Frågor och svar om läkemedel

Transkript

1 Frågor och svar om läkemedel Nr 2, juli 2013 Bisfosfonater och kalcium En klinikapotekare har noterat att rekommendationerna om administrering av kalcium i förhållande till intag av bisfosfonat varierar. I interaktionskällan sfinx ges rådet att bisfosfonater och kalcium ska ges med 2 timmars mellanrum. I studien som de hänvisar till anges att biotillgängligheten inte påverkades betydligt om en antacidaberedning gavs efter 2 timmar, men har man studerat något annat tidsintervall? Bör man följa sfinx råd eller de som ges i fass, i de fall de avviker från varandra? Sammanfattning Referensen i sfinx går till ett standardverk som i sin tur refererar till data on file, varför vi inte har några detaljer om studien. Vi har inte funnit några studier som undersökt farmakokinetiken för bisfosfonater i samband med intag av kalciumtillskott. Flera studier har undersökt biotillgängligheten i förhållande till intag av frukost. Råden i fass, avseende intag i förhållande till frukost och andra läkemedel varierar för olika perorala bisfosfonater. I avsaknad av mer data är det svårt att bedöma huruvida sfinx rekommendation bör följas istället för de rekommendationer som ges i fass, i de fall de avviker från varandra. Bisfosfonater har låg peroral biotillgänglighet och kan dessutom bilda svårlösliga komplex med polyvalenta katjoner 1). I interaktionskällan sfinx rekommenderar man Administrering av bisfosfonater på morgonen och kalcium eller läkemedel innehållande metallkatjoner på kvällen rekommenderas för att undvika denna interaktion. Tidsintervallet mellan intag av dessa läkemedel bör vara minst 2 timmar. 2) Utöver produktresuméer refererar sfinx till standardverket Stockley s Drug Interactions (3) som beskriver en studie av bisfosfonaten tiludronat (finns ej i Sverige) hos 12 friska försökspersoner där man också gav en beredning innehållande aluminium/magnesiumhydroxid. Maximala ulic Uppsala läkemedelsinformationscentral, ulic, drivs av Landstinget i Uppsala län som en informationsservice för sjukvårdspersonal som har läkemedelsrelaterade frågor. Fyra gånger per år sammanställer ulic utvalda frågor och svar och distribuerar via e-post till personal inom primärvården som valt att prenumerera på tjänsten. Har du kollegor som vill prenumerera eller har du frågor om läkemedel? Kontakta ulic på ulic@lul.se eller telefon Läs mer på

2 serumnivåer och auc halverades när denna beredning togs en timme före tiludronat, men biotillgängligheten påverkades endast något när beredningen togs 2 timmar efter tiludronat. 1). Standardverket i sin tur refererar till data on file från Sanofi Winthrop för denna studie, varför vi inte har några detaljer om upplägget. Huruvida studien inkluderade fler mätpunkter än 2 timmar efter intag av tiludronat är således oklart. Vi har sökt i Stockley s, Micromedex samt i PubMed 3 5) med söktermerna bisphosphonates och calcium och drug interactions, eller milk, dairy products, antacids eller cations. Med denna sökning finner vi inga fler relevanta data. I ett svar från en norsk läkemedelsinformationscentral hänvisar man till den amerikanska tjänsten Drug Interactions Checker där det anges att biotillgängligheten för tiludronat minskade 80% vid samtidigt intag av kalcium 6). Vid en koll av den amerikanska källan (www. drugs.com) framkommer dock att de inte anger några referenser till sitt påstående, varför vi inte kunnat finna några närmare uppgifter om detta. Övriga uppgifter som ges i Stockley s, förutom studien som man hänvisar till i sfinx, gäller studier som undersökt påverkan på absorption av bisfosfonater i förhållande till intag av frukost. Detta sammanfattas nedan 3) : Biotillgängligheten för alendronat minskade 40% om det togs 60 eller 30 minuter före en standardiserad frukost, jämfört med om det togs 2 timmar innan frukost. När alendronat togs med frukost, eller 2 timmar efter frukost, minskade dess biotillgänglighet med mer än 85%. I en studie med klodronat erhölls bäst auc när klodronat gavs 2 timmar före frukost, men auc när det gavs en timme före frukost var liknande (91% av optimala). När klodronat togs med frukost reducerades auc till 10% av optimala nivåer. Gavs klodronat 2 timmar efter frukost förbättrades auc något till 34% av optimala nivåer. Med hänvisning till en utländsk produktresumé för Bonviva (ibandronat) anges att det inte blir någon betydelsefull minskning i biotillgänglighet för ibandronsyra om det ges en timme före måltid eller första intaget av mat för dagen. Jämfört med hos fastande individer ses en 90% minskning i biotillgänglighet om ibandronat ges med en standardiserad frukost. Minskad absorption med 55% sågs när risedronat togs 30 minuter före frukost jämfört med om det togs med fasta 10 timmar innan dosering och 4 timmar efter administrering. Administrering 1 timme före frukost minskade absorptionen med 30%. Administrering 2 timmar efter middagsmål gav liknande absorption som vid administrering 30 minuter före frukost. Med hänvisning till en utländsk produktresumé för ett risedronatpreparat uppges att det är kliniskt effektivt när det tas minst 30 minuter före frukost. I de svenska fass-texterna ges lite varierande information för de olika perorala bisfosfonaterna 1). För samtliga rekommenderas intag på fastande mage på morgonen. För alendronatprodukter och risedronatprodukter anges att man sedan ska vänta 30 minuter innan intag av mat, dryck (annat än vatten) och andra läkemedel. För alla ibandronatprodukter utom Bonviva rekommenderas också att undvika intag av mat, dryck och andra läkemedel i 30 minuter. För Bonviva är dock rådet att vänta 1 timme. För klodronat (Bonefos mfl) är rådet att vänta en timme. För etidronat (Didronate + Calcium) uppges att föda, speciellt med högt kalciuminnehåll såsom mjölk- eller mjölkprodukter, vitaminer med mineraltillskott eller antacida med högt innehåll av mineraler som t.ex. kalcium, järn, magnesium och aluminium bör undvikas inom 2 timmar före och efter intag av dinatriumetidronat. 2

3 Metformin och laktatacidos Är det känt vid vilken serumnivå av metformin som man säkert utvecklar laktatacidos? Laktatacidos är en ovanlig men fruktad metabolisk komplikation som anses kunna uppträda på grund av metforminackumulation 1). Teorin för mekanismen är att metformin ökar laktatnivån primärt genom att hämma glukoneogenesen i levern och därmed öka koncentrationen av substrat som pyruvat och alanin, vilket i sin tur ger ökad bildning av laktat 2). Sambandet mellan metformin och laktatacidos är dock omtvistat. En Cochraneanalys inkluderande kliniska studier på patienter med typ 2 diabetes och observationella kohortstudier fann till exempel att metformin inte var förknippat med högre risk för laktatacidos jämfört med andra antidiabetika 3). En invändning till denna analys är att kliniska studier ofta exkluderar svårt sjuka patienter med hög co-morbiditet. I denna patientgrupp måste möjligheten av metforminutlöst laktatacidos tills vidare betraktas som en realitet 1). Rapporterade fall av laktatacidos hos patienter som behandlats med metformin har primärt uppträtt hos diabetespatienter med njursvikt, hög ålder, leversjukdom, dehydrering eller överdrivet alkoholintag. Andra läkemedel som ofta bidragit till njurpåverkan hos de metforminbehandlade patienterna i de biverkningsrapporter som Läkemedelsverket fått, har varit diuretika, njurskadande röntgenkontrastmedel, nsaid och ace-hämmare elller andra läkemedel som påverkar renin-angiotensin-aldosteron systemet 4). Det är ännu oklart vid vilken serumnivå av metformin som laktatacidos utvecklas 5). För närvarande diskuteras också i litteraturen huruvida det finns någon korrelation mellan serumkoncentration av metformin och överlevnad vid laktatacidos, till exempel i två publikationer av Dell Aglio respektive van Berlo-van de Laar 2,6). I den sistnämnda studien fann man att de som inte hade överlevt laktatacidos hade haft lägre serumkoncentrationer av metformin vid inläggning jämfört med de som överlevde och deras konklusion är att utgången beror på underliggande sjukdom (njurfunktion med mera) och inte enbart metformin 6). Serumkoncentrationen är dock förstås beroende av faktorer som exempelvis tid efter intag, vilket man inte tog hänsyn till i studien. Acetylcystein till hjärtsviktspatienter med nitratbehandling? Hjärtsviktspatienter som står på isosorbidmononitrat (Imdur) får ibland peroralt acetylcystein 2x2. Finns det något vetenskapligt belägg? Organiska nitrater omvandlas till kväveoxid i glatt muskulatur och leder till aktivering av cgmp och vasodilatation 1). Reducerade sulfhydrylgrupper är en co-faktor och intracellulär brist på sådana tros vara en faktor i utvecklingen av nitrattolerans, tillsammans med kompensatoriska fysiologiska mekanismer. Acetylcystein är en donator av sulfhydrylgrupper och det har föreslagits att det skulle kunna potentiera effekten av nitrater och minska utvecklingen av tolerans 2). Vid genomgång av studier på människa som inkluderat nitrater och acetylcystein 2-15) framgår att de flesta studierna är små och har metodologiska brister. Studierna sammanfattas i nedan- 3

4 stående tabell. Huvuddelen av studierna har gjorts vid indikationen angina pectoris och med intravenös administrering av stora doser acetylcystein. Biotillgängligheten av acetylcystein givet som brustablett är bara 6 10%, varför resultaten inte torde vara relevanta för peroral behandling. Vid indikationen hjärtsvikt är materialet också mycket litet och resultaten svårvärderade pga metodologiska brister. För peroral behandling med acetylcystein hittar vi endast en studie som undersökte hjärtsviktspatienter, varav 8 ska ha fått acetylcystein 200 mg/kg kroppsvikt 6). Syftet med studien var dock inte att undersöka effekten av acetylcystein och vidare redovisas inte de planerade effektmåtten i metoddelen. Det är också oklart utifrån artikeln om de 8 patienterna som fick acetylcystein var ett urval. Därför har vi inte bedömt resultaten av studien närmare. Sammanfattningsvis har vi ej funnit evidens för att patienter med hjärtsvikt som behandlas med isosorbidmononitrat har nytta av samtidigt administrerat acetylcystein. Fastställd av läkemedelskommittén i maj 2013 Plats i terapin Linaklotid (Constella) vid colon irritabile med förstoppning Läkemedelskommitténs bedömning Vid colon irritabile bör i första hand icke-farmakologisk behandling prövas. Denna utgörs av att med rimlig utredning utesluta behandlingskrävande sjukdomar, förklara besvärens funktionella natur och dess manifestationer för patienten för att stilla oro och ge råd om eventuella ändringar i livsstil och kost. Vid otillräcklig effekt av icke-farmakologisk behandling vid colon irritabile med förstoppning bör tilläggsbehandling med fibrer, bulkmedel, eller osmotiskt aktiva läkemedel prövas, baserat i huvud sak på klinisk erfarenhet. Vid otillräcklig effekt av ovanstående hos patienter med måttlig till svår colon irritabile med förstoppning kan behandling med linaklotid prövas. Behandling förutsätter att man har fastställt diagnosen och uteslutit andra sjukdomar. Linaklotid har i kliniska studier hos patienter med måttlig till svår colon irritabile med förstoppning visats lindra symtom hos cirka 40% jämfört med cirka 20% för placebo. Motsvarande andel beträffande lindring av smärta/obehag var cirka 55% jämfört med cirka 40%. Effekt och biverkningar ska utvärderas efter fyra veckors behandling. Vid otillfredsställande effekt ska patienten undersökas på nytt och behandlingen omprövas. Linaklotid ska inte användas hos patienter med colon irritabile med diarré eller blandform (växlande diarré/ förstoppning), eller hos patienter med inflammatorisk tarmsjukdom. Linaklotids effekt och säkerhet har inte studerats hos dessa patientgrupper. Läkemedelskostnad Ej förmånsberättigat i maj 2013.

5 Fastställd av läkemedelskommittén i maj 2013 Plats i terapin Mirabegron (Betmiga) vid överaktiv blåsa Läkemedelskommitténs bedömning Vid överaktiv blåsa bör i första hand icke-farmakologisk behandling prövas. Denna utgörs av information om blåsans funktion och dysfunktion, genomgång och eventuell förändring av dryckesvanor, liksom av läkemedelsgenomgång med försök att byta ut eller ta bort läkemedel som kan påverka blåsfunktionen ogynnsamt. Till detta hör även blåsträning, bäckenbottenträning och toaletträning. Hjälpmedel provas ut individuellt. Om icke-farmakologisk behandling är otillräcklig kan farmakologisk behandling prövas. Denna kan utgöras av antikolinerga medel eller ß3-adrenoceptoragonisten mirabegron. Behandling med mirabegron medför en måttlig minskning av antal miktionstillfällen och episoder av inkontinens hos patienter med överaktiv blåsa. Antal episoder av inkontinens per dygn minskade med 1,5 jämfört med 1,1 för placebo från ett utgångsvärde på ca 2,8 för båda. Antal miktionstillfällen per dygn minskade med 1,8 jämfört med 1,2 för placebo från ett utgångsvärde på cirka 11 för båda. Effekten är jämförbar med det antikolinerga medlet tolterodin. Mirabegron kan prövas hos patienter med överaktiv blåsa vid intolerans mot antikolinerga medel. Mindre är känt om säkerhetsprofilen vid långtidsbehandling med mirabegron jämfört med antikolinerga medel, och priset är betydligt högre jämfört med generiskt tolterodin. Effekt och biverkningar bör liksom för antikolinerga läkemedel utvärderas efter en till tre månaders behandling. Ett hjälpmedel för bedömning av effekt är miktionslista. Bedömning hos äldre patienter (>65 år) och vid samtidig demenssjukdom Mirabegron saknar antikolinerg aktivitet och är ett teoretiskt behandlingsalternativ hos äldre patienter och vid samtidig demenssjukdom. Eftersom säkerhetsprofilen är ofullständigt utredd vid behandling >12 veckor och en viss blodtryckshöjning och pulsökning har noterats i kliniska prövningar kan dock mirabegron inte rekommenderas till dessa patientgrupper i dagsläget. Ingen farmakologisk behandling av överaktiv blåsa hos äldre patienter samt hos patienter med demenssjukdom kan därför rekommenderas och bör således undvikas. Läkemedelskostnad i maj 2013 Pris för 3 månaders behandling med Betmiga kr Subventioneras endast till patienter som provat och ej tolererar antikolinergika.