PRODUKTRESUMÉ. 1 LÄKEMEDLETS NAMN Roferon-A 3 miljoner internationella enheter (MIE), injektionsvätska, lösning i förfylld spruta.

Transkript

1 PRODUKTRESUMÉ 1 LÄKEMEDLETS NAMN Roferon-A 3 miljoner internationella enheter (MIE), injektionsvätska, lösning i förfylld spruta. 2 KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Varje förfylld spruta innehåller 3 miljoner Internationella Enheter interferon alfa-2a* per 0,5 ml ** (3MIE/0,5 ml). *framtagen från Escherichia coli genom rekombinant DNA-teknik. **Produkten är översatsad. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1. Hjälpämnen med känd effekt: Bensylalkohol (10 mg/1 ml) 3 LÄKEMEDELSFORM Injektionsvätska, lösning i en förfylld spruta. Lösningen är klar och färglös till ljusgul. 4 KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Roferon-A är indicerat för: - Hårcellsleukemi. - AIDS-patienter med progressivt, asymtomatiskt Kaposis sarkom med ett CD4 tal >250/mm 3. - Kronisk myeloisk leukemi med positiv Philadelphia-kromosom analys. Roferon-A är inte någon alternativ behandling till KML-patienter som har en HLA-identisk släkting och för vilka en allogen benmärgstransplantation planeras eller är möjlig inom den närmaste framtiden. Det är fortfarande okänt om behandling med Roferon-A kan anses ha en kurativ potential vid denna indikation. - Kutant T-cells lymfom. Interferon alfa-2a (Roferon-A) kan ha effekt hos patienter som har progressiv sjukdom och som är terapiresistenta eller olämpliga för konventionell behandling. - Vuxna patienter med histologiskt verifierad kronisk hepatit B med serologiska tecken på virusreplikation, dvs positiva för HBV DNA eller HbeAg. - Vuxna patienter med histologiskt verifierad kronisk hepatit C, positivt HCV antikroppstest eller HCV RNA, förhöjda serumvärden av alanin aminotransferas (ALAT) och med bibehållen leverfunktion. Effekten av interferon alfa-2a vid behandling av hepatit C förstärks vid kombination med ribavirin. Roferon-A bör ges ensamt huvudsakligen då intolerans eller kontraindikation föreligger för ribavirin. 1

2 - Follikulärt non-hodgkins lymfom. - Avancerad njurcellscancer. - Patienter med AJCC stadium II malignt melanom (Breslows tumörtjocklek >1,5 mm, utan lymfkörtel engagemang eller kutan spridning) som är sjukdomsfria efter kirurgi. 4.2 Dosering och administreringssätt Alla tillgängliga styrkor av Roferon-A ska inte användas för alla indikationer som nämns i avsnitt 4.1 Terapeutiska indikationer. Den förskrivna styrkan ska motsvara den rekommenderade dosen för varje enskild indikation. - HÅRCELLSLEUKEMI Initial dosering: 3 miljoner IE per dag, givet subkutant under veckor. Om oacceptabla biverkningar uppträder, bör antingen dosen sänkas till 1,5 miljoner IE per dag eller doseringsintervallet ändras till tre gånger per vecka eller bådadera. Underhållsdosering: 3 miljoner IE, givet tre gånger per vecka subkutant. Om biverkningar uppträder, bör dosen minskas till 1,5 miljoner IE tre gånger per vecka. Behandlingslängd: Patienterna bör behandlas i ungefär sex månader innan läkaren tar ställning till fortsatt behandling för patienter som har svarat eller behandlingsavbrott för patienter som ej har svarat. Patienter har behandlats i upp till 20 konsekutiva månader. Den optimala behandlingstiden med Roferon-A vid hårcellsleukemi har ej fastställts. Den minsta effektiva dosen Roferon-A vid hårcellsleukemi har ej fastställts. - AIDS-RELATERAT KAPOSIS SARKOM Roferon-A är indicerat för behandling av AIDS-patienter med progressivt, asymtomatiskt Kaposis sarkom med ett CD4 tal >250/mm 3. AIDS-patienter med ett CD4 tal <250/mm 3, eller de som tidigare har haft opportunistiska infektioner eller allmänsymtom, kommer troligtvis inte att svara på Roferon- A behandling. Den optimala doseringen är ännu ej helt fastställd. Roferon-A bör inte användas tillsammans med proteashämmare. Med undantag för zidovudin finns inga säkerhetsdata angående toleransen för kombinationen Roferon-A och hämmare av omvänt transkriptas. Initial dosering: Roferon-A bör ges subkutant och ökas till åtminstone 18 miljoner IE per dag och om möjligt 36 miljoner IE per dag under totalt tio till tolv veckor för patienter som är 18 år eller äldre. Se nedan rekommenderat doseskaleringsschema: Dag 1-3 Dag miljoner IE per dag 9 miljoner IE per dag 2

3 Dag 7-9 Dag miljoner IE per dag - och, om möjligt öka till 36 miljoner IE per dag Underhållsdosering: Roferon-A bör ges subkutant 3 gånger per vecka med en maximal dos som ej överstiger 36 miljoner IE. Patienter med AIDS-relaterat Kaposis sarkom som behandlats med 3 miljoner IE Roferon-A dagligen svarade sämre än de som behandlats med rekommenderad dos. Behandlingslängd: Utvecklingen av de sjukliga förändringarna bör dokumenteras för att kunna bedöma behandlingssvaret. Patienterna bör behandlas i minst 10 veckor och helst i minst 12 veckor innan läkaren avgör huruvida behandlingen skall fortsätta på patienter som har svarat alternativt avslutas på patienter som ej har svarat. Patienter visar i allmänhet behandlingssvar efter cirka tre månaders behandling. Patienter har behandlats i upp till 20 konsekutiva månader. Om effekt av behandlingen erhålls bör behandlingen fortsätta tills det inte finns kvar några tecken på tumör. Den optimala behandlingstiden med Roferon-A vid AIDS-relaterat Kaposis sarkom har ej fastställts. Observera: Kaposis sarkom återkommer ofta när Roferon-A behandlingen avbryts. - KRONISK MYELOISK LEUKEMI Roferon-A är indicerat för behandling av patienter med Philadelphia-kromosom positiv kronisk myeloisk leukemi. Roferon-A är inte någon alternativ behandling till KML-patienter som har en HLAidentisk släkting och för vilka en allogen benmärgstransplantation planeras eller är möjlig inom den närmaste framtiden. Roferon-A ger en hematologisk remission i 60% av patienterna med KML, oberoende av tidigare behandling. Två tredjedelar av dessa patienter erhåller ett fullständigt hematologiskt svar vilket kan uppträda så sent som 18 månader efter behandlingsstart. I motsats till cytotoxisk kemoterapi kan interferon alfa-2a ge ett långvarigt cytogenetiskt svar överstigande 40 månader. Det är fortfarande okänt om behandling med Roferon-A kan anses ha en kurativ potential vid denna indikation. Dosering: Det rekommenderas att Roferon-A ges subkutant under 8 till 12 veckor till patienter som är 18 år eller äldre. Rekommenderat doseringsschema är: Dag 1-3 Dag 4-6 Dag miljoner IE per dag 6 miljoner IE per dag 9 miljoner IE per dag Behandlingslängd: Patienterna bör behandlas i minst 8 veckor, gärna i minst 12 veckor innan läkaren avgör huruvida behandlingen skall fortsätta på patienter som har svarat eller avbrytas på patienter som ej visat några förbättringar av hematologiska parametrar. Patienter som svarat på behandling bör behandlas tills 3

4 komplett hematologiskt respons erhållits eller som mest under 18 månader. Alla patienter med fullständigt svar bör få fortsatt behandling med 9 miljoner IE per dag (optimalt), eller 9 miljoner IE tre gånger per vecka (minimumdos), för att uppnå ett cytogenetiskt svar på kortast möjliga tid. Den optimala behandlingstiden med Roferon-A vid kronisk myeloisk leukemi har ej fastställts. Cytogenetiskt svar har dock erhållits upp till två år efter behandlingsstart. Tolerans, effekt och optimal dos av Roferon-A på barn med KML har ännu ej fastställts. - KUTANT T-CELLS LYMFOM (KTCL) Interferon alfa-2a (Roferon-A) kan vara effektivt på patienter som har ett progredierande kutant T- cells lymfom och som är terapiresistenta eller olämpliga för konventionell behandling. Den optimala dosen har inte fastställts. Initial dosering: Roferon-A bör ges subkutant och ökas till 18 miljoner IE per dag under totalt 12 veckor till patienter som är 18 år eller äldre. Se nedan rekommenderat doseskaleringsschema: Dag 1-3 Dag 4-6 Dag miljoner IE per dag 9 miljoner IE per dag 18 miljoner IE per dag Underhållsdosering: Roferon-A bör ges subkutant 3 gånger per vecka med en maximal dos som ej överstiger 18 miljoner IE. Behandlingslängd: Patienterna bör behandlas i minst 8 veckor, gärna i 12 veckor, innan läkaren avgör huruvida behandlingen skall fortsätta hos patienter som har svarat alternativt avslutas hos patienter som ej har svarat. För att öka möjligheterna att uppnå ett fullständigt och långvarigt behandlingssvar, bör patienter som svarat behandlas i minst 12 månader. Patienter har behandlats i upp till 40 konsekutiva månader. Den optimala behandlingstiden med Roferon-A vid kutant T-cells lymfom har ej fastställts. Varning: I upp till 40% av patienter med KTCL har man inte kunnat observera tumörreduktion. Partiella svar ses vanligen inom 3 månader och fullständiga svar inom 6 månader. Ibland kan det dock ta mer än ett år att nå det bästa resultatet. - KRONISK HEPATIT B Roferon-A är indicerat för behandling av vuxna patienter med histologiskt verifierad kronisk hepatit B med tecken på virusreplikation, dvs. positiv för HBV DNA eller HBeAg. Dosering: Det optimala doseringsschemat har ännu ej fastställts. Den vanliga dosen ligger mellan 2,5 miljoner IE och 5.0 miljoner IE/m 2 kroppsyta givet subkutant tre gånger per vecka under 4 till 6 månader. 4

5 Dosen bör justeras efter patientens tolerans. Om ingen förbättring ses efter 3-4 månaders behandling bör utsättning av preparatet övervägas. Barn: upp till 10 miljoner IE/m 2 har givits med god tolerans till barn med kronisk hepatit B. Emellertid har behandlingseffekt ej påvisats. - KRONISK HEPATIT C ROFERON-A I KOMBINATION MED RIBAVIRIN PATIENTER SOM FÅTT ÅTERFALL Roferon-A i kombination med ribavirin är indicerat för behandling av vuxna patienter med kronisk hepatit C som tidigare svarat på interferon alfa monoterapi, men som har fått återfall efter att behandlingen avslutats. Dosering: Roferon-A: 4,5 miljoner IE tre gånger i veckan ges som subkutan injektion under en period av 6 månader. Dosering av Ribavirin: Ribavirindos: 1000 mg till 1200 mg/dag uppdelat på två doser (en på morgonen med frukost och en på kvällen med kvällsmål). För ytterligare information om dosering och administreringssätt för ribavirin se produktresumé för ribavirin. NAIVA PATIENTER Effekten av interferon alfa-2a vid behandling av hepatit C förstärks vid kombination med ribavirin. Roferon-A bör ges ensamt huvudsakligen då intolerans eller kontraindikation föreligger för ribavirin. Dosering: Roferon-A: 3 till 4,5 miljoner IE tre gånger i veckan ges som subkutan injektion under en period av minst 6 månader. Behandlingen ska fortsätta i ytterligare 6 månader för patienter med negativ HCV RNA vid sjätte månaden, och som är infekterade med genotyp 1 samt har en stor virusmängd före behandlingen. Dosering av ribavirin: Se ovan Andra negativa prognostiska faktorer (ålder >40 år, manligt kön, fibrosbryggor) ska också tas med i bedömningen för att utöka behandlingen till 12 månader. Patienter som inte uppvisar ett virologiskt svar efter 6 månaders behandling (HCV RNA under den lägre detektionsgränsen) får vanligen inte ett kvarstående virologiskt svar (HCV RNA under den lägre detektionsgränsen sex månader efter att behandlingen har avslutats). Roferon-A monoterapi Roferon-A bör ges ensamt huvudsakligen då intolerans eller kontraindikation föreligger för ribavirin. Initial dosering: 5

6 Roferon-A, 3 till 6 miljoner IE, bör ges subkutant tre gånger per vecka under sex månader som induktionsbehandling, beroende av patientens tolerans. Om patienter inte svarar efter 3 till 4 månaders behandling, bör utsättning av Roferon-A övervägas. Underhållsdosering: Patienter som får en normalisering av ALAT och/eller HCV RNA kan ej längre detekteras utan bör behandlas med 3 miljoner IE Roferon-A tre gånger per vecka under ytterligare sex månader eller längre för att uppnå maximal effekt. Den optimala behandlingstiden har inte fastställts men en behandlingstid på minst 12 månader rekommenderas. Observera: Hos majoriteten av patienterna som får återfall efter genomförd behandling med enbart Roferon-A inträffar detta inom fyra månader efter avslutad behandling. - FOLLIKULÄRT NON-HODGKINS LYMFOM Roferon-A, givet som adjuvant behandling till CHOP-liknande kemoterapi förlänger sjukdoms- och progressfri överlevnad hos patienter med avancerat follikulärt non-hodgkins lymfom. Emellertid är effekten av adjuvant interferon alfa-2a på långtidsöverlevnad hos dessa patienter ej fastställd. Dosering: Roferon-A bör ges tillsammans med konventionell kemoterapi (såsom kombinationen cyklofosfamid, prednison, vinkristin och doxorubicin) i dosen 6 miljoner IE/m 2 subkutant från dag 22 till dag 26 i varje 28 dagars behandlingscykel. - AVANCERAD NJURCELLSCANCER Behandling med Roferon-A i kombination med vinblastin ger tumörrespons hos 17-26% av patienter med avancerad njurcellscancer, försenar sjukdomsprogress samt förlänger överlevnaden. Dosering: Roferon-A, 3 miljoner IE, bör ges subkutant tre gånger under första veckan, 9 miljoner IE tre gånger under följande vecka och därefter 18 miljoner IE tre gånger per vecka under följande veckor. Samtidig behandling med i.v. vinblastin bör ske enligt tillverkarens rekommendationer, med dosering 0,1 mg/kg en gång var tredje vecka. Om dosen 18 miljoner IE Roferon-A tre gånger per vecka ej tolereras av patienten kan dosen reduceras till 9 miljoner IE tre gånger per vecka. Behandlingen bör pågå i minst tre månader och som mest upp till 12 månader eller tills sjukdomen progredierar. Patienter som får en komplett respons kan avsluta behandlingen tre månader efter fastställd respons. - KIRURGISKT RESEKTERAT MALIGNT MELANOM Adjuvant behandling med låga doser Roferon-A förlänger sjukdomsfritt intervall hos patienter utan nodala eller perifera metastaser efter resektion av melanom (tumörtjocklek >1,5 mm). Dosering: 6

7 Roferon-A, 3 miljoner IE, tre gånger i veckan bör ges subkutant under 18 månader, med början inom sex veckor efter ingreppet. Om denna dos inte tolereras skall dosen minskas till 1,5 miljoner IE tre gånger i veckan. 4.3 Kontraindikationer Roferon-A är kontraindicerat för patienter med följande tillstånd: 1) Överkänslighet mot rekombinant interferon alfa-2a eller mot något hjälpämne. 2) Svår hjärtsjukdom eller med hjärtproblem i anamnesen. Inga direkta kardiotoxiska effekter har observerats, men det är troligt att t ex feber och frossa, som i de flesta fall hör ihop med administrering av Roferon-A, kan förvärra redan befintlig hjärtsjukdom. 3) Allvarligt nedsatt njur- eller leverfunktion. Allvarlig myelosuppression. 4) Okontrollerade kramper och/eller påverkad CNS-funktion (se avsnitt 4.4). 5) Kronisk hepatit med avancerad, icke kompenserad leversjukdom eller levercirros. 6) Kronisk hepatit som behandlas eller nyligen har behandlats med immunosuppressiva läkemedel. 7) I sällsynta fall kan bensylalkohol, som ingår i Roferon-A färdigberedd injektionslösning, sättas i samband med potentiellt fatala biverkningar och anafylaktiska reaktioner hos barn upp till 3 års ålder. Därför skall ej Roferon-A ges till prematurt födda barn, nyfödda barn, spädbarn eller barn upp till 3 års ålder. Roferon-A lösning innehåller 10 mg/ml bensylalkohol. Kombinationsbehandling med ribavirin: Se även märkningen för ribavirin om interferon alfa-2a ska ges i kombination med ribavirin till patienter med kronisk hepatit C. 4.4 Varningar och försiktighet Roferon-A bör administreras i samråd med en läkare som har erfarenhet från behandling av respektive indikation. Lämplig övervakning av behandlingen och dess komplikationer är möjlig bara när adekvat diagnostik och behandlingshjälpmedel finns lättillgängliga. Patienter bör informeras både om nyttan av terapin och om eventuella biverkningar. Överkänslighet: Om en överkänslighetsreaktion inträffar vid behandling med Roferon-A eller vid kombinationsbehandling med ribavirin ska behandlingen avbrytas och lämplig medicinsk behandling sättas in omedelbart. Övergående hudutslag kräver inte avbrytande av behandlingen. Hos transplanterade patienter (t ex njure eller benmärg) kan terapeutiskt orsakad immunosuppression försvagas eftersom interferoner också utövar en immunostimulerande effekt. Feber/Infektioner: Då feber kan förknippas med influensaliknande symtom som ofta rapporteras under interferonbehandling, ska andra orsaker till ihållande feber, speciellt allvarliga infektioner (bakterie, virus, svamp) uteslutas, särskilt hos patienter med neutropeni. Allvarliga infektioner (bakterie, virus, svamp) har rapporterats vid behandling med alfa-interferoner inklusive Roferon-A. Lämplig infektionsbehandling ska inledas omedelbart och avbrytande av behandlingen ska övervägas. Psykiatriska: Allvarliga psykiatriska biverkningar kan uppträda hos patienter som erhåller interferonbehandling inklusive Roferon-A. Depression, självmordstankar, självmordsförsök och 7

8 självmord kan förekomma hos patienter med eller utan tidigare psykiatrisk sjukdom. Läkaren ska följa tecken på depression hos alla patienter behandlade med Roferon-A. Innan behandlingen inleds ska läkaren informera patienten om risken att utveckla depression, och patienten ska rapportera alla tecken eller symtom på depression omedelbart. Psykiatrisk behandling och/eller avbrytande av behandlingen ska övervägas i sådana fall. Oftalmologiska: I likhet men andra interferoner har retinopati inklusive retinalblödning, bomullsexsudat, papillödem, obstruktion i retinal artär eller ven och optisk neuropati vilket kan resultera i synförlust, rapporterats efter behandling med Roferon-A. Alla patienter som klagar på försämrad eller förlorad syn ska genomgå en ögonundersökning. Eftersom dessa effekter på ögonen kan inträffa i samband med andra sjukdomar rekommenderas att en ögonundersökning görs innan behandling med Roferon-A ensamt eller i kombination med ribavirin inleds för patienter med diabetes mellitus eller hypertension. Behandling med Roferon-A ensamt eller i kombination med ribavirin bör avbrytas om patienterna utvecklar nya eller försämringar av oftalmologiska sjukdomar. Endokrina: Hyperglykemi har i sällsynta fall rapporterats hos patienter behandlade med Roferon-A. Alla patienter som utvecklar hyperglykemisymtom bör följas upp med avseende på blodglukos. Patienter med diabetes mellitus kan behöva en dosjustering av sin diabetesbehandling. Vid mild till måttligt nedsatt njur- eller leverfunktion eller myelosuppression krävs noggrann övervakning. Leverfunktion: I sällsynta fall misstänks interferon alfa orsaka en försämring av underliggande autoimmun sjukdom hos hepatitpatienter. Därför skall försiktighet iakttas vid behandling av hepatitpatienter med känd autoimmun sjukdom. Om en försämring av leverfunktionen utvecklas hos dessa patienter bör en bestämning av autoimmuna antikroppar övervägas. Om det är nödvändigt bör behandlingen avbrytas. Benmärgssuppression: Roferon-A har en suppressiv effekt på benmärgen. Extra försiktighet skall därför iakttas när Roferon-A ges till patienter med kraftigt hämmad benmärgsfunktion. I dessa fall kan behandlingen leda till en sänkning av antalet vita blodkroppar (framför allt granulocyter), trombocyter och mer sällan hemoglobinkoncentrationen. Detta kan leda till en ökad risk för infektioner och/eller blödningar. Det är viktigt att noggrant övervaka sådana symtom. Komplett blodstatus skall bestämmas både före behandlingen och regelbundet under behandling med Roferon-A. Autoimmuna: Utveckling av olika autoantikroppar har rapporterats under behandling med alfainterferoner. Kliniska tecken på autoimmun sjukdom under interferonbehandling ses oftare hos patienter predisponerade för utveckling av autoimmuna sjukdomar. Hos patienter med en underliggande eller klinisk anamnes på autoimmun sjukdom rekommenderas kontroll av symtom på dessa störningar liksom mätning av autoantikroppar och TSH värden. Behandling av barn rekommenderas ej då klinisk erfarenhet saknas. Effekt har ej visats hos patienter med kronisk hepatit B eller C som genomgår hemodialys eller har hemofili eller är HIV infekterade. Detta läkemedel innehåller mindre än 1 mmol natrium (23 mg) per 0,5 ml, d.v.s. är näst intill natriumfritt. Kombinationsbehandling med ribavirin: Se även märkningen för ribavirin om interferon alfa-2a ska ges i kombination med ribavirin till patienter med kronisk hepatit C. 8

9 Patienter som samtidigt är infekterade med HIV och erhåller antiretroviral behandling (HAART) kan ha en ökad risk att utveckla mjölksyraacidos. Försiktighet ska därför iakttas då Roferon-A och ribavirin läggs till HAART-behandling (se produktresumén för ribavirin). Dubbelinfekterade patienter med avancerad cirros som behandlas med HAART kan ha en ökad risk för leverdekompensation och möjlig död. Tillägg av behandling med alfa-interferoner ensamt eller i kombination med ribavirin kan öka risken hos denna patientkategori. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Eftersom alfa-interferon förändrar den cellulära metabolismen finns möjligheter att andra läkemedels aktivitet förändras. I en liten studie visades Roferon-A ha effekt på specifika mikrosomala enzymsystem. Den kliniska relevansen av dessa iakttagelser är okänd. Alfa-interferoner kan påverka den oxidativa metabola processen. Detta bör uppmärksammas vid samtidig behandling med läkemedel som metaboliseras via denna väg. Ingen specifik dokumentation finns ännu tillgänglig. Roferon-A reducerar clearance av teofyllin. Eftersom Roferon-A kan påverka CNS kan interaktioner inträffa vid samtidig administrering av centralt verkande läkemedel. Interferoner kan öka neurotoxiska-, hematotoxiska- eller kardiotoxiska effekter av tidigare eller samtidigt administrerade läkemedel. Kombinationsbehandling med ribavirin: Se även märkningen för ribavirin om interferon alfa-2a ska ges i kombination med ribavirin till patienter med kronisk hepatit C. 4.6 Graviditet och amning Män och kvinnor som använder Roferon-A bör använda ett effektivt preventivmedel. Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med Roferon-A saknas. När mycket högre doser än de som rekommenderas kliniskt, gavs till gravida apor under början och mitten av fosterperioden sågs ett högre antal aborter (se avsnitt 5.3). Trots att djurstudier inte visar att Roferon-A är teratogent, kan fosterskador vid användning under graviditet ej uteslutas.under graviditet bör Roferon-A ges endast om fördelarna för kvinnan överväger de möjliga riskerna för fostret. Uppgift saknas om detta läkemedel passerar över i modersmjölk. Ett övervägande måste göras om amning skall avbrytas eller om behandlingen skall sättas ut. Nyttan av läkemedlet för modern måste då tas i beaktande. Användning med ribavirin till patienter med kronisk hepatit C Ribavirin har visat sig ha signifikant teratogen och/eller embryocidal potential hos alla djurarter som har undersökts. Ribavirinbehandling är kontraindicerat hos gravida kvinnor. Extrem försiktighet måste vidtas för att undvika graviditet hos kvinnliga patienter eller partner till manliga patienter som tar Roferon-A i kombination med ribavirin. Fertila kvinnliga patienter och deras partner måste båda använda ett effektivt preventivmedel under behandlingen och under 4 månader efter att behandlingen har avslutats. Manliga patienter och deras kvinnliga partner måste båda använda ett effektivt preventivmedel under behandlingen och 7 månader efter att behandlingen har avslutats. Se produktresumén för ribavirin. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Inga studier har utförts på förmågan att framföra fordon och använda maskiner. 9

10 Däremot kan Roferon-A påverka reaktionsförmågan vilket bör beaktas då skärpt uppmärksamhet krävs som, t ex köra bil, sköta maskiner etc. Denna effekt beror på dos och doseringsschema samt på den individuella patientens känslighet. 4.8 Biverkningar Kombinationsbehandling med ribavirin: Se även märkningen för ribavirin om interferon alfa-2a ska ges i kombination med ribavirin till patienter med kronisk hepatit C. Följande biverkningsdata bygger på information från behandling av cancerpatienter som ofta är refraktära mot tidigare behandling och som lider av långt framskriden sjukdom, patienter med kronisk hepatit B och patienter med kronisk hepatit C. Ca två tredjedelar av cancerpatienterna upplevde anorexi och hälften illamående. Kardiovaskulära och pulmonella biverkningar uppkom hos ca en femtedel av cancerpatienterna och bestod av övergående hypotension, hypertension, ödem, cyanos, arytmi, palpitationer och bröstsmärta. De flesta av cancerpatienterna erhöll doser som var signifikant högre än de doser som nu rekommenderas. Detta förklarar sannolikt en högre frekvens och svårighetsgrad av biverkningar i denna patientgrupp jämfört med patienter med hepatit B, där biverkningarna vanligtvis var övergående och patienterna återgick till det status de hade före behandlingen inom 1-2 veckor efter avslutad behandling. Kardiovaskulära problem har rapporterats hos mycket få patienter med hepatit B. Hos hepatit B patienter antyder ökning i transaminaser vanligen en förbättring av patientens kliniska tillstånd. Majoriteten av patienterna upplevde influensaliknande symtom såsom trötthet, feber, stelhet, aptitlöshet, myalgi, huvudvärk, artralgi och svettning. Dessa akuta biverkningar kan vanligtvis reduceras eller elimineras genom samtidig administrering av paracetamol. De tenderar att avta vid fortsatt behandling eller vid dosjustering även om fortsatt behandling kan leda till dvala, svaghet och fortsatt trötthet. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Organsystem Infektioner och infestationer Mycket vanlig ( 1/10) Vanlig ( 1/100, <1/10) Blodet och - Leukopeni - Trombocytopeni lymfsystemet 2 - Anemi Immunsystemet Endokrina systemet Metabolism och nutrition Psykiska störningar - Anorexi - Illamående - Hypokalcemi utan klinisk betydelse Mindre vanlig ( 1/1 000, <1/100) - Dehydrering - Rubbad elektrolytbalans - Depression - Ångest - Förändrad mental status - Förvirrings- Sällsynt ( 1/10 000, <1/1 000) - Pneumoni - Herpes simplex 1 - Agranulocytos - Hemolytisk anemi - Autoimmun sjukdom - Akuta överkänslighetsreaktioner 3 - Hypotyroidism - Hypertyroidism - Tyroideastörning - Diabetes mellitus - Hyperglykemi - Självmord - Självmordsförsök - Självmordstankar Mycket sällsynt (<1/10 000) -Idiopatisk trombocytopen purpura - Sarkoidos - Hypertriglyceridemi - Hyperlipidemi 10

11 Centrala och perifera nervsystemet Ögon tillstånd - Beteendestörningar - Nervositet - Försämrat minne -Sömnstörningar - Huvudvärk - Dysgeusi - Neuropati - Yrsel - Hypoestesi - Parestesi - Tremor - Somnolens Öron och balansorgan Hjärtat - Arytmier 4 - Palpitationer - Cyanos - Synstörningar - Konjunktivit - Vertigo - Koma - Cerebrovaskulär händelse - Konvulsioner - Övergående erektil dysfunktion - Ischemisk retinopati - Hjärtstillestånd - Hjärtinfarkt - Kronisk hjärtsvikt - Pulmonella ödem - Encefalopati - Obstruktion i retinal artär - Optisk neuropati - Retinalblödning - Obstruktion i retinal ven - Retinalexudat - Retinopati - Papillödem Blodkärl Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Magtarmkanalen - Diarré - Kräkning - Buksmärta - Illamående - Muntorrhet Lever och gallvägar Hud och subkutan vävnad Muskoskeletala systemet och bindväv Njurar och urinvägar Allmänna symptom och/eller symptom vid - Alopeci 5 - Ökad svettning - Myalgi - Artralgi -Influensaliknande symptom - Bröstsmärta - Ödem - Hypertension - Hypotension - Psoriasis 6 - Pruritus - Proteinuri - Ökat antal celler i urinen - Vaskulit - Dyspné - Hosta - Pankreatit - Hypermotilitet - Förstoppning - Dyspepsi - Flatulens - Leversvikt - Leverpåverkan - Nedsatt leverfunktion - Hudutslag - Torr hud - Epistaxis - Torra slemhinnor - Rinorré - Systemisk lupus erytematosus - Artrit - Akut njursvikt 7 - Nedsatt njurfunktion - Recidiv av magsår - Icke livshotande gastrointestinal blödning -Nekrotiska reaktioner vid 11

12 administreringsstället -Minskad aptit -Feber -Stelhet -Trötthet Undersökningar - Viktnedgång -Ökning av ALAT -Ökning av transaminaser -Ökning av alkalisk fosfatas - Ökning i blodet av kreatinin - Ökning i blodet av urea - Ökning i blodet av bilirubin - Ökning i blodet av urinsyra - Ökning i blodet av LDH injektionsstället -Reaktioner vid injektionsstället 1 (inklusive exacerbation av herpes labialis) 2 Hos benmärgssupprimerade patienter uppkom trombocytopeni och sänkt hemoglobin oftare. Återgång av allvarliga hematologiska avvikelser, till samma nivåer som före behandlingen, skedde vanligen inom 7-10 dagar efter att Roferon-A behandlingen avslutats. 3 (t. ex. urtikaria, angioödem, bronkospasm och anafylaxi) 4 inklusive atrioventrikulärblock 5 (reversibel efter avslutad behandling; ökat håravfall kan fortsätta i flera veckor efter att behandlingen avslutats) 6 exacerbation av eller provokation av psoriasis 7 (främst hos cancerpatienter med njursjukdom) I sällsynta fall kan alfainterferoner inklusive Roferon-A, använt ensamt eller i kombination med ribavirin, förknippas med pancytopeni och i mycket sällsynta fall har aplastisk anemi rapporterats. Neutraliserande antikroppar mot interferoner kan bildas hos en del patienter. I vissa kliniska situationer (cancer, SLE, herpes zoster) kan antikroppar spontant uppkomma mot humant leukocytinterferon hos patienter som aldrig tidigare har behandlats med exogena interferoner. Den kliniska betydelsen av bildningen av antikroppar har inte helt klarlagts. I kliniska prövningar med frystorkat Roferon-A som förvarats vid 25 C, detekterades neutraliserande antikroppar mot Roferon-A hos ca 1/5 av patienterna. Hos hepatit C patienter finns en tendens hos de som svarat på behandlingen men som utvecklat neutraliserande antikroppar, att svaret minskar medan behandlingen fortfarande pågår. Dessa patienter tycks förlora behandlingssvaret tidigare än de som inte utvecklar antikroppar. Inga andra kliniska följder av dessa antikroppar mot Roferon-A har dokumenterats. Den kliniska betydelsen av antikroppsutvecklingen är inte helt fastställd. Inga data angående neutraliserande antikroppar existerar från kliniska prövningar där frystorkat Roferon-A eller Roferon-A injektionsvätska, som har förvarats vid 4 C, har använts. I en musmodell har visats att den relativa immunogeniciteten ökar med tiden när frystorkat Roferon-A förvarades vid 25 C. Ingen sådan ökning av immunogeniciteten sågs när frystorkat Roferon-A förvarades vid 4 C; den förvaring som nu rekommenderas. 12

13 4.9 Överdosering Det finns inga rapporter om överdosering, men vid upprepade höga doser interferon har djup letargi, trötthet, vanmakt och koma förekommit. Sådana patienter bör tas om hand på sjukhus för observation och lämplig behandling. Patienter som får allvarliga reaktioner av Roferon-A återhämtar sig vanligen inom några dagar efter att behandlingen utsatts om de får lämplig understödjande behandling. Koma har observerats hos 0,4% av cancerpatienterna i kliniska prövningar. 5 FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Antineoplastiska och immunmodulerande medel, Interferoner ATC-kod: L03AB04 Roferon-A uppvisar många av de aktiviteter som beredningar med s k naturliga humana alfainterferoner har. Roferon-A utövar sin antivirala effekt genom att inducera en typ av resistens mot virala infektioner i cellerna och genom att modulera effekten i immunsystemet så att virus neutraliseras eller virusinfekterade celler elimineras. Den huvudsakliga mekanismen för antitumöreffekten är ännu inte helt känd. Många förändringar finns beskrivna för humana tumörceller som behandlats med Roferon-A: HT 29 celler uppvisar en signifikant minskning av DNA, RNA och proteinsyntes. Roferon-A har visats utöva antiproliferativ effekt mot en rad humana tumörer in vitro och hämma tillväxten av tumörxenotransplantat hos nakna möss. Ett begränsat antal humana tumörcellinjer som odlats in vivo hos immuninkompetenta nakna möss har testats för känsligheten mot Roferon-A. Antiproliferativ aktivitet in vivo av Roferon-A har studerats för tumörer inkluderande mucinösa bröstcarcinom, adenocarcinom i caecum, coloncarcinom och prostatacarcinom. Graden av antiproliferativ effekt varierar. Till skillnad från andra humana proteiner är många av effekterna av interferon alfa-2a delvis eller helt undertryckta när substansen testas på andra djurslag. Signifikant aktivitet mot antivacciniavirus inducerades dock hos rhesus-apa som förbehandlats med interferon alfa-2a. Kliniska prövningar Hårcellsleukemi Den terapeutiska effekten av Roferon-A vid behandling av hårcellsleukemi har demonstrerats i en stor prövning med 218 patienter, av vilka effekten utvärderades för 174 efter veckors behandling. 88 % av patienterna svarade (komplett svar 33 %, partiellt svar 55 %). AIDS-relaterat Kaposis Sarkom Effekten av Roferon-A vid behandling av Kaposis Sarkom utvärderades i 364 patienter som erhöll 3 till 54 miljoner IE per dag. Objektiv svarsfrekvens var dosrelaterat och inom intervallet 14% till 50%. Med en daglig dos på 36 miljoner IE erhölls den bästa övergripande terapeutiska vinsten (13,3% komplett svar, 12,2 % partiellt svar). Hög CD4 lymfocyttal vid baslinjen var en gynnsam prognostisk faktor för svar, då 46 % av patienterna med CD4 tal >400/mm 3 svarade på Roferon-A. Behandlingssvar på Roferon-A var den starkaste prognostiska faktorn för överlevnad. Kronisk myeloisk leukemi (KML) Effekten av Roferon-A utvärderades hos 226 patienter med kronisk fas av KML och jämfördes med 109 patienter som fick kemoterapi (hydroxurea eller busulfan). Båda grupperna hade gynnsamma drag vid diagnosen (mindre än 10 % blastceller i blodet) och behandlingen med interferon inleddes inom 6 månader efter diagnos. Behandling av patienter med KML i kronisk fas ledde till att samma 13

14 proportion av patienterna (85-90%) erhöll ett hematologiskt svar som vid behandling med kemoterapeutisk standardterapi. Av patienterna som behandlades med Roferon-A uppvisade 8 % komplett cytogenetiskt svar och 38 % partiellt cytogenetiskt svar vilket kan jämföras med 9% partiellt cytogenetiskt svar vid kemoterapi. Tid till progression från den kroniska fasen av leukemi till en accelererad eller blastisk fas var längre för Roferon-A gruppen (69 månader) än i gruppen med konventionell kemoterapi (46 månader) (p<0,001) liksom mediantiden för överlevnad (72,8 månader jämfört med 54,5 månader, p=0,002). Kutant T-cellslymfom (KTCL) Effekten av Roferon-A utvärderades hos 169 patienter med KTCL där majoriteten (78%) var resistenta mot eller hade fått återfall av standardterapi. För de 85 patienter som var möjliga att utvärdera var det totala svaret på behandlingen 58% (20% komplett svar, 38% partiellt svar.) Patienter med alla sjukdomsstadier svarade på behandlingen. Mediandurationen för komplett svar från det att behandlingen inletts var 22 månader. 94% av patienterna med komplett svar var fortfarande i remission efter 9 månader. Kronisk Hepatit B Effekten av Roferon-A vid behandling av hepatit B har utvärderats i prövningar med över 900 patienter. I den pivotala kontrollerade studien randomiserades 238 patienter till fyra grupper; patienterna fick antingen 2,5 miljoner IE/m 2, 5,0 miljoner IE/m 2,10 miljoner IE/m 2 tre gånger per vecka av Roferon-A eller ingen behandling. Behandlingstidens längd var veckor beroende på svaret, dvs clearance av HbeAg och HBV DNA från serum. Patienterna följdes i upp till 12 månader efter behandlingen avslutats. Det var en statistiskt signifikant skillnad i kvarstående svar (clearance av hepatit B e antigen (HbeAg) och hepatit B viralt DNA (HBV DNA)) mellan behandlade och obehandlade patienter (37% jämfört med 13%). Skillnaden i svar mellan olika dosgrupper var inte statistiskt signifikant (33%, 34% och 43% för 2,5, 5,0 och 10,0 miljoner IE/m 2 grupperna). Serologiska och virologiska svar var associerade med markant förbättrad leverhistologi efter 12 månaders behandlingsfri uppföljning. Kronisk hepatit C Effekten av Roferon-A vid behandling av kronisk hepatit C har utvärderats hos 1701 patienter, med 130 obehandlade eller placebobehandlade kontroller. Vid rekommenderade doser inducerar Roferon- A komplett biokemiskt svar i upp till 85% av patienterna, med bibehållen svarsfrekvens i minst 6 månader efter behandlingen med intervallet 11-44% beroende på sjukdomskaraktäristika för behandlingen, IFN dos och behandlingstidens längd. Biokemiskt svar på Roferon-A är associerat med signifikant förbättring av leversjukdomen som visats genom utvärdering av leverbiopsier före och efter. För de patienter som har ett kvarstående svar 3-6 månader efter behandlingen avslutats, har svaret rapporterats kvarstå i upp till 4 år. Den terapeutiska effekten av interferon alfa-2a ensamt och i kombination med ribavirin har jämförts i en dubbelblind randomiserad klinisk prövning med naiva (tidigare obehandlade) patienter och patienter som fått återfall med virologiskt, biokemiskt och histologiskt dokumenterad hepatit C. Sex månader efter behandlingen avslutats utvärderades kvarstående biokemiskt och virologiskt svar samt histologisk förbättring. En statistiskt signifikant 10-faldig ökning (från 4 till 43 %; p<0,01) i kvarstående virologiskt och biokemiskt svar observerades hos patienter som fått återfall. Den gynnsamma profilen för kombinationsbehandling avspeglas också i svarsfrekvensen med avseende på HCV genotyp eller virusmängd före behandling. Trots att den kvarstående svarsfrekvensen hos patienter med HCV genotyp-1 var lägre än i den totala populationen, var den relativa vinsten med ribavirin i kombination med interferon alfa-2a särskilt signifikant i denna patientgrupp. Den kvarstående svarsfrekvensen var cirka 30 % vid kombinationsbehandling jämfört med 0% vid monoterapi. Dessutom förbättrades det histologiska svaret ytterligare av kombinationsbehandling. Gynnsamma resultat som stöder kombinationsbehandling har även rapporterats från en liten studie där naiva patienter gavs interferon alfa-2a (3 miljoner IE 3 gånger per vecka) i kombination med ribavirin. För ytterligare information om farmakodynamiska egenskaper se produktresumé för ribavirin. 14

15 Non-Hodgkin s lymfom Effekten av Roferon-A som tillägg till cytotoxisk kemoterapi (CHOP-liknande regim med cyklofosfamid, vinkristin, prednison och doxiribicin) utvärderades hos 122 patienter med kliniskt aggresiv låggradig eller intermediär-gradig non-hodgkin lymfom och jämfört med 127 kontroller som erhöll samma kemoterapeutiska behandling. De två behandlingarna gav jämförbara objektiva svar, men behandlingen som inkluderar Roferon-A hade en större effekt på förlängning av tiden till behandlingssvikt (p<0,001) och durationen av komplett svar (p<0,003). Njurcellscancer Effekten av Roferon-A givet i kombination med vinblastin jämfördes med enbart vinblastin. Kombinationen av Roferon-A plus vinblastin är överlägset enbart vinblastin vid behandling av patienter med lokalt avancerad eller metastaserande njurcellscancer. Mediantiden för överlevnad var 67,8 veckor för de 79 patienterna som erhöll Roferon-A plus vinblastin och 37,8 veckor för de 81 patienter som behandlades med vinblastin (p=0,0049). Total svarsfrekvens var 16,5% för patienter behandlade med Roferon-A plus vinblastin och 2,5% för patienter behandlade enbart med vinblastin (p=0,0025). Kirurgiskt resekterat malignt melanom Effekten av Roferon-A hos patienter, med primära kutana melanom tjockare än 1,5 mm och utan kliniskt detekterbara nodala metastaser, utvärderades i en stor randomiserad studie med 253 patienter som erhöll Roferon-A med doseringen 3 miljoner IE tre gånger i veckan i 18 månader, jämfört med 246 obehandlade kontroller. Efter en median uppföljningstid på 4,4 år sågs en signifikant utvidgning av återfallsfritt intervall (p=0,035) men ingen signifikant skillnad i total överlevnad (p=0,059) visades hos patienterna behandlade med Roferon-A jämfört med kontrollerna. Den totala behandlingseffekten var 25% reduktion av återfallsrisken. 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Serumkoncentrationen av interferon alfa-2a uppvisar en stor interindividuell variation hos både friska frivilliga och patienter med utbredd cancer. Farmakokinetiken för Roferon-A hos djur (apa, hund och mus) liknar den hos människa. Farmakokinetiken hos människa är linjär över dosintervallet 3 miljoner IE till 198 miljoner IE. Hos friska är halveringstiden för elimination 3,7-8,5 timmar (medel: 5,1 tim), distributionsvolymen vid steady-state 0,223-0,784 l/kg (medel: 0,4 l/kg) och total clearance 2,14-3,62 ml/min/kg (medel: 2,79 ml/min/kg) efter 36 miljoner IE som intravenös infusion. Efter intramuskulär administrering av 36 miljoner IE varierade den högsta serumkoncentrationen från 1500 till 2580 pg/ml (medel: 2020 pg/ml) vid en genomsnittlig tid till högsta koncentrationen på 3,8 timmar, och efter subkutan administrering av 36 miljoner IE från 1250 till 2320 pg/ml (medel: 1730 pg/ml) med en genomsnittlig tid till högsta koncentrationen på 7,3 timmar. Mer än 80% av dosen absorberas efter en intramuskulär eller subkutan injektion. Farmakokinetiken av interferon alfa-2a efter enstaka intramuskulära doser till patienter med utbredd cancer och kronisk hepatit B liknar den som setts hos friska frivilliga. Dosproportionell ökning i serumkoncentration observerades efter enstaka doser upp till 198 miljoner IE. Inga förändringar i distributionen eller eliminationen av interferon alfa-2a sågs vid dosering 2 gånger dagligen (0,5-36 miljoner IE), 1 gång dagligen (1-54 miljoner IE), eller 3 gånger per vecka (1-136 miljoner IE) i upp till 28 dagar. Roferon-A nedbryts huvudsakligen i njurarna. Utsöndring via gallan och metabolism i levern är mindre viktig för eliminationen av Roferon-A. Intramuskulär administrering av Roferon-A en eller flera gånger dagligen i upp till 28 dagar till vissa patienter med utbredd cancer resulterade i maximala plasmakoncentrationer två till fyra gånger högre 15

16 än de som uppmätts efter enstaka doser. Däremot orsakade upprepad dosering inga förändringar i distributions- eller eliminationsparametrar under ett flertal dosregimer som studerats. För ytterligare information om farmakokinetiska egenskaper se produktresumé för ribavirin. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter På grund av artspecificiteten hos humant interferon, har endast begränsade toxikologiska studier utförts med Roferon-A. Den akuta parenterala toxiciteten av Roferon-A har studerats på mus, råtta, kanin och iller vid doser upp till 30 miljoner IE/kg intravenöst och 500 miljoner IE/kg intramuskulärt. Ingen behandlingsrelaterad mortalitet sågs hos något species eller vid något av de administreringssätt som studerades. Med doser som kraftigt överskred den rekommenderade kliniska dosen observerades inga signifikanta biverkningar utom en aborterande effekt hos gravida rhesus-apor under första och andra trimestern samt övergående störningar i menstruationscykeln inklusive förlängda menstruella perioder hos icke dräktiga apor. Relevansen av dessa fynd för människan har inte fastställts. Mutagena effekter av Roferon-A har ej observerats. För ytterligare information om prekliniska säkerhetsuppgifter se produktresumé för ribavirin. 6 FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen Ammoniumacetat Natriumklorid Bensylalkohol (10 mg/1ml) Polysorbat 80 Ättiksyra, koncentrerad Natriumhydroxid Vatten för injektionsvätskor. 6.2 Inkompatibiliteter Då blandbarhetsstudier saknas skall detta läkemedel inte blandas med andra läkemedel. 6.3 Hållbarhet 2 år 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras i kylskåp (2 o C - 8 o C). Får ej frysas. Förvara den förfyllda sprutan i originalförpackningen. 6.5 Förpackningstyp och innehåll 0,5 ml lösning i förfylld spruta (typ I-glas) med en kolvpropp (butylgummi), snäpplock (butylgummi), sprutkolv (plast), nål (rostfritt stål); Förpackningsstorlekar om 1, 5, 6, 12 och Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion och övrig hantering Enbart för engångsbruk. 16

17 Ej använt läkemedel och avfall ska hanteras enligt gällande anvisningar. 7 INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Roche AB Box Stockholm 8 NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE / DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN