journal of Oncology Nursing 2004 Jun;8(2): (44 ref) Lewis M, Joseph A, Tydfil M et al. Designing a colorectal nurse-led clinic: the Merthyr protocol. Gastrointestinal Nursing, 2006 May; 4(4): (15 ref) Moore S, Wells M et al. Nurse specialist led follow-up in lung cancer: the experience of developing and delivering a new model of care. European Journal of Oncology 2006 Dec;10(5) (57 ref) Rozmovits L, Rose P, Ziebland S. In the absence of evidence, who chooses? A qualitative study of patients needs after treatment for colorectal cancer. Journal of Health Services Research & Policy, 2004 Jul;9(3): (14 ref) Strand E, et al. Nurse or surgeon follow-up after rectal cancer: a randomized trial. Colorectal Dis Sep;13(9): Taylor C. Reviewing the follow-up care of colorectal cancer patients. Gastrointestinal Nursing, 2008 Jun;6(5): (30 ref) Thorne S, et al. Being known: Patients perspectives of the dynamics of human connection in cancer care. Psycho-Oncology : Thorne S, et al. Cancer care communication: The power to harm and the power to heal? Patient education and Couseling Wilkinson S, Sloan K. Patient satisfaction with colorectal cancer follow-up system: an audit. British Journal of Nursing 2009 Jan 8-14; 18(1): (21 ref) 266

267 17. PALLIATIV VÅRD OCH INSATSER Sammanfattning Lindrar smärta och andra plågsamma symtom Bekräftar livet och betraktar döendet som en normal process Syftar inte till att påskynda eller fördröja döden Integrerar psykologiska och existentiella aspekter i patientens vård Erbjuder organiserat stöd till hjälp för patienter att leva så aktivt som möjligt fram till döden Erbjuder organiserat stöd till hjälp för familjen att hantera sin situation under patientens sjukdom och efter dödsfallet Tillämpar ett teambaserat förhållningssätt för att möta patienters och familjers behov samt tillhandahåller, om det behövs, även stödjande och rådgivande samtal Befrämjar livskvalitet och kan även påverka sjukdomens förlopp i positiv bemärkelse Är tillämpbar tidigt i sjukdomsskedet tillsammans med terapier som syftar till att förlänga livet, såsom cytostatika- och strålbehandling. Palliativ vård omfattar även sådana undersökningar som är nödvändiga för att bättre förstå och ta hand om plågsamma symtom och komplikationer Figur 1. Svensk version av palliativ vård enligt WHO 2002 (5). Översättning: E Kenne Sarenmalm, B-M. Ternestedt, C.J. Fürst, P. Strang Palliativ behandling Palliativ vård för patienter med avancerad kolorektal cancer gynnas av gott samarbete mellan flera intresserade specialister. Kirurgiska åtgärder, strålbehandling, cytostatika, farmakologisk behandling och vätskenäringsbehandling ingår i den palliativa terapiarsenalen, och således krävs ofta insatser från skilda specialiteter. I framtidens multidisciplinära konferens är palliativ medicin ytterligare en kompetens närvarande i rummet. Palliativ vård, det vill säga aktivt, multidisciplinärt omhändertagande av patienter med symtomgivande, progredierande, dödlig sjukdom har utvecklats till en avgränsbar medicinsk disciplin vars kunskapsområde kallas palliativ medicin. Palliativ vård definieras enligt Världshälsoorganisationen (WHO) 2002 som ett förhållningssätt som syftar till att förbättra livskvaliteten för patienter och familjer som drabbats av problem som kan uppstå vid livshotande sjukdom. I praktiken är de viktigaste delarna av en välfungerande palliativ vård: symtomlindring, teamarbete, kommunikation och relation samt stöd till närstående med det övergripande målet att främja välbefinnande och understödja värdighet i livet slutskede. 267

268 Den palliativa vården kan kräva lika hög medicinsk aktivitet som den kurativt syftande behandlingen. Eftersom den obotligt sjuke patienten med kolorektal cancer vårdas inom vårdkedjans olika delar (sjukhus, kommunala boendeformer, hemsjukvård och specialiserad palliativ vård) behövs ett välutvecklat samarbete mellan instanserna inklusive tydlig informationsöverföring om möjliga/gagnlösa medicinska åtgärder. Den palliativa vårdens kvalitet är beroende av noggrannhet i detaljerna. Läkarens och vårdteamets initialt viktigaste uppgift i mötet med den obotligt sjuke patienten med kolorektal cancer är att diagnostisera var i det palliativa vårdförloppet patienten befinner sig. Under den tidiga delen (till vänster på linjen i figuren) av det palliativa förloppet har patienten ett relativt gott allmäntillstånd (WHO grad 0-1). Målsättningen är då att förlänga livet och optimera livskvaliteten. Vid akuta försämringar till följd av till exempel infektioner eller obstruktion av tarm, gallvägar eller urinvägar är det naturligt att "göra allt". I andra änden av linjen, när det inte går att förlänga livet längre med kirurgi och/eller onkologisk terapi är inriktningen på vården symtomlindring och närståendestöd. Eftersom det adekvata vårdinnehållet skiljer sig markant åt beroende på var patienten befinner sig i vårdförloppet är denna diagnostik viktig. När en obotligt sjuk patient med kolorektal cancer blir allt sämre trots insatser med livsförlängande syfte, måste man diagnostisera om det tillstött andra behandlingsbara komplikationer. Detta kan till exempel vara infektion, rubbningar av elektrolyter eller glukosnivåer, uremi, ikterus eller anemi. Hittas ingen orsak till försämringen är sjukdomsprogress en trolig orsak och målsättningen med den fortsatta palliativa behandlingen måste omprövas. Är allmäntillståndet WHO-grad 3 eller sämre (=vilar mer än halva dagen) även när behandlingsbara orsaker åtgärdats är kirurgisk och onkologisk terapi många gånger mer skadlig än nyttig. Denna försämring kan vara ett tecken på att patienten närmar sig brytpunktsområdet och övergången till palliativ vård i livets slutskede. Om så är fallet måste beslutet grunda sig på en noggrann medicinsk bedömning och därefter kommuniceras via ett brytpunktsamtal till patienten och närstående. Vårdens inriktning med ordinationer och begränsningar måste tydligt dokumenteras och spridas till inblandad personal i vårdkedjan. 268

269 17.2 Palliativ symtomlindring Ett av huvudsyftena med den palliativa vården är optimering av patienternas livskvalitet. För att uppnå detta förutsätt en systematisk symtominventering med helhetssyn, det vill säga att såväl fysiska, psykiska, sociala och existentiella problem detekteras. Läkaren har ett huvudansvar för att symtom detekteras, men resten av teamet med sjuksköterskor, undersköterskor och kuratorer har också ett ansvar att bidra i denna process samt att åtgärda och senare följa upp insatta åtgärder. Enklast uppnår läkaren detta genom att ställa frågan direkt till patienten: Vilka är Dina största bekymmer eller besvär? Som svar kan man här få även en del helt oväntade problem till exempel ekonomi, information till närstående eller smakförändringar. Efter denna öppna fråga är det viktigt att aktivt stämma av förväntade symtom som: Smärta - Är Du helt smärtfri? Illamående Kräkningar Avföringsproblem - Lös eller hård avföring? Flöde? Stomiproblem? Aptitförlust Orkeslöshet - Hur stor del av dagen vilar Du? (= WHO-grad) Depression - Känner du Dig deprimerad? Besvär att klara vardagen Samlevnadsproblem En del av detta kan man få hjälp med genom att använda ett etablerat screeningformulär som till exempel Edmonton Symptom Assessment Scale som tar upp 10 vanliga fysiska och psykiska symtom som graderas på en VAS eller NRS-skala (0-10). Man kan be patienten fylla i ett sådant formulär i samband med mottagningsbesök eller inläggning på vårdavdelning. NRSskalan går utmärkt att använda verbalt för till exempel smärta, illamående och ork. "Tänk Dig en termometer från 0 till 10 där 0 är helt smärtfri och 10 är den värsta tänkbara smärtan. Vilken siffra skulle bäst stämma med hur Du känner Dig just nu?" Som komplement kan man ta reda på ett NRS-värde för när det är som sämst, före och efter given symtomlindrande läkemedelsdos, i vila respektive rörelse, före och efter födointag etc. Genom att be patienten beskriva sin livssituation kan man ofta få en bild av eventuella sociala problemområden där en kurator många gånger kan göra stor nytta. Även existentiella funderingar är mycket vanliga, allra helst i samband med bakslag i sjukdomsförloppet. Lyssnande samtal där patienten får möjlighet att sätta ord på sina funderingar kan ofta lindra. Både kuratorer, psykologer och representanter för olika trossamfund kan här vara resurspersoner. När väl ett symtom/problem detekteras bör en noggrann symtomanalys genomföras för att komma fram till mest trolig patofysiologisk orsaksmekanism. Därefter kan den mest effektiva behandlingen väljas i samråd med patienten. Utvärdering av uppnådd behandlingseffekt är viktig 269

270 för att ytterligare kunna justera behandlingen så att optimal lindring uppnås. Vid otillräcklig lindring trots flera försök är det av största vikt att koppla in annan kompetens till exempel smärtteam, palliativt team eller onkolog. Förutom palliativ läkemedelsbehandling så är adekvata omvårdnadsåtgärder viktiga. I specifika fall kan bästa palliativa terapi kräva kompetens inom kirurgi, onkologi, strålbehandling, anestesi (blockader), sjukgymnastik, lymfterapi, arbetsterapi eller psykosocialt och/eller existentiellt stöd. Ett utpräglat teamarbete där patienten får del av den kompetens som krävs för att lindra just de problem som plågar just den individen är av största vikt. För obotligt sjuka patienter med kolorektal cancer med komplexa symtom och/eller där palliativa onkologiska åtgärder börjar vara uttömda utgör de specialiserade palliativa teamen som finns på många håll i landet en stor resurs. Förutom att patienten kan remitteras till palliativ hemsjukvård (ASiH, LAH eller liknande) kan många team även ställa upp som konsulter i symtomlindringsfrågor eller vid svåra etiska överväganden. Teamen har också en specifik kunskap om tillgängliga resurser utanför sjukhusen. Målsättningen är ju att patienten och närstående ska må så bra det går, kunna vistas i det egnahemmet och samtidigt känna sig trygga och få den optimala medicinska behandlingen och omvårdnaden. En förteckning över aktuella enheter finns i Palliativguiden, som är tillgänglig via Nationella rådet för palliativ vårds hemsida ( För omvårdnadsåtgärder och medikamentell symtomlindring i livet slutskede hänvisas till det tredjekapitlet i Nationella vårdprogrammet för palliativ vård ( För att följa kvaliteten i vårdinnehållet som en vårdenhet levererar till patienter i livets slutskede rekommenderas regelbunden registrering i Svenska palliativregistret ( Genom att omvårdnadsansvarig sjuksköterska besvarar 30 frågor i registrets webenkät direkt efter att en patient avlidit får man kontinuerligt möjligheter till feed-back, stöd för att identifiera förbättringsområde och möjlighet att följa utvecklingen över tid Palliativ kirurgi Palliativ kirurgi förutsätter att en sammantagen bedömning av patientens allmäntillstånd, förväntade överlevnadstid och möjlighet till symtomlindring tydligt kan summeras i en övervägande positiv konsekvens för patienten. Det är också centralt att efterhöra om patienten själv kan tänka sig kirurgisk åtgärd. Patienten har rätt att tacka nej, vilket vi i så fall måste acceptera. I de fall vi anser att patienten har mycket att vinna på kirurgi blir det då en pedagogisk utmaning att argumentera för saken. Behandling mot patientens uttalade vilja kräver tvångsvård enligt det psykiatriska regelverket. Patienter med kolorektal cancer kan drabbas av tarmobstruktion såväl tidigt i samband med sjukdomsdebut som senare i förloppet. Patienter med tarmobstruktion bör alltid bedömas tillsammans med kirurg. Även vid obotlig sjukdom kan själva obstruktionen ha en benign orsak. 270

271 Även om så inte är fallet kan en bypass ibland ge ytterligare många månader med god livskvalitet. Ett mindre invasivt alternativ är att endoskopiskt lägga en stent förbi stenosen. Beroende på den tillgängliga kompetensen kan detta vara aktuellt i mellersta och övre delen av rektum, vänsterkolon, esofagus, ventrikel och duodenum. Noteras bör att symtomen på tarmobstruktion kan variera betydligt beroende på var i tarmkanalen stoppet sitter. Vid högt hinder (duodenum, proximala jejunum) saknas tarmdilation och kolik. Buken är relativt sammanfallen förutom i epigastriet och bilden domineras av voluminösa kräkningar med kort föregående illamående. Vid tunntarmshinder är bilden mer klassisk med utspänd buk, intervallsmärtor och kräkningar. Vid låga hinder (sigmoideum, rektum) dominerar kraftig bukdilation. Ett lättare illamående är vanligt och smärtor kommer först vid hotande tarmperforation eller manifest peritonit. Passageröntgen eller koloningjutning med kontrast är enda sättet att säkert utesluta mekaniskt hinder. Vid kraftig cancerväxt i mesenteriet eller flera partiella ocklusioner (vid carcinos) kan kontrasten passera långsamt trots att ett funktionellt stopp föreligger. I dessa fall kan parenterala stereoider och motorikstimulering med metoklopramid försökas innan indikationen för kirurgi fastställs. Vid diagnos av tarmobstruktion måste ansvarig läkare och teamet i sin helhet vara uppmärksamma på att skilja mellan vad som är tekniskt möjligt och vad som är optimalt för den enskilde patienten. Diagnostiken av var i sjukdomsförloppet patienten befinner sig styr helt indikationen. Om patienten redan innan symtom på tarmobstruktion uppträder bedöms vara i livets slutskede är medikamentell behandling ibland det enda alternativet som gagnar patienten. Följaktligen är en stentinläggning inte indicerad i ett sådant fall. Samma resonemang kan appliceras vid extrahepatiskt hinder i gallvägarna. Det vill säga stentinläggning i gallvägarna är bara indicerat om den medicinska bedömningen blir att en bilirubinsänkning gagnar patientens välbefinnande och överlevnad. Bedöms patienten vara i livets slutskede redan innan debuten av gallvägsstas faller indikationen och fokus får bli medikamentell symtomlindring. Vid omfattande intrahepatisk cholestas orsakat av levermetastasering gagnas inte patienten av stentning eller PTCdrän. Vid diagnostik av icke botbar kolorektal cancer ska möjligheterna till neoadjuvant cytostatikabehandling och/eller strålning och därpå följande kirurgisk intervention diskuteras vid multidisciplinär konferens. För bästa möjliga ställningstagande krävs ofta en kombination av radiologiska undersökningar som datortomografi, kontrastförstärkt ultraljud, magnetkamera och skelettscintigrafi och dessutom kompletterat vid behov med diagnostisk laparoskopi. Behandlingsalternativ med resektion/lysering av metastaser i lever och lunga samt peritonektomi har utvecklats under det senaste decenniet och kan vara aktuellt för selekterade patienter. Respons på palliativ cytostatika kan undanröja kirurgiska obstruktionsproblem i hålformiga organ. Adekvat parenteral nutrition är då en förutsättning under den tid som behövs för tumörrespons. Vid fortsatt försämring av allmäntillståndet måste indikationen för cytostatikabehandlingen omprövas. 271

272 Kirurgisk intervention vid tarmobstruktion kan vara kontraindicerad på grund av dåligt allmäntillstånd, tidigare resultatlös/komplex kirurgisk intervention eller att patienten inte vill. Relativ kontraindikationer kan vara avsaknad av bukdistension och massiv ascitesbildning som båda ökar risken för multipla hinder där kirurgisk åtgärd med förbikoppling mindre sannolikt är genomförbar och/eller leder till symtomlindring. Vid voluminösa kräkningar sekundärt till inoperabel tarmobstruktion kan en avlastande PEG eller gastrostomi ge god lindring. Vid konservativ behandling av tarmobstruktion kan parenteral tillförsel av farmaka mot smärta (stark opioid), illamående (haloperidol), kolik (hyoscinbutylbromid), sekretion (oktreotid + PPI) tillsammans med parenteralt cortison och parenteral nutrition resultera i en patient utan smärta, utan illamående som inte behöver sond men som kräks ett par gånger per dygn. Om lokalt specialiserat palliativ team kopplas in kan många av dessa patienter vårdas i det egna hemmet och där också få daglig parenteral nutrition så länge det gagnar välbefinnandet. Patienter med primärt inoperabel rektalcancer eller lokalrecidiv riskerar komplexa symtom beroende på påverkan av urinvägar, sakrala nervplexa, skelett, lymfbanor, venöst återflöde och risken för perineal sårbildning. Kontinuerlig observans krävs av teamet för att tidigt detektera tecken till urinretention, neuropatisk smärta, skelettmetastasering, lymfödem i underliv eller ben, djup ventrombos och perineala nekroser. Vad gäller urinvägshinder kan såväl suprapubiskateter som bilaterala pyelostomikatetrar vara aktuellt i samarbete med urolog. De neuropatiska bäckensmärtorna är inte alltid klassiska med brännande, stickande karaktär och påverkad hudkänsel. Vid otillräcklig smärtlindrande effekt av starka opioider måste neuropatisk smärta misstänkas (även vid molvärk och avsaknad av känselpåverkan) och antineuropatiska läkemedel introduceras (till exempel gabapentin, amitryptilin). Anestesiologisk kompetenskan hjälpa till med spinala blockader för att bryta smärtan. Vid skelettmetastasering bör strålbehandling övervägas. Samråd med ortoped är viktigt vid frakturrisk. Vid lymfödem bör lymfterapeut kopplas in för manuellt lymfdränage. Vaksamheten för tecken på djup ventrombos bör vara hög och lågmolekylärt heparin väljas i första hand. Vid svårartade tumörsår bör specifik sårterapeut eller stomiterapeut kopplas in för optimal bandagering och luktbekämpning. Systemiskt eller lokalt metronidazol kan minska lukten vid anaerobinfektion betydligt Palliativ strålbehandling Strålbehandling har en god palliativ effekt på smärtande skelettmetastaser. Strålbehandling en gång med 8 Gy kan räcka för att åstadkomma smärtlindring i cirka 75 % av fallen. Symtomgivande lokalrecidiv (blödningar, smärtor, obstruktion) kan strålbehandlas palliativt under 1-2 veckors tid med i allmänhet begränsade biverkningar. Patienter med besvärande kolorektalcancerrecidiv skall bedömas av en onkolog så att palliativ strålbehandling kan ges om det bedöms vara meningsfullt. 272

273 Även om skelettmetastaser inte är vanliga vid kolorektal cancer och därför inte ingått i de studier där olika fraktioneringar studerats visar erfarenheten att dessa metastaser svarar som de från exempelvis bröst- eller prostatacancer, det vill säga en engångsfraktion kan vara lämplig. Mjukdelsmetastaser reagerar som grupp sämre än de i skelettet men ändå tillräckligt ofta och bra för att strålbehandling i smärtlindrande syfte är motiverad (4-5 Gy x 4-5 eller 3 Gy x 10). Blödningar från exempelvis ett lokalt recidiv i tarmen kan också ofta pallieras med strålning i samma fraktionering. Har patienten besvär från fistlar eller ulcerationer krävs dock oftast högre stråldoser och längre behandlingstider Tumördestruerande metoder Under senare decennier har ett flertal olika metoder med möjlighet att lokalt påverka tumörcells-viabiliteten introducerats. Dessa har främst kommit att användas vid begränsad levermetastasering men kan även utnyttjas vid annan metastasering. En rad olika metoder finns tillgängliga. Till dessa hör radiofrekvensbehandling, intratumoral injektion av etanol, laserbehandling och stereotaktisk strålbehandling. Ingen av dessa behandlingsmetoder har dock adekvat värderats i konklusiva kliniska studier Cytostatika Förlängd överlevnad, förbättrad livskvalitet: Medicinsk behandling, främst med cytostatika men under senare år också med antikroppar och i framtiden troligen även andra läkemedel, har under de senaste 20 åren markant förbättrats. Detta har påverkat dessa patienters återstående livslängd och välbefinnande. Medianöverlevnaden för patienter med metastaser från kolorektal cancer har sedan 1980-talets slut förlängts från knappt ett halvt år till närmare två år. I kombination med metastaskirurgisk operation kan också bot uppnås hos enstaka patienter som tidigare enbart kunde behandlas palliativt. Resultaten från flera nordiska och andra studier visar entydigt att cytostatika bör övervägas i de fall där patienten inte är alltför påverkad av tumörsjukdomen (= WHO grad 0-2). Utvärdering: När behandling startas måste patienten och närstående vara införstådda med att syftet med behandlingen är att minska tumörbördan och därmed göra att patienten mår bättre. Vårdgivaren kan dock inte förutsäga hur patienten eller tumören reagerar på behandlingen. Skulle patienten drabbas av kraftfulla behandlingsbiverkningar bör behandlingen avbrytas eller förändras. Patientens allmäntillstånd måste följas under behandlingens gång. När patienten vilar mer än halva dagen, det vill säga WHO-grad 3 eller sämre bör behandlingen avbrytas likaså om till exempel bilirubinvärdet överstiger cirka 40 µmol/l. Vid WHO-grad 3 eller sämre saknas vetenskaplig evidens för positiv effekt av palliativ cytostatika och risken för skadliga effekter ökar påtagligt. 273

274 Behandlingens effekt bör även följas radiologiskt. Praxis är en första röntgenkontroll efter 2-3 månader såvida allmäntillståndet inte drastiskt försämrats tidigare. Val av läkemedel: Avgörande för val av behandling är många faktorer, bland annat tumörutbredning, tid från primärdiagnos, eventuell tidigare adjuvant behandling, symtom, allmäntillstånd, samtidiga andra sjukdomar, nivån på laboratorieprover och patientens egen inställning, till exempel beredskap att acceptera vissa biverkningar. Cytostatika: Cytostatikan kan ges ensamt eller oftast i kombinationer. De ges oftast i flera linjer, det vill säga man börjar med en kombination/enskilt medel och byter till annan kombination/läkemedel vid svikt på tidigare given behandling. Många patienter får 2 eller 3 linjers behandling. Antikroppar: I tillägg till cytostatika finns två antikroppar, bevacizumab (Avastin ) som påverkar kärlnybildningen (angiogeneshämmare) och cetuximab (Erbitux ) som hämmar epithelial growth factor receptorn (EGFR). Dessa nya läkemedel har väldokumenterade effekter och har en plats i rutinsjukvården till många patienter någon gång i sjukdomsförloppet. Avastin fungerar enbart tillsammans med cytostatika och förefaller ge längre överlevnadsförlängning i första linjen än i andra. 274

275 Palliativa behandlingsalternativ Patientinformation Kirurgi Symtomlindring Strålbehandling Cytostatika Observera Patienter skall informeras om det aktuella kunskapsläget, målsättningen med behandlingen, möjliga effekter och biverkningar så att de själva kan vara med i beslutet om vilken palliativ behandling som är mest optimal. Skall övervägas vid obstruktion av tarm, gallvägar eller urinvägar. Förutsätter ett tillräckligt gott allmäntillstånd. Systematisk inventering och intensitetsskattning av olika symtom är en förutsättning för optimal lindring. Överväg att involvera smärtkonsult eller palliativmedicinska kompetens. En utmärkt behandling för lokal smärta i skelettet, och eventuella blödningar. Alla patienter med generaliserad sjukdom och rimligt gott allmäntillstånd (WHO-grad 0-2), det vill säga vilar mindre än halva dagen, bör informeras om och erbjudas möjlighet till palliativ cytostatikabehandling med eller utan antikropp. Ökad kunskap om optimala regimer är önskvärd varför vårdprogramgruppen rekommenderar deltagande i kliniska studier. Utvecklingen av nya diagnostiska och terapeutiska metoder har medfört att vissa patienter som tidigare inte var möjliga att behandla med kurativt syfte idag är det. Diskutera vid multidisciplinär rond. 275

276 18. UNDERLAG FÖR NIVÅSTRUKTURERING Sammanfattning Lågvolymsenheter har slutat operera rektalcancer Professionen har definierat och tillämpar behovs- och kompetensstyrd regional nivåstrukturering Ytterligare nationell nivåstrukturering med koncentration till ännu färre enheter är under utredning avseende dels omfattande kirurgi i bäckenet och dels cytostatikabehandling i bukhålan 18.1 Genomförd nationell nivåstrukturering Rektalcancer handläggs idag vid kolorektalkirurgiska enheter med höga eller medelhöga patientvolymer, medan de enheter med låga patientvolymer som tidigare bedrev rektalcancerkirurgi har upphört med detta. Reduktionen av antalet enheter har genomförts odramatiskt eftersom det blev uppenbart för alla involverade enheter att ett tillräckligt omfattande patientunderlag är nödvändigt för att kunna erbjuda adekvat kompetens, en god och komplett vårdkedja och MDT-konferens före och efter kirurgi med alla relevanta specialiteter representerade. Dessutom var antalet patienter per enhet så få vid vissa enheter att vårdkvaliteten inte kunde utvärderas i det Nationella kvalitetsregistret för kolorektal cancer. Därutöver ökar deltagande i kliniska studier om enheterna inte är alltför små Behovs- och kompetensstyrd regional nivåstrukturering Kvarvarande kolorektalenheter har ytterligare nivåstrukturerat verksamheten vid behov till flerspecialitetsingrepp alternativt till färre enheter för vissa tillstånd, t ex för patienter med: lokalt avancerad koloncancer, t ex med överväxt på duodenum ytlig cancer i rektum som opereras med TEM-teknik (Transanal Endoskopisk Mikrokirurgi) lokalt distal avancerad rektalcancer med överväxt på levatorerna där plastikkirurgiskt rekonstruktionsbehov med lambå är indicerad lokalt avancerad rektalcancer, t ex med överväxt på sacrum eller prostata vid primärtumör eller tumörrecidiv med peritoneal carcinos och med möjlighet att utföra deperitonealiseringskirurgi med ev. multiorganresektioner och efterföljande cytostatikabehandling i bukhålan 276

277 18.3 Planerad nationell nivåstrukturering och ytterligare koncentration I maj 2011 slöt regeringen och Sveriges Kommuner och Landsting, SKL, en överenskommelse om att landstingen ska påbörja arbetet med en nivåstrukturering på nationell nivå för sällsynta och särskilt svårbemästrade cancersjukdomar. I och med att diagnostik och behandling av patienter med kolorektal cancer förändras och blir alltmer komplex ställs krav på koncentrationav ovanliga och komplicerade åtgärder både från patienter och i betänkandet "En nationell cancerstrategi för framtiden" (SOU 2009:11). Sveriges Kommuner och Landsting har i en rapport från uppdraget om nationell samordning av delar av den högspecialiserade cancervården sammanfattat sjukdomar och åtgärder som bör bedömas för nationell nivåstrukturering. Underlag har tagits fram genom diskussion i regionala cancercentrum och enkät till nationella vårdprogramgrupper och de nationella kvalitetsregistrens styrgrupper. För Grovtarms- och ändtarmscancer definieras att de åtgärder som behöver belysas är: behov av omfattande kirurgi i bäckenet och cellgiftbehandling i bukhålan. SKL skriver i rapporten att de nya områdena bör beredas så att beslutsförslag kan föreläggas huvudmännen i slutet av Referenser En nationell cancerstrategi för framtiden SOU 2009:11. Nivåstrukturerad cancervård för patienternas bästa. En rapport från uppdraget om nationell samordning av delar av den högspecialiserade cancervården. Sveriges Kommuner och Landsting. 11 september ISBN pdf Koloncancer. Nationell kvalitetsrapport för 2013 från Svenska Kolorektalcancerregistret. ISBN Rektalcancer. Nationell kvalitetsrapport för 2013 från Svenska Kolorektalcancerregistret. ISBN

278 19. KVALITETSINDIKATORER OCH MÅLNIVÅER Vårdprogrammet är nära associerat med Svenska Kolorektalcancer Registret och med Socialstyrelsens riktlinjer för kolorektalcancervård. Majoriteten av de parametrar som lyfts fram i detta vårdprogram, och i de nationella riktlinjerna, registreras i kvalitetsregistret. Här registreras parametrar gällande den diagnostiska processen, preoperativ utredning och preoperativ behandling, den kirurgiska behandlingen och komplikationer till den samt onkologisk behandling och komplikationer till den. I registret finns också en detaljerad registrering av patologin samt uppgifter om uppföljning och behandling efter kirurgi. Det har framkommit önskemål om ytterligare registrering i vårt register från SKL, Socialstyrelsen och Regeringens sida. Det gäller palliativa frågor, frågor kring leverkirurgi, ledtider och patientupplevelser. Beträffande palliativa frågeställningar finns nu ett särskilt palliativregister, och sedan 2009 finns ett register för leverkirurgi som inkluderar metastaskirurgi avseende kolorektal cancer. Genom samkörning mellan dessa register kan önskade frågor besvaras. Ledtider registreras mer noggrant fr.o.m med datum då remiss inkommit till kirurgkliniken, tid till första besök, tidpunkter för preoch postoperativ MDT-konferens, tidpunkter för kirurgi, tidpunkter för given strålbehandling och cytostatikabehandling, tid för svar från patologen samt tidpunkt för hemgång. Ett pilotprojekt med registrering av patientupplevelser (PREM) och patientrelaterade utfall (PROM) har startats och ska implementeras nationellt från och med Sedan många år tillbaka har kvalitetsregistret haft en kvalitetsbedömning där samtliga sjukhus har jämförts med varandra. Tidigare har denna utgått från en jämförelse gentemot riksgenomsnittet. Sedan 2010 är poängsättning målstyrd där för närvarande 21 parametrar ingår, varav 8 är så kallade effektmått och avspeglar utfallet av behandlingen och 13 är processmått, se fig 1 nedan. Om målet uppnås erhålls 0 poäng, medan kliniken erhåller ett eller flera minuspoäng om målet inte uppnås för just den parametern (se tabell). Målen är högt satta men realistiska. För nästan varje parameter finns det något sjukhus som klarat målet. Fördelen med detta system är att man lättare kan se trender, uppåt eller neråt, för sin klinik och riket. Genom att årligen publicera dessa kvalitetsmål kan varje enskild klinik analysera vilka insatser som krävs och arbeta strukturerat för att förbättra sina resultat och närma sig 0. Systemet medger att målen kan höjas om det finns skäl - till exempel om det visar sig att alla sjukhus snabbt når målet avseende en viss parameter. På så sätt blir kvalitetsregistret ett interaktivt arbetsinstrument där varje enskild klinik, i förhållande till både vårdprogram och aktuella riktlinjer, kan se hur kliniken "ligger till i Sverige" men även hur den förbättras. 278

279 279

280 20. KVALITETSREGISTER 20.1 Registrering och rapportering Alla nya fall av kolorektal cancer skall registreras i Svenska Kolorektalcancer registret, som är ett kvalitetsregister som täcker in den kirurgiska behandlingen, den onkologiska behandlingen samt långtidsuppföljning. Registrering sker via Regionalt cancercentrums nationella IT-plattform, INCA (Informationsnätverk för Cancervården, Plattformen är gemensam för hantering av register kring cancerpatienter avseende vård och forskning. Registrering gäller även som anmälan till cancerregistret. Samtliga fall registreras med angivande av diagnosgrund, stadium och behandlingsplan. Adenom med höggradig dysplasi ska canceranmälas, men dessa skall inte anmälas till kolorektal cancerregistret, vilket enbart registrerar invasivt växande adenocarcinom. Följaktligen skall alla andra tumörer i tarmen (analcancer, carcinoider, lymfom, melanom etc.) inte heller registreras här utan endast i cancerregistret. En registrering av analcancer kommer dock att introduceras Utöver anmälningsblanketten vid nyupptäckt kolorektal cancer finns en uppföljningsblankett där alla händelser som recidiv, behandling av recidiv, död och dödsorsak ska inrapporteras. Kopplat till registret finns även den så kallade onkologblanketten där detaljerade uppgifter om eventuell adjuvant behandling ska rapporteras av ansvarig onkolog. En blankett för registrering av palliativ behandling har också introducerats. Genom samkörning med lever- och palliativregistret kan ytterligare uppgifter inhämtas om behandling av metastaser samt i livets slutskede. Varje år ställs en rapport samman separat för såväl koloncancer som rektalcancer, vilka kan läsas på hemsidan för Regionalt cancercentrum Norr i Umeå: De rekommendationer som vårdprogrammet och våra nationella riktlinjer lyfter fram som viktiga, tas upp i dessa årliga rapporter. Se också kapitel 19, kvalitetindikatorer. Detta kvalitetsregister medför ökade kunskaper om till exempel stadieindelad incidens, behandlingsresultat och komplikationer av behandlingen. Registreringen utgör dessutom grunden för utvärdering av vårdens innehåll och resultat samt för klinisk forskning. 280

281 21. FÖRSLAG PÅ FÖRDJUPNINGSLITTERATUR Socialstyrelsen riktlinjer för tjocktarms- och ändtarmscancervård. armscancervard 281

282 22. RELEVANTA LÄNKAR Relevanta länkar, t.ex. till Socialstyrelsens beslutsstöd för sjukskrivning: Text Socialstyrelsens riktlinjer för tjock- och ändtarmscancer Svenska Kolorektalcancer registrets årsrapporter er/ Svenska registret för cancer i lever, gallblåsa och gallvägar - SweLiv Svenska Palliativregistret ERAS-registret 282

283 Rekommendationer utarbetade av nationell arbetsgrupp och fastställda av Regionala cancercentrum i samverkan ÅÅÅÅ-MM-DD. 283