Hiv och hjärnan Johanna Rubin Barnläkare Stockholm 25 september 2015

Transkript

1 Hiv och hjärnan Johanna Rubin Barnläkare Stockholm 25 september 2015

2 Hur påverkar hiv hjärnan? Hiv och hjärnan Vad är HAND? hivencephalopati? Har barn och ungdomar med hiv oftare än andra neuropsykiatriska svårigheter? Hur undvika att hiv påverkar hjärnan?

3 Hiv infekterar hjärnan Hivinfekterade makrofager kan ta sig över blodhjärnbarriären, inom veckor efter infektion med hiv. Förändringar kan ses med hjälp av magnetröntgen inom ett år Makrofager och mikrogliaceller som aktiverats av hivinfektionen startar en neurotoxisk kaskad av cytokiner och rekrytering av inflammatoriska celler Mitchell 2006

4 Biologiska faktorer involverade i neurologisk påverkan Lösligt P-selektin, högre nivåer (en markör för inflammatorisk kärlsjukdióm) och läge fibrinioegn- assoc med sämre kognitiv förmåga Olika genotyper studerade, svårt att hitta definitiva svar. Skillnader i immunreglerade gener borde inverka. Dopamin-relaterade gener/system Kallianpur 2014

5 Psykiatriska diagnoser Prevalensen varierar kraftigt mellan studier och påverkas av att en del haft sin psykiatriska diagnos före hiv infektionen ADHD 28%, 24% ångest-diagnoser, 25% depression (Scharko 2006) Psychiatric conditions in children and adolescents with HIV/AIDS Benton 2010

6 Andra neurologiska diagnoser Cerebrovaskulär sjukdom; Ökad risk för stroke (totalt ca 1%) pre-art, 4-35% stroke i pediatriskt obduktionsmaterial från 90talet, men inga data efter ART. Wilmshurst 2014 Epilepsi Perifer neuropati ovanligt hos barn, enligt flera studier.

7 Neurologisk/neurokognitiv påverkan hos barn med hiv I flera studier; hiv + barn presterar sämre än jämnåriga hiv barn i testning för kognitiva förmågor; processing speed och visuala-spatiala uppgifter. Sämre expressiva och receptiva språkfunktioner har också noterats. En del studier visar ingen skillnad, en del studier visar likande resultat för perinatalt hiv exponerade hiv negativa barn som för hiv positiva barn. Förändringar i hjärnan kan dokumenteras med ett flertal olika röntgentekniker men har sällan kunnat kopplats till exakta symptom/nedsatta förmågor. Förändringar mest uttalade i basala ganglier och cerebellum. Neuronförlust i prefrontal cortex ses också.

8 Basala ganglier; kordinera signaler från CNS, motoriska funktioner Cerebellum; balans, samordning av rörelser Prefrontala barken; arbetsminne, kognitiva, samordnande förmågor

9 Hur påverkar hiv hjärnan? Hiv och hjärnan Vad är HAND? hivencephalopati? Har barn och ungdomar med hiv oftare än andra neuropsykiatriska svårigheter? Hur undvika att hiv påverkar hjärnan?

10 HAND Hiv associerad neurokognitiv sjukdom HAD Hiv associerad demens HIVE Hivencephalopati

11 Hivencephalopati Klinisk triad för diagnos hiv encephalopati: Utvecklingsförsening Mikrocephali Motoriska svårigheter pga påverkan på pyramidala områden Röntgen fynd MR: Förstorade ventriklar Kortikal atrofi Attenuering av vit substans Förkalkning av basala ganglierna, sekundärt till inflammatorisk vaskulopati CSF ej användbart. På obduktion; kliniska tecken korrelerar ej till antalet infekterade celler i CNS utan till inflammatoriska fynd så som förhöjt antal mikrogliaceller och förhöjda nivåer av TNF alfa i astrocyter och mikrogliaceller Mitchell 2006 Civitello 2005

12 Hivencephalopati Vanligt pre-art; (50-) 90% av barnen under 18 månaders follow up 62% kognitiva svårigheter 82% spasticitet 15% snabbt progredierande encephalopati Curless 1989 Progressiv hivencephalopati (PHE) 1,6%(=2 av 126 barn), avstannad PHE 10% (=13) varav tre återföll i progressiv form. ADHD var ej relaterat till PHE. Chiriboga 2005

13 Encephalopati Riskfaktorer; Smaller head size and BW (Tardieu 2000) Tidigt insjuknande associerat med sämre intrauterin hjärntillväxt (Tardieu 2000) Högra viral load vid första prov (Chiriboga 2005) Sen start AVRs ; 87 HIVE fall varav 45% hade börja ARV vid/ under 1 års ålder (Donald 2015)

14 Hivencephalopati Tre typer: Subacute progressive (som innan ART) Plateau (subtil försämring, ingen förlust av förvärvade färdigheter) Static (ej progredierande, multifaktoriella orsaker)

15 Framsteg Congenital AIDS: review of neurologic problems Curless by 18 months of age over 90% have evidence of static or progressive encephalopathy Neurocognitive outcome in pediatric HIV Willen 2006 Sämre kognitiva och psykomotoriska färdigheter hos hiv positiva barn i flera studier men i övrigt symptomfria barn med hiv behöver ej ha påverkan på kognitiva färdigheter.

16 Hur påverkar hiv hjärnan? Hiv och hjärnan Vad är HAND? hivencephalopati? Har barn och ungdomar med hiv oftare än andra neuropsykiatriska svårigheter? Hur undvika att hiv påverkar hjärnan?

17 Hur ser det ut för närvarande hos oss? Hiv-patienter vid Astrid Lindgrens Barnsjukhus: 2011: 17 av 75 har någon form av avvikelse, ADHD (4, varav 2 dessutom autism spektrum diagnos), 4 med encefalopati, 4 annorlunda 2015: 17 barn av 78 neuropsykiatriskt utredda, alla erhöll någon typ av neuropsykiatrisk diagnos ; ADHD, LMR, autism (3), flera barn med försenad utveckling uns 20 uttalade skolproblem- av kognitiv art Många patienter uppvisar skolproblem- relaterat till skola, vårdgivare eller patientens egna förutsättningar Erik Belfrage/Johanna Rubin

18 Hur påverkar hiv hjärnan? Hiv och hjärnan Vad är HAND? hivencephalopati? Har barn och ungdomar med hiv oftare än andra neuropsykiatriska svårigheter? Hur undvika att hiv påverkar hjärnan?

19 White matter micro-structural changes in ART-naïve and ART-treated children and adolescents infected with HIV in South Africa Hoaré, AIDS, hiv positiva barn mellan 6 och 16 år jämförs med 30 kontroller Diffusion tension imaging (dmr) och neuropsykologisk testning med fokus på problem från fronto-striatala områden De medverkande barnen med hiv skall ha haft behandling> 6 månader eller ej ha behandling men ha bra CD4 tal, ingen tidigare AIDS diagnos (slow-progressors)

20 Basala ganglier; kordinera signaler från CNS, motoriska funktioner Cerebellum; balans, samordning av rörelser Prefrontala barken; arbetsminne, kognitiva, samordnande förmågor

21 Resultat: 14 av barnen på behandling fick diagnosen hivencephalopati efter undersökning (på basis av CDC kriterierna; förvärvad mikrocephali, samt två av följande förvärvade bilaterala symptom; pares, ataxi, patologiska reflexer, gångstörning) Ingen skillnad i kognitiv förmåga mellan de hivpositiva grupperna men skillnad i fullföljda skolår; behandlad grupp utan hivencephalopati 3,7 år, slow progressors 2,7 år och barnen med hiv enceplalopati 1,9 år

22 Resultat: Barn med hiv hade signifikant sämre resultat i den neuropsykologiska testningen gällande kognitiva förmågor Diffusions MR visade skador i neuronens mikrostruktur i flera olika områden i hjärnan Inget eller svagt samband mellan resultat i testning och röntgenfynd Mer skador på röntgen hos obehandlade barn, även om de hade bra immunstatus

23 Neurocognitive function in perinatally HIV-infected young people and HIV-negative siblings in England Judd, Hiv Medicine, 2015 AALPHI- cohorten; Adolescents and Adults Living with Perinatal HIV cohorten Barnen tidigare följda i CHIPS Collaborative HIV pediatric study (UK) 300 hiv + och 150 hiv negativa men affekterade ungdomar

24

25

26

27

28

29

30

31

32 The neurodevelopment of HIV-infected infants on HAART compared to HIV-exposed but uninfected infants Whitehead AIDS Care Hiv+ och 29 hiv barn, under 12 månader vid studiestart Följda under 6 månaders tid En undersökning före HAART start, en tre månader efter och en efter 6 månader. Kognitiv-, språk- och motorisk utveckling bedömdes

33 Resultat: Hiv + barn var mindre vid födseln och mer sjuka Vid baseline och första undersökningen uppvisade hiv+ barn sämre kognitiv och språklig förmåga Vid andra undersökningen, ingen utvecklingsförsening, men lägre scorepoäng än de hiv barnen. Barn med hiv hade då stått på behandling minst 6 månader. Tillväxt viktig för framför allt motoriska funktioner

34 Hur påverkar hiv hjärnan? Hiv och hjärnan Vad är HAND? hivencephalopati? Har barn och ungdomar med hiv oftare än andra neuropsykiatriska svårigheter? Hur undvika att hiv påverkar hjärnan?

35 Hur optimera neurologisk funktion? Intrauterin hiv infektion större risk Högre initialt viralload-större risk Tidigare AIDS definerande tillstånd- större risk Tidigare hiv encephalopati- större risk Tidig diagnostik och behandling Barn till hiv positiva kvinnor oftare för tidigt födda, låg födelsevikt, små för tiden (Slyker 2014, Macdonald 2015) Reducera omgivningsfaktorer

36 Tidig behandling har effekt Laughton 2012, Sydafrika; 100 barn undersökta vid 11 månaders ålder, de som startat ARV < 3 månaders ålder hade utvecklats bättre än de som startat vid ca 8 månaders ålder. Le Doaré 2012, review: Samma slutsats som ovan. Ackermann 2014; samma patientgrupp som Laughton granskade MR undersökningar från barn som fått tidig behandling och fann trots att behandling insatts vid < 8 veckors ålder förändringar i vit substans.

37 Omgivningsfaktorer har betydelse! Hochhauser, AIDS Care 2008 I en studie av 141 ungdomar fann man att högre CD4 tal hade samband med bättre IQ (kognitiv förmåga). För barn med få omgivningsriskfaktorer (Fler involverade friska vårdgivare, stabil hemsituation etc) var kognitiv förmåga ej beroende av CD4 tal; endast hiv dvs låga CD4 tal räckte inte för att ge sämre kognitiv förmåga hos dessa barn, Men hos barn med flera omgivning-riskfaktorer fanns sambandet hypotesen är att stress (höga glukokortikoidnivåer) förvärrar/triggar hivs påverkan på hjärnan

38 (Dags för?) Riktlinjer för neuropsykiatrisk testning CHIVA (Childrens HIV Association, UK) rekommenderar bedömning av barnets neurologiska utveckling årligen, liksom ett flertal studier.