Beviljade Projekt 2014 Populärvetenskaplig beskrivning

Transkript

1 Beviljade Projekt 2014 Populärvetenskaplig beskrivning Projekt DIA , Stellan Sandler, Uppsala Universitet Studier av hämmande immunceller för att förhindra uppkomsten av Typ 1 diabetes Målsättningen för vår forskning är att utreda mekanismer för hur insulin-bildande beta-celler i bukspottkörtelns Langerhanska öar skadas, och eventuellt dör vid utvecklingen typ 1 diabetes (T1D). Vi tror att en fördjupad kunskap om dessa mekanismer kommer att leda till nya strategier att förhindra dessa processer. Närmast önskar vi utveckla metoder för att påvisa och sedan anrika regulatoriska T-celler. Dessa är celler som i många sammanhang har visat sig att dämpa andra immuncellers skadliga effekter vid olika sjukdomar. I försöken använder vi oss av etablerade djurmodeller för T1D. Vi har nyligen funnit att det är möjligt att de regulatoriska T- cellerna vid utvecklingen av T1D hos mus ändrar karaktär och snarare blir skadliga för betacellerna än är skyddande för dessa. Vidare har vi funnit en mekanism för hur denna situation kan uppstå. I detta sammanhang verkar det föreligga brist på signalsubstansen IL-35. Om vi tillför IL-35 via injektioner förefaller vi kunna förhindra uppkomsten av T1D hos möss och även förbättra blodsockernivåerna hos redan sjuka djur. I den fortsatta forskningen kommer vi ytterligare utreda detaljer kring IL-35 samt i ett kliniskt samarbete studera om IL-35 kan ha betydelse för människor med T1D. En annan forskningslinje berör möjligheten att virus kan vara delaktigt i processen som leder till att beta-cellerna förloras. Därvid undersöker vi effekten av några nya substanser med så kallad antiviral effekt i våra djurmodeller för T1D. Projekt DIA , Cesare Patrone, Karolinska Institutet Glukagon-lik peptid-1 receptor (GLP-1R) aktivering mot stroke vid diabetes: från preklinik till klinik Slaganfall (Stroke) är ett tillstånd med plötsliga symptom som uppstår då hjärnans nervvävnad skadas, vilket orsakats av en blodpropp eller hjärnblödning. Stroke är en folksjukdom som ökar med stigande ålder. Diabetes, oberoende av glukoskontroll, är en stark riskfaktor för stroke. Läkemedel som leder till aktivering av GLP-1R används idag kliniskt för behandling av diabetes. Vi har tidigare visat att denna typ av läkemedel även kan skydda hjärnan vid stroke, oberoende av glukossänkning. Våra resultat visar att GLP-1R aktivering före och efter stroke tydligt motverkar de ischemiska hjärnskador som stroken orsakat. Vi har också påbörjat kartläggningen av de molekylära signaleringsvägar som aktiveras av GLP-1och som skyddar mot den hjärnskada som stroken medför. Projektet kommer även studera om läkemedel som aktiverar GLP-1R tidigt kan ges till människa med symptom på stroke. Eftersom tidsaspekten

2 vid stroke är avgörande kommer vi i en studie ge diabetespatienter GLP-1R aktiverande läkemedel redan i ambulansen. Stroke medför tyvärr en hög dödlighet och sjuklighet, i synnerhet vid diabetes. Att minska infarktutbredningen efter stroke är helt avgörande för den drabbade människan. Djurexperimentella studier är av stor vikt för att förstå de bakomliggande mekanismer som kan skydda hjärnan mot stroke. De kliniska studierna är förberedande och kommer att ligga till grund för planerade större studier på stroke och diabetes då både dessa tillstånd är allvarliga och mycket vanliga. Projekt DIA , Weili Xu, Karolinska Institutet Bidirectional association between depression and type 2 diabetes among the elderly Swedish people Type 2 diabetes mellitus (T2DM) and depression are highly prevalent disorders among the elderly. Depression occurs more often in people with diabetes, and the co-occurrence of depression and diabetes has significant negative consequences on the health of the elderly people. However, questions remained about to what extend and how depression affect the development of diabetes and vice versa. In this project, we aim to: 1) Investigate the association of depression with the risk of diabetes among diabetes-free elderly people; 2) Examine the impact of T2DM and pre-diabetes on the occurrence of depression, and to verify whether diabetes and pre-diabetes may accelerate the development of depression among T2DM patients taking into account clinical characteristics; 3) Assess the role of metabolic markers -including plasma glucose, insulin in the association between diabetes and depressions; 4) Explore the effect of polymorphisms of 5-HTTLPR, PBRM1, IDE, APOE, IL-6 genes on the development of depression in diabetic patients; and 5)Verify whether inflammatory markers - including TNF-α, C-reactive-protein, IL-1 and IL-6- are associated with both diabetes and depression, and to examine if the T2DM-depression association is mediated by inflammation. Projekt DIA , Sofia Carlsson, Karolinska Institutet Samverkan mellan levnadsvanor och ärftlighet för utvecklandet av LADA (latent autoimmun diabetes in adults) Diabetes är en av världens snabbast växande sjukdomar. För att påverka utvecklingen är det viktigt att identifiera vanligt förekommande, påverkbara riskfaktorer i befolkningen. Denna kunskap är omfattande för typ 2 diabetes men mycket begränsad när det gäller autoimmuna former av diabetes. Syftet med den aktuella studien är att studera hur livsstil, miljö och ärftlighet påverkar risken för LADA, den vanligaste formen av autoimmun diabetes; något vanligare än typ 1, med en prevalens som uppskattats till 9 % av all diabetes bland vuxna. För att öka kunskapen om orsakerna till LADA genomför vi världens största och mest detaljerade studie om LADA: ESTRID där data från ~3200 fall av typ 2-diabetes, ~800 LADA-fall och ~3400 kontroller samlas in. Studien möjliggörs av två nyligen startade diabetesregister i

3 Skåne (ANIDS) och Uppsala (ANDIU), där samtliga nya fall av diabetes klassificeras med avseende på kliniska och genetiska faktorer. Därigenom kan man identifiera alla nya fall av LADA som inträffar i ett geografisk definierat område, matcha dem till kontroller från samma område och undersöka dessa med avseende på bl.a. ärftlighet och levnadsvanor. Detta ger möjlighet att pröva ett stort antal olika hypoteser kring etiologin. Genetisk information finns också tillgänglig vilket ger möjlighet att studera hur levnadsvanor och ärftlighet samverkar. Målet är att identifiera riskfaktorer för autoimmun diabetes för att därmed öka möjligheterna att förebygga LADA och typ 1-diabetes. Projekt DIA , Peter Strålfors, Linköpings Universitet Mekanismer bakom insulinresistens och typ 2 diabetes hos människan Typ 2 diabetes är kopplat till fetma men de molekylära mekanismerna har varit okända för hur en expanderande fettvävnad blir insulinresistent. Vi har visat att insulinresistens är ett normalt fysiologiskt svar på fetma, så att fettcellerna begränsar sin tillväxt för att inte bli för stora och spricka. Detta sker genom att enzymet mtor, som är den viktigaste regulatorn av celltillväxt, stängs ner. Genom att mtor också förmedlar en positiv återkoppling hos insulinkontrollen, kommer även den att stängas ner. Resultatet är att fortsatt upplagringen av fett och cellernas tillväxt begränsas. Insulinets kontroll av energiomsättningen utövas på olika plan och involverar förändringar i koncentration hos hundratals olika signalmolekyler inuti cellerna och i blodet. Att förstå denna enorma komplexitet kräver matematiska modeller. Sådana krävs också för att förstå vad sjukdom och behandling med läkemedel får för konsekvenser. Vi har därför utvecklat helt unika modeller för hur insulin verkar inuti fettcellerna och för hur dessa modeller av cellfunktion kan integreras i helkroppsmodeller av energiomsättning och dess kontroll av bl.a. insulin. Vi går nu vidare för att förstå detaljer i insulinresistensuppkomsten och utvidga våra cellmodeller för insulinkontroll till att omfatta också fettupplagring och fettfrisättning från cellerna. Med dessa fullt utvecklade modeller kommer vi för första gången att ha tillgång till en för forskning och läkemedelsutveckling användbar virtuell människa. Projekt DIA , Per-Ola Carlsson, Uppsala Universitet Translation av cellulära behandlingsstrategier vid typ 1 diabetes Vi avser att pröva cellulära behandlingsstrategier, som visat effektivitet i försöksdjur, hos patienter med typ 1 diabetes i syfte att förhindra förlust av insulinproducerande celler och bota dessa patienter. Vi har nyligen avslutat en första mindre studie med bindvävsstamceller som behandling vid debut av typ 1 diabetes, där bibehållen eller förbättrad insulinproduktion ses hos behandlade patienter. Vi avser nu att genomföra en större blindad studie för att se om dessa lovande fynd håller och typ 1 diabetessjukdomen kan stoppas.

4 Transplantation av insulinproducerande celler kräver livslång behandling med immundämpande läkemedel för att förhindra avstötning. Inkapsling av cellerna för transplantation löser detta problem, men cellerna dör då istället av syrebrist på grund av bristande blodförsörjning. Vi kommer att göra den första prövningen i människa av en syresatt kapsel (β-air), som i djurförsök (råtta, gris) botat diabetes. Skulle detta koncept vara framgångsrikt öppnas också möjligheter för transplantation av insulinproducerande celler från andra djurarter eller från stamceller. I experimentella studier avser vi att ytterligare förbättra β- Air konceptet genom samtransplantation med stödjestamceller för att minska inflammatoriska reaktioner, stimulera blodkärlstillväxt och skapa en stödjande miljö för insulinproduktion. Våra studier bygger på ett multidisciplinärt samarbete där huvudsökande är verksam som både experimentell och klinisk forskare. Projekt DIA , Jaakko Patrakka, Karolinska Institutet Validering av nya podocytreceptorproteiner som terapeutiska mål i diabetes nefropati Ungefär 30-40% av diabetiker utvecklar njurkomplikationen (diabetes nefropati =DN). DN är en progredierande sjukdom som ofta leder till terminal njusvikt, ett tillstånd som bara kan behandlas med dialys eller njurtransplantation. Inga effektiv läkemedel finns idag för att stoppa progrediering av denna sjukdom och därför är det idag den vanligaste orsaken till terminal njursvikt. Det är alltså tydligt att hitta en ny effektiv läkemedelsbehandling för DN är en stor medicinsk utmaning. Njurens podocyt celler har en central roll i utveckling av DN. I podocyter har man identifierat olika signaleringsmekanismer som har viktiga roller i progression av nefropati. Manipulering av dessa signaleringmekanismer är därför en utmärkt möjlighet för att utveckla nya läkemedelsalternativ mot sjukdomen. Vårt mål i detta forskningsprogram är att utveckla en ny läkemedelsbehandling för DN som påverkar signalering specifikt i podocyt celler. Vi har identifierat fyra nya podocyt-specifika receptorproteiner som inhiberar viktiga signaleringsmekanismer i podocyter. Vi ska bekräfta roll deras roll i DN genom studier i odlade celler, zebrafisk och mus. Vi ska också genomföra stor skalig skreen för att identifiera ligander (små molekyler) som aktiverar receptorproteiner. Kandidat-molekyler som påverkar dessa receptorer ska testas vidare genom att behandla djurmodeller för DN. På lång sikt, är målet att ta dessa nya läkemedelskandidater vidare till kliniska studier. Projekt DIA , Janeth Leksell, Uppsala Universitet Utbildning för personer med diabetes som har högt blodsocker Den här studien har som syfte att undersöka om den erbjudna utbildningen leder till bättre blodsockervärden och livskvalitet. Syftet med utbildningen är att skaffa kunskap och verktyg som är nödvändiga för att hantera diabetes på ett tillfredställande sätt. Utbildningen ges veckovis under 1,5-2 timmar i 7 veckor samt tre uppföljningsträffar, 6 och 12 månader.

5 Undersökningen består av att utvärdera utbildningen genom att mäta långtidsblodsocker (HbA1c) och livskvalitet, ångestnivå och psykologiskt flexibilitet före och efter genomgången utbildning (6 månader och 1 år). Projekt DIA , Peter Spégel, Lunds Universitet Integrerad analys av beta-cell "omes" - Sammankoppling av genuttryck och fenotypisk variation i typ-2 diabetes Idag lider 200 miljoner människor av diabetes dubbelt så många förväntas drabbas inom 20 år. Diabetes uppstår när en otillräcklig mängd insulin utsöndras och kroppen inte längre kan kontrollera blodsockret. Det är välkänt att, men inte exakt hur, ß-cellens ämnesomsättning styr insulinfrisättning. Vidare styr insulinet kroppens ämnesomsättning. Således är ämnesomsättningen central i diabetes. Vi avser att med avancerad analytisk kemi och statistik modeller studera förändringar i 100-tals ämnen i ämnesomsättningen. Därmed hoppas vi öka kunskapen kring hur ß-cellen mäter socker och hur detta störs vid diabetes, vilket potentiellt kan leda till nya mål för behandling av diabetes. Vidare kommer vi att studera ß-cellens gener och protein för att förstå maskineriet som ligger bakom bildandet av dessa ämnen. Diabetes typ 2 (T2D) är en heterogen sjukdom som sammanfattas av ett förhöjt blodsocker. Man vet idag att flera andra förändringar i ämnesomsättningen sker och att dessa kan skilja sig åt mellan olika personer. Vi kommer att använda samma tillvägagångssätt för att undersöka hur ämnesomsättningen skiljer sig mellan olika personer med T2D, samt hur dessa förändras innan diagnos och vid behandling. Idag saknas detaljerad kunskap om olika former av T2D genom att klassificera T2D utifrån sjukdomsbilden hoppas vi kunna skapa ett underlag för personifierad behandling av T2D. Projekt DIA , Olle Melander, Lunds Universitet New approaches to improve prevention of cardiometabolic disease Orsaken till diabetesrelaterad hjärt-kärlsjukdom är okänd och majoriteten av högrisk individer missas med dagens riskfaktorer. Vi angriper dessa problem på 3 olika sätt: 1) Vi identifierar dolda högriskindivider med genetiska risk scores samt undersöker om den genetiska risken kan behandlas bort med hjälp av kolesterolsänkande medicin. 2) Vi undersöker om höga nivåer av mättnadshormonet neurotensin, det salt-vattenreglerande hormonet vasopressin och nedbrytningsprodukter av proteiner (aminosyrorna Tyorosin, Fenylalanin och Isoleucin) har ett orsakssamband med hjärt-kärlsjukdom och diabetes. Vidare testar vi om specifika dieter och läkemedel som sänker halterna av neurotensin, vasopressin och de tre aminosyrorna gynnsamt kan påverka riskprofilen för hjärt-kärlsjukdom och diabetes. 3) Genom sekvensering av 250 gener, som vår tidigare forskning visat påverkar risken för hjärtkärlsjukdom och diabetes, hos individer försöker vi hitta ovanliga mutationer som släcker ut genproduktens funktion och skyddar mot hjärt-kärlsjukdom och diabetes. Eftersom

6 sådana mutationer utgör ett ovanligt men naturligt skydd mot insjuknande tror vi att utveckling av läkemedel som blockerar genprodukten kan bli nya, säkra och effektiva behandlingar som förebygger hjärt-kärlsjukdom och diabetes i stora delar av befolkningen. Om vi når målen kommer vi bidra till att effektivisera användandet av kolesterolsänkande medicin och att finna nya behandlingsvägar för diabetes och hjärt-kärlsjukdom. Projekt DIA , Ingrid Dahlman, Karolinska Institutet Arvsanlag och epigenetiska faktorer som orsakar bukfetma och insulinresistens Bukfetma och insulinresistens är starka riskfaktorer för typ 2 diabetea. Vi är intresserade av faktorer som bidrar till bukfetma och som kopplar bukfetma till insulinresistens. Vår hypotes är att fettfördelning och bukfetma kontrolleras lokalt i fettväven. Vår hypotes är även att epigenetiska faktorer bidrar till farlig bukfetma och insulinresistens. Målen med detta projekt är att definiera epigenetiska faktorer som reglerar insulinresistens genom screening av fettväven hos feta insulinresistenta eller insulinkänsliga kvinnor; analysera om genetiska varianter som associerar med bukfetma påverkar fettvävsfenotyper; samt definiera funktionen i fettceller av specifika arvanlag från ovanstående projekt. För genetikstudien har vi tillgång till en unik cohort på 560 individer med fettvävsfenotyper inklusive morfologi, fettomsättning och endokrin funktion. Vi kommer att använda sk sirna för att slå ut specifika gener i humana fettceller och studera effekt på fettcellsfenotyper som differentiering, fettomsättning och proteinsekretion. Detta projekt förväntas leda till kartläggning av viktiga molekyler som reglerar bukfetma och insulinresistens. Denna information kan potentiellt användas för att utveckla nya behandlingar mot typ 2 diabetes. Projekt DIA , Tove Fall, Uppsala Universitet Påverkar antibiotikabehandling och husdjur tidigt i livet risken för typ 1 diabetes? Under det senaste halvseklet har miljön kring våra spädbarn blivit renare vilket visats sig påverka tarmens bakterieflora och immunförsvarets mognad på ett negativt sätt. Samtidigt har en kraftig ökning av så kallade autoimmuna sjukdomar noterats - sjukdomar där immunförsvaret attackerar egna organ, vilket bland annat kan led till typ 1 diabetes. I det här projektet vill vi undersöka om omgivningsfaktorer kopplade till tarmfloran, såsom antibiotikabehandling och husdjursinnehav påverkar risken för diabetes hos svenska barn. Vi kommer undersöka det här genom sammanlänkning av register över receptförskrivningar, hundinnehav och lantbruk med register över sjukhusvård och medicinering av insulin. Vi kommer bland annat att titta på syskonpar där ena syskonet utvecklat diabetes men inte den andra. Våra resultat kommer bidra med viktig information för småbarnsföräldrar och barnläkare.

7 Projekt DIA , Isabella Artner, Lunds Universitet Neuronal reglering av pankreas' endokrina funktion Diabetes mellitus är på väg att bli 2000-talets 'epidemi' och påverkar i nuläget 150 miljoner individer. Diabetespatienter har ökad risk för att utveckla psykisk ohälsa (depression, ångeststörningar). Dessutom ökar kronisk stress och depression risken för T2D. Dessa kopplingar orsakas sannolikt av en kombination av genetiska och miljörelaterade faktorer (diet, livsstil, medicinering), vilka leder till obalans i halterna av neurotransmittorer och hormoner. Det autonoma nervsystemet reglerar insulinsekretion som svar på födointag eller stress. Tidigare studier har funnit kopplingar mellan adrenerg signalering och T2D, vilket ger stöd åt teorin att neurotransmittorsignalering har en avgörande roll i bukspottkörtelns endokrina funktion. Våra preliminära resultat visar att Maf-faktorer är viktiga för genuttrycket av neurotransmittorreceptorer både i utvecklade och mogna insulinproducerande betaceller. Förlust av MafA i betaceller leder till försämrad sockeromsättning och förändrat receptoruttryck, vilket talar för att MafA reglerar gener centrala för bearbetning av neuronal inmatning. Vårt syfte är att undersöka hur neuronal signalering påverkar betacellers utveckling och funktion samt rollen av Maf faktorer i reglering av dessa gener. Projekt DIA , Eva Degerman, Lunds Universitet Korta fettsyrors roll i energimetabolism och inneröra i ett diabetesperspektiv Kostfibrer genererar via fermentering i tjocktarmen korta fettsyror, t.ex. ättiksyra, propionsyra och smörsyra (SCFAs). En väl balansera mängd och sammansättning av dessa fettsyror anses minska risk för t.ex. övervikt, insulinresistens och diabetes. Målsättningen med projektet är att undersöka effekten av SCFAs på fettceller, en celltyp av central betydelse för hela kroppens ämnesomsättning samt på innerörat, ett organ som kan vara viktigt mål för diabeteskomplikationer. Vi använder som modeller bl.a. fettceller isolerade från människor med och utan övervikt och eller diabetes. Vi planerar att klarlägga vilka effekter och signalvägar som påverkas av SCFAs i friska och sjuka fettceller och om behandling av fettcellerna med SCFAs förbättrar ämnesomsättningen i sjuka celler. Vi planerar ocksså att studera effekten av SCFAs på innerörefunktioner. Det har visats att patienter med diabetes har mer problem med hörsel och balans än metabolt friska individer. Vi är därför mycket nöjda med våra nyligen publicerade fynd som visar för första gången att insulinreceptorn och molekyler som aktiveras av receptorn inkluderande den insulinkänsliga sockertransportören uttrycks i sinnesceller i innerörat. Defekt av dessa system kan förklara hörsel och balansproblematik som observerats hos patienter med rubbad fett och sockeromsättning. Sammanfattningsvis vi vill undersöka SCFAs, ämnen som är av intresse i sammanhanget kost och övervikt, diabetes och inneröra.

8 Projekt DIA , Ulf Smith, Göteborgs Universitet Prevention av det Metabola Syndromet och ektopiskt fett Projektet är fokuserat på de fetma-relaterade komplikationerna; Typ 2 Diabetes (T2D) och Metabola Syndromet (MS). Individuella förändringar i fettväven är kopplade till MS; särskilt förmågan att lagra fett i den subkutana fettväven och därmed förhindra fettackumulation i ektopiska fettdepåer (lever m fl) och T2D/MS. Vi fann att genetisk predisposition för T2D (firstdegree relatives, FDR) är kopplat till en nedsatt förmåga att lagra överskottsfett i den subkutana vävnaden vilket istället lagras i ektopiska depåer. FDR har en nedsatt förmåga att rekrytera mesenkymala stamceller till adipogenes i den subkutana vävnaden. Rekryteringen är beroende av BMP4 och FDR har ökade nivåer av BMP antagonisten Gremlin1. BMP4 reglerar också möjligheten att bilda oxidativa beige/bruna fettceller (motverkar fetma) i den subkutana vävnaden vilket också inhiberas av Gremlin1. Djurmodeller, där vi ökat BMP4 nivåerna i blod på matura möss (genterapi modell), har visat att dessa är skyddade mot att utveckla fetma och dess komplikationer pga ökad beige/brun oxidativ subkutant fettväv. Dessa fynd skall utvecklas till möjlig ny behandling av T2D/MS. Vi har även identifierat att en ny familj av lipider som bildas i den subkutana fettväven, frisätts till blodet och är nära kopplat till insulinresistens. Tillförsel av lipiderna i djurmodeller ökar insulineffekten och glykosnivåerna förbättras. Vi skall vidare karakterisera deras effekter och planerar att testa lipiderna på människa. Projekt DIA , Sebastian Barg, Uppsala Universitet Hur byggs maskineriet för insulinfrisättning? Insulin är det viktigaste blodsockerreglerande hormonet. Det lagras i små vesiklar i betacellerna, som är lokaliserade till de Langerhanska öarna i pankreas. Därifrån frisätts insulinet vid förhöjning av blodets glukoskoncentration, exempelvis efter en måltid. Defekter i denna process medför förändrade insulinnivåer i blodet vilket bidrar till problematiken kring typ2 diabetes och vissa andra metabola störningar. Insulinfrisättningen sker genom att de insulininnehållande vesiklarna smälter samman med cellmembranet, vilket medför att deras innehåll töms ut och tas upp i blodbanan. Ett stort antal speciella proteiner både på ytan av vesiklarna och i cellmembranet samverkar vid frisättningen. Först måste vesiklarna hitta rätt plats i cellmembranet, där de nödvändiga proteinerna finns tillgängliga. Hur vet vesiklarna var de skall fästa på cellmembranet, och vilka principer gäller när sekretionsapparaten byggs upp? Varför hittar färre vesiklar cellmembranet i diabetiska celler? Genom att kartlägga hur enskilda vesiklar och ett antal proteiner uppträder sekunderna runt själva insulinfrisättningen hoppas vi att kunna svara på dessa frågor. Vi använder oss primärt av avancerad fluorescensmikroskopi, som är tillräckligt känslig för att se vesiklarna och även enskilda proteinermolekyler i cellmembranet, men även molekylärbiologi och mer traditionell biokemi.

9 Projekt DIA , Louise Bennet, Lunds Universitet En mellanösternbefolkning med hög risk för typ 2 diabetes, bidragande riskfaktorer och effekten och kostmadseffektiviteten av en kulturellt anpassad randomiserad kontrollerad livtsstilinterventionsprogram - MEDIM studien Irakiska invandrare till Sverige är en högriskgrupp för typ 2 diabetes (T2D) men lite är känt om de riskfaktorer som bidrar till T2D i denna grupp. På grund av den höga förekomsten av ärftlighet för diabetes, planerar vi i första hand att studera vanliga och sällsynta genetiska riskvarianter i deltagare födda i Irak respektive Sverige. Andis panelen kommer att användas för att identifiera kända genetiska varianter, GWAS används för att studera nya vanliga varianter och exome sekvensering kommer att utföras för att studera sällsynta varianter. Som ett andra mål kommer vi i en randomiserad kontrollerad studie (RCT) studera om livsstilsintervention minskar fasteglukosnivåerna hos invandrare från Irak med hög risk för T2D (BMI> 27). Vi kommer även att studera vilka metabola-, genetiska-, livsstils- och psykologiska faktorer som bidrar till att nå resultat. Som ett tredje mål studeras kostnadseffektiviteten. RCT studien inkluderar en intervention (IG) och en kontrollgrupp (CG). IG deltar i ett evidensbaserat program med fokus på beteendeförändringar, förbättrade mat och motionsvanor. CG får sedvanlig behandling. IG och CG kommer att genomföra hälsoundersökningar var tredje månad, inklusive blodprov, glukosbelastning, frågeformulär och accelerometer. Resultaten kan ge ökad kunskap om mekanismer som bidrar till T2D och påverka förebyggande strategier, hälsorelaterade kostnader och jämlik hälsa i den största utomeuropeiska invandrargruppen i Sverige med hög risk för T2D. Projekt DIA , Claes-Göran Östenson, Karolinska Institutet Nya biomarkörer för att tidigt upptäcka risk för att utveckla typ 2-diabetes och även andra delar av det metabola syndromet I en unik studie där vi använder serumprover från deltagare i Stockholms diabetespreventiva program (SDPP), och där proverna tagits för 20 och 10 år sedan, avser vi att karaktärisera nya markörer för risk att utveckla typ 2-diabetes jämte andra komponenter av metabola syndromet, som fetma och högt blodtryck. Genom att använda moderna tekniker som proteomics (undersökning av hur mönstret av proteiner/äggviteämnen ser ut hos personer som utvecklar sjukdom jämfört med personer som inte utvecklar sjukdom) kommer vi att undersöka serumprover från personer med normal glukostolerans vid baslinjen, d.v.s. för 20 år sedan, och som utvecklat prediabetes (förstadium till diabetes) eller typ 2-diabetes under uppföljningstiden. Speciellt skall vi undersöka proteiner i serum från personer med släktingar som har typ 2-diabetes och jämföra med serum från personer som saknar diabetes i släkten. På liknande sätt skall vi undersöka serum med normal vikt och normalt blodtryck vid baslinjen, och som utvecklat fetma respektive högt blodtryck vid uppföljningen efter 10 och 20 år.

10 Projekt DIA , Tore Bengtsson, Stockholms Universitet Aktivering av muskleras beta-adrenerg receptorer ett nytt sätt att bota diabetes? Mer än 300 miljoner människor i världen lider av typ 2-diabetes och allt fler drabbas. Det som händer rent molekylärt i en person med typ 2 diabetes är att fett- och muskelvävnaden förlorar sin förmåga att svara på insulin-stimulering och därmed inte kan ta upp glukos. Insulin är det hormon som utsöndras efter att man ätit och är det viktigaste hormonet för regleringen av blodsockret. Om insulin-signalen inte fungerar så leder detta till förhöjda blodsockerhalter, vilket är skadlig för de flesta organ i kroppen. Vi har hittar ett nytt sätt att reglera glukosupptaget i musklerna oberoende av insulin, genom att aktivera de adrenerga receptorer på muskelcellernas yta. Dessa receptorer kan aktiveras av de kroppsegna hormonerna adrenalin och noradrenalin såväl som av en rad syntetiska substanser. Nu vill vi närmare karaktärisera denna signalvägen genom att undersöka händer inuti muskelcellerna och jämföra detta i muskler från friska och diabetiska donatorer. Denna studie kommer ge oss kunskap som kan leda till nya mediciner mot typ 2-diabetes. Projekt DIA , Linda Mellbin, Karolinska Institutet Diabetes Mellitus, nedsatt glukostolerans och kranskärlssjukdom - förekomst, prognos och behandling Bakgrund: Störningar i blodsockeromsättningen (typ 2 diabetes och nedsatt glukostolerans) är vanliga hos hjärt-kärlsjuka patienter och förekomsten ökar. Framtidsprognosen är fortsatt sämre för personer med än de utan blodsockerstörningar. Insatser för att klarlägga orsakerna till detta och finna nya behandlingsstrategier är av stor betydelse. Målsättning: Vår forskning har som mål att hos individer med hjärt-kärlsjukdom och blodsockerstörning: kartlägga prognostiskt betydelsefulla faktorer inklusive dödsorsaker och biomarkörer, studera omhändertagandet av patientgruppen och utvärdera effekten av nya diabetesrelaterade läkemedel samt söka nya behandlingsmodeller. Arbetsplan: Vi arbetar genom att söka efter nya riskmarkörer i material från de som deltagit i våra studier (från ca patienter), genomföra en europeisk översikt av omhändertagandet av den aktuella patientgruppen samt i ledande position delta i internationella prövningar av diabetesrelaterade läkemedel. Betydelse: Vår grupp har lång erfarenhet av studier inom detta område och många av våra resultat har haft betydelse för omhändertagandet av patienter med blodsockerstörningar. Vi för ut de resultat vi uppnått genom flera kanaler t.ex. internationella och nationella riktlinjer, föreläsningar för sjukvårdspersonal och allmänhet. Förutom att minska risken för återinsjuknande och död bidrar vår forskning till hälsoekonomiska vinster.

11 Projekt DIA , Nils Welsh, Uppsala Universitet Studier av tyrosikinasehämmare och transkriptionsfaktorn ZBED6 för att bättre förstå hur betaceller ska skyddas vid diabetes Målsättningen för vår forskning är att utreda mekanismer för hur insulin-bildande beta-celler i bukspottkörtelns Langerhanska öar skadas, och eventuellt dör vid utvecklingen av både typ 1 och typ 2 diabetes, och hur man ska kunna stimulera en ökad nybildning av beta-celler hos patienter som redan förlorat en stor del av sina beta-celler. Vi tror att en fördjupad kunskap om dessa mekanismer kommer att kunna förbättra behandlingen av sjukdomarna. För det första önskar vi undersöka hur läkemedel av tyrosinkinas-hämmartyp påverkar betaceller, och hur de kan skydda beta-celler vid diabetes. Tyrosinkinaser är en typ av enzymer som kopplar på en fosfatgrupp på aminosyran tyrosin. Detta är en reglermekanism för många av en cells vitala funktioner. Eftersom vi har sett att tyrosinkinashämmare skyddar mot diabetes i djurförsök, undersöker man nu om tyrosinkinashämmare kan bota mänsklig typ 1 diabetes, och, om så visar sig vara fallet, är det av stor vikt att förstå de cellulära och molekylära mekanismer genom vilka dessa läkemedel verkar. För det andra studerar vi i detalj betydelsen av den nyupptäckta transkriptionsfaktorn ZBED6 för beta-celler. En transkriptionsfaktor reglerar andra geners aktivitet och därmed hur den fungerar. Vi tror att ZBED6 kan ha en central roll för beta-cellers utmognad, funktion och överlevnad. Det är möjligt att om man kan styra ZBED6-aktiviteten skulle man lättare få fram en större mängd artificiella beta-celler för transplantation till diabetiker. Projekt DIA , Stefano Romeo, Göteborgs Universitet PNPLA3 och glukos- och lipid-metabolism: länken mellan fettlever och insulinresistens Det övergripande syfte med denna studie är att ge insikt i den molekylärgenetiska bakgrunden till PNLPA3:s inverkan på lipid-och glukosmetabolism i levern. Detta skall uppnås genom följande delmål i studien: Att undersöka effekten av en mutation i PNPLA3-genen (I48M) och se hur denna inverkar på sekretionen av triglyceridrika lipoproteinpartiklar och deras fettkomposition. Vi kommer att undersöka VLDL-partikelns intracellulära transportvägar och fettkomposition i humana hepatocyter och i leverbiospier från 148M allelbärare. Vi kommen även att undersöka om det är skillnad gentemot individer som är homozygota för 148I allelen. Att undersöka den molekylärgenetiska bakgrunden som ligger till grund för associationen mellan I148M mutationen i PNPLA3 och minskad känslighet för insulin (insulinresistens). För detta syfte kommer vi att använda en in vitro modell där leverceller överuttrycker de olika genetiska varianterna av PNPLA3. Studien kommer att klargöra PNPLA3 roll i glukos- och lipid-metabolism i levern och hur I148M mutationen kan leda till fettlever och insulin resistens. Dessutom ska vi undersöka om mutationen i PNPLA3 genen kan vara avgörande faktor för leverns metabola funktion.

12 Projekt DIA , Jens Lagerstedt, Lunds Universitet Apolipoprotein A-I motverkar insulinresistens och diabetes Frisättning av insulin från bukspottkörteln sker som ett svar på en förhöjd nivå av glukos i blodet efter en måltid. Insulinet stimulerar därefter glukosupptag i muskel och fett vilket medför att glukoskoncentrationen i blodplasma kan hållas balanserad. Oförmåga hos dessa vävnader att känna av insulinsignalen på ett tillfredsställande sätt leder till så kallad perifer insulinresistens. Detta kan leda till permanent diabetes. Att hitta nya möjligheter att öka förmågan att ta upp och förvara glukos är alltså av stor betydelse. Forskningsprogrammet baseras på den nyligen beskrivna upptäckten att en viss typ av apolipoprotein, apoa-i, direkt kan öka upptaget av glukos i skelettmuskel och insulinfrisättning i pankreas. ApoA-I, som är väl känt för dess funktion som transportörer av fetter (HDL; "det goda kolesterolet") i blodet, utgör alltså en ny möjlighet att påverkar glukosupptag i perifer vävnad och att på så sätt förbättra det metabola tillståndet hos individer som uppvisar tidig insulinresistens, eller redan har utvecklad diabetes. Det planerade projektet utforskar detaljerna kring apoa-is positiva påverkan på glukosmetabolism i de olika vävnaderna (bukspottkörtel, fett, muskel och lever) samt så kommer ny peptid-baserad behandling för att motverka perifer insulinresistens testas. Gemensamt så hoppas vi att studierna ska leda till nya strategier att förhindra utveckling av typ 2 diabetes. Projekt DIA , Cecilia Holm Wallenberg, Lunds Universitet Vitamin D och Diabetes Typ 2 diabetes karakteriseras av minskad insulinkänslighet (insulinresistens) och otillräcklig insöndring av insulin. Mekanismerna för hur dessa defekter uppkommer är ofullständigt utredda. Det starka sambandet mellan typ 2 diabetes och övervikt pekar på att rubbningar i fettväven och omsättningen av fett, och inte bara socker, har betydelse för sjukdomens uppkomst. En ökad mängd fettväv kan leda till att fettlösliga vitaminer fångas in i fettväven och därmed blir mindre tillgängliga för andra organ. Det har under de senaste åren uppdagats att otillräckliga nivåer av vitamin D är ett vanligt, och globalt, problem. Det är vanligare hos överviktiga än normalviktiga och en möjlig förklaring till det är att vitaminet fångas in och lagras i fettväven. Det finns många studier som visar på ett samband mellan brist på vitamin D och utveckling av diabetes. Det är idag okänt hur D-vitamin lagras och omsätts i fettväven. I detta projekt avser vi klarlägga detta. Vidare kommer vi att etablera musmodeller med fetma/övervikt och olika nivåer av D-vitamin brist i syfte att undersöka vilka metabola konsekvenser detta får med fokus på effekter på insulinkänslighet och insulinsekretion. Förutom en ökad förståelse för vilken effekt vitamin D har utanför skelettet kan projektet också bidra till bättre kunskap om vad som är ett optimalt intag av vitamin D för att förebygga diabetes och på vilket sätt detta intag är beroende av graden av övervikt.

13 Projekt DIA , Katarina Hjelm, Linköpings Universitet Utveckling, genomförande och utvärdering av en modell för vård och utbildning av utlandsfödda personer med Typ 2 diabetes Diabetes typ 2 är en världsomfattande epidemi främst drabbande sårbara grupper som invandrare/flyktingar. Våra tidigare studier har visat skillnader i uppfattningar om hälsa/sjukdom mellan utlands-och svenskfödda personer. Svensk vård har inte upplevts svara mot utlandsföddas personers behov. Syfte: att i samverkan med vårdpersonal utveckla, testa/utvärdera en modell för undervisning/omhändertagande i en interventionsstudie med 3 års uppföljning. Antagandena att utlandsfödda med typ 2 diabetes har lägre kunskaper/riskmedvetenhet om sjukdomen vilket inverkar på benägenheten att utföra egenvård och att undervisning utgående från individen kan ändra detta, testas. En intervjuundersökning (tolk vid behov) och HbA1C värde av samtliga kända utlandsfödda med typ 2 diabetes och lika många svenskar (200/200) genomförs som utgångspunkt för modellutveckling/planering av deltagare i en interventionsstudie (ca 80 deltagare) där deltagarna antingen får vård/undervisning enligt den nya modellen eller på vanligt sätt. Undervisningen genomförs med tolk och videofilmas för studium av kommunikationen. Resultatet följs med samma metod som i utgångspunkten samt gruppintervjuer, efter avslutad undervisning, och 3 månader, 1 och 3 år därefter. Studier saknas, nationellt/internationellt, där undervisning av personer med utländsk härkomst utvärderats liksom bevis för vilken undervisningsmetod som ger bäst effekt och behövs då Sverige är mångkulturellt med ökande kontakter med utlandsfödda i vården. Projekt DIA , Leif Jansson, Uppsala Universitet Interaktioner mellan insulinproducerande cellers kärlträd och hormonfrisättning a: möjliga effekter för uppkomsten av diabetes Vid diabetes föreligger en störning i funktionen hos de celler som utkläder blodkärlens insida (endotelceller). Detta ligger bakom den ökade dödligheten i hjärtkärlsjukdomar, och utgör grunden för de flesta av de senkomplikationer som uppträder. Vi har tidigare studerat de Langerhanska öarnas eget blodkärlssystem, och hur det påverkas vid diabetes. De mekanismer som styr öarnas genomblödning är mycket komplexa och omfattar ett stort antal faktorer. Ett återkommande fynd i våra studier är att öarnas genomblödning vid störd hormonproduktion initialt är kraftigt ökad. Detta kan i sig leda till att även öarnas insulinproduktion störs. Det stöd jag tidigare erhållit från diabetesfonden har hjälpt till att klarlägga ovanstående fakta. Vi planerar nu att se i vad mån en korrigering av blodflödet kan förbättra den störda hormonfunktionen vid diabetes. Det verkar som flera olika ämnen skulle kunna selektivt minska den ökade genomblödningen, och därmed ge en ny angreppspunkt för behandlingen av typ 2 diabetes som kompletterar de redan existerande. Ytterligare ett mål med studierna är att utnyttja kunskapen om öarnas blodkärlssystem för att kunna framställa ämnen (t ex läkemedel) som selektivt kan transporteras till öarna i höga koncentrationer. De kunskaper vi hittills erhållit gör detta möjligt vilket på sikt skulle kunna leda till nya behandlingsmetoder med

14 ämnen syftande till att påverka de mekanismer som förstör de insulinproducerande cellerna vid typ 1 diabetes Projekt DIA , Alfredo Gimenez Cassina, Karolinska Institutet Insulinsignalering och mitokondriell metabolism: nya sätt att tackla hepatisk insulinresistans Typ 2-diabetes är ett ökande problem med allvarliga konsekvenser för den mänskliga hälsan. Sjukdomen karaktäriseras huvudsakligen av insulinresistens och förhöjda blodsockernivåer. Insulinresistens kan medicineras, men dagens behandlingar har allvarliga biverkningar. Med anledning av detta finns behov av att utveckla behandlingar som återställer insulinkänsligheten men minimerar sidoeffekterna. Levern är ett organ som spelar stor del i regleringen av glykosnivåerna i blodet. Avvikande leverfunktion leder till en mängd sjukdomstillstånd, vilka inkluderar insulinresistens och typ 2-diabetes. Mitokondrierna i levercellerna spelar stor roll i att länka samman hormonell signalering med användning och lagring av glykos. Mitokondriell funktionsbrist förknippas med insulinresistens, men kunskapen om hur det endokrina signaleringssystemet påverkar den mitokondriella aktiviteten är begränsad. Den nuvarande forskningsplanen har som målsättning att i detalj undersöka de molekylära signalvägar som integrerar endokrin signalering med tillgänglighet och användning av näringsämnen i levermitokondrierna. Dessa studier kommer att öppna nya vägar för forskningen att förstå vad som orsakar insulinresistens och kan i slutänden leda till möjligheter att återställa insulinkänslighet och effektivt behandla typ 2-diabetes. För att åstadkomma detta har vi planerat ett multidisciplinärt angreppssätt som inkluderar in vitro- och in vivo-arbete, kombinerat med proteomik, genetisk bioteknik och biokemi. Projekt DIA , Mats Rudling, Karolinska Institutet Coping with diabetes type 2 by internal dietary restriction at the intestinal level En väsentlig orsak bakom typ2 diabetes är ett för stort kaloriintag i förhållande till energiförbrukningen. Då sedvanliga bantningskurer sällan är hållbara över längre tid används idag i ökad omfattning bukkirurgiska åtgärder (gastric bypass) i behandlingen av övervikt och typ2 diabetes. Gallsyror behövs för absorptionen av olika fetter i tarmen samt har dessutom på senare tid visats signalera via egna särskilda receptorer vilket leder till att blodsockernivån sänks, delvis pga. en förbättrad insulinfrisättning. Vi har visat att möss som ej kan bilda en av de vanligaste gallsyrorna, cholsyra istället bildar stora mängder musgallsyror som fungerar som antagonister mot gallsyrereceptorn FXR. Vi har helt nyligen funnit att dessa möss, går upp mindre i vikt samt har en ökad resistens mot att få typ2 diabetes när de får fettberikad mat vilken normalt framkallar diabetes typ 2 hos mus. Vår hypotes är att musgallsyrorna medför att fettet i maten tas upp i mindre omfattning i tarmen än normalt. Avsikten är nu att detaljerat undersöka dessa möss avseende absorption av föda samt undersöka djurens syrekonsumtion och CO2-bildning. Försök görs nu för att identifiera de/det enzym som bildar dessa

15 musgallsyror eftersom de har terapeutisk potential för att kunna användas för att minska kroppsvikten samt motverka att diabetes typ2 utvecklas. Projekt DIA , Bryndis Birnir, Uppsala Universitet GABA signalering i Langherans cellöar från människa GABA (γ-aminobutyrat) är en extracellulär signalmolekyl i de Langerhanska öarna. I humana öar utsöndras GABA från β- och δ-celler. GABA syntetiseras av enzymet glutaminsyradekarboxylas (GAD). Nyinsjuknade patienter med typ 1 diabetes har ofta antikroppar mot GAD65. Däremot har det inte funnits någon stark länk mellan GABA-signalsystemet och typ 2-diabetes. Vi har dock nyligen påvisat förändringar av GABA-signalsystemet i öar från typ2-diabetiker. Våra data visar tydligt att GABA-signalsystemet i humana öar från typ 2-diabetiker har nedsatt funktion. Det är sannolikt att GABA-signaleringen i bukspottskörteln är en del av det system som bibehåller den rätta balansen mellan insulin och glukagon i blodet. Det är därför angeläget att utröna på vilket sätt GABA påverkar hormonfrisättningen liksom hur den extracellulära GABA koncentrationen regleras. Vi studerar fysiologiska och farmakologiska egenskaper av GABA-A receptorerna som är jonkanaler i öcellerna och som GABA kan öppna. Vi mäter GABA-A receptorn i real-tid som då blir vår biosensor för den fysiologiska koncentrationen av GABA i de humana öar vi jobbar med. När vi sedan tillsätter läkemedel kan vi direkt mäta vilka substanser som påverkar aktiviteten. Information som vi samplar om GABA signaleringen kan i ett senare skede användas för att ta fram läkemedel som specifikt påverkar α-, β eller δ-cellerna och därmed utsöndring av hormoner men även hjälpa till att bibehålla och stärka β cellerna. Projekt DIA , Giovanni Solinas, Göteborgs Universitet PI3Kγ in Type-2 Diabetes Obesity, the main cause of diabetes, is a state of chronic low-grade inflammation. It has been proposed that specific enzymes mediating immune-metabolism communication in obesity could be promising targets for the development of novel therapeutics for the treatment of type-2 diabetes and associated complications. Recent work from our laboratory, consistently with another study from a group in Tokyo, showed that mice which do not express a functional form of the pro-inflammatory enzyme phoshpoinositide-3 kinase-γ (PI3Kγ) are protected in models of high-fat diet induced insulin resistance. Mice lacking PI3Kγ were also leaner, as well as protected from fatty liver and metabolic inflammation. Whereas these results indicate that PI3Kγ inhibition could be a promising strategy for the treatment of type-2 diabetes the mechanism of such effects are only partially understood. This project describes a series of experiments aiming at investigating the site of action (eg. the specific cell type) and the mechanisms by which PI3Kγ inhibition protects from excess adiposity, metabolic inflammation, and insulin resistance. Furthermore, we will also investigate the role of PI3Kγ in the loss of

16 pancreatic β-cells function (insulin production) in a mouse model. Because specific inhibitors of PI3Kγ are under development by different pharmaceutical industries, the results from our study may be instrumental to the development of novel drugs for the treatment of diabetes targeting PI3Kγ. Projekt DIA , Erik Gylfe, Uppsala Universitet Frisättningsmekanismer för de Langerhanska öhormonen Brist på blodsockersänkande insulin kännetecknar de flesta former av diabetes. Hyperglykemi är en viktig orsak till komplikationer som fotsår, njurskada och blindhet. Vid diabetes förvärras hyperglykemin av sockerhöjande glukagon och nya rön tyder på att diabetes inte skulle utvecklas utan glukagon. Glukagon frisätter glukos från levern vid låga blodsockerhalter. Även denna funktion är störd hos diabetiker, vilket bidrar till att sockret kan sjunka alltför mycket efter insulininjektion och i värsta fall orsaka dödsfall. Insulin och glukagon frisätts från de Langerhanska öarnas beta- och alfaceller. Där finns även deltaceller som frisätter somatostatin, en lokal hämmare av såväl insulin som glukagon. Glukos inducerar pulserande frisättningen av alla 3 hormonerna från humana öar och insulin och somatostatin pulserar i takt medan glukagon pulserar i mottakt. Resulterande variationer i insulin/glukagonkvot styr leverns lagring och produktion av glukos. Hos diabetiker minskar insulin- och glukagonvariationerna blir oberoende av varandra. I den aktuella ansökan undersöks hur pulserande frisättning av insulin och glukagon uppkommer kopplas till varandra. Vi studerar om de signaler som leder till insulinpulserna delvis beror på hittills okända processer. Vi undersöker hur alfacellerna vid hypoglykemi själva reglerar sin glukagonfrisättning och vad som orsakar att de frisätter för mycket glukos vid hyperglykemi. Projekt DIA , Corrado M Cilio, Lunds Universitet Epi-DIAB, maternella faktorer som påverkar risken för barndiabetes: immun epigenomiska strategi Epigenetik är studiet av ärftliga förändringar i genuttryck som sker utan förändringar i DNAsekvensen i sig. Epigenetiska modifieringar verkar genom att förändra sättet att DNA och histoner samverkar i kärnan och reglera genuttrycket. Den roll som tidig epigenetiska imprinting på utvecklingen av multifaktoriella sjukdomar som typ 1 diabetes (T1D) förblir okänd på grund av bristen på kritiska studier. Det övergripande syftet med forskningsprogrammet är att identifiera tidiga maternellt faktorer som är förknippade med epigenetiska förändringar i fostrets immunsystem påverkar risken att utveckla T1D senare i livet. Specifika mål 1. Att studera genetiska och epigenetiska förändringar i fostrets immunsystem inducerade av följande maternal faktorer: a. Maternal autoimmunitet. b. Transplacental passage av

17 autoantikroppar c. Humant enterovirus infektion under graviditeten. 2. Att definiera om dessa förändringar kan detekteras senare i livet och är associerade till utveckling av diabetesrelaterade autoantikroppar och T1D. Vi kommer att studera genuttryck samt epigenetiska förändringar av gener involverade i immun systemet i moderns blod, navelsträngsblod samt i prospektiva blodprover från barn i relation till moderns faktorer. Reda roll och samspelet mellan miljö faktorer och gen-reglering av specifika immunologiska vägar kommer att möjliggöra mer exakt prediktion av sjukdomsrisk och ge nya mål för prevention av typ 1 diabetes genom att ändra fostrets miljö under graviditeten. Projekt DIA , Ingrid Wernstedt Asterholm, Göteborgs Universitet Hur vit fettväv blir mera brun - en hälsofråga Fettvävens primära uppgift är att lagra och frisätta näringsämnen, och på så vis förse kroppen med just den energimängd som är nödvändig för optimal funktion. Vid övervikt/fetma har fettväven ofta en sämre kapacitet för att lagra näring. Istället hamnar överskottet i blodbanan och i andra organ, vilket ökar risken för att utveckla diabetes och hjärtkärlsjukdom. I detta projekt fokuserar vi på fettvävens mitokondrier; cellernas bruna små kraftverk. Ju fler mitokondrier, ju brunare blir fettväven. Mitokondrierna omvandlar näring till ATP (cellens bränsle) och värme, men de är även betydelsefulla för andra processer som t ex omvandlingen av socker till fett. Fettväv som innehåller många, friska mitokondrier är därför bättre på att ta upp näring från blodbanan än fettväv med få eller dysfunktionella mitokondrier. Således, ju brunare fettväven är desto mindre är risken för att kärl och organ förfettas och blir sjuka. Genom fysisk träning bygger man starkare och bättre muskulatur. Processen inleds dock, paradoxalt nog, med inflammation och nedbrytande processer. Vi har nyligen visat att fettväven fungerar på ett likande sätt; inflammation behövs bl a för att den vita fettväven ska kunna omvandlas till brun. Genom att studera möss, fettvävsbiopsier och odlade fettceller vill vi studera detta fenomen närmre. Förhoppningen är att vår forskning ska leda till nya strategier för att förebygga och bota överviktsrelaterade sjukdomar. Projekt DIA , Daniel Nyqvist, Karolinska Institutet Samspel mellan blodkärl och insulinproducerande celler vid typ 2-diabetes Antalet som insjuknar i typ 2-diabetes ökar snabbt i dagens samhälle då allt fler är överviktiga. Typ 2-diabetes karaktäriseras av att de insulinproducerande cellerna inte längre förmår att tillgodose kroppens insulinbehov. Höga nivåer av fettsyror i blodet leder till ökat insulinbehov samt är skadligt för de insulinproducerande cellerna. Ett kontinuerligt samspel mellan blodkärl och vävnad reglerar transporten av fettsyror från blodet via blodkärlen till aktiva celler. I detta projekt kommer vi att studera hur samspelet mellan blodkärl och insulinproducerande celler reglerar fettsyra transporten och påverkar insulinproduktionen vid insjuknande i typ 2-

18 diabetes. Målet är att bidra med nya insikter om hur blodkärl och insulinproducerande celler samverkar samt att undersöka om de insulinproducerande cellernas funktion kan förbättras då blodkärlens transport av fettsyror blockeras. Projekt DIA , Åsa Hörnsten, Umeå Universitet Användning av interaktivt e-hälsostöd i vården av personer med typ 2 diabetes Typ 2-diabetes (T2D) drabbar allt yngre och fler och fler insjuknar samtidigt som sjukvårdsresurserna minskar. Egenvårdsaktiviteter kan innebära minskad risk för komplikationer och ökad livskvalitet. Egenvårdsstöd via Internet och digitala verktyg som t ex mobilapplikationer har en stor potential i sammanhanget och medför att den enskilde känner ökat engagemang och lust att ta tag i sjukdomshanteringen. Personcentrerad vård innebär en helhetssyn på människan och att utgå från de förmågor och behov samt värderingar och önskemål som patienter har kring sjukdomshantering, egenvård och behandling. Med personcentrerat stöd från t ex diabetessjuksköterskor i primärvården kan personer med T2D få hjälp att använda t ex mobilappar och interaktiva kommunikationskanaler och därmed stödjas i att sätta upp och följa upp individuella mål för olika egenvårdsaktiviteter. Vi avser att utifrån intervjuer och via enkäter riktade till distriktsköterskor med diabetesansvar och personer med T2D, identifiera möjligheter och hinder för användning av digital teknik som är tänkta att underlätta egenvården. Ytterligare vill vi utifrån dessa resultat planera och utvärdera en e-hälsobaserad insats avseende effekter på sjukdomshantering och egenvårdsstöd. Om vårdpersonal känner att de själva har stöd och utbildning för att kunna stödja patienter i användningen av olika digitala verktyg ökar möjligheterna att stödja fler människor med T2D till aktiviteter som kan förbättra hälsoläget. Projekt DIA , Ulf Risérus, Uppsala Universitet Olika fetters inverkan på fettinlagring, muskelmassa och sockeromsättning Högt kaloriintag och övervikt orsakar typ-2 diabetes. Individer som lagrar överskottskalorier som underhudsfett och ökar muskelmassan tycks dock ha en lägre diabetesrisk, medan fettinlagring i levern istället ökar risken. Vad som styr fettinlagring är föga känt. Våra tidigare resultat indikerar att vissa fleromättade fetter motverkar leverförfettning och ökar muskelmassan, medan mättat fett har motsatt effekt. Fetterna hade olika förmåga att slå på och slå av gener i fettväven. Vi hade dock ej tillgång till muskelvävnad, och studiedeltagana var unga och smala. Nu avser vi studera molekylära effekter i både muskel och fettvävnad hos medelålders överviktiga personer under viktökning (och viktminskning) framkallad med antingen fleromättade- eller mättade fetter. Genuttryck och proteiner i muskel och fettvävnad mäts för att identifiera faktorer som är inblandade i muskeluppbyggnad, fettlagring och störd sockeromsättning (s.k. insulinresistens). Fettcellernas omsättning kommer även mätas och kopplas till förändringar i insulinresistens. Fettupptaget i t.ex. levern bestäms med unik avbildningsteknik. Vi hoppas kunna förstå hur matens fettsammansättning kan påverka

19 muskelmassan och fettansamling i olika organ och vävnader, och hur dessa effekter är kopplade till insulinresistens. Skulle fleromättade fetter kunna motverka leverförfettning och därigenom insulinresistensen i muskel och lever, kan det öppna nya vägar att förebygga typ-2 diabetes i befolkningen. Projekt DIA , Tommy Olsson, Umeå Universitet Störningar i protein- och fettomsättning kopplade till risk för typ 2-diabetes Vi söker vad som kan vara nycklar till nedsatt insulinkänslighet, samt i förlängningen typ 2- diabetes, i samband med övervikt. Specifikt studerar vi betydelsen av vissa mellansteg i omsättningen av äggviteämnen samt fetter. Vi studerar också möjligheten att med hjälp av diet och träning förbättra leverns, skelettmuskulaturens och hjärtats funktion vid typ 2-diabetes. Projekt DIA , Magnus Löndahl, Lunds Universitet Ökad överlevnad och sörlänning hos personer med diabetesrelaterade fotsår - fokus på småkärlssjukdom, nervkomplikationer och tillväxtfaktor mobilisering Förekomsten av diabetes ökar i hela världen och idag har 5-6 % av befolkningen i västvärlden sjukdomen. Majoriteten av dessa patienter kommer att drabbas av diabetesrelaterade komplikationer och sjukdomen har fortsatt 2014 stor påverkan på dessa människors överlevnad. Den gängse hypotesen över de senaste decennierna har varit att diabetes patienter avlider i hjärtinfarkt eller andra manifestationer av storkärls sjukdom. Över de senaste åren har allt mer data kunna associera förekomsten av mikrovaskulära komplikationer och neuropati med den ökade dödligheten vid diabetes. Inte minst synes kardiell autonom neuropati vara associerad med denna risk. Från att tidigare ha varit en egen komplikationsentitet anser många idag att neuropati är en småkärlskomplikation. Om så, öppnar detta för nya potentiella behandlingsmöjligheter av denna komplikation. Vi har nyligen visat att QTc tid, möjligen som uttryck för kardiell autonom neuropati, är associerad med denna ökade mortalitetsrisk och vi har vidare visat att hyperbar syrgasbehandling, som förbättrar småkärlsfunktionen, synes fördröja ytterligare försämring av QTc tid hos patienter med kroniska fotsår. Detta projekt syftar till att utvärdera förekomsten av autonom neuropati hos personer med diabetes, dels ur ett allmänt och dels ut ett komplikationsperspektiv, samt i tre del studier utvärdera om intervention med metformin, stimulering av central belägen gren av vagusnerven respektive behandling med hyperbar syrgas kan förbättra.