CANCER CANCER. Cancer

Transkript

1 CANCER CANCER allmänna begrepp orsak till cancer Cancerutveckling, metastasering Mekanismer bakom cancerutveckling tumörvirus proto-onkogener och onkogener tumörsuppressorgener molekylärbiologisk diagnostik och behandling Cancer var tredje svensk drabbas av cancer någon gång under livet varje år upptäcks cancer hos personer i Sverige varje år dör personer till följd av cancersjukdom i Sverige genetiska faktorer och miljöfaktorer 1

2 Cancerincidens i % Män Kvinnor prostata tjocktarm hud trachea/lunga urinvägar malignt lymfom ,3 11,0 7,4 6,8 3,9 bröst tjocktarm hud livmoder trachea/lunga övrigt 28,7 11,7 8,9 5,8 5,6 4,7 övrigt 3,2 äggstock 4 nervsystem 2,5 malignt lymfom 3,2 Definitioner tumör = abnorm proliferation av celler benign: respekterar vävnadsgränser malign: invasiv o/e metastaserande ursprung vävnad carcinom epitelvävnad sarkom bindväv leukemi från blodceller lymfom från vävnad ingående i immunsystemet celltyp (tex. fibrom fibroblaster) organ Bening tumör respektive malign tumör (=cancer) 2

3 ORSAK TILL CANCER genetiska (förprogrammerade, medfödda) BRCA1, BRCA2 hereditär colonpolypos även andra mindre klara samband = 'predisponering' resp. 'skyddande gener' Miljöfaktorer Exposition till mutagena eller proliferationsstimulerande föreningar (eller strålning) Medicinsk behandling (sekundär till behandling av annan cancer, eller av immunosuppressiv behandling) Genetisk predisposition - bär redan på en riskabel genskada i nyckel-gen oddsen att få bägge allelerna muterade under en livstid ökar dramatiskt Miljöfaktorer rökning (associerad med 25% av alla cancerfall) lungcancer matstrupe struphuvud urinblåsa livmoderhals bukspottkörtel 3

4 Miljöfaktorer felaktig kost alkohol mun svalg matstrupe lever hormoner virus (HPV-16,-18, Hepatitvirus m.fl.) bakterier UV-ljus, radioaktiv strålning arbetsmiljöfaktorer: kemikalier (någon %) luftföroreningar (1% av alla cancerfall) inflammation immunosuppression Miljöfaktorer - carcinogener skadar DNA och skapar mutationer benzopyren dimetylnitrosamin nickelföreningar aflatoxin UV-strålning bidrar till tumörutveckling genom att stimulera cellproliferation = tumörpromotor phorbolester Tillväxtstimulering: carcinogent genom att öka risken för att klon med icke reparerad DNA skada blommar upp och får chansen -kräver upprepad tät stimulering * (* Upprepade DNA skador (utan tillväxtstimulering utifrån) ökar chansen till two hits, dvs ge cell med mutation i gen som driver tillväxt Viktigt!! (signalstransduktion) tillsammans med en som sätter sätter ex. apoptosreglering ur spel.) 4

5 Inflammation fungerar som promoter (magsår ökar risken för magcancer, inflammatorisk tarmsjukdom ökar risken för koloncancer, hepatit ökar risken för levercancer) Uppreglering av pro-inflammatorisk cytokin, TNF-α Binder till receptor i närliggande celler, NFκΒ aktiveras Transkriptionsfaktor, translokeras in i nukleus vid aktivering NFκΒ aktiverar transkription av proteiner som leder till ökad proliferation och hämmad apoptos => farlig situation för sådan stimulerad närliggande cell som samtidigt bär på eller får DNA skada CANCERUTVECKLING mutationer i gener som styr: proliferering svar på tillväxtfaktorer, cellcykelkontroll mm. differentiering apoptos DNA: korrekturläsning och reparation kan ge icke-reglerad tillväxt Cancerutveckling initiering Genförändring(ar) som leder till onormal proliferation i förhållande till signaler utifrån progression ytterligare mutationer tillväxthastighet och adaptionsförmåga ökar invasivitet och förmåga till metastasering De-differentiering ger tillväxtfördel 5

6 Stadier i cancerutveckling 2. Progression 1. Initiering Multiple hit fler än en gen/en mekanism måste vara skadad => Mer än en mekanism påverkad Onormal tillväxt (signalering, expression) Defekt kontroll/proof reading av DNA Icke fungerande DNA reparation Defekt broms Defekt apoptos Undgår immunförsvaret De flesta mutationer som sker i våra celler leder inte till cancer då chansen är så liten för ytterligare mutationer som agerar synergistiskt med den första (hinner inte uppstå innan cellen dött => men med kraftig promotor (extern stimulering av proliferation) så kan den cell linjen leva länge nog och ge upphov till tillräcklig många descendants /avkommor för att detta ska kunna ske 6

7 Cancercellers egenskaper okontrollerad tillväxt Minskat beroende av tillväxtfaktorer defekt cell-cell eller cell-matrix kontakt inhibition Apoptos-reglering rubbad eller utslagen defekt differentiering (även de-differentiering) sekretion av proteaser bryter ner extracellulärmatrix sekreterar tillväxtfaktorer inducerar angiogenes Genetiskt instabila Många cancerceller går i nekros men några mer adapterade överlever och tar snabbt över n= Cancerceller är genetiskt instabila - inte bara en fördel Konskekvens av genetisk instabilitet Ackumulering av defekt DNA, Strängbrott, Polyploidi, Aneuploidi (kromosom antal rubbat) Kromosom translokationer, förluster, kopieringar Stor andel av dessa är ej kompatibla med cellöverlevnad cancerceller ofta i nekros (i uttalad cancer ofta mycket nekrotiska celler) 7

8 Egenskaper hos cancerceller Okänsliga för externa signaler (som reglerar cell proliferation) Undgår apoptos Undviker: programmerade proliferations-begränsningar Utrycker bl.a. telomeras Åldras inte normalt med antalet celldelningar (ej normal cellsenescence Utebliven differentiering (ibland de-differentiering, får egenskaper som tidigare steg i cell lineage (från stamcellstadiet) Genetiskt instabila Invasiva/ kan lämna normal plats i organismen Överlever och prolifererar på fel ställen Defekt kontaktinhibition Densitetsberoende inhibition 8

9 Onormal autokrin tillväxtstimulering Onormal receptorsignalering (utan ligand) Störd intracellulär signalering (Ras är muterat i många cancerformer) 9

10 Defekt apotos initering eller ökad inhibition av apoptos Bcl-2 hindrar cytokrom c-utsläpp Defekt differentiering - Leukemi TUMÖRVIRUS kan orsaka cancer i försöksdjur eller människa virus från olika virusfamiljer olika mekanismer för olika virus 10

11 Tumörvirus Hepatit B- och Hepatit C-virus kan ge kronisk leverinfektion kontinuerlig proliferation av hepatocyter mer än 100 gånger ökad risk för levercancer hepatit B virus driver också direkt abnormal proliferation och överlevnad SV40- och polyomavirus infekterar naturligt apor och möss används i cancerforskning små genom (~5kB) bra cellkulturassays 11

12 SV40 replikering och transformering SV40-, polyoma- och adenovirus infektion i non-permissive cells ej virusreplikation virusgenom kan integreras i värdceller transformation virusdna stabilt integrerat i värdcellen och värdcellen producerar virala proteiner early-genes stimulerar värdcellsproliferation mha virus-drivet uttryck av DNA-polymeras binder till och inaktiverar Rb och p53 Papillomavirus ~60 olika humana papillomavirus infekterar epitelceller benigna (vårtor) och maligna (livmoderhalscancer m.fl.) tumörer E6 och E7 protein kodade av early genes inaktiverar tumörsupressorproteiner Rb och p53 12

13 Herpesvirus kb Orsakar cancer Kaposi s sarkomassocierat herpesvirus Epstein-Barr virus Retrovirus orsakar cancer i många djurarter, har då fler gener än ovan HTLV-1 ger T-cells leukemi ONKOGENER gener som kan inducera celltransformering (=omvandling från normal cell till cancercell) virala och cellulära onkogener studier av virala onkogener ger information om cellulära onkogener och utveckling av icke-virus-inducerad cancer onkogena retrovirus - typexempel 13

14 RSV Rous sarcoma virus onkogent retrovirus den först identifierade onkogenen från RSV Retrovirala onkogener kodar för nyckelprotein i signalöverföring för cellproliferation >30 retrovirala onkogener identifierade src, ras, raf, m.fl. härstammar från proto-onkogener som blivit cellulära onkogener, som inkorporerats i virala genomet Proto-onkogener de normala cellulära generna som virala onkogener härstammar ifrån viktiga cellregulatoriska gener abnormalt uttryckt eller muterat ger onkogener 14

15 Onkogener i cancer förändrade proto-onkogener punktmutation kromosomtranslokation amplifiering ~100 onkogener identifierade endast förändring på en allel räcker för cancerutveckling kodar för överuttryckt eller överaktivt protein Punktmutation rash, rask, rasn punktmuterade ras-gener förekommer i 20% av all mänsklig cancer permanent aktivt Ras-protein Exempel på kromosomtranslokation 15

16 Filadelfiakromosom kronisk myeloisk leukemi abl protoonkogen translokeras proteinets normala N- terminal byts icke-reglerbart Abl protein tyrosinkinas Signalerar hela tiden konstant proliferation Genamplifiering ökat antal kromosomala gen- kopior 3-5 kopior D cyklin per cell (head and neck cancer cells) ger förhöjd genexpression Många kopior N-myc i snabbt växande aggressiva tumörer erbb-2 kodar för tyrosinkinasreceptor, i förhöjt antal i bröst- och äggstockscancer D cyklin - driver på cellcykeln förbi R point i G1 Funktion hos onkogenprodukter ~100 onkogenprodukter identifierade utgör delar av signalvägar för reglering av celltillväxt och överlevnad som svar på stimulering av tillväxtfaktorer 16

17 Onkogener och signaltransduktion Funktion hos onkogenprodukter (forts) cellcykelregleringsprotein amplifierat eller förändrat med translokation (cyklin D1) blockerar differentiering och ger proliferering blockerar apoptos (Bcl2 ex) Onkogener och cellöverlevnad apoptos blockeras PI3-kinas Akt Bcl-2 hindrar cytokrom c-utsläpp 17

18 TUMÖRSUPPRESSORGENER anti-proliferationsgener stoppar ej proliferation vid inaktiverande mutationer eller deletioner genförändring på båda allelerna krävs vanligen för cancerutveckling många olika tumörsuppressorgener identifierade Tumörsuppressorgener Tumörsuppressorgener 18

19 Funktion hos tumörsuppressorgenprodukter PTEN Rb p53 PTEN motverkar cellöverlevnad -> proapoptotisk Cellcykelreglering med Rb och E2F 19

20 Induktion av p21 av DNA-skada P53 ofta muterad i cancer Tumörutveckling cancerceller felaktig kontroll av celltillväxt utveckling i många steg ger gradvis malignitet felaktig kontroll av DNA ger med tiden fler mutationer till dottercellerna många mutationer ger ofta överlevnadsfördelar cellen delar sig snabbare än granncellerna ännu fler mutationer tillkommer tumörceller blir mer och mer maligna cancerceller dedifferentierar liknar mindre och mindre den cell de utvecklades från minns sämre sitt ursprung (avs genexpression) Mindre nogaräknade avs. omgivning 20

21 Progressiv utveckling Från benign tumör till invasiv cancer coloncancer Tjocktarmspolyp 21

22 Coloncarcinom Prognos beror på när förändring hittas Benign polyp (tidigt stadium). Hittas ofta med koloskopi (tjocktarmsundersökning med fiberendoskop) om polyp avlägsnas vid undersökningen undviks cancer, ingen mer behandling krävs (men kontroller) Coloncarcinom som börjar invadera underliggande muskellager kräver radikal kirurgi (bortopererande av tarm). Metastasering flera barriärer Därför är metastasering ett sent steg i cancerutveckling, och resultatet av multipla genetiska förändringar 22

23 Metastasering inte helt lätt Varför vissa tumörtyper oftare är benigna/lokala (hypofysadenom ) Genetisk instabilitet en förutsättning för att kunna adaptera sig of förändra sig till invasiv cancer Genetisk instabilitet möjliggör uppkomst av mer maligna celler med bättre metastaserande potential, men för instabila celler klarar inte av detta Molekylärbiologisk diagnostik gentester för upptäckt av anlagsbärare dessa kan följas mer noga (ev. förebyggande operationer) hereditär nonpolyposis coloncancer BRCA1, 2 gener muterade i ärftlig bröstcancer detektera mutationer diagnosticera, välja behandling, följa behandlingseffektivitet Bcr/Abl => Glivec behandling (Tyrosinkinase hämmare) CD20 => Mabthera (monoklonal antikropp mot CD20) 23

24 BEHANDLING kirurgi strålning cellgifter hormoner antihormon immunterapi benmärgstransplantation smärtlindring specialdesignad behandling (specifika molekylära targets och mekanismer) Targets för cytostatika DNA skadande (addukter, gör det svårreplikerat Topoisomeras-hämmare Microtubuli hämmande (mitosen!) Cytoskelett skada Antimetaboliter (metotrexate) DNA syntes (DNA polymerase skadande) Proteinsyntes hämmande Nukleotid syntes Många verkar genom att inducera apoptos Defekt apoptos reglering del i cytostatika resistens Cellgiftbehandling resistens uppkommer ofta (man köper sig tid, men ofta inte bot på lång sikt med enbart cellgift) Primär resistens (svarar inte på första behandlingen) Sekundär res. (ytterligare mutationer har skett som selekterats fram under pågående behandling) Multidrug resistande protein (membranpump, pumpar ut cytostatika ur cellerna) - induktion Kombinationsbehandling med flera cytostatika och upprepad tät behandling mindre risk för överlevnad av klon som kan utveckla resistens, detta genom att slå mot flera mekanismer samtidigt och ofta 24

25 Moderna och kommande behandlingsstrategier: högre specificitet, mindre toxicitet för normala celler Proteasomhämmare Tyrosinkinase hämmare (riktad mot den specifika förändringen) Antikroppar mot specifika ytmolekyler (riktad mot specifik celltyp, slår inte ut andra celler) Hämmare av multipla signalsteg Immunoterapi Angiogenes-hämmare ( neurosedyn ), anti-vegf RNA silencing Gen-terapi Transkriptionsfaktorn NFκΒ aktiveras av antiapoptotiska signaler utifrån (dess inhiberande protein IκΒ degraderas via proteasomer)=> NFκΒ importeras till kärnan och inducerar expression av proteiner som är anti-apoptotiska och proliferations stimulerande 1 2 Velcade en proteasome hämmare Behandling vid multiple myeloma - Hämmar NFκΒ aktivering bl.a. Genom att Velcade blockar proteasome nedbrytning så kan IκB inte degraderas - NF-κB hindras från att importeras in till kärnan= hindras från att aktivera expression ett centrala anti-apoptotiska gener=> maligna celler kan gå i apoptos igen VELCADE! 25

26 Riktad molekylär terapi mot bakomliggande rubbing! Abl protein tyrosinkinas ur kontroll konstant proliferation Riktad terapi - Glivec (tyrosinkinase-hämmare mot Bcr/Abl (filadelfiakromosomen) Riktade terapier på gång! 26

27 Future: Virtual screeningdesigning drugs in the desktop computer SAMMANFATTNING CELLDÖD och apoptos CANCER orsak till cancer cancerutveckling tumörvirus och virusonkogener proto-onkogener och onkogener tumörsuppressorgener tumörutveckling, diagnos och behandling 27