Annette Bruchfeld överläkare Njurmedicin, Karolinska Uppsala

Transkript

1 Annette Bruchfeld överläkare Njurmedicin, Karolinska Uppsala

2 Mål Prevalens Beskriva samband mellan HCV, hepatit B, HIV och njursjukdom Behandling inför transplantation Transplantation och immunosuppression Fallbeskrivningar

3 Utredning av njursjukdom Inför njurbiopsi och dialysstart kontroll Hep B, HCV, HIV Kronisk hepatit drabbar ca 500 millioner Kronisk HIV millioner Alla kan orsaka njursjukdom Nosokomial smitta kan ännu förekomma

4 Patientfall 1 51-årig man, arbetar som mentalskötare Nuv sjd: Hypertoni, obehandlad Aktuellt: Sedan 1 år recidiverande artralgier, febertoppar, migrerande hudutslag och muskelsvaghet i låren. Brännande känsla i fötterna. Viktnedgång ca 15 kg på ett år Febertoppar senaste månaderna

5 Forts Kreatinin i stigande ca 200 CRP ca 100 Proteinuri och hematuri Normala leverprover Autoak negativa (ANA, ANCA, RF) HCV-ak positiv Komplement låga (C4, C1q)

6 Forts II HCV-RNA-PCR positiv Njurbiopsi: Membranoproliferativ/ mesangiokapillär GN Tämligen akut,ischemiska förändringar, ej påtagligt kroniskt utseende HCV genotyp 3A HCV-kvantifiering 1.5MU/mL

7

8 Behandling Pegasys 180 µg s.c. 1 ggr/vecka och Ribavirin 600 mg x 1 Beräknat kreatininclearance 35 ml/min Hb vid start EPO ins (Aranesp 30 µg /v) Hb från 109 till 85 på 2 veckor. Ribavirindosen sänks till 400 mg Insättes på Duroferon 100 mg x 1 Ribavirin konc (ca 7) Hb efter 4 veckor 80, EPO-dos dubblas

9 Vad hände? Mår bättre, feberfri Efter 6 v kreatinin 132 och CRP normaliserat p-alb Hb ca 110 U-status bättre HCV-RNA negativt

10 HCV och njursjukdom Associerat till njursjukdom Membranoproliferativ glomerulonefrit med eller utan kryoglobulinemi (immunkomplex) Membranös nefropati (immunkomplex) Fokal segmentell glomeruloskleros Trombotisk mikroangiopati(kryo+tx) Atypiska rejektioner(tx)

11 HCV extrahepatiska manifestationer Feber Hudsymtom: purpura, Raynaud, leukocytoklastisk vaskulit Artrit, buksmärtor Sicca syndrom Central/perifer neuropati Pleurit, perikardit Glomerulonefrit +/-nefros Kryoglobulinemi (Ig som fälls ut i kyla): ofta påvisbara vid HCV associerad vaskulit Typ II + typ III) Immunkomplex, bestående av polyklonalt IgG och mono/polyklonalt IgM med RF aktivitet Lymfom klonal expansion?

12 forts Lab: Kryo+, lågt total-komplement, C3, C4 autoak: RF (alltid anti-ccp negativa), ANA, ANCA kan förekomma om vaskulitaktivitet: CRP, SR, elfores Om bara glomerulonefrit kan kryo vara neg och komplement normala! Vid glomerulonefrit: hematuri och proteinuri

13 Behandling Oftast antiviral antigendriven sjukdom Ibland immunhämmande behandling, t.ex svår vaskulit, i lugnare skede antiviral terapi Rituximab 1:a hands val Undvik höga doser kortison, Sendoxan och Imurel

14 HCV och njurtx

15 HCV njurtransplantation (Bruchfeld et al, Transplantation 2004) 1989 and 1997, with last follow-up on December 31, 2002 Patient survival after kidney transplantation Graft survival after kidney transplantation 1 1 Patient survival,8,6,4,2 HCV negative HCV positive Graft survival,8,6,4,2 HCV negative HCV positive Time (years) Time (years) Dubbelt så hög risk att dö/förlora transplantat om HCV+ (p<0,0001)

16 Resultat-sammanfattning HCV + patienter längre tids dialys(p<0,0001) och tid tx(p<0,04) Σ 200 dödsfall och 287 tx förluster Korrigerat för ålder, kön, diabetes, tid tx, typ tx och tid i dialys. HCV infektion fördubblar risk för död och tx-förlust efter njur-tx Tid i dialys inget större inflytande på patient eller transplantatöverlevnad

17 TABLE 1 Death rate in HCV-positive versus HCV-negative patients after kidney transplantation Hepatitis C Virus and Nonliver Solid Organ Transplantation. Carbone, Marco; Mutimer, David; Neuberger, James Transplantation. 95(6): , March 27, DOI: /TP.0b013e318273fec4

18 Varför? Atypiska rejektioner? Infektioner (sepsis) Leversjukdom ca 50 % progredierar efter njurtx (Kamar et al AJT 2005)

19 Recidiverande HCV-associerad njursjukdom +/- kryoglobulinemi (vaskulit) eller de novo (36% vs 6% Ozdemir et al Transplant Proc 2006) Högre risk för transplantatglomerulopati (kliniskt låggradig proteinuri nefros med progressiv allograft dysfunktion tx-förlust) Högre risk trombotisk mikroangiopati Om lyckad HCV beh innan tx minskad risk för glomerulonefrit (MPGN) och för tidig graftförlust

20 NODAT Typ 2 Diabetes RR 2.5 g om HCV pos (påverkar insulinresistens?) Högre risk vid lever-tx om HCV infektion

21 Fabrizi et al (Am J Transplant 2005) Ten studies involving 2502 unique RT recipients were identified Incidence of PTDM after RT 7.9%-50% if HCV+ Adjusted OR for NODAT was 3.97 with a 95% confidence interval (CI)

22 Cosio et al (2002 Kidney Intl) 1811 pat ( 332 DM) Tx (Cya) PTDM def beh med po/insulin Follow-up 8,3 år 20 % PTDM 14% förlorade graft 20% dog

23 Insulinbehov > 6 månader jmf med alla med hyperglykemi

24 Orsaker IS generellt diabetogent - påverkar både insulin sekretion och insulinresistens Tacrolimus påverkar experimentellt sekretion mer genom ökad grad av öcells-toxicitet Koncentrationsberoende? Steroider påverkar mer insulinresistensen Dock PTDM multifaktoriellt: ålder, obesitas vid tx, viktuppgång, HCV, CMV, African-American

25 Cardiovascular Consequences of New-Onset Hyperglycemia After Kidney Transplantation. Wauters, Rianne; Cosio et al, Transplantation. 94(4): , August 27, first kidney tx 1984 to 2008 FIGURE 1. Kaplan-Meier plots showing cumulative mortality (A) and cumulative incidence of posttransplantation major cardiovascular events (B) in patients classified according to fasting plasma glucose (FPG) levels 1 year after transplantation: Normal FPG ([forms light horizontal]), impaired fasting glycemia (IFG) (- - -), and new-onset diabetes after transplantation (NODAT) (+-+-+). Log-rank test: (A) P=0.0001, (B) P< A, shows the numbers of patients in each group at different time points. These numbers apply to both (A) and (B). 29.8% of patients impaired fasting glycemia and 13.4% NODAT

26 HCV dialys vs tx HCV snällare i dialys? Komplikationer efter tx ffra pga immunhämmande behandling Anti-viral terapi innan tx Interferon kontraindicerat efter njurtx pga rejektionsrisk (undantag finns) Pegylerat interferon och ribavirin Behandlat 15-tal pat i dialys innan tx (studier) SVR ca 50 % 10-tal till med framgång 5-10 där beh ej lyckats (NR, ej SVR, avbrutits pga biverkningar)

27 Sammanfattning HCV tx HCV innan tx fördubblar risken för graftförlust och död Ökad risk för leversjukdom, recidiverande- eller de novo njursjukdom+/- vaskulit, diabetes Utläkt HCV innan tx minskar risken för detta Hittills erbjudit beh till tx-kandidater Vissa läker dock ej ut eller tolererar inte nuvarande antivirala behandling Accepterar därför vissa med HCV+

28 Snart på en klinik nära dig. Nytt: Proteasinhibitorer (trippel) Polymerasinhibitorer + ribavirin I framtiden interferonfri behandling?

29 Hepatit B och njursjukdom Membranös nefropati Proliferativa glomerulonefriter IgA-nefrit, FSGS Polyarteritis nodosa Beh: Oftast antiviral Perorala nukleotid/nukleosidanaloger som tenofovir (Viread ) eller entecavir (Baraclude ) om nedsatt njurfunktion Någon gång interferon (delta-hepatit)

30 Förebyggande vaccination Screening HbsAg, anti- Hbs, anti-hbc HbsAg+, men även isolerad anti-hbc pos kontrollera virusmängd Utläkt (anti-hbc pos, HBsAg neg och HBV- DNA neg) Ockult (anti-hbc pos, HBsAg neg och HBV- DNA pos) Remiss till infektion!! Patienter med CKD kan bli aktuella för antivirala läkemedel (HbsAg pos > 6 mån, HBV-DNA >10 5 kopior/ml, intermittent leverpåv och pos leverbiopsi) Fibroscan (ickeinvasiv ULmätning av leverns stelhet) Leverbiopsi

31 Försämrad överlevnad efter njurtx (HbsAg positivitet) Negativ effekt av immunsuppression Även reaktivering problem Steroider, monoklonala antikroppar, ATG, Rituximab (black box warning, FASS)

32 Viktigt Justera patientens antivirala dos efter njurtx om hepatit B behandling Vid risk för reaktivering (IS, tx-tillfället) ins på profylax Lamivudin (Zeffix ) Flertal läkemedel doseras efter njurfunktion T.ex Zeffix (lågdos dialys öka efter tx ) Mål: Virologiskt svar (HBV-DNA) Serologiskt svar (anti-hbs,anti-hbc) Biokemiskt svar = normaliserat ALAT

33 HIV associerad njursjukdom HIVAN (HIV associated Nephropaty) HIVICK (HIV immune-complex Kidney disease) Trombotisk mikroangiopati

34 HIVAN sjukdomsbild Kopplat till dåligt immunförsvar/aids Kan förekomma hos pat med normala CD4 Vid akut HIV infektion Proteinuri/nefrotiskt syndrom U-ljud njurar: Normalastora njurar FSGS liknande biopsibild (Collapsing glomerulopathy)

35 HIVAN behandling Behandling: HAART Highly active anti retroviral treatment förbättring eller stabilisering ACE-i/ARB vid proteinuri Okänt vid vilken CD 4 nivå som skyddar!

36 HIVAN Tredje vanligaste orsaken till ESRD hos African- American (hypertoni/diabetes) Upp till 50 gånger ökad risk jmf med europeiskt ursprung Miljöfaktorer? Socioekonomiska faktorer? Genetik?

37 Kandidatgen Apolipoprotein L1 (APOL1) genvariant Skyddar mot trypanosomiasis Jmf sickle cell anemi och malaria Ökar risk för olika njursjukdomar hos svarta FSGS, icke-diabetisk njursjukdom HIVAN - 29 gånger ökad risk Om 2 risk-alleler för APOL1 insjuknar 50 % av obehandlade i HIVAN Kopp et al. APOL1 Genetic Variants in Focal Segmental Glomerulosclerosis and HIV-Associated Nephropathy. JASN 2011 Nov;22(11):

38 HIVICK (HIV immune complex kidney disease) Utgör ca 1/3 av HIV relaterad njurskada Patogenes liknande mekanismer för andra immunmedierade glomerulonefriter 1. Deposition virus-antigen och antikroppar samt komplement aktivering 2. Inflammatorisk respons (celler+cytokiner) Behandling: Om krea och biopsi aktiv överväg immunosuppression

39 HAART och njurskada HIV suppression med HAART ökar GFR Gäller både patienter med låga/höga CD4 Men HAART har egna nefrotoxiska effekter oberoende av virologisk kontroll. Viktigt identifiera individer med underliggande njursjukdom Monitorera njurfunktion och urinstatus vid insättning och ÅB

40 Risk för njurskada Känd nedsatt njurfunktion Ålder Avancerad HIV-sjukdom Känd kardiovaskulär eller metabol sjukdom HCV Samtidig användning av nefrotoxiska droger ex NSAID Interaktioner t.ex acyclovir

41 HAART och njurskada Akut njurskada - kan ha annan orsak Opportunistisk infektion ATN Läkemedels orsak Akut intersitiell nefrit beskrivet med indinavir, abacavir, ritonavir, and atazanavir Proteashämmare - njursten

42 HAART och tenofovir Omvänd transkriptashämmare av nukleotidtyp, NRTI (Atripla, Truvada, Viread) Akut njurskada Proximal tubuli skada: riskökning kring någon procent Ökad risk för progress i högre CKD stadie Partiell eller komplett Fanconisyndrom Kroniskt progredierande njursjukdom

43 Prevalence and factors associated with renal dysfunction among HIV-infected patients. Nancy Crum-Cianflone et al. AIDS Patient Care and STDs 2010

44 Läkemedelsutlöst Fanconi och HIV Hypofosfatemi Måttlig proteinuri (tubulär) Glykosuri med normalt B-glukos Ibland: Hypokalemi Hypouricemi Metabol acidos Njurpåverkan - njursvikt

45 Fanconi forts Sjuk patient (asteni) Polydipsi Polyuri Dehydrering Skelettvärk (undersök med DEXA) Fosfat 0,65-0,80 mmol/l - ingen åtgärd om urin ua Fosfat 0,47-0,64 - uteslut Fanconi Om positiva fynd + njurfunktionsnedsättning - byte till annan antiviral terapi Inte alltid normaliserad njurfunktion efter utsättning OBS! relativt vanligt med kombination hypofosfatemi och D- vitaminbrist hos HIV+

46 Vad göra för att undvika njurpåverkan? Screening innan HAART egfr Urinanalys sticka Testa för mikroalbuminuri hos diabetiker,hypertoniker med u- alb/kreaindex Kvantifiering av proteinuri/ul-ljud utefter behov Riskpatienter=färgade, CD4 <200, Högt HIV-RNA, diabetes, hypertension, HCV coinfektion Bör screenas årligen Pat på Tenofovir bör följas mera ofta och vid njurskada byt preparat

47 HIV kardiovaskulär risk

48 Accelererande arterioskleros Riskökning pga både HIV och CKD? GFR< 60 ml/min och albuminuri tillsammans oberoende riskfaktorer för ökad dödlighet vid HIV

49 Cystatin C, albuminuria, and 5-year all-cause mortality in HIV-infected persons. Choi et al. AJKD 2010 n=922 följdes i 5 år GFR (cystatin C) och u- albumin undersöktes 28% hade GFR< 60 ml/min och albuminuri vid start Multivariat analys (demografi, CVDriskfaktorer, HIV-relaterade faktorer och inflammatoriska markörer) 2 gånger ökad risk för död om GFR<60 och albuminuri Enbart GFR<60 ökade ej risken under 5 år FRAM (Fat Redistribution and Metabolic Change in HIV infection) study

50 HIV och transplantation HIV numera kronisk sjukdom i västvärlden Kriterier för tx: CD4 T-cell > 200 cells/μl Icke-detekterbart virus, stabil antiviral beh Avsaknad av opportunistiska infektioner Väntetid för tumörer Missbruk ska vara avslutat Tidiga resultat: Oväntat mycket rejektioner Nu bättre HIV/HCV sämre resultat OBS! Läkemedelsinteraktioner (DGF på kort sikt, GFR på längre sikt

51 HIV tx resultat NDT 2010, Mazuecos et al 20 HIV+ njurtx vs 40 HIV- Överlevnad 1 år: 85% jmf 97.5% Överlevnad 5 år: 74.4 jmf 91% Ingen säker statistisk skillnad Dock HCV+ särskild riskgrupp Akut rejektion: 40 % jmf 22,5% Ingen statistisk skillnad

52 Stock et al. Outcomes of Kidney Transplantation in HIV-Infected Recipients (NEJM 2010) 150 njurtx pt m HIV ( ) Stabil HIV status med antiviral beh 1 och 3 år ej skillnad jämfört med HIV- Dock ökad risk för rejektion DD, cyklosporin Tacrolimus bättre? Visst skydd med högre CD4 T-cell memory cell phenotype in HIV? Vissa virusgenombrott, dödsfall, tumörer, HCVkoinfektion allvarligare infektioner

53 Patfall 2 Man f 1963, ursprungligen från Somalia Till Sverige 1990 Tid sjd: malaria, hemorrojder Vid ankomst till Sverige konst HIV+ Schistosoma mansoni (bilharzia) beh 1992 Tb 1996 Grav immundefekt, men så småningom fungerande HIV-behandling och förbättrat immunförsvar HIV-beh hyperlipidemi

54 forts 90-talet konst stigande kreatinin Njurbiopsi 1995 Fynd av kronisk tubulointerstitiell nefrit, ev som rest efter tidigare pyelonefriter HD 2003 I gott skick, arbetar heltid Tx-utredning och accepterad för VL

55 Njurtx 2007 A, B, DR-inkompatibilitet 4-2 Postop blödning med omfattande transfusionbehov. Reop 3 ggr. Såret lämnades öppet och sekundärsuturerades senare. Även problem med urinläckage post-op. Så småningom dock stabilisering med god diures, stabiliserat krea Solumedrol vid ett tillfälle pga misstänkt rejektion

56 Hepatit B-profylax med Zeffix pga tidigare genomgången hepatit B Tb-profylax övervägdes men gavs ej Initialt svårinställd IS beh, ffra interaktion Prograf (minskad metabolism) Kaletra (lopinavir/ritonavir) samt Viramune(nevirapine) Aktuell IS: Prograf 0,5 mg, 1 gång/v(!), i övrigt CellCept och Prednisolon. Övr beh: hypertoni, statin (ej Lipitor pga interaktion)

57 Vid nybesök njurmed 2008 krea 135, PTH 200, nytillkommen proteinuri, lätt svullna fötter Problem med vårtor Tillägg A2-blockare, Etalpha Efter Cellceptkurva minskning av dos Vårtor bättre Aktuella labprover: krea 132, fosfat 0,58-0,7, glukos ua, blank urinsticka, blodfetter väs ua Prografkonc 7 ng/ml Åb Inf-mott: god viruskontroll och CD4 320.

58 Sammanfattning HIV HIV och njursjukdom, inte bara HIVAN Indikation för njurbiopsi? Toxicitet viktigt Screena patient för njurskada, hypertoni Krea, cystatin C, egfr, u-sticka, u-alb/kreakvot vb Om tenofovir följ njurfunktion, fosfat, u-protein+glukos Fler som lever med HIV fler HIV-sjuka med nedsatt njurfunktion Remittera gärna tidigt till njurmedicin

59 Sammanfattning Hepatit B, C samt HIV kan samtliga ge njursjukdom och ökad risk för komplikationer vid tx Kan ge både sämre graftfunktion och överlevnad vid tx Hepatit B: profylax om genomgången inf, behandling om aktuell infektion HCV: behandla innan tx, om ej möjligt använd Sandimmun/MMF (leverbiopsi) HIV: OK med tx om kriterier uppfyllda. OBS interaktioner och Fanconi om tenofovir! Samtliga ska skötas i nära samarbete med infektion, vb hepatolog