Bilaga I. Styrka Läkemedelsform Administrering ssätt. För oral användning. För oral användning. rektal. rektal. rektal

Transkript

1 BILAGA I LÄKEMEDLENS NAMN, LÄKEMDELSFORM, STYRKOR, ADMINISTRERINGSSÄTT, INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING, FÖRPACKNINGAR OCH FÖRPACKNINGSSTORLEKAR I MEDLEMSSTATERNA 1

2 Bilaga I Adress till innehavaren av godkännande för försäljning (Kontaktperson) ÖSTERRIKE Janssen-Cilag Pharma GmbH, Pfarrgasse 75, A Wien Namn Namn Motilium Styrka Läkemedelsform Administrering ssätt Filmdragerad tablett Oral suspension Förpackni ng blister glasburk <Innehåll> <Koncentration> /tablett Förpackningsstorlek 10,50 tabletter 200 ml Suppositorium rektal strips /suppositorium 30 mg Suppositorium rektal strips 30 mg/suppositorium 60 mg Suppositorium rektal strips 60 mg/suppositorium 2

3 BELGIEN Janssen-Cilag N.V. Roderveldlaan Berchem Belgien Motilium tabletter Snabbsmältande tabletter blister blister /tablett /tablett 30, 100 tabletter 10, 20, 30 tabletter 20 dospåsar 30 mg brusgranulat drickbar lösning Suppositorium Suppositorium dospåsar flaska strips strips /påse /suppositorium 30 mg/suppositorium 100 ml, 200 ml 60 mg Suppositorium strips 60 mg/suppositorium DANMARK Janssen-Cilag A/S Hammerbakken 19 Dk-3460 Birkerød Motilium 30 mg Tabletter Suppositorier strips strips /tablett 30 mg/suppositorium 30 tabletter 60 mg Suppositorier Strips 60 mg/suppositorium 3

4 FRANKRIKE Janssen-Cilag 1, Rue Camille Desmoulins TSA Issy Les Moulineaux Cedex 9 Motilium 10mg 1mg/ml Tablett Brusgranulat Oral suspension Suppositorier blister påse glasburk strips /tablett per påse med 3 g /suppositorium 40 tabletter 30 dospåsar 200 ml 5 suppositorier 30 mg Suppositorier strips 30 mg/suppositorium 5 suppositorier 60 mg Suppositorier strips 60 mg/suppositorium 5 suppositorier Snabbsmältande tabletter blister /tablett 10, 30, 40 tabletter Pierre Fabre Medicament 45, Place Abel-Gance Boulogne Peridys Tablett Oral suspension blister glasburk /tablett 40 tabletter 200 ml TYSKLAND Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Byk-Gulden- Str Konstanz Motilium Motilium K Motilium Granulat 10 mg/ml 10 mg/ml Tabletter Suspension Suspension brusgranulat droppflaska droppflaska dospåsar /tablett /ml /ml /påse 20, tabletter 30 och 100 ml: HP 1 x 10 x 30 ml 10 ml 20, 50, 100 dospåsar 4

5 GREKLAND Janssen-Cilag Pharmaceutical S.A.C.I. 56, Eirinis Avenue, Pefki, Athens, GREKLAND Cilroton 10mg 5mg / 5ml 10mg Filmdragerade tabletter Oral lösning brusgranulat Flaska Dospåsar /tablett 1mg/ml 10mg/påse Kartong med 30 (blister 3x10) 200ml 30 dospåsar 60mg Suppositorier folie 60mg/suppositorium IRLAND Janssen-Cilag Limited Saunderton High Wycombe Buckinghamshire HP14 4HJ Storbritannien ITALIEN Italchimici SPA v.pontina Km 29, Civ Pomezia (Roma) Motilium Peridon 30 mg 60 mg 60 mg Suppositorium Suppositorium Tablett Suppositorium Oral suspension Tabletter Oral lösning suppositorier blister blister blisterstrips flaska flaska strip /tablett 30 mg/suppositorium /tablett 60 mg/suppositorium /tablett 60 mg/suppositorium 10, 20 & 100 tabletter 200 ml 30 tabletter 200 ml 30 mg suppositorier strip 30 mg/suppositorium brusgranulat dospåsar /påse 30 dospåsar 5

6 Janssen-Cilag SpA v.m.buonarroti Cologno Monzese (MI) Gastronorm Gastronorm * 5 mg 5 mg brusgranulat tuggtablett påse blister 5 mg/dospåse 5 mg/tablett 20 dospåsar 10 tabletter Motilium tabletter Oral lösning blister Glasflaska: /tablett 30 tabletter 200 ml brusgranulat dospåsar /påse * registreringen upphävd av Ministero della Sanità eftersom produkten inte saluförts inom 12 månader efter licensgivningen 30 dospåsar LUXEMBURG Janssen-Cilag N.V. Roderveldlaan Berchem Belgien Motilium tabletter Snabbsmältande tabletter blister blister /tablett /tablett 30, 100 tabletter 20, 30 tabletter brusgranulat drickbar lösning dospåsar flaska /påse 20, 30, 40 dospåsar 100 ml, 200 ml Suppositorium strips /suppositorium 30 mg Suppositorium strips 30 mg/suppositorium 60 mg Suppositorium strips 60 mg/suppositorium 6

7 NEDERLÄNDERNA Janssen-Cilag B.V. Postbus LT Tilburg Nederländerna Motilium filmdragerade tabletter sublinguala tabletter /tablett /sublingual tablett 60 tabletter, 50 tabletter (sjukhus) 10 och 30 tabletter 30 mg 60 mg Oral suspension suppositorier suppositorier suppositorier Flaska /suppositorium 30 mg/suppositorium 60 mg/suppositorium 200 ml Taxandria Pharmaceutica B.V. Postbus LT Tilburg Nederländerna Gastrocure filmdragerade tabletter /tabletter 10 tabletter 7

8 PORTUGAL Janssen Farmacêutica Portugal, Lda. Motilium Tabletter Suppositorier Strips /tablett /suppositorium 20 och 60 tabletter 30 mg 30 mg/suppositorium 60 mg 60 mg/suppositorium Oral lösning 100, 200 ml brusgranulat /påse 10, 20 dospåsar Motilium Rapid Oral lyofilisat Flaskor Dospåsar /påse 10, 30, 40 tabletter SPANIEN Janssen-Cilag S.A. Paseo de Las Doce Estrellas, Madrid (Spanien) Nauzelin 10 mg/tablett Filmdragerade tabletter Oral suspension /tablett 30 tabletter Flaska 200 ml Dr. Esteve, S.A. Av. Mare de Deu de Montserrat, Barcelona (Spanien) Motilium 10 mg/tablett Filmdragerade tabletter Oral suspension Flaska /tablett 1mg/ml 30 tabletter 200 ml 30 mg Suppositorium 30 mg/suppositorium 12 suppositorier 8

9 60 mg Suppositorium 60 mg/suppositorium 12 suppositorier 9

10 Storbritannien Sanofi Winthrop Ltd One Onslow Street Guildford Surrey GU1 4YS Motilium 30mg 5mg 10mg Suppositorier Suspension Tabletter Strips Falskor 30mg/suppositorium 1mg/ml mg motsvarande 10mg domperidon 3 och 10 suppositorier 100 och 200ml: 4, 10, 28, 30 och 100 tabletter 500 tabletter 60mg Suppositorier HDPE behållare Strips 60mg/suppositorium 10 suppositorier 50mg Suspension Falskor 10mg/ml 30 och 100 ml flaskor 20mg Tabletter Domperidon maleat 25,45 mg motsvarande 20 mg domperidon 30 och 100 tabletter 10

11 Janssen-Cilag Limited Saunderton High Wycombe Buckinghamshire HP14 4HJ Storbritannien Domperidon Domperidon (maleat) Tabletter Domperidon 60 mg 20 mg Suppositorium Tablett Oral suspension Strips Glasburkar 60 mg/suppositorium Domperidon maleat 25,45 mg motsvarande 20 domperidonbas 20 mg 1 mg / 1ml 10 och 21 suppositorier 28, 30, 100 och 250 tabletter 30 och 200 ml: Domperidon 30 mg Suppositorium Strips 30 mg/suppositorium 3 och 10 suppositorier Domperidon Suppositorium Strips /suppositorium 10 suppositorier Johnson & Johnson MSD High Wycombe Buckinghamshire HP14 4HJ, UK Domperidon Motilium 10 Domperidon maleat tabletter 10 mg 10mg 10mg Tablett Filmdragerad tablett Filmdragerad tablett Tabletter /tablett Domperidon maleat motsvarande domperidonbas 28, 30, 100 och 250 tabletter 10 tabletter 10, 28 och 30 tabletter 84, 100 och 250 tabletter 11

12 BILAGA II EMEA:S VETENSKAPLIGA SLUTSATSER OCH SKÄLEN TILL ÄNDRING AV PRODUKTRESUMÉERNA 12

13 VETENSKAPLIGA SLUTSATSER Stöd för hänskjutandet enligt artikel 30 Eftersom den ursprungliga produkten Motilium och synonymer inte har samma produktresumé i de olika medlemsstaterna inom EU beroende på skiljaktiga nationella beslut, var det nödvändigt att harmonisera produktresumén för Motilium och associerade namn i hela Europa. Bakgrund Domperidon är en perifer dopamin D 2 -receptorantagonist med gastrokinetiska och antiemetiska egenskaper. Det används i behandlingen av symptom på dyspepsi, och mot illamående och kräkning av varierande ursprung. Det verkar via hämning av dopaminreceptorer i tarmen hos människa och i kemoreceptortriggerzonen, vilken befinner sig utanför blod-hjärnbarriären i det postrema området. Till skillnad mot andra dopaminantagonister med liknande egenskaper tar det relativt lång tid för domperidon att passera blod-hjärnbarriären, vilket avsevärt minskar risken för centrala och i synnerhet extrapyramidala biverkningar. Det aktiva innehållsämnet finns som domperidon och som domperidon maleat. Domperidon godkändes först i Belgien 1978 och är nu godkänt i mer än 80 länder i hela världen. Det är godkänt och säljs i 13 av 15 i EU:s medlemsstater och förekommer i flera orala (tabletter, suspension, brusgranulat) och rektala formuleringar (suppositorier). Finland, Sverige, Island och Norge har dock inte ansökt om godkännande för försäljning av domperidon. Receptfri status har beviljats i flera länder, däribland Belgien, Irland, Italien, Nederländerna, Storbritannien, Schweiz och Sydafrika. Övergripande sammanfattning av den vetenskapliga utvärderingen av Motilium och synonymer - Kvalitetsfrågor Inga signifikanta kvalitetsfrågor kunde identifieras. De farmaceutiska uppgifterna i produktresumén harmoniserades, utom de delar som måste föras in nationellt av medlemsländerna vid införandet av den harmoniserade produktresumén (del 6). - Effektfrågor I de skillnader som tidigare fanns i produktresuméerna i EU:s medlemsstater ingick: 4.1. Terapeutiska indikationer I de flesta av EU:s medlemsstater är de godkända indikationerna för Motilium behandling av illamående och kräkning och behandling av symptom på dyspepsi, dock fanns det skillnader i märkningen i fråga om följande: Indikationen för upp till 12 veckors behandling av illamående och kräkning orsakad av L- dopa och bromokriptin finns i Storbritannien, men detta är inte godkänt i Frankrike. Indikationen gastroesofagal reflux-sjukdom är godkänd i Frankrike medan denna indikation saknas i Storbritannien. Efter prövning av den dokumentation som framlagts av innehavaren av godkännandet för försäljning och en utvärdering av den aktuella kliniska praxisen i EU när det gäller en av Motilium, ansågs följande text vara den lämpligaste harmoniseringen av texten i del 4.1 om indikationer: 13

14 4.1 Terapeutiska indikationer Vuxna Lindring av symptomen illamående och kräkning, tidig mättnadskänsla, obehag i övre delen av buken och reflux av maginnehåll. Barn Lindring av symptomen illamående och kräkning Dosering och administreringssätt Innehavaren av godkännandet för försäljning ombads att vetenskapligt bestyrka den divergerande informationen i medlemsländerna och verifiera ett förslag till gemensam formulering, i synnerhet med hänsyn till rekommendationer för behandling av illamående och kräkning där den maximala doseringen varierar mellan EU-länderna. Efter en prövning av dokumentationen som framlagts av innehavaren av godkännandet för försäljning och en utvärdering av den aktuella kliniska praxisen i EU i fråga om en av Motilium ansågs följande text vara den lämpligaste harmoniseringen av del 4.2 om dosering: 4.2 Dosering och administreringssätt Man bör ta oralt Motilium före måltiderna. Om det tas efter måltiderna, blir läkemedelsupptaget något fördröjt. Den initiala behandlingstiden är fyra veckor. Patienter skall evalueras igen efter fyra veckor och behovet av fortsatt behandling omprövas. Vuxna och ungdomar (över 12 år och med en vikt på 35 kg eller mer) Tabletter 1 till 2 av -tabletterna tre till fyra gånger per dag med en maximal daglig dos på 80 mg. Oral suspension 10 ml till 20 ml (av oral suspension som innehåller domperidon 1 mg per ml) tre till fyra gånger per dag med en maximal daglig dos på 80 ml. Brusgranulat 1 till 2 dospåsar (som innehåller domperidon per dospåse) tre till fyra gånger per dag med en maximal daglig dos på 8 dospåsar. Suppositorier 60 mg-suppositorier två gånger per dag. Spädbarn och barn Tabletter, oral suspension 0,25 0,5 mg/kg tre till fyra gånger per dag med en maximal daglig dos på 2,4 mg/kg (men överskrid inte 80 mg per dag). Tabletter är olämpliga till barn som väger under 35 kg. 14

15 Suppositorier Den sammanlagda dagliga dosen är beroende av barnets vikt: För ett barn som väger 5 15 kg: -suppositorier två gånger per dag. För ett barn som väger mer än 15 kg: 30 mg-suppositorier två gånger per dag. Suppositorier är olämpliga till barn som väger under 5 kg. - Säkerhetsfrågor 4.3. Kontraindikationer Innehavaren av godkännandet för försäljning ombads att föreslå och vetenskapligt bestyrka ett gemensamt tillvägagångssätt i hela EU, eftersom texten om kontraindikationer ansågs avvika i hög grad mellan medlemsländer i synnerhet när det gällde sjukhistoria med iatrogen dyskinesi, prolaktinemi, patienter med risk för gastrointestinala blödningar, mekanisk obstruktion, digestiv perforation på grund av hyperstimulering av gastrointestinal motilitet. Efter en prövning av dokumentationen som framlagts av innehavaren av godkännandet för försäljning och en utvärdering av den aktuella kliniska praxisen i EU i fråga om en av Motilium, godkändes den lämpligaste harmoniserade texten i del 4.3 Kontraindikationer (se bilaga III). Texten som godkändes i den harmoniserade produktresumén skiljer sig inte i så hög grad från de nuvarande godkända produktresuméerna att den signifikant kommer att förändra den kliniska praxisen Varningar och försiktighetsmått Efter en prövning av dokumentationen som framlagts av innehavaren av godkännandet för försäljning och en utvärdering av den aktuella kliniska praxisen i EU i relation till en av Motilium, godkändes den lämpligaste harmoniserade texten i del 4.4 Varningar och försiktighetsmått (se bilaga III). Texten i den harmoniserade produktresumén skiljer sig inte i så hög grad från de nuvarande godkända produktresuméerna att den signifikant kommer att förändra den kliniska praxisen. Alla andra delar i produktresumén harmoniserades till följd av hänskjutningsförfarandet (förutom Se nedan; Administrativa frågor). - Administrativa frågor Övriga delar av produktresumén som inte harmoniserades och som måste införas nationellt av medlemsländerna vid genomförandet av den harmoniserade produktresumén är följande: Innehavare av godkännande för försäljning, nummer på godkännande för försäljning, datum för första godkännande/förnyat godkännande, datum för översyn av produktresumén. Avvägningar nytta/risk Med utgångspunkt i den dokumentation som framlagts av innehavaren av godkännandet för försäljning och den vetenskapliga diskussionen inom kommittén, ansåg CPMP att nytta/riskförhållandet för Motilium är gynnsamt när det gäller lindring av symptomen illamående och kräkning, tidig mättnadskänsla, obehag i övre delen av buken och reflux av maginnehåll. GRUNDER FÖR ÄNDRING AV PRODUKTRESUMÉERNA Med beaktande av att hänskjutandet rörde harmonisering av produktresuméerna, 15

16 de produktresuméer som föreslagits av innehavarna av godkännande för försäljning har prövats med utgångspunkt från den dokumentation som framlagts och den vetenskapliga diskussionen inom kommittén, har CPMP förordat ändringen av godkännandena för försäljning vars produktresumé finns i bilaga III i yttrandet. En lösning har nåtts i fråga om de större skillnader som identifierades i hänskjutningsförfarandets inledningsskede. 16

17 BILAGA III PRODUKTRESUMÉ 17

18 1. LÄKEMEDLETS NAMN <Motilium och relaterade namn se Annex I> <styrka> <beredningsform> 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En frystorkad tablett innehåller domperidon. En filmdragerad tablett innehåller domperidon. En dospåse brusgranulat innehåller domperidon. Den orala suspensionen innehåller domperidon. Ett suppositorium innehåller, 30 mg respektive 60 mg domperidon. Beträffande hjälpämnen se LÄKEMEDELSFORM Frystorkad tablett - Vittill benvit, rund, frystorkad tablett. Filmdragerad tablett - Vit till svagt gulvit, rund, bikonvex tablett. Brusgranulat - Vitt granulat med karakteristisk lukt och smak. Oral suspension - Vit homogen suspension. Suppositorium - Vitt till ljusgult suppositorium. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Vuxna Symtomatisk behandling av illamående och kräkningar, mättnadskänsla i epigastriet, obehag i den övre delen av buken och sura uppstötningar. Barn Symtomatisk behandling av illamående och kräkningar. 4.2 Dosering och administreringssätt Orala Motiliumberedningar bör tas före måltid. Om medlet tas efter måltid fördröjs absorptionen något. Vuxna och tonåringar (över 12 års ålder och 35 kg kroppsvikt) Behandlingstidens längd är initialt fyra veckor. Efter fyra veckor bör patienten åter undersökas och behovet av fortsatt behandling bedömas. Tabletter 18

19 1-2 tabletter om 3-4 gånger dagligen. Den maximala dygnsdosen får inte överstiga 80 mg. Oral suspension ml oral suspension innehållande domperidon 3-4 gånger dagligen. Den maximala dygnsdosen får inte överstiga 80 ml. Brusgranulat 1-2 dospåsar innehållande domperidon per påse 3-4 gånger dagligen. Den maximala dygnsdosen får inte överstiga 8 dospåsar. Suppositorier Ett suppositorium om 60 mg 2 gånger dagligen. Barn och spädbarn Tabletter, oral suspension 0,25-0,5 mg/kg 3-4 gånger dagligen. Maximal dygnsdos får inte överstiga 2,4 mg/kg (dock ej över 80 mg/dag). Tabletter är olämpliga för barn som väger mindre än 35 kg. Suppositorier Den totala dosen per dygn anpassas efter barnets vikt: Barn med kroppsvikt 5-15 kg: 1 suppositorium om 2 ggr/dag. Barn med kroppsvikt över 15 kg: 1 suppositorium om 30 mg 2 ggr/dag. Suppositorier är olämpliga för barn som väger mindre än 5 kg. 4.3 Kontraindikationer Motilium är kontraindicerat i följande fall: Känd överkänslighet mot domperidon eller något av hjälpämnena. Prolaktinproducerande tumör i hypofysen (prolaktinom). Motilium skall inte användas när stimulering av gastrisk motilitet kan vara skadlig, t.ex. vid gastrointestinal blödning, mekanisk obstruktion eller perforation. 4.4 Varningar och försiktighetsmått Försiktighet vid De filmdragerade tabletterna innehåller laktos och kan vara olämpliga för patienter med laktosintolerans, galaktosemi eller malabsorption av glukos/galaktos. Den orala suspensionen innehåller sorbitol och kan vara olämplig för patienter med sorbitolintolerans. Brusgranulatet innehåller fruktos som kan vara olämpligt för patienter för fruktosintolerans. Patienter med risk för hyperfenylalaninemi Brusgranulatet innehåller aspartam och skall inte ges till patienter med risk för att utveckla hyperfenylalaninemi. Användning vid amning 19

20 Den totala mängden domperidon som utsöndras i human bröstmjölk förväntas vara mindre än 7 mikrogram per dygn vid den högsta rekommenderade dygnsdosen. Det är inte känt huruvida detta är skadligt för det nyfödda barnet. Amning rekommenderas därför inte för mödrar som behandlas med Motilium. Spädbarn: Neurologiska biverkningar är sällsynta (se avsnittet Biverkningar). Eftersom förmågan att metabolisera läkemedel och blod-hjärnbarriären inte är fullt utvecklade under de första levnadsmånaderna är risken för neurologiska biverkningar större hos små barn. Därför rekommenderas att dosen bestäms mycket noggrant och följs strikt hos nyfödda, spädbarn och småbarn. Överdosering kan förorsaka extrapyramidala symtom hos barn, men andra orsaker skall övervägas. Användning vid leversjukdom: Eftersom omfattande metabolism av domperidon sker i levern bör Motilium inte ges till patienter med nedsatt leverfunktion. Njurinsufficiens: Hos patienter med svår njurinsufficiens (serumkreatinin > 6 mg/100 ml, dvs. > 0,6 mmol/l) var halveringstiden för eliminering av domperidon förlängd från 7,4 till 20,8 timmar, medan plasmanivåerna av läkemedlet var lägre än hos friska frivilliga. Eftersom mycket lite läkemedel i oförändrad form utsöndras via njurarna är det osannolikt att doseringen vid ett enstaka administreringstillfälle behöver anpassas för patienter med njurinsufficiens. Vid upprepad dosering skall dock doseringsfrekvensen minskas till en eller två gånger dagligen, beroende på funktionsnedsättningens svårighetsgrad. Dosen kan också behöva minskas. Patienter med njurinsufficiens som behandlas under längre tid skall följas upp och kontrolleras regelbundet. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Domperidon metaboliseras framförallt via CYP3A4. In vitro-data tyder på att samtidig av läkemedel som har kraftigt hämmande effekt på detta enzym kan leda till förhöjda nivåer i plasma av domperidon. Interaktionsstudier in vivo med ketokonazol visar på en markant hämning av domperidons CYP3A4-medierade förstapassagemetabolism till följd av behandling med ketokonazol. 4.6 Graviditet och amning Data från behandling av gravida kvinnor med domperidon är begränsade. En studie på råtta har visat reproduktionstoxicitet vid en hög dos, toxisk för modern. Risken för människa är okänd. Därför bör Motilium användas vid graviditet endast när det är motiverat av den förväntade terapeutiska nyttan. Läkemedlet utsöndras i råttmjölk (huvudsakligen som metaboliter: maximala koncentrationer om 40 och 800 ng/ml efter oral respektive intravenös administrering av 2,5 mg/kg). Koncentrationen av domperidon i bröstmjölk hos ammande kvinnor är 10-50% av motsvarande plasmanivåer och förväntas inte överstiga 10 ng/ml. Den totala mängden domperidon som utsöndras i human bröstmjölk förväntas vara mindre än 7 mikrogram per dygn vid den högsta rekommenderade dygnsdosen. Det är inte känt huruvida detta är skadligt för det nyfödda barnet. Därför rekommenderas amning inte för mödrar som behandlas med Motilium. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Motilium har inga eller obetydliga effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. 4.8 Biverkningar Rubbningar i immunsystemet: Mycket sällsynta; Allergiska reaktioner. 20

21 Endokrina sjukdomar: Sällsynta; Ökade prolaktinnivåer. Sjukdomar i nervsystemet: Mycket sällsynta; Extrapyramidala biverkningar. Gastrointestinala sjukdomar: Sällsynta; Gastrointestinala besvär, inklusive mycket sällsynta övergående intestinala kramper. Hudens och underhudens sjukdomar: Mycket sällsynta; Urticaria. Sjukdomar i reproduktionsorgan och bröstkörtel: Sällsynta; Galactorrhoea, gynaecomastia, amenorrhea. Eftersom hypofysen befinner sig utanför blod-hjärnbarriären kan domperidon förorsaka ökning av prolaktinnivåer. I sällsynta fall kan denna hyperprolactinaemia leda till endokrina biverkningar såsom galactorrhoea, gynaecomastia och amenorrhea. Extrapyramidala biverkningar är mycket sällsynta hos nyfödda och spädbarn, och i enstaka fall hos vuxna. Dessa biverkningar upphör spontant och fullständigt så snart behandlingen avbryts. 4.9 Överdosering Symtom Symtom på överdosering är bl.a. dåsighet, desorientering och extrapyramidala reaktioner, framförallt hos barn. Behandling Domperidon saknar specifik antidot, men i händelse av överdos kan magsköljning och administrering av aktivt kol ha gynnsam effekt. Noggrann medicinsk övervakning och understödjande behandling rekommenderas. Antikolinerga parkinsonmedel kan bidra till att kontrollera extrapyramidala reaktioner. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Motilitetsstimulerande medel, ATC-kod: A03F A 03 Domperidon är en dopaminantagonist med antiemetiska egenskaper. Domperidon passerar inte blodhjärnbarriären i större utsträckning. Extrapyramidala biverkningar är mycket sällsynta hos patienter som tar domperidon, särskilt hos vuxna. Domperidon stimulerar dock frisättningen av prolaktin från hypofysen. Medlets antiemetiska effekt kan bero på en kombination av perifera (gastrokinetiska) effekter och en antagonistisk effekt på dopaminreceptorerna i triggerzonen för kemoreceptorer som är belägen utanför blod-hjärnbarriären i area postrema. Djurstudier och de låga koncentrationer som har återfunnits i hjärnan tyder på en i huvudsak perifer effekt av domperidon på dopaminreceptorer. Studier på människa har visat att oralt tillfört domperidon ger ökat tryck i nedre esofagus, förbättrar motoriken i antrum och duodenum, och påskyndar ventrikeltömningen. Substansen har ingen effekt på syrasekretionen.5.2 Farmakokinetiska uppgifter Absorption Domperidon absorberas snabbt hos fastande patienter efter oral tillförsel och maximala plasmakoncentrationer uppnås efter 30 till 60 minuter. Den låga absoluta biotillgängligheten av oralt 21

22 tillfört domperidon (cirka 15%) beror på en omfattande förstapassagemetabolism i tarmväggen och levern. Även om biotillgängligheten av domperidon är förhöjd hos friska försökspersoner när medlet tas efter en måltid skall patienter med magtarmbesvär ta domperidon minuter före måltid. Minskad surhetsgrad i magen försämrar absorptionen av domperidon. Den orala biotillgängligheten minskas av samtidig tillförsel av cimetidin och natriumbikarbonat. Tiden till maximal absorption förlängs något och AUC ökar något när den orala beredningen tas efter en måltid. Efter rektal administering av ett 60 mg domperidon suppositorium uppnås en platå med plasmakoncentrationer av domperidon på ungefär 20 ng/ml som varar från 1 till 5 timmar efter administering. Även om den maximala plasmakoncentrationen endast är ca en tredjedel av den orala dosens är den genomsnittliga rektala biotillgängligheten på 12,4 % jämförbar med biotillgängligheten efter oral administrering. Distribution Oralt domperidon förefaller inte ackumulera eller inducera sin egen metabolism. Den maximala plasmanivån om 21 ng/ml efter 90 minuter, som uppmätts efter behandling med 30 mg domperidon oralt/dag i två veckor, var i det närmaste identisk med max-nivån om 18 ng/ml efter en första dos. Domperidon är bundet till plasmaproteiner till 91-93%. Distributionsstudier med radioaktivt märkt substans på djur visar att medlet har omfattande distribution i vävnader men ger låga koncentrationer i hjärnan. Små mängder läkemedel passerar placenta hos råttor. Metabolism Domperidon genomgår snabb och omfattande metabolism i levern genom hydroxylering och N- dealkylering. Försök avseende metabolism in vitro med diagnostiska hämmare visar att CYP3A4 är en dominerande form av cytokrom P-450 som är involverad i N-dealkyleringen av domperidon, medan CYP3A4, CYP1A2 och CYP2E1 är involverade i den aromatiska hydrolyxeringen av domperidon. Utsöndring Utsöndringen via urin och faeces står för 31 respektive 66% av en oralt tillförd dos. Andelen läkemedel som utsöndras i oförändrad form är liten (10% av utsöndringen via faeces och cirka 1% av utsöndringen via urinen). Halveringstiden i plasma efter en enstaka oral dos är 7-9 timmar hos friska försökspersoner men förlängd hos patienter med svår njurinsufficiens. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Vid en hög, för modern toxisk dos (mer än 40 gånger den rekommenderade humana dosen), sågs teratogena effekter hos råtta. Inga teratogena effekter sågs hos mus eller kanin. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen 6.2 Blandbarhet 6.3 Hållbarhet 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar 22

23 6.5 Förpackningstyp och innehåll 6.6 Anvisningar för och hantering <samt destruktion> 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 23

24 1. LÄKEMEDLETS NAMN <Motilium M och relaterade namn se Annex I> <styrka> <beredningsform> 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En tablett innehåller 12,72 mg domperidonmaleat motsvarande domperidon. Beträffande hjälpämnen se LÄKEMEDELSFORM Filmdragerad tablett. Benvit, bikonvex, rund tablett. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Vuxna Symtomatisk behandling av illamående och kräkningar, mättnadskänsla i epigastriet, obehag i den övre delen av buken och sura uppstötningar. 4.2 Dosering och administreringssätt Motilium M bör tas före måltid. Om medlet tas efter måltid fördröjs absorptionen något. Vuxna och tonåringar (över 12 års ålder och 35 kg kroppsvikt) 1-2 tabletter om 3-4 gånger dagligen. Den maximala dygnsdosen får inte överstiga 80 mg/dag. Barn och spädbarn Tabletter är olämpliga för barn som väger mindre än 35 kg. 4.3 Kontraindikationer Motilium M är kontraindicerat i följande fall: Känd överkänslighet mot domperidon eller något av hjälpämnena. Prolaktin producerande tumör i hypofysen (prolaktinom). Motilium M skall inte användas när stimulering av gastrisk motilitet kan vara skadlig, t.ex. vid gastrointestinal blödning, mekanisk obstruktion eller perforation. 4.4 Varningar och försiktighetsmått Försiktighet vid De filmdragerade tabletterna innehåller laktos och kan vara olämpliga för patienter med laktosintolerans, galaktosemi eller malabsorption av glukos/galaktos. Användning vid amning Den totala mängden domperidon som utsöndras i human bröstmjölk förväntas vara mindre än 7 mikrogram per dygn vid den högsta rekommenderade dygnsdosen. Det är inte känt huruvida detta är skadligt för det nyfödda barnet. Amning rekommenderas därför inte för mödrar som behandlas med Motilium M. 24

25 Spädbarn: Tabletter är olämpliga för barn som väger mindre än 35 kg. Neurologiska biverkningar är sällsynta (se avsnittet Biverkningar). Eftersom förmågan att metabolisera läkemedel och blod-hjärnbarriären inte är fullt utvecklade under de första levnadsmånaderna är risken för neurologiska biverkningar större hos små barn. Därför rekommenderas att dosen bestäms mycket noggrant och följs strikt hos nyfödda, spädbarn och småbarn. Överdosering kan förorsaka extrapyramidala symtom hos barn, men andra orsaker skall övervägas. Användning vid leversjukdom: Eftersom omfattande metabolism av domperidon sker i levern bör Motilium M inte ges till patienter med nedsatt leverfunktion. Njurinsufficiens: Hos patienter med svår njurinsufficiens (serumkreatinin > 6 mg/100 ml, dvs. > 0,6 mmol/l) var halveringstiden för eliminering av domperidon förlängd från 7,4 till 20,8 timmar, medan plasmanivåerna av läkemedlet var lägre än hos friska frivilliga. Eftersom mycket lite läkemedel i oförändrad form utsöndras via njurarna är det osannolikt att doseringen vid ett enstaka administreringstillfälle behöver anpassas för patienter med njurinsufficiens. Vid upprepad dosering skall dock doseringsfrekvensen minskas till en eller två gånger dagligen, beroende på funktionsnedsättningens svårighetsgrad. Dosen kan också behöva minskas. Patienter med njurinsufficiens som behandlas under längre tid skall följas upp och kontrolleras regelbundet. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Domperidon metaboliseras framförallt via CYP3A4. In vitro-data tyder på att samtidig av läkemedel som har kraftigt hämmande effekt på detta enzym kan leda till förhöjda nivåer i plasma av domperidon. Interaktionsstudier in vivo med ketokonazol visar på en markant hämning av domperidons CYP3A4-medierade förstapassagemetabolism till följd av behandling med ketokonazol. 4.6 Graviditet och amning Data från behandling av gravida kvinnor med domperidon är begränsade. En studie på råtta har visat reproduktionstoxicitet vid en hög dos, toxisk för modern. Risken för människa är okänd. Därför bör Motilium M användas vid graviditet endast när det är motiverat av den förväntade terapeutiska nyttan. Läkemedlet utsöndras i råttmjölk (huvudsakligen som metaboliter: maximala koncentrationer om 40 och 800 ng/ml efter oral respektive intravenös administrering av 2,5 mg/kg). Koncentrationen av domperidon i bröstmjölk hos ammande kvinnor är 10-50% av motsvarande plasmanivåer och förväntas inte överstiga 10 ng/ml. Den totala mängden domperidon som utsöndras i human bröstmjölk förväntas vara mindre än 7 mikrogram per dygn vid den högsta rekommenderade dygnsdosen. Det är inte känt huruvida detta är skadligt för det nyfödda barnet. Därför rekommenderas amning inte för mödrar som behandlas med Motilium M. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Motilium M har inga eller obetydliga effektter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. 4.8 Biverkningar Rubbningar i immunsystemet Mycket sällsynta; Allergiska reaktioner. Endokrina sjukdomar: Sällsynta; Ökade prolaktinnivåer. 25

26 Sjukdomar i nervsystemet: Mycket sällsynta; Extrapyramidala biverkningar. Gastrointestinala sjukdomar: Sällsynta; Gastro-intestinala besvär, inklusive mycket sällsynta övergående intestinala kramper. Hudens och underhudens sjukdomar: Mycket sällsynta; Urticaria. Sjukdomar i reproduktionsorgan och bröstkörtel: Sällsynta; Galactorrhoea, gynaecomastia, amenorrhea. Eftersom hypofysen befinner sig utanför blod-hjärnbarriären kan domperidon förorsaka ökning av prolaktinnivåer. I sällsynta fall kan denna hyperprolactinaemia leda till endokrina biverkningar såsom galactorrhoea, gynaecomastia och amenorrhea. Extrapyramidala biverkningar är mycket sällsynta hos nyfödda och spädbarn, och i enstaka fall hos vuxna. Dessa biverkningar upphör snabbt och fullständigt så snart behandlingen avbryts. 4.9 Överdosering Symtom Symtom på överdosering är bl.a. dåsighet, desorientering och extrapyramidala reaktioner, framförallt hos barn. Behandling Domperidon saknar specifik antidot, men i händelse av överdos kan magsköljning och administrering av aktivt kol ha gynnsam effekt. Noggrann medicinsk övervakning och understödjande behandling rekommenderas. Antikolinerga parkinsonmedel kan bidra till att kontrollera extrapyramidala reaktioner. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Motilitetsstimulerande medel, ATC-kod: A03F A 03 Domperidon är en dopaminantagonist med antiemetiska egenskaper. Domperidon passerar inte blodhjärnbarriären i större utsträckning. Extrapyramidala biverkningar är mycket sällsynta hos patienter som tar domperidon, särskilt hos vuxna. Domperidon stimulerar dock frisättningen av prolaktin från hypofysen. Medlets antiemetiska effekt kan bero på en kombination av perifera (gastrokinetiska) effekter och en antagonistisk effekt på dopaminreceptorerna i triggerzonen för kemoreceptorer som är belägen utanför blod-hjärnbarriären i area postrema. Djurstudier och de låga koncentrationer som har återfunnits i hjärnan tyder på en i huvudsak perifer effekt av domperidon på dopaminreceptorer. Studier på människa har visat att oralt tillfört domperidon ger ökat tryck i nedre esofagus, förbättrar motoriken i antrum och duodenum, och påskyndar ventrikeltömningen. Substansen har ingen effekt på syrasekretionen. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Absorption Domperidon absorberas snabbt hos fastande patienter efter oral tillförsel och maximala plasmakoncentrationer uppnås efter 30 till 60 minuter. Den låga absoluta biotillgängligheten av oralt tillfört domperidon (cirka 15%) beror på en omfattande förstapassagemetabolism i tarmväggen och 26

27 levern. Även om biotillgängligheten av domperidon är förhöjd hos friska försökspersoner när medlet tas efter en måltid skall patienter med magtarmbesvär ta domperidon minuter före måltid. Minskad surhetsgrad i magen försämrar inte absorptionen av domperidonmaleat. Den orala biotillgängligheten av domperidonmaleat minskas inte av tidigare samtidig tillförsel av cimetidin och natriumbikarbonat. Tiden till maximal absorption förlängs något och AUC ökar något när den orala beredningen tas efter en måltid. Distribution Oralt domperidon förefaller inte ackumulera eller inducera sin egen metabolism. Den maximala plasmanivån om 21 ng/ml efter 90 minuter, som uppmätts efter behandling med 30 mg domperidon oralt/dag i två veckor var i det närmaste identisk med max-nivån om 18 ng/ml efter en första dos. Domperidon är bundet till plasmaproteiner till 91-93%. Distributionsstudier med radioaktivt märkt substans på djur visar att medlet har omfattande distribution i vävnader men ger låga koncentrationer i hjärnan. Små mängder läkemedel passerar placenta hos råttor. Metabolism Domperidon genomgår snabb och omfattande metabolism i levern genom hydroxylering och N- dealkylering. Försök avseende metabolism in vitro med diagnostiska hämmare visar att CYP3A4 är en dominerande form av cytokrom P-450 som är involverad i N-dealkyleringen av domperidon, medan CYP3A4, CYP1A2 och CYP2E1 är involverade i den aromatiska hydrolyxeringen av domperidon. Utsöndring Utsöndringen via urin och faeces står för 31 respektive 66% av en oralt tillförd dos. Andelen läkemedel som utsöndras i oförändrad form är liten (10% av utsöndringen via faeces och cirka 1% av utsöndringen via urinen). Halveringstiden i plasma efter en enstaka oral dos är 7-9 timmar hos friska försökspersoner men förlängd hos patienter med grav njurinsufficiens. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Vid en hög, för modern toxisk dos (mer än 40 gånger den rekommenderade humana dosen), sågs teratogena effekter hos råtta. Inga teratogena effekter sågs hos mus eller kanin. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen 6.2 Blandbarhet 6.3 Hållbarhet 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar 6.5 Förpackningstyp och innehåll 6.6 Anvisningar för och hantering <samt destruktion> 27

28 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 28

29 1. LÄKEMEDLETS NAMN <Motilium M och relaterade namn se Annex I> <styrka> <beredningsform> 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING En tablett innehåller 12,72 mg domperidonmaleat motsvarande domperidon. Beträffande hjälpämnen se LÄKEMEDELSFORM Filmdragerad tablett. Benvit, bikonvex, rund tablett. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Vuxna Behandling av symtom på illamående och kräkningar, mättnadskänsla i epigastriet, obehagskänsla i övre delen av buken och uppstötning av maginnehållet. 4.2 Dosering och administreringssätt Motilium M bör tas före måltid. Om medlet tas efter måltid fördröjs absorptionen något. Vuxna och tonåringar (över 12 års ålder och 35 kg kroppsvikt) 1-2 tabletter om 3-4 gånger dagligen. Den maximala dygnsdosen får inte överstiga 80 mg/dag. Barn och spädbarn Tabletter är olämpliga för barn som väger mindre än 35 kg. 4.3 Kontraindikationer Motilium M är kontraindicerat i följande fall: Känd överkänslighet mot domperidon eller något av hjälpämnena. Prolaktin-frisättande tumör i hypofysen (prolaktinom). Motilium M bör inte användas när stimulering av gastrisk motilitet kan vara skadlig, t.ex. vid gastrointestinal blödning, mekanisk obstruktion eller perforation. 4.4 Varningar och försiktighetsmått Försiktighet vid De filmdragerade tabletterna innehåller laktos och kan vara olämpliga för patienter med laktosintolerans, galaktosemi eller malabsorption av glukos/galaktos. Användning vid amning Den totala mängd domperidon som utsöndras i human bröstmjölk förväntas vara mindre än 7 mikrog per dygn vid den högsta rekommenderade dygnsdosen. Det är inte känt huruvida detta är skadligt för det nyfödda barnet. Därför rekommenderas amning inte för mödrar som behandlas med Motilium M. 29

30 Spädbarn: Tabletter är olämpliga för barn som väger mindre än 35 kg. Neurologiska bieffekter är sällsynta (se avsnittet Biverkningar). Eftersom förmågan att metabolisera läkemedel och blod-hjärnbarriären inte är fullt utvecklade under de första levnadsmånaderna är risken för neurologiska biverkningar större hos små barn. Därför är det rekommendabelt att dosen bestäms mycket noggrant och följs strikt hos nyfödda, spädbarn och småbarn. Överdosering kan förorsaka extrapyramidala symtom hos barn, men andra orsaker skall övervägas. Användning vid leversjukdom: Eftersom omfattande metabolisering av domperidon sker i levern bör Motilium M ges med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion. Njurinsufficiens: Hos patienter med svår njurinsufficiens (serumkreatinin > 6 mg/100 ml, dvs. > 0,6 m mol/l) var halveringstiden för eliminering av domperidon förlängd från 7,4 till 20,8 timmar, medan nivåerna i plasma av läkemedlet var lägre än hos friska frivilliga. Eftersom mycket lite läkemedel i oförändrad form utsöndras via njurarna är det osannolikt att doseringen vid ett enstaka administreringstillfälle behöver anpassas för patienter med njurinsufficiens. Vid upprepad dosering skall dock doseringsfrekvensen minskas till en eller två gånger dagligen, beroende på funktionsnedsättningens svårighetsgrad. Dosen kan också behöva minskas. Patienter med njurinsufficiens som behandlas under längre tid skall följas upp och kontrolleras regelbundet. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Domperidon metaboliseras framförallt via CYP3A4. In vitro-data tyder på att samtidig av läkemedel som har kraftigt hämmande effekt på detta enzym leder till förhöjda nivåer i plasma av domperidon. Interaktionsstudier in vivo med ketokonazol visar på en markant hämning av domperidons CYP3A4-medierade förstapassagemetabolism till följd av behandling med ketokonazol. 4.6 Graviditet och amning Det finns knapphändiga data efter godkännandet av av domperidon hos gravida kvinnor. En studie på råtta har visat hög reproduktiv toxicitet vid en hög dos, toxisk för modern. Den potentiella risken för människa är okänd. Därför bör Motilium M användas vid graviditet endast när det är motiverat av den förmodade terapeutiska vinsten. Läkemedlet utsöndras i bröstmjölken hos ammande råttor (huvudsakligen som metaboliter: maximala koncentrationer om 40 och 800 ng/ml efter peroral respektive intravenös administrering av 2,5 mg/kg). Koncentrationen av domperidon i bröstmjölk hos ammande kvinnor är 10-50% lägre än motsvarande plasmanivåer och förväntas inte överstiga 10 ng/ml. Den totala mängd domperidon som utsöndras i human bröstmjölk förväntas vara mindre än 7 mikrog per dygn vid den högsta rekommenderade dygnsdosen. Det är inte känt huruvida detta är skadligt för det nyfödda barnet. Därför rekommenderas amning inte för mödrar som behandlas med Motilium M. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Motilium M har ingen eller negligerbar effekt på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. 4.8 Biverkningar Sjukdomar i immunsystemet Mycket sällsynta; Allergiska reaktioner. Endokrina sjukdomar: Sällsynta; Ökade prolaktinnivåer. 30

31 Sjukdomar i nervsystemet: Mycket sällsynta; Extrapyramidala biverkningar. Gastrointestinala sjukdomar: Sällsynta; Gastro-intestinala besvär, inklusive mycket sällsynta tarmkramper. Sjukdomar i huden och subkutana vävnader: Mycket sällsynta; Urticaria. Reproduktion och bröst: Sällsynta; Galactorrhoea, gynaecomastia, amenorrhea. Eftersom hypofysen befinner sig utanför blod-hjärnbarriären kan domperidon förorsaka ökning av prolaktinnivåer. I sällsynta fall kan denna hyperprolactinaemia leda till neuro-endocrinologa biverkningar såsom galactorrhoea, gynaecomastia och amenorrhea. Extrapyramidala biverkningar är mycket sällsynta hos nyfödda och spädbarn, och exceptionella hos vuxna. Dessa biverkningar upphör snabbt och fullständigt så snart behandlingen avbryts. 4.9 Överdosering Symtom Symtom på överdos är bl.a. dåsighet, desorientering och extrapyramidala reaktioner, framförallt hos barn. Behandling Domperidon saknar specifik antidot, men i händelse av överdos kan magsköljning och administrering av aktivt kol ge gynnsam effekt. Noggrann medicinsk övervakning och understödjande behandling rekommenderas. Antikolinerga parkinsonmedel kan bidra till att kontrollera extrapyramidala reaktioner. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Motilitetsstimulerande medel, ATC-kod: A03F A 03 Domperidon är en dopaminantagonist med antiemetiska egenskaper som liknar dem hos metoklopramid och vissa neuroleptika. Till skillnad från dessa läkemedel tränger dock domperidon inte med lätthet igenom blod-hjärnbarriären. Extrapyramidala biverkningar är mycket sällsynta hos patienter som tar domperidon, särskilt hos vuxna. Domperidon stimulerar dock frisättningen av prolaktin från hypofysen. Medlets antiemetiska effekt kan bero på en kombination av perifera (gastrokinetiska) effekter och en antagonistisk effekt på dopaminreceptorerna i triggerzonen för kemoreceptorer som är belägen utanför blod-hjärnbarriären i area postrema. Djurstudier och de låga koncentrationer som har återfunnits i hjärnan tyder på en i huvudsak perifer effekt av domperidon på dopaminreceptorer. Studier på människa har visat att peroralt tillfört domperidon ger ökat tryck nedre esofagus, förlänger kontraktionerna i antrum och duodenum, påskyndar ventrikeltömningen. Medlet har ingen effekt på syrasekretionen. 5.2 Farmakokinetiska uppgifter Absorption Domperidon absorberas snabbt av fastande patienter efter peroral tillförsel och maximala 31

32 plasmakoncentrationer uppnås efter 30 till 60 minuter. Den låga absoluta biotillgängligheten av peroralt tillfört domperidon (cirka 15%) beror på en omfattande förstapassagemetabolism i tarmväggen och levern. Även om biotillgängligheten av domperidon är förhöjd hos friska försökspersoner när medlet tas efter en måltid skall patienter med magtarmbesvär ta domperidon minuter före måltid. Sänkt surhetsgrad i magen försämrar inte absorptionen av domperidonmaleat. Den orala biotillgängligheten av domperidonmaleat minskas inte av tidigare samtidig tillförsel av cimetidin och natriumbikarbonat. Tiden till maximal absorption förlängs något och AUC ökar något när den perorala beredningen tas efter en måltid. Distribution Peroralt domperidon förefaller inte ackumuleras eller inducera sin egen metabolism. Den maximala plasmanivå om 21 ng/ml efter 90 minuter som uppmätts efter behandling med 30 mg domperidon peroralt/dag i två veckor var i det närmaste identisk med max-nivån om 18 ng/ml efter en första dos. Domperidon är bundet till plasmaproteiner till 91-93%. Distributionsstudier med radioaktivt märkt substans på djur visar att medlet har omfattande distribution i vävnader men ger låga koncentrationer i hjärnan. Små mängder läkemedel passerar placenta hos råttor. Metabolism Domperidon genomgår snabb och omfattande metabolisering i levern genom hydroxylering och N- dealkylering. Försök avseende metabolisering in vitro med diagnostiska inhibitorer visar att CYP3A4 är en dominerande form av cytokrom P-450 som är involverad i N-dealkyleringen av domperidon, medan CYP3A4, CYP1A2 och CYP2E1 är involverade i den aromatiska hydrolyxeringen av domperidon. Exkretion Utsöndringen via urin och faeces står för 31 resp. 66% av en peroralt tillförd dos. Andelen läkemedel som utsöndras i oförändrad form är liten (10% av utsöndringen via faeces och cirka 1% av utsöndringen via urinen). Halveringstiden i plasma efter en enstaka peroral dos är 7-9 timmar hos friska försökspersoner men förlängd hos patienter med grav njurinsufficiens. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Vid en hög, för modern toxisk dos (mer än 40 gånger den rekommenderade humana dosen), sågs teratogena effekter hos råtta. Inga teratogena effekter sågs hos mus eller kanin. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen 6.2 Blandbarhet 6.3 Hållbarhet 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar 6.5 Förpackningstyp och innehåll 32

33 6.6 Anvisningar för och hantering <samt destruktion> 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 8. NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING 9. DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE 10. DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN 33