l Alkoholberoende Återfallsförebyggande akamprosat Campral medel disulfiram Antabus

Transkript

1 Psykiatri psykiatri l ADHD Barn och ungdom atomoxetin Se Bakgrundsmetylfenidat materialet l Alkoholberoende Återfallsförebyggande akamprosat Campral medel disulfiram Antabus naltrexon Naltrexon Vitaflo Vitamintillskott folsyra Folacin vitamin B-komplex + vitamin C Oralovite l Bipolär sjukdom litium Lithionit 75+ valproinsyra Ergenyl Retard 75+ olanzapin 1) Olanzapin* ) 75+ quetiapin Quetiapin* ) 75+ l Depression Vuxna sertralin 1) Sertralin* ) mirtazapin 1) Mirtazapin* ) Barn och ungdom fluoxetin 1) Fluoxetin* ) l Psykotiska symtom/schizofreni Peroral behandling olanzapin 1) Olanzapin* ) 75+ risperidon 1) Risperidon* ) 75+ l Sömnstörning Vuxna zopiklon 1) Zopiklon* ) 75+ Vid missbruk propiomazin Propavan 75+ Barn och ungdom alimemazin Theralen l Tillfällig ångest alimemazin Theralen 75+ oxazepam 1) Sobril 75+ l Ångestsyndrom (inkl. tvångssyndrom) sertralin 1) Sertralin* ) Om inte annat anges ovan gäller samma rekommendation för vuxna, barn och ungdom. Se även Äldre särskilda behandlingsrekommendationer. 1) * ) Se sid Allmänt om vuxna kontra barn/ungdom Rekommendationerna är i första hand framtagna för vuxna patienter. För andra grupper som barn, ungdom och äldre finns det ofta mycket begränsad vetenskaplig dokumentation och därför måste de i allmänhet byggas på vuxenrekommendationer. Vi har fortlöpande i texten bakat in rekommendationer för barn och ungdom med vuxna. Där det finns läkemedel som är specifikt godkända för åldersgruppen har dessa oftast angetts som förstahandsval. Psykofarmakabehandling av barn och ungdom bör normalt skötas av barn- och ungdomspsykiatrin. Hjärnan hos barn/ungdom är inte fullt utmognad, vilket kan

2 betyda att läkemedlen inte har samma effekt som hos vuxna. Man vet inte heller vad det ger för påverkan av hjärnans struktur och funktion om man under dess utveckling står på läkemedel som påverkar CNS. Dessutom är barn i mycket högre grad än vuxna beroende av omgivningsfaktorer för sin psykiska hälsa, vilket hänger samman med att barn i mycket liten utsträckning själva kan påverka sin omgivning, som sin familj, skola och vilka kamrater som finns tillgängliga. Det är därför svårare att diagnostisera psykiatriska syndrom hos barn och ungdom där successiv mognad och psykosociala förhållanden hela tiden interagerar med eventuella iakttagbara sjukdomsprocesser i tidigt skede. Läkemedel bör användas restriktivt och alltid som ett stöd för annan behandling. Vid svårare tillstånd kan dock läkemedel vara en förutsättning för att annan behandling skall ha effekt. Till barn/ungdom användes huvudsakligen samma typer av preparat som till vuxna. Yngre är ofta mera biverkningskänsliga än vuxna samtidigt som de ibland kan kräva högre doser per kg kroppsvikt då de kan ha effektivare nedbrytning av läkemedel. Inom varje indikationsområde finns, när så av TG bedömts påkallat, för vissa diagnoser/preparat särskilda underrubriker för barn och ungdom, både på listan och i bakgrundsdokumentationen. Kapitlet om neuropsykiatriska tillstånd innehåller fylliga beskrivningar av gängse läkemedelsbehandling av sjukdomar som vanligen börjar i barn- och ungdomsåldrarna men sedan oftast fortsätter när vuxenåldern inträder. Alkoholberoende Behandling abstinens Vuxna Bensodiazepiner (oxazepam, diazepam med flera) hjälper mot bland annat svettning, darrning och hjärtklappning. De hjälper också till att förebygga kramper och delirium tremens. Bensodiazepiner påverkar hjärnan delvis på samma sätt som alkohol och måste därför användas mycket försiktigt och under kontrollerade former. Risken är annars stor att man hamnar i ännu ett beroende. En expertgenomgång 2010 av Läkemedelsverket har visat att bensodiazepiner är bäst vetenskapligt dokumenterade vid abstinensbehandling. Ett annat medel som är kliniskt väl beprövat och vanligt använt men avsevärt sämre dokumenterat är klometiazol (Heminevrin), ett beroendeframkallande, lugnande och sömngivande läkemedel. Båda preparatgrupperna bör förbehållas abstinensbehandling (populärt kallat avgiftning) under mycket kontrollerade former, vanligen i slutenvård. Har man ett system med van personal och välfungerande utdelningsrutiner kan avgiftning med beroendeframkallande medel även förekomma i den öppna vården genom regelbundna besök och noggrant fördelad utdelning av medicin. I öppenvårdsavgiftningar används i övrigt i första hand icke-beroendeframkallande ångestdämpande medel som alimemazin (Theralen), hydroxizin (Atarax) och som sömnmedel propiomazin (Propavan) alternativt zopiklon under kortare tid. Vanligaste krampprofylax mot abstinensepilepsi är preparat 191

3 innehållande karbamazepin. Användningen av dessa preparat är sedan länge etablerad men liksom klometiazol är de i realiteten svagt vetenskapligt dokumenterade. Mineral/Vitamintillskott i abstinensbehandling Som vitaminpreparat i öppenvård rekommenderar terapigruppen för peroral behandling Oralovite, ett multivitaminpreparat (B-komplex + vitamin C) med högt innehåll av tiamin men utan folsyra och B12. Behandlingen bör fortgå i lägre doser även efter avslutad akut abstinens (veckor månader). Det är välkänt att dålig nutrition som följer av långvarigt alkoholmissbruk ofta är förenad med folsyrabrist varför peroralt folsyratillskott med tablett Folacin under två veckor är att rekommendera. Mer än hälften av alla patienter i akut abstinens har magnesiumbrist och det är känt att detta kan bidra till att försämra abstinensbilden varför magnesiumtillskott ges generöst per os förutom tiamin vid konstaterad magnesiumbrist; området är ännu ofullständigt kartlagt varför konsensus ännu ej finns. Brist på vitamin B12 utvecklas kliniskt med stor fördröjning p g a kroppens normalt stora depåer men vid det långvariga nutritionsdeficit och ofta svårt komprometterade organfunktioner som följer av långvarigt missbruk menar man kliniskt att även B12-tillskott kan bli aktuellt i vissa fall. I abstinensbehandling i slutenvård används vid långvarigt missbruksåterfall ofta parenteral B-vitaminberedning som Neurobion (B1, B6, B12). Tillförsel av vitamin B1 är viktigt vid misstänkt Wernicke-encephalopati där symtomatologin beror på akut tiaminbrist. Tidigare Betabion (med innehåll av enbart B1), som även kunde ges intravenöst, avregistrerades under 2011 och godkänd ersättning finns ej i Sverige. Är det absolut obligat med intravenös tillförsel (t ex vid uttalad trombocytopeni och vid stark misstanke på Wernickeencephalopati då enbart stora mängder B1 bör tillföras) måste numera licensberedning (ansökan göres via Läkemedelsverket, 2 veckors leveranstid). Därför måste licensberedning finnas tillgänglig. Ungdom Ungdomar har mycket sällan hunnit missbruka så länge att de utvecklar delirium eller svåra abstinenssymtom. Därför räcker det i allmänhet med att använda icke-beroendeframkallande ångestdämpande medel som alimemazin (Theralen), hydroxizin (Atarax) och som sömnmedel propiomazin (Propavan) alternativt zopiklon under kortare tid. Sällan behövs krampprofylax eller vitamintillskott. Återfallsförebyggande behandling Vuxna och ungdom Disulfiram (Antabus) har fortfarande sin plats inom behandlingen av alkoholberoende även om det mesta av den vetenskapliga dokumentationen är av äldre datum. Preparatet är dock kliniskt mycket väl beprövat. Antabus får aldrig ges utan patientens vetskap eftersom det ger obehagliga effekter vid samtidigt alkoholintag (aversioneffekt). Patienten bör noga informeras om verkningsmekanismen och riskerna vid samtidig alkoholkonsumtion. Behandling funge 192

4 rar bäst om patienten hämtar medicin hos vårdgivare eller någon utomstående. Den kan påbörjas redan under abstinensen så snart nollpromillenivå nåtts. I underhållsbehandling är doseringen av Antabus individuell, i normalfallet räcker det med intag två gånger per vecka i doseringen mg vid varje tillfälle. Enskilda patienter kan behöva högre och tätare dosering. Akamprosat (Campral) kan i kombination med andra behandlingsåtgärder (även icke-medikamentella åtgärder) minska risken för återfall i alkohol beroende. Ett annat medel som också påverkar sug och merbegär efter alkohol hos alkoholberoende individer är naltrexon (Naltrexon Vitaflo), en opioidantagonist. Båda medlen tolereras oftast mycket väl och ger ej heller ogynnsamma effekter vid alkoholintag som med disulfiram. Det har inte gått att identifiera vilken patient som är lämpligast för vilket medel, varför klinikern får pröva sig fram i samarbete med patienten. Allmänt kan sägas att akamprosat bidrar till att öka antalet alkoholfria dagar (genom minskat sug craving och troligen interaktion med GABA-systemet) medan naltrexon genom sin blockad av av opioidreceptorer dämpar själva rusupplevelsen och därför minskar frekvensen okontrollerat berusningsdrickande. Är behandlingsmålet totalnykterhet är Antabus oftast bästa alternativet initialt under en kortare eller längre period. Medlen fungerar bäst om de kombineras med strukturerade motiverande och stödjande psykosociala åtgärder, men kan fungera utan annan behandling eller med stöd av enklare, mera begränsade stöd- och motivationsinsatser tillgängliga på en dispensär i primärvården. Det är möjligt att kombinera medlen och behandling förutsätter ej heller total avhållsamhet från alkoholbruk. T o m alla tre medlem; disulfiram, acamprosat och naltrexon kan kombineras i enskilda fall för att stödja patienten. Även intermittent behandling inför risksituationer med potentiell överkonsumtionsrisk kan vara av värde för alla tre medlen. Det föreligger fortfarande en betydande omotiverad underanvändning av förebyggande medel mot alkoholberoende i klinisk praxis. Preparaten kan och bör förskrivas inom alla specialiteter där alkoholberoende förekommer, i praktiken de allra flesta, och behöver ej förbehållas psykiatrin eller primärvården. Förväntade behandlingseffekter i form av sk effect-size /NNT för medlen är, vid god motivation och compliance, goda till måttliga och fullt jämförbara med andra medicinska behandlingar vid folksjukdomar som t ex hypertoni eller hyperkolesterolemi. De springande punkterna är att aktivt utan moraliska förtecken våga aktualisera alkoholkonsumtion som kan innebära en risk, att sedan fånga patienten i rätt fas av problematiken/sjukdomen och framgångsrikt motivera för behandlingsinsatser med realistiska behandlingsmål/-insatser. Dessa bör vara anpassade till patientens egna behov. Till hjälp finns härvidlag flera framgångsrika, beprövade modeller för intervention att lära sig att tillämpa i praktisk klinik. En workshop i Läkemedelsverkets regi om läkemedelsbehandling vid alkoholberoende finns sammanfattad på verkets hemsida samt utgiven i skrift 2007 (se referenslistan). Under 2013 kommer troligen nalmefen, ett altenativ till naltrexon, med samma 193

5 indikation och verkningsmekanism (opioidreceptorantagonism) introduceras i Sverige. Medlet är idag, mot slutet av 2012, ännu ej godkänt av EMA/LV eller förmånsbestämt av TLV. Nalmefen har farmakokinetiskt lite annorlunda profil jämfört med naltrexon som kan vara ett komplement till naltrexon i vissa kliniska situationer. Prisbilden blir sannolikt som för naltrexon hög med tanke på att medlet marknadsförs av ett originalföretag och priset på det enda generiska beredningen av naltrexon är redan högt. Nalmefen är annars en välkänd substans som funnits i flera årtionden men av olika skäl ej utvecklats till ett läkemedel. Kvalitetsmåltal Ökad användning av förebyggande medel mot alkoholberoende (Antabus, Campral, Naltrexon). Dessa läkemedel kan och bör förskrivas inom alla specialiteter där alkoholberoende patienter förekommer. Opiatberoende Vuxna Som underhållsbehandling vid långvarigt opiatberoende används buprenorfin (buprenorfingenerika, Suboxone m fl), en partiell opioidagonist, eller metadon, en full opioidagonist. Suboxone är ett kombinationsläkemedel av buprenorfin och naloxon (en opioidantagonist) avsett att användas på samma sätt som rent buprenorfin men förhindrar genom sin beredningsform felaktig användning som intravenöst missbruk. I buprenorfinbehandling föredras därför Suboxone såvitt ej patienten är gravid eller är dokumenterat allergisk mot preparatet eller citrustillsatsen i medlet. Sedan får endast psykiatrispecialister anslutna till en sjukvårdsinrättning som är särskilt inrättad för beroendevård förskriva buprenorfin och metadon för läkemedelsassisterad behandling vid opiatberoende (SOSF 2009:27). Läkemedelsverket har efter en hearing 2009 om metadonbehandling kommit fram till att dygnsdoser över 100 mg bör EKG-monitoreras eftersom metadon kan ge påverkan på hjärtats QT-tid. Endast undantagsvis bör dygnsdoser överskridande 150 mg tilllämpas. Vid avgiftning från opiatberoende används i uttrappningen i första hand buprenorfin med eventuell komplettering med annan symtomatisk behandling mot abstinenssymtom. Ungdom Barn och ungdom har endast i undantagsfall utvecklat ett sådant tungt beroende att underhållsbehandling kan bli aktuell. Om det bedöms indicerat till person under 18 år måste, enligt nu gällande regler, dispens sökas hos Socialstyrelsen. Depression Målsättningen med depressionsbehandling ska vara fullt tillfrisknande från depressionssymtom (s k remission) med återvunnen arbetsförmåga och social funktion. 194

6 Socialstyrelsen publicerade 2010 nationella riktlinjer för behandling av olika depressions- och ångesttillstånd. Denna genomgång utmynnar i slutsatsen att samtalsbehandling i form av kognitiv beteendeterapi (KBT) skall ses som ett likvärdigt förstahandsalternativ till läkemedelsbehandling vid lätt måttlig depression och vissa ångesttillstånd. Resurstillgången på KBT inom landet är dock fortfarande ojämn och det bör framhållas att det inte finns någon motsättning i valet mellan den ena eller andra behandlingsmetoden eller mellan att samtidigt ge KBT och läkemedelsbehandling eller inte. Vid svårare tillstånd är behandling med läkemedel alltid nödvändig. ECT (elektrokonvulsiv behandling) kan vara indicerat vid behandlingsrefraktära tillstånd och är vanligen förbehållet mycket svåra fall. Man får inte heller i sammanhanget glömma att det läkande läkarsamtalet, att uppmuntra och att vara vikarierande hopp för patienten alltid har varit en integrerad del och viktigt att lära för att kunna motivera till och genomföra en effektiv läkemedelsbehandling för varje läkare. Övriga behandlingsmetoder vid depression eller annan psykisk sjukdom som t ex levnads-/kostråd, motion, ljusterapi etc berörs inte närmare i denna bakgrundstext. Efter uppnådd symtomfrihet under läkemedelsbehandling är den rekommenderade behandlingstiden minst 6 månader för att minska risken för återfall. Återfallsrisken reduceras ytterligare om behandlingstiden förlängs till 12 månader. För patienter med upprepade depressioner bör underhållsbehandling utan bortre tidsgräns övervägas. Tidigt insatt behandling reducerar perioden med depressionssymtom. För den enskilde patienten kan man på förhand inte peka ut vilket läke medel som kommer att ge bäst effekt. Upprepade kliniska undersökningar har visat att det är mycket vanligt med någon form av terapisvikt i en förstagångsbehandling med antidepressiva. Det är således vanligt att man måste pröva flera olika läkemedelsalternativ efter varandra för att uppnå tillfredsställande effekt. En stor amerikansk studie (STAR*D) har visat att man, även då ett preparat använts i tillräckligt hög dos och tillräckligt lång tid, i många fall måste byta flera gånger mellan olika preparatgrupper eller kombineras för att uppnå remission. Därför är det mycket viktigt att vara bekant med flera olika medikamentella alternativ och hur man väljer mellan dessa för att uppnå bästa kliniska effekt och kostnadseffektivitet. Utöver sedvanliga kliniska iakttagelser vid intervju och globala skattningar är det rekommendabelt att regelmässigt, även i primärvården, använda enkla skattningsskalor som t ex MADRS, vilken finns i datoriserad form och som självskattningsskala. Detta fångar upp förändringar/förbättringar som patienten själv inte märkt och stödjer förskrivaren i beslut om initiering av terapi och terapiförändringar som ofta kan vara svåra vid psykisk sjukdom där mera objektiva kvantitativa effektmått saknas. Detta gäller generellt inom alla diagnosområden som berörs i denna bakgrundstext. Effekten av anti depressiv terapi sätter in gradvis och det är sällan motiverat att byta regim med tätare 195

7 intervall än fyra veckor. Endast mycket besvärande biverkningar eller en kliniskt tillspetsad situation (suicidalitet, svåra kanske psykotiska symtom) motiverar sådana akuta ändringar i behandlingsregimen. I ett sådant läge blir inläggning och eventuellt ECT (elektrokonvulsiv terapi) alternativ som måste övervägas i akutläget. Barn och ungdom Läkemedel för depression hos barn och ungdom har betydligt mindre evidens än för vuxna. Det kan ha att göra med att bl a serotoninsystemet inte är fullt utvecklat hos barn. Man ser i studier dessutom en stor effekt av placebobehandling. Måttlig depression som ej svarat på psykoterapi/psykosociala interventioner kan behandlas med läkemedel, likaså svårare depressioner med psykotiska symtom och i detta fall bör behandling med läkemedel ges initialt som förstahandsval. Läkemedel rekommenderade förstahandsalternativ Vuxna Sertralin Förstahandsmedlet vid farmakologisk depressionsbehandling är en selektiv serotoninåterupptagshämmare (SSRI) i generisk form. På listan rekommenderas inom SSRI-gruppen sertralin i generisk form. Till SSRI-gruppen hör också fluoxetin, paroxetin, fluvoxamin, citalopram och escitalopram. Escitalopram (Cipralex) är betydligt dyrare eftersom den endast säljs som original preparat. Detsamma gäller fluvoxamin (Fevarin) som efter en genomgång av TLV därtill uteslutits ur läkemedelsförmånen. Terapigruppen har i sin förstahandsrekommendation vid depression valt att enbart rekommendera generiskt sertralin. Citalopram Citalopram var tidigare sedan länge ett etablerat förstahandsval i SSRIgruppen men sertralin är mer fördelaktigt då det förefaller vara säkrare ur toxicitetssynpunkt vid överdosering, har ett bredare godkänt indikationsspektrum (bl a omfattande erfarenhet bland barn/ungdom) samt bedömts vara mera lämpligt vid graviditet/amning. Citalopram har dessutom enligt nya struktu rerade undersökningar/rekommendationer publicerade 2011 från FDA och EMA samt fallrapporter rapporterats kunna ge en dosberoende QTc-förlängning i tidigare normaldosintervall, i synnerhet vid doser om 60 mg dagligen. Därför har myndigheterna sänkt rekommenderad maxdos för vuxna till 40 mg/dygn samt till 20 mg/dygn för äldre. Försiktighet rekommenderas särskilt för patienter med hög risk för att utveckla den allvarliga arytmin Torsades de Pointes, t ex patienter med kronisk hjärtsvikt, som nyligen haft hjärtinfarkt, bradykardi eller som har en predisposition för elektrolytrubbningar p g a samtidiga sjukdomar eller läkemedel. Citalopram rekommenderas därför numera av terapigruppen som ett andrahandsläkemedel i SSRI-gruppen. Liknande fall med QTc-påverkan har också rapporterats för vissa andra SSRIpreparat, inklusive enantiomeren av citalopram, escitalopram. Flera SSRI-medel 196

8 förefaller kunna ge risk för QTc-påverkan (en s k klasseffekt ) men effekten verkar mest uttalad för just citalopram med risk för överdödlighet framför allt vid överdosering. Men enligt senare fynd kan även kliniska doser ge en QTcpåverkan med arytmirisk. Detta är underlaget till myndigheternas försiktighet och de sänkta rekommenderade maxdoser enligt ovan. Det finns på Internet en hemsida ( som listar alla läke medel som rapporterats ha QTc-påverkan med försök till riskvärdering i olika kliniska situationer. Av denna hemsida framgår att en mängd olika psykofarmaka och andra vanligt förekommande läkemedel har dessa egenskaper beträffande QTctids påverkan. Särskilt varnar man på hemsidan för visserligen mycket ovanliga men allvarliga och ofta oupptäckta hereditära syndrom (t ex sk Congenital Long QT Syndrome ), som i kombination med vissa droger kan innebära kraftigt ökad arytmirisk. Hemsidan uppdateras fortlöpande av kardiologiska arytmispecialister världen över liksom ev riskbedömningar betr enskilda läkemedel utifrån det aktuella kunskapsläget. När det gäller citalopram/escitalopram är dessa noggrannare undersökta beträffande QTc-påverkan än övriga SSRI-preparat och har därmed från 2011 fått ändrade och strängare riktlinjer gällande dosering av världens tongivande internationella läkemdelsmyndigheter (FDA, EMA, LV etc). Såvitt känt finns inga jämförande studier omfattande samtliga SSRI beträffande QTc-påverkan, som finns beskrivet i internationella produktspecifikationer och fallrapporter för fler talet medel sedan länge. Det måste också betonas att QTc-förlängning i sig inte obligat leder till Torsades des Pointes utan utgör en viktig riskfaktor, som måste beaktas, särskilt om den förekommer i uttalad grad och i kombination med andra riskfaktorer. Området är ett dynamiskt forskningsfält och fortfarande mycket ofullständigt kartlagt, särskilt beträffande kombinationer av farmaka och det tillkommer frekvent nya läkemedelssubstanser som visar sig predisponera för QTc-påverkan i varierande omfattning. Se ovan nämnda referens. Det finns ingen anledning att byta någon väl fungerande patient på ett SSRImedel till sertralin i syfte att vilja efterkomma en rekommendation eller med förväntan om förstärkt effekt. Däremot rekommenderas sertralin i första hand vid nyinsättning. En patient på citalopram som under behandling utvecklar hjärtsymtom eller sättes in på hjärtpåverkande farmaka bör regelbundet monitoreras med EKG mot bakgrund av de nya rapporterade fynden. SSRI har en i stora drag likvärdig effekt gällande primära effektparametrar i jämförande studier vilket bekräftas i olika s k metaanalyser som klumpar ihop enskilda studier och efter detta jämför preparaten inbördes. Alla SSRI förefaller i normalfallet vara säkra, men citalopram, och eventuellt även escitalopram, kan innebära en överrisk för QTc-påverkan som fortsatt bör följas upp ur säkerhetssynvinkel. Detta gäller särskilt äldre som kan tänkas ha hjärtsjukdom i större omfattning och/eller stå på andra läkemedel med potentiell hjärtpåverkan. SSRI biverkningar i övrigt Vissa andra skillnader kan finnas på biverkningssidan. För den enskilde 197

9 patienten kan dessa skillnader vara av betydelse och motivera att flera medel i gruppen prövas. Typiska SSRI-biverkningar som illamående, huvudvärk, gastro intestinala besvär och initial ångest är vanligtvis övergående. Sexuella biverkningar, i form av framför allt fördröjd orgasm/ejakulation och minskad libido, förekommer i hög frekvens (30 60%) men normaliseras vid ut sättning av preparatet. Denna biverkan är en vanlig anledning till att patienten spontant sätter ut medicinen efter remission efter depression eller vid långvarig profylaktisk ångestbehandling. Det finns olika strategier att reducera denna bi verkningsrisk (t ex buspiron tillägg under kortare period, drug holidays, dos reduktion, preparatbyte etc). Mera ovanliga, men kliniskt viktiga och ofta förbisedda, biverkningar av SSRI är hyponatremi, blödningsbiverkningar och skeletturkalkning. Detta har särskild relevans i akutsammanhang hos t ex äldre och i samband med samtidig behandling med diuretika och antikoagulantia. Måltal 90% av volymen (DDD) ska vara generiskt SSRI av totala volymen SSRI. Gäller i primärvård. Mirtazapin Vuxna Önskemål från kliniken om ett sederande alternativ inom indikationsområdet har gjort att mirtazapin i generisk form sedan länge finns på listan som ytterligare ett förstahandsalternativ. Munlöslig beredning (s k munsönderfallande mirtazapin) rekommenderas inte p g a större risk för biverkningar från munhålan och bör endast erbjudas patienter som inte kan svälja tabletter. Substansen är en centralt verkande presynaptisk alfa-2-antagonist, som ökar både den centrala noradrenerga och serotonerga neurotransmissionen. Eftersom mirtazapin blockerar 5-HT2- och 5-HT3-receptorer medieras ökningen av den serotonerga transmissionen framför allt av 5-HT1-receptorer. Biverkningarna är i första hand sedation och viktuppgång. Risken för ökad initial ångest, störd sömn eller sexuell dysfunktion är betydligt mindre än för SSRI-gruppen. Till deprimerade patienter, som i symtombilden uppvisar mycket ångest, agitation, rastlöshet, sömnstörning eller vid förväntade sexuella biverkningar är mirtazapin ett bra förstahandsalternativ till de mera aktiverande SSRI-medlen. Ångest och sömnstörning kan dock också tillfälligt hanteras med kortvarigt tillägg med sedativa och sömnmedel. Mirtazapin måste dosoptimeras enligt i första hand direktiv i FASS. Doseringsintervallet för mirtazapin är mg per dag. Barn och ungdom Mirtazapin har inte visats ha effekt för barn och ungdom, varför det endast är ett andrahandspreparat i den gruppen, särskilt för de som i symtombilden uppvisar mycket ångest, agitation, rastlöshet, sömnstörning. 198

10 Förstahandspreparat för barn och ungdom Fluoxetin/Sertralin Det enda godkända läkemedlet överhuvudtaget för depressionsbehandling av barn och tonåringar är fluoxetin som kan ges från 6 8 års ålder. Till äldre tonåringar, som passerat puberteten kan man även initialt prova sertralin som idag är förstahandsmedel för vuxna samt är godkänt för barn och ungdom för ångest-/tvångssymtom. Sertralin och citalopram är inte godkänt för depressionsbehandling i denna åldersgrupp men har visats ha viss effekt på depression hos barn och ungdom (evidensgrad B). Särskilt för citalopram/escitalopram bör man beakta risken för QTc-påverkan skäl enligt ovan. Vid terapisvikt i depressionsbehandling grundprinciper Vuxna, barn och ungdom Med optimerad behandling menas att dosen för den individuella patienten titrerats upp till adekvat nivå (inte ovanligt att man stannat vid alltför låga doser) och att den inledande behandlingstiden är minst fyra veckor, ibland längre. Dessutom måste följsamheten till behandlingen ha kontrollerats. Om symtomen ökar under pågående behandling krävs dock en farmakologisk strategiförändring tidigare än efter fyra veckor. I så fall kan man antingen välja att kombinera två antidepressiva medel med olika verkningsmekanismer eller byta till ett preparat med annan verkningsmekanism. Viss men ej fullgod effekt talar för kombination. Utebliven eller svag effekt talar för ett preparatbyte. Att byta mellan de olika SSRI-preparaten ökar som regel ej behandlingseffekten. Med dagens mångfald av preparat bör det vara möjligt att undvika eller minimera biverkningar för den enskilde patienten och optimera effekten så långt som möjligt. Upplevda skillnader i effekt vid preparatbyte inom samma grupp kan ibland förklaras utifrån längden på den totala behandlingstiden (vissa patienter svarar långsammare), uppnådd dos eller skillnader i compliance, som i sin tur kan sammanhänga med upplevda biverkningar eller andra faktorer. Mätning av serumnivåer kan vara av värde vid förekomst av oväntade biverkningar, utebliven effekt trots långvarig behandling i adekvat dos eller om misstanke om dålig compliance finns. Det saknas säkra referensintervall eller ett samband mellan dos/effekt/blodnivå. I sammanhanget bör beaktas samsjuklighet och samtidiga psykosociala stressfaktorer, som kan variera i intensitet och genomgripande påverka sjukdomsförloppet. Vid byte till annat preparat andrahandsalternativ Här följer en kort genomgång av övriga alternativ i alfabetisk ordning. På terapigruppens hemsida finns en typskiss för antidepressiv behandling av vuxna i primärvård, där exempel ges på tänkbara andrahandsval med såväl bytes- som kombinationsalternativ av olika antidepressiva. Se länk i referenslistan till terapigruppens hemsida. 199

11 Agomelatin Valdoxan (agomelatin) godkändes 2009 för behandling av egentlig depression hos vuxna. Den kända kemiska verkningsmekanismen är en kombination av blockad av hjärnans 5-HT2C-receptorer och samtidig stimulering av hormonet melatonins receptorer (MT-1 och MT-2). Medlet ges vid sänggåendet och substansen stannar kvar i kroppen endast kort tid och påverkar, liksom man tror om melatonin, möjligen även kroppens dygnsrytm. Den exakta verkningsmekanismen är okänd men en antidepressiv effekt likvärdig med SSRI och andra antidepressiva har påvisats i flera studier. Medlets biverkningar är milda och sexuella biverkningar och utsättningssymtom som vid SSRI-behandling har ej noterats. Levertransaminasstegringar har setts och leverenzymprover rekommenderas därför under behandlingstiden. Nedsatt leverfunktion kontraindicerar behandling. Medlet ingår från 2010 i förmånen som ett andrahandsmedel för patienter som p g a biverkningar inte tolererat och därmed inte nått behandlingsmålet med SSRI eller annat läkemedel mot depression. Medlet kan lämpa sig som andra- eller tredjehandsmedel till vissa intoleranta patienter med svårbehandlade biverkningar (t ex sexuella). Betydelsen av eventuell effekt på dygnrytmstörning vid depression är fortfarande oklar och en praktiskt kliniskt lämplig målgrupp är svår att konkret beskriva. Mot bakgrund av frånvaro av bredare klinisk erfarenhet och hög behandlingskostnad bör medlet användas restriktivt och fortfarande efter några års klinisk erfarenhet främst förbehållas specialistpsykiatrin. Barn och ungdom Valdoxan är inte utprovat på barn och ungdom, men har en intressant ny verkningsmekanism, och kan eventuellt vara ett tredjehandsalternativ för äldre tonåringar som passerat puberteten. Bupropion Ett medel som finns godkänt i Sverige på indikationen rökavvänjning (Zyban) är sedan 2007 även godkänt på indikationen depression (Voxra). Bupropion har använts som antidepressivt medel under två decennier i andra länder. Tillverkaren har därför i praktiken bara ett patent på en prolongerad beredningsform där generikakonkurrens saknas. Medlet verkar som återupptagshämmare på dopamin och noradrenalin. Det är ett alternativ till SSRI/SNRI vid främst intolerabla serotonerga biverkningar. Största fördelen med medlet är mindre frekvens sexuella biverkningar. Det föreligger högre dosberoende risk för kramper med bupropion jämfört med SSRI, vilket särskilt är att beakta vid överdosering. Rekommenderad maxdos (300 mg/dygn) bör av samma skäl inte överskridas! Voxra ingår i läkemedelsförmånen endast som ett andrahandsmedel för patienter som på grund av biverkningar inte tolererar och därmed inte når behandlingsmålet med SSRI eller annat läkemedel mot depression. Voxra blir 200

12 härvidlag ett värdefullt bytesalternativ och i vissa fall även ett tilläggsalternativ för att uppnå en bredare effekt på flera monoaminsystem. Medlet är dyrt och bör användas med restriktivitet! Barn och ungdom För barn och ungdom är det värt att notera att det finns viss evidens för att bupropion även ger effekt på ADHD-symtom och kan av den anledningen vara ett andra- eller tredjehandsalternativ för personer med samsjuklighet ADHDdepression. Duloxetin Cymbalta (duloxetin) är godkänt sedan 2005 och är ett medel med kemisk verknings- och biverkningsprofil liknande venlafaxin på både serotonin- och noradrenalinsystemen (SNRI). Liksom venlafaxin ger duloxetin mera biverkningar än SSRI. Mot bakgrund av verkningmekanism bör duloxetin underkastas samma typ av säkerhetsöverväganden och kontroller som venlafaxin (toxicitet i överdos, blodtryck, hjärtsjukdom). Se rekommendationer och säkerhetsresonemang under rubriken venlafaxin! Övriga godkända indikationer i Sverige för duloxetin är måttlig till svår ansträngningsinkontinens (Yentreve), smärtsam diabetesneuropati (Ariclaim) och generaliserat ångestsyndrom, GAD. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) har avslagit en ansökan om godkännande på indikationen fibro myalgi. Handelsnamnet Cymbalta är numera i Sverige förbehållet indikationerna depression och GAD. Detta för att förenkla uppföljning av förskrivningsmönstret. Ariclaim kommer hösten 2012 försvinna som handelsnamn och ersättas av Cymbalta. TLV klassificerar duloxetin som ett tredjehandsalternativ, med begränsad förmån, som kan användas vid depression när två förstahandsval visat otillräcklig effekt. Ett av dessa skall vara venlafaxin. För att uppnå kostnadseffektivitet bör, om inget annat talar emot det, generiskt venlafaxin väljas i första hand, före duloxetin, när SNRI-behandling är indicerad. På en välfungerande patient med duloxetinbehandling behöver preparatbyte normalt ej övervägas. Det fastslås även av TLV:s genomgång att duloxetin inte visats ha bättre effekt än SSRI vid samsjuklighet depression/ångest och smärta, något som en längre tid tidigare hävdats av tillverkaren med hänvisning till smärtindikationen. Kliniskt signifikant depression och smärtsyndrom förekommer dock ibland samtidigt i behandlingskrävande form. För behandling av smärtsyndrom ska riktlinjer under kapitlet Smärta i bakgrundsmaterialet följas. Barn och ungdom Ingen dokumentation finns för denna åldersgrupp. Escitalopram Cipralex (escitalopram) är ytterligare ett medel i SSRI-gruppen med samma verkningsmekanism och biverkningsmönster som övriga SSRI-preparat men 201

13 betydligt dyrare på grund av patentskydd. TLV:s 2008 redovisade genomgång av antidepressiva drog slutsatsen att man utifrån analys av framför allt den sekundära effektparametern andel patienter i remission trots högt pris kan uppnå kostnadseffektivitet i paritet med andra billigare medel. Analyser av denna typ är behäftade med betydande felkällor beträffande t ex publikationsbias, urvalseffekter, statistisk och hälsoekonomisk metodik etc att slutsatser skall dras med stor försiktighet, särskilt med tanke på att påvisade skillnader är små och svårvärderade. Det föreligger inom expertkåren ej heller full enighet om vilka mätparametrar som är viktigast att beakta i kliniska studier och hur dessa bör uttolkas. För TLV motiverade analysen att escitalopram kvarstår i prisförmånen. Escitalopram innehåller den renframställda S-enantiomeren av den racemiska blandningen citalopram där den inaktiva och för återupptagshämningen negativt verkande R-enantiomeren eliminerats. Huruvida detta innebär entydigt kliniskt signifikant och relevant förbättrad antidepressiv effekt är inte klarlagt i praktiken på ett sådant sätt att man generellt kan rekommendera övergång till escitalopram vid terapisvikt i primärbehandling med något av de billiga generiska SSRI-medlen. P g a strukturlikheten med citalopram och den avsevärda prisskillnaden, och det faktum att QTc-förlängning med arytmi även har rapporterats för escitalopram, gör att detta läkemedel nu även bör klassas som ett andra- eller tredjehandsläkemedel att användas vid framför allt terapirefraktära depressionstillstånd. Detta är en mycket viktig målgrupp inom praktisk psykiatri där sekventiell och ofta kombinerad behandling med olika alternativ efter varandra är nödvändig för att uppnå optimal antidepressiv effekt med symtomfrihet (remission) som det yttersta behandlingsmålet. Den maximala rekommenderade dosen för äldre patienter har av myndigheterna sänkts till 10 mg/ dygn som en försiktighetsåtgärd utifrån noterad QTc-förlängning även beträffande escitalopram. En nytillkommen munsönderfallande beredningsvariant av escitalopram bedömes av terapigruppen endast indicerad till patienter som absolut ej kan svälja tabletter men tillför i övrigt inget ur terapisynpunkt och rekommenderas därför ej. Mianserin Mianserin är en alfa-2-antagonist som verkar på noradrenalinsystemet. Preparatet liknar den vidareutvecklade substansen mirtazapin men är mindre väl dokumenterat. Mianserin är ångestdämpande och sömnförbättrande, åtminstone initialt, beroende på en ofta övergående antihistamineffekt. Biverkningar är viktuppgång och sedation. Blodbildspåverkan (leukopeni) har även rapporterats för mianserin. Medlet har använts mycket till de äldre samt som tilläggsalternativ i kombination med SSRI-preparat. Den kliniska användningen av mianserin är liten sedan snarlika generiska mirtazapin tillkom i arsenalen. Barn och ungdom Ingen dokumentation finns för denna åldersgrupp. Moklobemid Moklobemid är en selektiv reversibel MAO-hämmare (RIMA-gruppen). Den 202

14 annorlunda verkningsmekanismen kan ibland bryta en terapisvikt. Biverkningarna är framförallt yrsel, huvudvärk, illamående, diarré och sömnstörning. Det finns inga sexuella biverkningar rapporterade. För att få bra effekt gäller det oftast att gå upp till maximala dosen (600 mg). Medlet har liten klinisk användning. Det bör inte kombineras med andra antidepressiva av icke-specialist. Barn och ungdom Ingen dokumentation finns för denna åldersgrupp. Reboxetin Reboxetin är en selektiv noradrenalinåterupptagshämmare (NARI-gruppen). Biverkningar är svettningar, muntorrhet, förstoppning, sömnbesvär, hjärtklappning, svindel-/yrselkänsla och miktionsstörning. Preparatet kan ibland vara gynnsamt på grund av den annorlunda verkningsmekanismen och kan med fördel kombineras med ett SSRI-preparat. Medlet är ett andrahandsmedel med liten klinisk användning. Barn och ungdom Ingen dokumentation finns för denna åldersgrupp. Tri- och tetracykliska (TCA) Tricykliska och tetracykliska antidepressiva (TCA) är kraftfulla till sin antidepressiva effekt, men är tyngda av biverkningar och toxicitet. Dessa medel bör därför med undantag för smärtbehandling (se avsnitt Smärta) anses vara rena specialistpreparat. Barn och ungdom Den dokumentation som finns, visar att TCA inte har någon antidepresssiv effekt för denna åldersgrupp. Venlafaxin Venlafaxin är ett SNRI-preparat som ökar såväl den centrala noradrenerga som den serotonerga neurotransmissionen genom återupptagshämning av både serotonin och noradrenalin. Preparatet har följaktligen en kombinerad noradrenerg och serotonerg biverkningsprofil innefattande bland annat hjärtklappning, huvudvärk, yrsel, illamående, svettningar och sexuella störningar. Venlafaxin är ett värdefullt och mycket använt medel vid terapisvikt på förstahandsalternativen. Terapigruppen vill understryka att för att utnyttja medlets dubbla verkningspotential fullt ut måste doseringen vara mg per dag. Vid dosering på 75 mg/dygn är venlafaxins effekt begränsad till serotoninsystemet utan någon egentlig behandlingsfördel gentemot de olika förstahandsalternativen inom SSRI-gruppen. Venlafaxin har bedömts kunna vara mera toxiskt i överdos/intoxikation än SSRI och mirtazapin men mindre toxiskt än de äldre tricykliska medlen. Särskilt vid suicidrisk rekommenderas användning av små förpackningar. Högre doser på 300 mg och däröver bör om möjligt handläggas i samråd med psykiatri specialist. Medlet bör undvikas till personer med hypertoni och hjärtsjukdom. Terapigruppens bedömning är att man ska vara liberal med blod 203

15 trycksmätning vid venlafaxinbehandling och att det bör göras ett par gånger om året vid högre doser (särskilt vid doser över 150 mg/dygn och vid dosupptitrering) samt före insättning för att utesluta obehandlad hypertoni. Venlafaxin finns i billig generisk beredning med låg behandlingskostnad även i högre dosering. Barn och ungdom Venlafaxin har inte visats ha effekt för depression hos barn och ungdom, men kan övervägas som andrahandsalternativ för äldre tonåringar som passerat puberteten. Örtpreparat Extrakt av Hypericum perforatum, herba [johannesört] (Laif) Detta är ett örtpreparat som innehåller etanol- och metanolextrakt av johannesört i högdos. Preparatet godkändes 2012 för behandling av lindrig medelsvår depression och har i studier bedömts ha likvärdig effekt som gängse antidepressiva medel. Biverkningarna är färre, men det har betydande interaktionspotential med ett flertal läkemedel t ex p-piller och warfarin. Preparatet är receptbelagt men är för närvarande ej tillgängligt i Sverige och ingår inte i läkemedelsförmånen. Beakta att många patienter använder hälsokostbranschens medel med liknande innehåll utan att informera förskrivaren med därmed följande ytterligare medicinska risker (fråga därför alltid aktivt!). Kombinationsbehandling Denna behandlingsstrategi kan vara effektiv vid viss men otillräcklig behandlingseffekt. Den är vanlig men metoden ökar principiellt biverkningsrisken och har svagt forskningsstöd med frånvaro av enhetliga behandlingsprinciper. Det faller därför på den enskilde läkaren att utifrån egen erfarenhet välja lämpliga kombinationer. Man kan antingen kombinera flera olika antidepressiva läkemedel med olika verkningsmekanismer (benämnes på engelska som combination ) eller förstärka ett antidepressivum med tillägg av andra läkemedelstyper eller andra kemiska substanser, kosttillskott m m (benämnes på engelska som augmentation ) som man tror kan förstärka effekten (t ex östrogener, thyreoideahormoner, litium, neuroleptika, inositol, tryptofan, vitaminer m m). Det finns ett fåtal små studier som påvisar förstärkt antidepressiv effekt av kominationsbehandling av olika antidepressiva. Ett förslag är kombination av SSRI-preparat med mirtazapin eller mianserin. En annan möjlighet är tillägg av reboxetin eller bupropion till ett SSRI-preparat. En stor studie publicerad 2011 (CO-MED), där monoterapi med antidepressivum jämfördes med olika typer av kombinationer av antidepressiva kunde dock inte påvisa skillnader i t ex remissionsfrekvens mellan de olika alternativen vare sig på lång eller kort sikt (se referenslistan). 204

16 Bäst dokumentation för förstärkning med andra läkemedelstyper eller kemiska substanser har tillägg med litium till annan antidepressiv terapi, vilket dock får anses som en psykiatrispecialistangelägenhet. En annan strategi är att vid terapi svikt lägga till ett andra generationens antipsykosmedel till ett SSRIpreparat godkändes som indikation i EU/Sverige tilläggsbehandling med antipsykos medlet quetiapin vid egentlig depression där patienten fått suboptimalt svar vid annan antidepressiv behandling i monoterapi. Kurer med antidepressiva där tillskott skett av ytterligare andra läkemedelsgrupper, olika hormoner, vitaminer, aminosyror eller andra kosttillskott har alltför svagt forskningsstöd för att tas upp som rekommendationer. Särskilda behandlingsgrupper behandling i primärvård eller psykiatrin? Farmakologisk behandling av depressioner hos barn och ungdomar under 18 år är en specialistangelägenhet då det kan krävas speciella hänsynstaganden beträffande kontroller och uppföljning (se rekommendationer från Läkemedels verket i referenslistan). Detsamma gäller om möjligt behandling av depressioner under graviditet, postpartumperioden och vid amning. Suicidnära patienter och patienter med bipolära depressioner eller depressioner med psykotiskt inslag bör snarast remitteras till specialistpsykiatrin. Psykotiska symtom/schizofreni Vuxna, barn och ungdom De senaste 20 åren har ett antal nya antipsykotiska läkemedel blivit godkända. Dessa brukar benämnas andra generationens neuroleptika. På den svenska marknaden finns substanserna aripiprazol, asenapin, klozapin, olanzapin, paliperidon, quetiapin, risperidon, sertindol och ziprasidon. Kvar på marknaden finns fortfarande en rad traditionella antipsykotiska medel ursprungligen introducerade från 1950-talet och framåt (ofta benämns medlen första generationens medel). Användningen är fortfarande substantiell men, successivt över tid, sjunker den långsamt, liksom urvalet preparat/beredningsformer. Terapigruppen har från 2012 valt att som förstahandsalternativ rekommendera de två preparaten olanzapin och risperidon i generisk form. Det finns lång klinisk erfarenhet av båda medlen och de värderas senast vid en dokumentationsgenomgång av SBU 2012 som de mest effektiva tillsammans med andrahandsmedlet clozapin tillkom även generikum av medlet quetiapin, i s k kortverkande immediate release -beredning för dosering två gånger/dygn och är ett andrahandsval vid schizofreni. Även sertindol är från 2012 inte längre patentskyddat men saknar p g a liten användning generisk konkurrens och är därtill klassat som att tredjehandsval p g a QTc-påverkan. Paliperidon, den aktiva huvudmetaboliten av risperidon, är sedan 2007 godkänt för behandling av schizofreni. I egenskaper är preparatet i allt väsentligt helt likvärdigt med risperidon med den enda huvudsakliga skillnaden att 205

17 det är en en slow-release -beredning. Paliperidon i tablettform (Invega) ingår i läkemedelsförmånen men rekommenderas ej eftersom det inte bedöms tillföra effekt som motsvarar det betydligt högre priset. Möjligen kan beredningsformen i sig utjämna biverkningar något. Direkta jämförelser mot risperidon saknas. Paliperidon finns sedan 2011 även tillgängligt som en konventionell depotinjektionsberedning (Xeplion), se kommentar nedan. Andra generationens antipsykosmedel skiljer sig med avseende på verkningsmekanism delvis från de äldre preparaten (första generationens neuroleptika). Detta avspeglas bland annat i biverkningsprofilen, som är annorlunda jämfört med de äldre medlen. Både på kort och lång sikt ger de en mindre förekomst av såväl motoriska biverkningar (extrapyramidala symtom) såsom psykiska biverkningar med utslätning av engagemang och känsloliv (s k neuroleptikainducerat deficitsyndrom NIDS). Däremot finns risk för metabola biverkningar (viktuppgång, påverkan på blodsocker och blodfetter, metabolt syndrom), i första hand med olanzapin och klozapin men även, om än i något mindre omfattning, för flera av de övriga andra generationens medel. Vikt och somatiska parametrar bör följas på varje patient för att långsiktiga ogynnsamma kroppsliga hälsoeffekter ska kunna undvikas och förebyggas med snabba interventioner. För riktlinjer se referenslistan Kraftig behandlingsrefraktär viktuppgång och/eller metabol påverkan bör föranleda allvarligt försök till preparatbyte. Nya antipsykotiska läkemedel har samma effekt som äldre på schizofrenins positiva psykotiska symtom, men anges även ha gynnsam effekt på negativa och affektiva symtom samt kognition. Metaanalyser av inbördes jämförelser mellan andra generationens medel beträffande antipsykotisk effekt indikerar att klozapin har en effektfördel liksom att det finns en en viss fördel även för olanzapin och risperidon gentemot övriga nyare medel i breda s k metaanalyser av effekt. Fynden är dock inte entydiga och de är svårvärderade p g a variationer i urval/studiemetodologier/valda utfallsmått och inte minst mängden tillgängliga studier att analysera och utvärdera. Fördragbarheten och den lägre risken för extrapyramidala biverkningar och psykiska deficitsymtom med andra generationens antipsykotiska läkemedel förbättrar dock ofta rehabiliteringsmöjligheter, behandlingsföljsamhet och livskvalitet, vilket kan motivera användningen av dessa även ur hälsoekonomiskt perspektiv. Vid korttidsbehandling av övergående psykotiska symtom spelar dessa faktorer mindre roll. Terapigruppen vill understryka att en välfungerande patient som utan besvärande biverkningar står på något av den de kvarvarande äldre konventionella antipsykosmedlen skall växlas över till ett nyare preparat först efter mycket noga kliniskt övervägande. Trenden över tid är dock att man hela tiden höjer behandlingsmålen, även för äldre välfungerande individer, som genom detta även kan kvalificera sig för att få pröva något av den andra generationens antipsykosmedel som alternativ till en slentrianmässig fortsatt oförändrad terapi. 206

18 Vid långvariga, allvarliga och funktionshindrande sjukdomar som schizofreni måste varje behandlingsfördel utnyttjas maximalt. Det är viktigt att så långt som möjligt optimera den farmakologiska behandlingen beträffande dosering, fördragbarhet, återfallsrisk, behandlingsföljsamhet, funktionsbortfall och hälso effekter. Små preparatskillnader kan ha stor betydelse för att kunna motivera ibland livslång terapi. Det är terapigruppens bedömning att specialistpsykiatrin utifrån dessa faktorer ska kunna välja lämpligt preparat utan att först pröva det på listan först rekommenderade risperidon eller olanzapin. Rekommendationen på listan ser vi som en vägledning främst för icke-specialister och för okomplicerad korttidsbehandling av övergående psykossymtom. Dock är antalet patentskyddade antipsykotika numera så litet att man, om det bedöms möjligt och inte olämpligt ur klinisk synvinkel, i första hand även inom specialistpsykiatrin bör överväga att först pröva generiska alternativ. Det är väl belagt att avbrott i läkemedelsbehandling är den vanligaste orsaken till försämring/återfall i psykossjukdom. Psykiskt funktionshinder medverkar till den vanligt förekommande bristen på sjukdomsinsikt som innebär att patienten får svårt att se att läkemedlet lindrar och förebygger sjukdomssymtom och inte bara förorsakar oönskade biverkningar. I sådana situationer måste ofta flera olika antipsykotika prövas konsekutivt för att uppnå bästa möjliga behandlingsresultat med optimerad hälsosituation och livskvalitet. Parenteral behandling med antipsykotika akutbehandling och depotmedicinering Vid rekommendation av antipsykotiska läkemedel har inte hänsyn tagits till om dessa finns för parenteral användning eller inte. Injektionsbehandling med antipsykosmedel, såväl akut som i depotform, är vanligen en specialist angelägenhet. För specialistbruk finns numera flera av den andra generationens antipsykosmedel både som injektion för akutbruk och i injektionsdepotform för långtidsbruk. Depotberedningars huvudsakliga användningsområde är vid terapisvikt på grund av bristande behandlingsföljsamhet vid peroral behandling. Målet är då för den enskilda patienten att minimera biverkningar med noggrann, jämn tillförsel av läkemedel och att minska återfallrisken kopplad till återkommande behandlingsavbrott. Akutberedning i injektion används av psykiatrispecialister och akutläkare till patienter som ej vill eller kan ta emot medicin peroralt, en i praktiken mycket liten grupp. Att använda andra generationens antipsykotika i akut injektionsform minimerar sannolikt risken för akuta ofta mycket besvärande motoriska biverkningar (EPS) och har likvärdig effekt jämfört med traditionella antipsykotika i akut injektionsberedning. Det första injektionspreparatet i depotform i gruppen andra generationens antipsykosmedel, Risperdal Consta, har ett avsevärt högre pris i jämförelse med konventionella preparat i depotform varför indikationen för användning av detta preparat bör tillämpas mycket strikt. Direkta effektjämförelser mellan äldre och nyare preparat i depotform finns ej med godtagbar design. Eventuella fördelar i denna beredningsform för nyare medel vilar på huvudsakligen 207

19 indirekta evidens vid depotbehandling samt från studier gjorda med perorala jämförelseberedningar. Vid inledning av behandling med Risperdal Consta måste tabletter eller injektioner av annat preparat löpa parallellt under två veckor, den tid det tar för risperidon att lösas ut i tillräcklig mängd i cirkulation från depotförpackningen en egenskap som skiljer medlet från konventionella depotberedningar som börjar verka i stort sett omedelbart efter injektion kom Xeplion, paliperidonpalmitat, en konventionell depotinjektions beredning av huvudmetaboliten till risperidon (paliperidon) som inte kräver inledande parallell tablettbehandling utan ger omedelbar effekt som traditionella depotpreparat. På sikt kan förväntas att Xeplion p g a det förenklade handhavandet ersätter Risperdal Consta. Beträffande prisnivå, effekt, förekomst av adekvata jämförelser med konventionella depotpreparat skiljer sig inte medlen varför samma strikta tillämpning av indikationen bör ske som med Risperdal Consta. Ett tredje alternativ, sedan 2010, är en depotberedning av olanzapin, Zypadhera. Förutom liknande invändningar som för Risperdal Consta/Xeplion vad gäller högt pris och brist på jämförelsestudier, kräver detta medel även en särskild kontrollregim med observation av patienten tre timmar efter injektionstillfället. Detta eftersom det i prövningsprogrammet inträffat ett fåtal fall där mycket höga blodnivåer av olanzapin gett svåra biverkningssymtom, som uttalad sedation, svimning, etc ( postinjektionssyndrom ). Denna biverkan får dock ses som mycket ovanlig och förebyggs genom aspiration av sprutan för att utesluta intravasal injektion. Annars fungerar Zypadhera som ett tradi tionellt depotpreparat med omedelbart effekttillslag utan krav på inledande parallell tablettbehandling. Det finns fortfarande flera traditionella antipsykotika i depotform såsom flupentixol, zuklopentixol, haloperidol, perfenazin och flufenazin. Den långsiktiga trenden är generellt att urvalet traditionella antipsykotika minskat successivt över tid, med både avregistreringar p g a ogynnsamma biverkningar och minskande global användning. Framgent kan denna trend förväntas fortsätta för de traditionella depotpreparaten parallellt med att fler preparat och beredningsformer av den andra generationens medel blir tillgängliga på marknaden. Terapirefraktär schizofreni Till gruppen patienter med terapirefraktär schizofreni är klozapin bäst dokumenterat. Klozapin är ett specialistpreparat på grund av biverkningsprofilen men får ändå anses vara kraftigt underanvänt p g a omotiverad rädsla för allvarliga biverkningar och den nödvändiga fortlöpande blodkontrollregim som tyvärr ofta inte tillräckligt vägs mot möjligheten att uppnå en bättre antipsykotisk effekt för patienten. Preparatgenomgång biverkningsprofil avgör ofta valet Det är främst biverkningsbilden som avgör valet mellan de nyare preparaten i det enskilda patientfallet. Med tanke på att alla preparaten förutsätts använ 208

20 das framför allt av specialister redogörs här bara mycket kortfattat i alfabetisk ordning utan inbördes rangordning för några huvudsakliga viktiga behandlingsaspekter. För fördjupning angående handhavande hänvisar vi till våra referenser och andra kunskapskällor. Aripiprazol: Verkningsmekanism med både dopamin2-receptorblockad och en egenstimulerande effekt på dopamin kan i vissa fall riskera att förvärra psykossymtom om insättning/byte sker för snabbt, i övrigt har medlet få biverkningar med relativt liten risk för viktuppgång och metabol påverkan. Asenapin: Klozapin: Olanzapin: Nyhet 2011, endast godkänd vid manibehandling i Sverige/ EU, ges i tvådos/dygn som sublingual beredning, ännu mycket begränsad erfarenhet kliniskt utöver grunddokumentationen, ger som övriga andra generationens medel viss risk för viktuppgång och sedation som vanlig biverkning, ett specialistpreparat och andrahandsval. TLV beslutade 2012 att ej medge förmån för medlet på den godkända indikationen till föreslaget pris, varför preparatet tills vidare ej tillhandahålles i Sverige av tillverkaren. Möjligen kan detta ändras om även indikationen schizofreni blir aktuell för godkännande i EU/Sverige. Ett utpräglat specialistpreparat. Skall inte sättas in om man inte har tidigare erfarenhet av medlet och nödvändig blodkontrollregim (diff p g a risk för agranulocytos). Preparatet har en rad potentiellt allvarliga biverkningar (vikt, metabolism, blodbild, cirkulation m m) som dock vanligen kan hanteras eller oftast delvis måste tolereras mot bakgrund av symtombild/klinisk valsituation. Medlet har dokumenterad suicidförebyggande effekt. QTc-förlängning finns beskriven. Stor risk för viktuppgång, metabol påverkan på blodglukos och blodfetter samt sedation. Om dessa biverkningar uppstår under längre tid i uttalad form bör man överväga om annat preparat med gynnsammare riskprofil ska prövas i långtidsbehandling. Paliperidon: Samma biverkningsbild som för risperidon men ges i ett rekommenderat dygnsdosintervall på 3 12 mg, depottablett i engångsdos/dygn. QTc-förlängning finns beskriven. Quetiapin: Vid behandlingsstart risk för, ofta övergående, sedation och yrsel (BT-påverkan) som tillsammans med ett mycket brett rekommenderat doseringsintervall nödvändiggör en successiv upptitrering av dygnsdos. En mindre grupp patienter erfar kvarstående trötthet och yrsel, särskilt på högre doser. I övrigt finns biverkningar med risk för viktuppgång och metabol påverkan. En peroral depotberedning som ges i endos/dygn har underlättat insättningsförfarandet och gjort det lättare att uppnå uppsatta måldoser. Den kortverkande beredningen som ges i tvådos/dygn är från mars 2012 generisk och betydligt billigare. Om möjligt bör man därför 209