neurologi 25 år EPILEPSI Subkortikala förändringar vid epilepsi Prova nya läkemedel! Pediatrisk epilepsikirurgi: anfallsfrihet

Transkript

1 NUMMER ÅRGÅNG 25 neurologi MOVEMENT DISORDERS Genetik och dopamininnerverad hjärna Vakenhet under dagen Telomerer vid Parkinsons sjukdom Hörselstörningar Koffein och Parkinsons sjukdom Tre medfödda sjukdomar med dystoni Hollywoodstjärna Alternerande hemiplegi Demensdiagnostik EPILEPSI Subkortikala förändringar vid epilepsi Prova nya läkemedel! Pediatrisk epilepsikirurgi: anfallsfrihet NEUROLOGI Konferenstips DETTA NUMMER KOMMER UT ENDAST SOM NÄTVERSION BEROENDE Sömnproblem ger ökad suicidrisk Sömnstörningar vid alkoholberoende Neurologisk bakgrund till alkoholberoende 25 år ORION PHARMA NEUROLOGI Harry Angelman ( ) föddes i Birkenhead i Storbritannien och fick sin medicinska utbildning i Liverpool. Han var en pediatrisk kliniker som var speciellt intresserad av neurologisk problematik. Det blev inte någon direkt uppmärksamhet över den artikel han publicerade 1965 i vilken han beskrev puppet children. Dock samlades mer kunskap om barn med samma symtomatologi och sjukdomsbilden fick hans namn, Angelmans syndrom. Det är en genetiskt betingad sjukdom vars kännetecken är en försenad mental utveckling med neurologiska problem. Kännetecknande för Angelmans syndrom är ett allvarligt mentalt handikapp, bristande talförmåga, epilepsi, hyperaktivitet, sömnstörning, fascination av vatten, ataxi och glatt utseende. 90% av alla har ett defekt uttryck av UBE3A-genen. Det är det första kända humana tillståndet av genomisk imprinting, då uttrycket blir helt olika om mamman (Angelman syndrom) eller pappan (Prader-Willi syndrom) är bärare. Angelman drog sig tidigt tillbaka till följd av sjukdom men var inte overksam. Hans hobby var latinska språk (italienska och spanska) och han översatte olika medicinska textböcker. Angelman var en god klinisk diagnostiker!

2 Tidningen finns även på Internet: NUMMER MOVEMENT DISORDERS Bäste läsare I årets sista nummer fokuserar vi lite mer på movement disorders utan att försumma de två andra huvudområdena epilepsi och beroende. Orion Pharma Neurologi utkommer sedan fl era år parallellt som såväl pappers- som nättidskrift. Detta år har vartannat nummer kommit med posten till dig som prenumerant medan nätversionen varit tillgänglig för alla intresserade. Under hösten skickades med nummer 3 av tidskriften ut en enkät med frågor om prenumeranternas läsvanor. Vi återkommer i nästa års nummer med resultatet. Under alla de 25 åren som tidskriften getts ut har den stående sista sidan Konferenstips funnits. Hör gärna av dig om du saknar någon bra konferens eller du vet någon som är i kommande, gärna längre framåt i tiden. Det tar alltid tid att söka pengar till resa och uppehälle, eventuellt anmäla sig med abstract mm. Redaktionen önskar alla våra läsare en angenäm julefrid och ett Gott Nytt 2013, vår 26:e årgång startar. Redaktionen Redaktionen Lars Forsgren (LF) Mårten Kyllerman (MK) Per Odin (PO) Bengt Sternebring (BS) 25 år ORION PHARMA NEUROLOGI Vanlig genetisk variant påverkar neurodegenarion i dopamininnerverade delar av hjärnan... 3 Vakenhet under dagen vid Parkinsons sjukdom... 4 Divergerande fynd om telomerer vid Parkinsons sjukdom... 5 Hörselstörning vid Parkinsons sjukdom... 6 Koffein förbättrar motoriken vid Parkinsons sjukdom... 7 Donepezil vid Pakinsons sjukdom med demens... 8 Funktionell hjärnavbildning ger prognostisk information vid Parkinsons sjukdom... 9 Sepiapterin reduktasdefekt - en av tre medfödda sjukdomar med dystoni Hollywoodstjärna visar vägen i parkinsonforskningen Biomarkörer för demensdiagnostik Patienter med alternerande hemiplegi EPILEPSI Subkortikala förändringar hos personer med specifika icke fokala epileptiska syndrom Prova nya läkemedel vid svårbehandlad epilepsi! Pediatrisk epilepsikirurgi: anfallsfrihet hos en tredjedel BEROENDE Alkoholberoende med sömnproblem - ökad suicidrisk Neurobiologisk bakgrund till alkoholberoendet Svåra sömnstörningar vid alkoholberoende NEUROLOGI Kongresstips neurologi Orion Pharma NEUROLOGI ges ut av: Orion Pharma AB Box 520, Sollentuna Telefon Telefax E-post info@orionpharma.se Den elektroniska versionen av tidningen finner du på REDAKTÖR Bengt Sternebring, Beroendecentrum, Malmö Psykiatri Skåne ANSVARIG UTGIVARE Erika Törnvall Lydén, Orion Pharma AB REDAKTION Lars Forsgren, Neurologkliniken, Norrlands Universitetssjukhus, Umeå Mårten Kyllerman, Barnmedicinska kliniken, Drottning Silvias Barnsjukhus, Göteborg Per Odin, Neurologkliniken, Bremerhaven och Lund Artiklar med fullständigt författarnamn får ej kopieras utan tillstånd ( Orion Pharma), medan artiklar med signatur får kopieras fritt med angivande av källa. Tidskriften ges ut i Sverige, Norge och Danmark Valet av artiklar är fritt och personligt och utgår från redaktionens egna intressen och inriktningar. En gemensam målsättning är dock att innehållet skall vara av såväl kliniskt som vetenskapligt intresse. Originalartiklar kan beställas från närmaste universitetsbibliotek. Omslagsbild: Harry Angelman 2 Orion Pharma NEUROLOGI nr

3 Vanlig genetisk variant påverkar neurodegeneration i dopamininnerverade delar av hjärnan MOVEMENT DISORDERS Studieresultaten pekar på en neurodegenerativ effekt av minskad dopamintillgång i dopamininnerverade delar av hjärnan. Gennatas ED, Cholfi n JA, Zhou J, et al. COMT Val158Met genotype infl uences neurodegeneration within dopamine-innervated brain structures. Neurology 2012;78: Effekter av vanliga variationer i den genetiska koden (polymorfi smer) för risken att insjukna i sjukdomar har presenterats i många studier. Studier som undersöker effekten av polymorfi smer på olika egenskaper hos sjukdomar har fått mindre uppmärksamhet. En vanlig polymorfi sm är Val158Met som påverkar aktiviteten av det dopaminnedbrytande enzymet COMT. Val-formen innebär ett mer stabilt enzym än Met-formen som är termolabilt. Val-formen ger hög COMTaktivitet och därmed lägre dopaminkoncentrationen jämfört med Met-formen. En studie från USA har nyligen publicerats där man undersökt om denna COMT-polymorfi sm påverkar neurodegeneration i dopamin-innerverade delar av hjärnan. Totalt undersöktes 252 personer, bestående av friska kontroller och individer med olika former av demenssjukdom (Alzheimers sjukdom, semantisk demens och frontotemporal demens med beteendestörningar). Studien är retrospektiv och baseras på de personer i ovanstående grupper där både COMTgenotyp data och magnetkameraundersökning (MR) fanns tillgängliga. MRundersökningarna var gjorda på en 1,5T scanner. Medelåldern vid MR-undersökningen var 67 år för kontrollerna, och år i de olika demensgrupperna. I demensgrupperna var den genomsnittliga sjukdomsdurationen fem år och det genomsnittliga värdet på minimentaltest (MMSE) Analys av mängden grå substans (T1-viktade bilder; intensitet av grå substans) i hela hjärnan innefattande samtliga 252 deltagarna visade att ökande förekomst av Val-allelen var associerad med mindre mängd grå substans i sex hjärnregioner varav en i hjärnstammen (ventrala tegmentala arean, VTA), en i basala ganglierna (högra ventrala striatum), två i prefrontala kortex (ventromedialt och vänster dorsolateralt) samt två i insula (höger och vänster dorsala insula/frontala operculum). Dessa förändringar var mer uttalade i patientgrupperna. Ett område, vänster hippocampus, visade ökad mängd grå substans associerat med ökande förekomst av Val-allelen. Man fann också (något oväntat) att förekomst av minst en Met-allel var associerad med ökad intensitet av grå substans i VTA i patientgruppen jämfört med kontrollerna. Ingen signifi kant association sågs mellan COMT-genotyperna och generell kognitiv funktion och beteende. Mer detaljerad undersökning i patientgruppen visade dock ett samband mellan specifi ka kognitions- och beteendefunktioner och mängden COMT-relaterad grå substans. KOMMENTAR Studieresultaten pekar på en neurodegenerativ effekt av minskad dopamintillgång i dopamininnerverade delar av hjärnan. Neurodegenerationen sågs främst i delar av hjärnan som får sin dopamininnervation från VTA, vilket dock kan vara en effekt av den patientpopulation som undersöktes. Kanske ser man ett annat COMT-relaterat neurodegenerativt mönster vid Parkinsons sjukdom, med degeneration främst av hjärnstrukturer som får sin dopamininnervation från substantia nigra. Resultaten från denna studie väcker frågan om medicinering med COMT-hämmare (t.ex. entakapon eller tolkapon) kan ha en viss preventiv betydelse för utvecklandet av neurodegeneration hos personer som är homozygoter för Valallen. Kanske får vi fler studier som ger tillräckligt stöd för att detta blir något att undersöka i riskgrupper för neurodegenerativa sjukdomar. LF Orion Pharma NEUROLOGI nr

4 MOVEMENT DISORDERS Vakenhet under dagen vid Parkinsons sjukdom Det visade sig vidare att vakenheten avtog med stigande doser dopaminagonist. Omvänt ökade vakenheten med ökande doser av L-dopa. Bliwise DL, Trotti LM, Wilson AG, et al. Daytime alertness in Parkinson s disease: potentially dose-dependent, divergent effects by drug class. Mov Disord 2012;27: Svårighet att hålla sig vaken under dagen är ett stort problem för många parkinsonpatienter. Problemet är väl belagt med såväl subjektiva som objektiva metoder. Sänkt vakenhet har en negativ effekt på livskvalitet, sinnesstämning, förmåga att köra bil samt kognitiv funktion. Till viss del är tröttheten en effekt av medicineringen, men till viss del är den också en integrerad del av parkinsonsjukdomen i sig. I den aktuella studien använde man Maintenance of Wakefullness Test (MWT) för att objektivt skatta förmågan att hålla sig vaken. Man ville dels jämföra en grupp patienter i tidig fas utan medicinering med en grupp som fått medicinering, dels ville man karakterisera olika mediciners effekt på vakenheten (uppdelat efter medicinklass och dos). Sextiotre patienter genomgick undersökningarna, som omfattade 2 nätter i sömnlaboratorium och 2 dagar med MWT tester. I medicineringen förekom L-dopa samt dopaminagonisterna pramipexol, ropinirol och bromokriptin. Dessutom förekom rasagilin, amantadin, bensodiazepiner samt fl era olika antidepressiva läkemedel. Resultaten visar att alla typer av dopaminerg medicinering resulterade i starkt minskad vakenhetsgrad. Däremot fanns det ingen korrelation mellan vakenhetsgrad och hur länge patienten varit sjuk, eller hur uttalat sjuk patienten var. Det visade sig vidare att vakenheten avtog med stigande doser dopaminagonist. Omvänt ökade vakenheten med ökande doser av L-dopa. Andra faktorer, som till exempel ålder, kön, sjukdomslängd, grad av motorisk symtomatologi och sömnkvalitet under natten, saknade korrelation med graden av vakenhet. Författarna konkluderar att studien stödjer teorin att den sänkta vakenhetsgraden under dagen är en effekt både av parkinsonsjukdomen i sig och den dopaminerga medicineringen. Vidare att de olika effekter som sågs vid doshöjning av L-dopa respektive dopaminagonist inte rapporterats tidigare från människa, men passar bra med resultaten av djurexperimentella studier kring detta tema. Man framhåller att det kan fi nnas skillnader mellan olika dopaminagonister och att dosberoendet i effekten på vakenhet kan vara mer komplex än vad som här framkommer. Som svaghet med studien anger man att man inte bedömt patienterna avseende depression, vidare att man saknar kontrollgrupp utan Parkinsons sjukdom. Man avser nu att gå vidare med prospektiva studier kring effekten av olika parkinsonmediciner. KOMMENTAR Minskad vakenhetsgrad under dagen tillhör de symtom som mest påverkar livskvaliteten vid Parkinsons sjukdom. Den föreliggande studien bekräftat vad man sett i flera studier - att vakenhetsproblemet sammanhänger både med sjukdomen i sig och med medicineringen. Det intressantaste resultatet är att man tycks kunna räkna med förstärkning av problemet om man höjer dosen av dopaminagonister, men snarast förbättras vakenheten om man höjer dosen av L-dopa. Detta är naturligtvis en kliniskt mycket relevant information, om den kan bekräftas. Prospektiva studier där vakenhetseffekten av olika doser av olika parkinsonmediciner analyseras separat, vore av stort intresse. PO 4 Orion Pharma NEUROLOGI nr

5 MOVEMENT DISORDERS Divergerande fynd om telomerer vid Parkinsons sjukdom Det är för tidigt att dra slutsatsen att telomerlängden inte har någon betydelse för Parkinsons sjukdom. Watfa G, Dragnoas C, Brosche T, et al. Study of telomere length and different markers of oxidative stress in patients with Parkinson s disease. J Nutr Health Aging 2011;15: Hudson G, Faini D, Stutt A, et al. No evidence of substantia nigra telomere shortening in Parkinson s disease. Neurobiol Aging 2011;2107:e3-e5 Telomerer utgör änden på DNA-kedjan i kromosomerna och består av repetitiva TTAGGG-sekvenser. Vid celldelning förkortas DNA-molekylen och fl era studier finner kortare telomerlängd med stigande ålder. Celldelning och oxidativ stress kan leda till förkortning av telomerer och bidra till att cellens åldrande accentueras och dess livslängd förkortas. Kort telomerlängd har associerats med fl era sjukdomar, bl.a. hjärt-kärlsjukdomar, fetma och diabetes. Eftersom rollen av både accelererat åldrande av nervceller och negativa effekter av oxidativ stress i celler har diskuterats i sjukdomsprocessen vid Parkinsons sjukdom (PS) har det under senaste åren publicerats en del studier om detta. Alla studier har undersökt telomerlängd i leukocyter och en studie har också undersökt telomerlängden i substantia nigra (område i hjärnstammen som drabbas vid PS). Studier från Japan har rapporterat en minskad förekomst av korta telomerer jämfört med friska matchade kontroller hos män (Maeda T et al. J Gerontol 2009; 64A: ), men en ökad förekomst hos kvinnor (Maeda T et al. J Neurogenetics 2012;26: ). En icke-signifi kant trend för kortare telomerer vid PS jämfört med kontroller har rapporterats från Tyskland (Watfa G et al. J Nutr Health Aging 2011;15: ). I denna studie undersöktes också betydelsen av oxidativ stress och man fann i PS-gruppen en association mellan kortare telomerlängd och ökande halter av oxidationsprodukten karbonyl. Alla ovan nämnda studier baseras på små grupper. Det finns tre större studier inom området. I en fi nsk studie (Eerola J et al. J Gerontol 2010;65: ) på 147 patienter och 137 kontroller fann man ingen signifi kant skillnad i telomerlängd mellan grupperna telomererna var snarast längre i PS-gruppen än hos kontrollerna. I en studie från USA (Wang H et al. Mov Disord 2008;23: ) med 96 patienter och 172 åldersmatchade kontroller, med blodprover tagna före insjuknande i PS i de fl esta fall, såg man en minskad risk för PS i gruppen (kvartilen) med kortast telomerlängd. Denna grupp hade tre g ånger mindre risk att insjukna i PS jämfört med de som hade de längsta telomererna! Slutligen fi nns en studie från England (Hudson G et al. Neurobiol Aging 2011;32:e3-e5) där man undersökt telomerlängd både i leukocyter (109 med PS och 99 ålders- och könsmatchade kontroller) och i substantia nigra (28 patienter, 17 kontroller). Man fann i leukocyter att medellängden på telomerer var signifi kant längre vid PS än hos kontroller, men någon sådan skillnad sågs inte i substantia nigra. Man fann också att telomererna i substantia nigra var signifi kant längre än i leukocyter. Dessutom fanns ingen korrelation mellan telomerlängd och debutålder för PS eller sjukdomsduration. KOMMENTAR De motsägelsefulla resultaten gör det svårt att värdera betydelsen av telomerlängd för risken att insjukna i PS. Ett samband kan inte påvisas i en del studier och där samband påvisas går de i olika riktningar. Resultaten från studien av Hudson och medarbetare gör att man funderar över hur väl telomerlängd i leukocyter speglar telomerlängden i hjärnans neuron. Ska vi tolka ovanstående som att telomerlängd inte har någon betydelse för Parkinsons sjukdom? Det är nog för tidigt att dra en sådan slutsats. Fler studier på större material behövs, och studier som undersöker om telomerlängd är kopplad till prognosen vid Parkinsons sjukdom saknas. LF Orion Pharma NEUROLOGI nr

6 MOVEMENT DISORDERS Hörselstörning vid Parkinsons sjukdom Vid Parkinsons sjukdom finns det hittills mycket ringa information kring hörselfunktion. Vitale C, Marcelli V, Allocca R, et al. Hearing impairment in Parkinson s disease: expanding the nonmotor phenotype. Mov Disord 2012;27: De icke-motoriska symtomen vid Parkinsons sjukdom har under senare år fått en tilltagande uppmärksamhet. Det handlar om symtom som beror på sjukdomen själv, men även om biverkningar från de behandlingar som ges. Några av dessa symtom gäller sensoriska funktioner. Här fi nner vi till exempel hyposmi och visus-störningar, som kommit i fokus under senare år. Hörsel har hittills fått mycket lite uppmärksamhet. Hörselstörningar är vanliga även hos den äldre befolkningen i allmänhet - Vid 85 års ålder har hela 62 % någon grad av hörselstörning. Orsakerna bakom hörselstörningen är inte helt klara, men tycks korrelera bland annat med kardiovaskulära riskfaktorer, som hyperlipidemi och hypertoni. Hörselnedsättning leder inte sällan till ökad social isolering och det tycks fi nnas en korrelation till både depression och demens. Avseende rörelsestörningar fi nns det dessutom en korrelation till essentiell tremor - essentiell tremor patienter har oftare en högfrekvens sensironeural hörselnedsättning. Vid Parkinsons sjukdom fi nns det hittills mycket ringa information kring hörselfunktion. Målsättningen med den föreliggande artikeln var att kartlägga hörselfunktionen hos parkinsonpatienter i jämförelse med en ålders- och köns- matchad kontrollgrupp. Ett hundra arton konsekutiva patienter med diagnos Parkinsons sjukdom undersöktes. Man gjorde bland annat följande undersökningar: audiologisk anamnes och enkät, otoskopisk undersökning, tympanogram och akustiska refl exer, audiometri och auditiva evocerade potentialer. Audiometrin påvisade en åldersberoende hög-frekvens hörförlust som var vanligare hos parkinsonpatienterna jämfört med kontrollpersoner (71 % av parkinsonpatienterna respektive 56,6 % av kontrollpatienterna hade detta). Audiometrin korrelerade med Hoehn & Yahr stadium, men inte med övriga kliniskdemografiska variabler (exempelvis sjukdomslängd, UPDRS III och total L-dopados). De auditativa evocerade potentialerna var normala hos alla patienter. Parkinsonpatienterna var mer drabbade av hörselstörning än vad som anges normalt för ålder i litteraturen och mer än här använd kontrollgrupp. Patienterna visade en åldersberoende perifer unieller bilateral hörselstörning. Flera patienter visade på patologiska mätvärden, trots att de själva inte märkt någon hörselstörning. Resultaten talar för att det huvudsakligen handlar om en perifer hörselstörning, men centrala komponenter är möjliga. Huruvida denna hörselstörning är direkt orsakad av parkinsonsjukdomen eller om den är sekundär till en mer komplex störning av sensoriskt input som uppkommer under sjukdomens gång är ännu oklart. Alfa-synukleinpatologi har hittats framför allt i efferenta neuronala banor i innerörat. Detta kunde bidra till en ökad risk för hörselförlust. Författarna tycker att det verkar troligt att det naturliga åldrandet tillsammans med den neurodegenerativa processen vid Parkinsons sjukdom påverkar cochleär transduktion och att detta leder till presbyacusis. KOMMENTAR Denna studie visar en association mellan Parkinsons sjukdom och hörförlust, och påvisar sålunda ytterligare ett icke-motoriskt symtom som kan höra till sjukdomen och som man bör efterfråga i anamnesen. Det krävs nu ytterligare forskning för att fastställa orsakerna till denna hörförlust för att om möjligt i framtiden kunna motverka dess uppkomst. PO 6 Orion Pharma NEUROLOGI nr

7 Koffein förbättrar motoriken vid Parkinsons sjukdom MOVEMENT DISORDERS Effekterna av koffein är via en blockering av adenosinreceptorer. Postuma RB, Lang AE, Munhoz RP, et al. Caffeine for treatment of Parkinson s disease: a randomized controlled trial. Neurology 2012;79:651-8 Flera prospektiva epidemiologiska studier av Parkinsons sjukdom har funnit att kaffedrickande är kopplat till minskad risk att drabbas av sjukdomen. Små studier på 1970-talet fann däremot inga positiva effekter på motoriken när koffein undersöktes som tilläggsbehandling till levodopa eller dopaminagonist hos personer som redan insjuknat i Parkinsons sjukdom. En grupp från Kanada har nu undersökt om personer med Parkinsons sjukdom och ökad sömnbenägenhet minskar sin sömnbenägenhet med koffein. Sekundära utfallsvariabler var effekter på motorik, fatigue, depression och livskvalitet. Den här refererade undersökningen genomfördes på 61 personer med Parkinsons sjukdom och ökad sömnbenägenhet (tio poäng eller mer på Epworth Sleepiness Scale, ESS) som randomiserades till behandling med koffein eller placebo. Koffeingruppen fi ck tabletter med koffein 100 mg x 2 i tre veckor och därefter 200 mg x 2 i ytterligare tre veckor. Utvärdering skedde efter tre och sex veckor. Dosen 200 mg x 2 motsvarar knappt två koppar kaffe två gånger per dag, d.v.s. 3-4 koppar kaffe per dag. Sömnbenägenheten utvärderades med ESS, och sömnfrågorna i Clinical Global Impression of Change (CGI-C). Motoriken undersöktes med UPDRS-skalan, fatigue med FSS-skalan, depression med Beckskalan, och livskvalitet med SF-36. Dessutom undersöktes förekomst av biverkningar. Utvärderingen gjordes på alla som randomiserats och påbörjat behandling (intention-to-treat). I både behandlingsgruppen och placebogruppen fanns två personer som bröt mot studieprotokollet. Ingen signifikant skillnad fanns mellan grupperna för den primära utfallsvariabeln, sömnbenägenhet enligt ESS. Uteslutning av de fyra som bröt mot studieprotokollet visade dock en signifi kant reducerad trötthet efter sex veckor i koffeingruppen jämfört med placebogruppen (per-protokoll-analys). En signifi kant förbättring med koffein sågs även för sömnfrågorna i CGI-C. Koffein gav också en förbättrad motorik (förbättring med 3,2 poäng på motorikdelen i UPDRSskalan och 4,7 poäng på totala UPDRSskalan). Enskilda symtom som uppvisade en signifi kant förbättring var bradykinesi och rigiditet. Ingen skillnad noterades mellan grupperna för depression, fatigue och livskvalitet (med undantag av hälsodelen i SF-36 där koffein gav en signifi - kant förbättring). Biverkningspanoramat skilde sig inte åt mellan grupperna och man kan särskilt notera att det inte var någon ökad förekomst av tremor, ångest, irritation eller svårigheter att somna i koffeingruppen. KOMMENTAR Denna studie visar en klart förbättrad motorik och måttliga effekter på sömnbenägenheten med en koffeindosering som motsvarar en måttlig kaffekonsumtion. Effekterna av koffein är via en blockering av adenosinreceptorer. Kliniska studier av läkemedel som är antagonister på adenosin A2-receptorer har också visat en förbättrad motorik. Den intressanta frågan är om effekten av koffein är lika bra som behandling med adenosin A2-receptorblockerare. I så fall kommer den betydligt billigare behandlingen med koffein göra dyra läkemedelsalternativ mindre attraktiva. Det återstår att göra långtidsstudier och undersöka om effekterna med koffein är övergående eller bestående. En annan fråga är om koffein har en verklig neuroprotektiv effekt och ger en minskad risk för Parkinsons sjukdom. Det kan vara så att de uppiggande effekterna av koffein saknas hos personer som kommer att utveckla sjukdomen, och att de därför dricker mindre kaffe och vi får därmed en falsk kausal koppling mellan koffein och risken att drabbas av Parkinsons sjukdom LF Orion Pharma NEUROLOGI nr

8 MOVEMENT DISORDERS Donepezil vid Parkinsons sjukdom med demens Signifikant förbättring uppnåddes inte avseende primär endpoint, men resultaten pekar trots detta mot att donepezil kan förbättra kognition, exekutiv funktion och globalt status vid Parkinsons sjukdom med demens. Dubois B, Tolosa E, Katzenschlager R, et al. Donepezil in Parkinson s disease dementia: a randomized, doubleblind effi cacy and safety study. Mov Disord 2012;27: Länge ansågs demens vara något ovanligt vid Parkinsons sjukdom. Idag vet vi att demens är mycket vanligt och uppträder i upp till 80 % av patienterna om man undersöker år efter diagnos. Mekanismerna bakom demensen är inte helt klarlagda, men fl era resultat talar för att en central kolinerg dysfunktion spelar en viktig roll. De ascenderande kolinerga banorna som utgår från nucleus basalis Meinert är skadade hos dessa patienter, vilket leder till minskad kolinerg aktivitet i kortikala områden. Den kolinerga störningen har visats vara mer uttalad hos patienter med demens än hos dem utan. Ett flertal studier, även placebokontrollerade sådana, har antytt att kolinesteras-inhibitorer skulle kunna vara effektiva som symtomatisk terapi hos parkinsonpatienter med demens. Den största av dessa publicerades av Emre et al och visade att rivastigmin var symtomatiskt effektiv på denna indikation. Detta ledde till att rivastigmin fi ck indikationen offi ciellt registrerad. Relativt parallellt med rivastigminstudien gjordes den här föreliggande stora, multinationella, randomiserade, dubbel-blinda, placebo-kontrollerade studien med donepezil. Studien startades redan Att den inte publicerats förrän nu sammanhänger sannolikt med att man inte fi ck signifi kanta resultat avseende primär endpoint. Femhundrafemtio patienter randomiserades till donepezil 5 mg/dag, donepezil 10 mg/dag eller placebo och följdes under 24 veckor. Primära endpoints var Alzeimers disease assessment scale - cognitive subscale (ADAS-cog) samt Clinician s Interview-Based Impression of Change plus caregiver input (CIBIC+). Sekundära endpoints mätte kognitiv funktion, uppmärksamhet, ADL samt beteende. Beroende på hur man analyserade ADAS-cog fann man en signifi kant respektive en icke-signifi kant förbättring med donepezil. Enligt det förutbestämda sättet att beräkna resultatet var förbättringen icke signifi kant (skillnad gentemot placebo: -1,45, p= 0,050 för 5 mg och -1,45, p=0,076 för 10 mg donepezil). Med en alternativ analysmetod, där man tog bort en justering för vilket land behandlingen skedde i, blev resultaten positiva (skillnad gentemot placebo: -2,08, p= 0,002 för 5 mg och -3,31, p<0,001 för 10 mg donepezil). Med 10 mg donepezil (men inte med 5 mg) såg man en förbättring av CIBIC+ med donepezil. Med följande sekundära variabler såg man förbättring med båda doserna donepezil: MiniMental State Exam, Delis-Kaplan Executive Function System samt Brief Test of Attention. Avseende ADL och beteende sågs inga signifi kanta förändringar. Det var något mer biverkningar med donepezil än placebo, men dessa var av lätt-måttlig svårighetsgrad. Författarna sammanfattar att man visserligen inte uppnådde signifi kant förbättring avseende primära endpoints, men att resultaten trots detta pekar mot att donepezil kan förbättra kognition, exekutiv funktion och globalt status vid Parkinsons sjukdom med demens. Orsaken till att man inte fi ck signifi kans för primära endpoints menar författarna är en inbalans mellan rekryteringen i olika deltagande länder och den effekt detta haft på de statistiska beräkningarna. Man konstaterar att effekten på ADAS-cog de fakto var bättre än vad man sett med donepezil i Alzheimerstudier. Man konkluderar vidare att effekten av donepezil enligt den alternativa analysmetoden var relativt likvärdig den som setts med rivastigmin i ovan nämnd studie. KOMMENTAR Detta tycks vara ett exempel på hur man kan misslyckas att bevisa effekt av ett preparat på grund av olyckligt vald statistisk metodik i kombination med en icke-förutsedd effekt av patientrekryteringen. Om man bortser från att man inte lyckades visa signifikans i primär ändpunkt, tycks resultaten spegla att också donepezil kan ha en symtomatisk effekt vid parkinsondemens. PO 8 Orion Pharma NEUROLOGI nr

9 Funktionell hjärnavbildning ger prognostisk information vid Parkinsons sjukdom MOVEMENT DISORDERS Såväl SPECT-fynden vid diagnostillfället som förändringen i SPECT-resultat över tid kan relateras till prognosen. Ravina B, Marek K, Eberly S, et al. Dopamine transporter imaging is associated with long-term outcomes in Parkinson s disease. Mov Disord 2012; 27: Parkinsons sjukdom är en heterogen sjukdom med stor variation i fortskridandet av sjukdomen. Det är svårt att förutse prognosen hos enskilda patienter. Vi vet dock, bl.a. från studier i Norge, att en klinisk bild som kännetecknas av gång och balansstörningar (Postural Imbalance and Gait Disturbance; PIGD) ger en betydligt ökad risk för utveckling av kognitiva störningar och demens jämfört med patienter som har en sjukdomsbild som domineras av tremor. Finns det neuroradiologiska metoder som kan ge prognostisk information? En sådan studie har nyligen publicerats. Det är en multicenterstudie från USA med 537 nydiagnostiserade patienter med Parkinsons sjukdom som deltog i en läkemedelsstudie (PreCEPT). Deltagarna undersöktes med SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) vid diagnostillfället innan dopaminerg medicinering påbörjats, och efter 22 månader. Som markör för nigrostriatala dopaminneurons integritet användes ett ämne (liganden beta-cit) som binds till dopaminåtertransportören (DAT). I den årliga kliniska uppföljningen ingick bl.a. undersökning av motorik (UPDRS-skalan), kognition (MMSE och Montreal Cognitive Assessment, MoCA), depression (Geriatric Depression Scale, GDS-15) och livskvalitet (Parkinson Disease Quality of Life, PDQ39). Medelåldern vid diagnostillfället var 59,6 år och då hade de i genomsnitt haft symtom i 2,1 år. Två tredjedelar var män. Medeluppföljningstiden av kohorten var 5,5 år. Av de 537 patienterna hade 491 (91%) patologiskt SPECT, d.v.s. minskat upptag i striatum tydande på dopaminbrist. Studien begränsades till dessa 491 patienter. Lägre striatal bindning vid baseline var associerad med försämrad motorik, fall och postural instabilitet, kognitiv störning, psykos och depressiva symtom. Jämförelse mellan fjärdedelarna som hade minst respektive högst striatal bindning vid baseline visade 3,3 gånger ökad risk (odds ratio; 95% CI 1,7-6,7) för kognitiv störning vid senaste uppföljning hos gruppen med låg bindning, samt 12,9 gånger ökad risk för psykos (95% CI 2,6-62,4). Även förändringen i upptag mellan baseline och 22 månader var associerad med den kliniska bilden vid senaste uppföljningen. Ju större minskning av upptaget mellan undersökningarna desto sämre kognitiv utveckling, högre risk för psykos, ökad risk att falla samt sämre ADL funktion. KOMMENTAR Studien visar att såväl SPECT-fynden vid diagnostillfället som förändringen i SPECT-resultat över tid kan relateras till prognosen, både för motoriska och icke-motoriska symtom, under en genomsnittlig klinisk uppföljningstid på drygt 5 år. Resultaten pekar på en betydelse av dopamin inte bara för motoriska symtom vid Parkinsons sjukdom, utan även för en del icke-motoriska symtom. Författarna skriver att resultaten behöver konfirmeras av andra studier. Detta bör i så fall även göras i studiepopulationer som är mer representativa för den generella parkinsonpopulationen. Medelålder för insjuknandet mätt som första symtom var 57,5 år, vilket är drygt 10 år yngre än åldern för den genomsnittlige patientens insjuknande. Är fynden desamma hos personer som insjuknar i Parkinsons sjukdom vid hög ålder? Slutligen är det intressant att notera att nästan var tionde patient som inkluderades i läkemedelsstudien som låg till grund för den aktuella SPECT-studien troligen inte hade Parkinsons sjukdom (9 procent hade normal SPECT undersökning). LF Orion Pharma NEUROLOGI nr

10 MOVEMENT DISORDERS Sepiapterin reduktasdefekt - en av tre medfödda sjukdomar med dystoni Det är tragiskt att diagnosen missats under så många viktiga år hos de flesta. Friedman J, Roze E, Abdenur JE, et al. Sepiapterin reductase defi ciency: a treatable mimic of cerebral palsy. Ann Neurol 2012;71: Psykomotorisk utvecklingsförsening, axial hypotonus, dystoni, oculogyra kriser och fluktuation över dygnet av symtomen med förbättring av sömn och vila beskrivs i en multicenter studie omfattande 43 patienter med sepiapterin reduktasdefekt (SRD). Symtomdebut skedde i genomsnitt vid 7 månader med en försenad diagnos till 9,1 år (diagnostic delay). En felaktig CP-diagnos var vanlig. De fl esta förbättrades dramatiskt på L-dopa/karbidopa och fi ck ofta en ytterligare förbättring med 5-hydroxytryptofan i tillägg. Diagnosen kunde bekräftas med analys av tansmittormetaboliter i likvor (lågt HVA och 5-HIAA), DNA och undersökning av enzymaktivitet i fi broblastkultur. KOMMENTAR Segawas dystoni (DYT5 är den genetiska beteckningen), sepiapterin reduktas defekt (SRD) och tyrosin hydroxylas defekt (TH) är exempel på tre medfödda sjukdomar med dystoni, som alla svarar på behandling med L-dopa, oftast med en dramatisk förbättring eller normalisering. Segawas dystoni har en dominant nedärvning och ett defekt cyclohydrolas. SRD och TH är två andra enzymdefekter men med en autosomalt recessiv nedärvning. Segawa och SRD har mycket liknande kliniska symtom. TH däremot har en debut hos späda barn och kallas ibland för recessiv Segawa. Problemet uppstår genom att olika mutationer av tetrahydrobiopterin (BH4) vid Segawa och SRD ger en hastighetsbegränsning av den endogena syntesen av transmittorsubstans, främst dopamin. Följden blir att barnet eller den vuxne med sjukdomen snabbt förbrukar förrådet av L-dopa med ett tilltagande parkinsonistiskt, stelt rörelsemönster under dagens aktiviteter. I många fall har barnen misstagits för CP-diplegi, men en noggrann bedömning avslöjar en ökning av symtomen under den vakna delen av dygnet (diurnal variation), frånvaro av spasticitet (även om benens reflexer ibland kan vara livliga). Dessutom visar sig symtomen från 1-årsåldern och framåt (ett barn med CP-diplegi har aldrig haft någon normal neurologi) med en ökande stelhet och dyston motorik i benen. Oculogyr kris förekommer ofta i SRD. Symtomen vid TH kommer redan i nyföddhetsperioden med dystoni och sväljningssvårigheter. Det fina i kråksången med Segawa och troligen också SRD är att behovet av L-dopa inte ökar under livet utan den goda effekten består. Det är tragiskt att diagnosen missats under så många viktiga år hos de flesta. Effekten av en testdos L-dopa hade ju givit en viktig fingervisning. Det är få tillstånd inom barnneurologin, som är så tacksamma att ställa diagnos på och att behandla som Segawa och SRD. Ett liknande tillstånd är infantil parkinsonism-dystoni med en mutation i genen för en dopamintransportör (DAT1). I likvor är här HVA högt och 5-HIAA normalt och här blir det inget terapeutiskt svar på L-dopa. MK 10 Orion Pharma NEUROLOGI nr

11 Hollywoodstjärna visar vägen i parkinsonforskningen MOVEMENT DISORDERS I ett reportage kring Michael J Fox Foundation och dess aktuella aktiviteter berättar författaren om hur stiftelsen kom till och dess impact på parkinsonforskningen i världen. Mohammadi, D. Hollywood star leads the way in Parkinson s research. Lancet Neurol 2012;11:936-7 Författaren berättar att det var vid en fi lminspelning 1990 som Michael J Fox först märkte ryckningar i ett lillfi nger. Ett år senare, vid 30-års ålder, fi ck han diagnosen Parkinsons sjukdom. Under 7 år försökte han förtränga sjukdomen och led av depression. Därefter bestämde han sig för att kämpa mot sjukdomen och år 2000 grundade han Michael J Fox Foundation, en stiftelse som har det ultimata målet att fi nna ett bot för Parkinsons sjukdom. Sedan dess har stiftelsen spenderat 300 miljoner dollar på utveckling av bättre behandlingar. Många insatser har också gjorts för förbättrad diagnostik. För närvarande arbetar 60 personer i stiftelsen. Man arbetar bland annat för att fl er patienter ska delta i kliniska studier - att få patienter att förstå att detta är något de kan bidra med. För närvarande räknar man med att endast 10 % av alla parkinsonpatienter har deltagit i en studie - och detta anser stiftelsen otillfredsställande. Särskilt viktigt är detta för studier kring sjukdomsmodifierande terapier i tidig fas - före symtomatisk behandling sätts in - här är det särskilt svårt och samtidigt viktigt att kunna rekrytera lämpliga patienter. Som ett led i detta arbete lanserade stiftelsen i april i år the Fox Trial Finder - ett redskap som man hoppas kan förbättra rekryteringsmöjligheterna. Internetsiten beskrivs fungera ungefär som en partner-fi nnar site. Patienten registrerar sig och kan då lokalisera och kommunicera direkt med forskarna. Den kliniska forskaren kan omvänt aktivt söka upp potentiella deltagare för studier. För närvarande har 170 pågående studier anmälts till siten och över patienter har registrerat sig. Fox hoppas att detta ska leda till en förbättrad kommunikationen mellan forskande centra och potentiella deltagare i studier, som kan resultera i en förbättrad rekrytering. Man arbetar även för att öka läkemedelsföretagens intresse för att utveckla nya behandlingar för Parkinsons sjukdom - att minska tiden och kostnaden för dessa processer. Detta gör man med något som kallas the Parkinson s Progression Markers Initiative, PPMI. Detta är en observationsstudie med syfte att identifi era biomarkers för Parkinsons sjukdom. Man söker biomarkers som kan användas för att mäta sjukdomsprogress, och som därmed kan möjliggöra en kostnadseffektiv och säker metod att avgöra om en ny sjukdomsmodifi erande behandling är effektiv eller ej. Projektet drivs i samarbete mellan Michael J Fox Foundation och 11 stora läkemedelsföretag. Fyra hundra de novo patienter och 200 kontrollpersoner skall rekryteras. Tjugofyra centra i USA, Europa och Australien deltar. Patienterna kommer att följas med klinisk bedömning, imaging och insamling av blod, urin och liquor vid totalt 7 tillfällen under studiens gång. Professor Ken Marek, vid Yale University, är principal investigator. Alla data som kommer fram i studien är fritt tillgängliga över internet. Även de biologiska prover som samlas under studien är tillgängliga för andra forskningsgrupper - hittills har 16 ansökningar om att använda dessa kommit in. KOMMENTAR Michael J Fox Foundation har en mycket stor betydelse för den internationella parkinson-forskningen - både i egenskap av finansiär, och som inspiratör och organisatör av insatser inom klinisk och experimentell forskning. De aktuella insatser som görs för att underlätta rekrytering av deltagare till studier respektive för identifiering av biomarkörer är utmärkta exempel på detta och har potentialen att ordentligt katalysera den globala parkinsonforskningen. Michael J Fox personliga engagemang i stiftelsen har säkerligen avgörande betydelse. PO Orion Pharma NEUROLOGI nr

12 MOVEMENT DISORDERS Biomarkörer för demensdiagnostik Differentialdiagnostiken blir alltså tilltagande relevant och användandet av biomarkörer kan öppna för snabbare och säkrare diagnostik. Morgan S, Kempf P, Booij J, et al. Differentiation of frontotemporal dementia from dementia with Lewy bodies using FP-CIT SPECT. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83: Aarsland D, Ballard CG. Biomarkers for dementia diagnosis: differentiating DLB and FTD may be diffi cult. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83:1037 Imaging och andra typer av biomarkers är på väg att bli allt viktigare vad gäller att skilja upp personer som utvecklar olika typ av demens från friska. Däremot är värdet av de här metoderna när det gäller att skilja olika typer av demens mindre väl studerat. Demens med Lewy Bodies (DLB) är en demensform som fått tilltagande uppmärksamhet under senare år. DLB tycks stå för cirka 15 % av alla demenser. Sjukdomen kännetecknas av en komplex kombination av kognitiva, autonoma och motoriska symtom. DLB ger större försämring av livskvalitet och mer hälsoekonomiska konsekvenser jämfört med andra demensformer. Samtidigt är möjligheten att åstadkomma förbättring med symtomatisk terapi bättre. Därför är en tidig och korrekt diagnos av stort värde. DAT-scan SPECT har visat sig användbar för DLB-diagnostik; säkerheten ligger kring 85 %. Men det fi nns såväl falskt positiva som falskt negativa undersökningar. DAT-scan har emellertid etablerat sig som ett viktigt hjälpmedel för att skilja mellan DLB och frisk liksom mellan DLB och Alzheimersjuk. Frontotemporal demens (FTD) är en annan relativt vanligt demenssjukdom. En del karakteristika överlappar mellan DLB och FTD och differentialdiagnostiken mellan dessa sjukdomar kan vara knivig. Eftersom prognosen, risken för ärftlighet och behandlingen av dessa sjukdomar skiljer sig kraftigt, är det samtidigt viktigt att patienten får rätt diagnos. I den aktuella artikeln jämför Morgan et al visuell analys av DAT-scan SPECT hos patienter med Alzheimers sjukdom (9 patienter), DLB (10 patienter) och FTD (12 patienter). 3/4 av alla patienterna hade extrapyramidala symtom. Vid utvärderingen hade man neuropatologisk diagnos på alla Alzheimer och DLB fall samt 2 av 12 FTD fall (övriga FTD fall var diagnostiserade på bas av kliniska kriterier). Man visade att 4 av 12 FTD fall (33 %) hade positiv DAT-scan. 90 % av DLB fallen och 10% av Alzheimer fallen visade positiv scan. Aarsland och Ballard konstaterar att dessa fynd har avsevärd klinisk relevans. Studien visar att DAT-scan är hyggligt bra på att skilja mellan Alzheimers sjukdom och DLB, men att den inte ger en fullständig säkerhet i differentialdiagnostik mellan DLB och FTD. Författarna spekulerar i att en kombination med mätning av kortikal perfusion (med SPECT) och/eller hjärt-scintigrafi skulle kunna visa sig användbart, men betonar att det behövs studier för att bekräfta detta. KOMMENTAR Demens är ett stadigt växande problem i samhället. Samtidigt har våra möjligheter att differentiera olika demensformer blivit allt bättre. Det har också visat sig att olika demensformer ofta har helt olika prognos och bör behandlas olika för optimal effekt och livskvalitet. Ännu viktigare blir det att kunna ställa rätt diagnos när i framtid sjukdomsmodifierande terapier kommer fram till klinisk användning. Differentialdiagnostiken blir alltså tilltagande relevant och användandet av biomarkörer kan öppna för snabbare och säkrare diagnostik. Men det är viktigt att se begränsningarna i den här typen av metodik och att den slutliga diagnosen får bli en sammanvägning av kliniska undersökningar, kognitiv testning och apparativa undersökningar. PO 12 Orion Pharma NEUROLOGI nr

13 MOVEMENT DISORDERS Patienter med alternerande hemiplegi Från gång till gång kan dessa vid varje tillfälle oroande attacker skifta sida och vara förenade med mutism, mimiklöshet, sväljningssvårigheter, hypersalivation och rubbat medvetande. Rosewich H, Thiele H, Ohlenbusch A, et al. Heterozygous de-novo mutations in ATP1A3 in patients with alternating hemiplegia of childhood: a whole-exome sequencing gen-identifi cation study. Lancet Neurol 2012;11: I samarbete mellan barnneurologiska kliniker och en föräldragrupp undersökte man 24 patienter med alternerande hemiplegi (AHC) i åldern 8-35 år. Mutationer av ATP1A3 genen kunde associeras till sjukdomen genom sekvensering av hela genomet hos samtliga. Eftersom mutationer i denna gen också har identifi erats vid rapid onset dystonia-parkinsonism DYT12 jämförde man genotyp och fenotyp vid dessa tillstånd. Gemensamma kliniska drag var plötsliga dystona episoder triggade av emotionell stress, en rostrokaudal utveckling av symtom (ansikte-arm-ben) och hjärnstamspåverkan. Särskiljande drag var hemiplegiska och tetraplegiska symtom. Man konkluderar att AHC och rapidonset dystonia-parkinsonism är allela sjukdomar som är associerade till mutationer i ATP1A3 genen och utgör ett kontinuum av kliniska symtom. KOMMENTAR På de flesta kliniker har man mött dessa diagnostiskt konfunderande barn med plötsliga och upprepade hemiplegiska attacker som kan vara allt från några minuter till flera dygn. Från gång till gång kan dessa vid varje tillfälle oroande attacker skifta sida och vara förenade med mutism, mimiklöshet, sväljningssvårigheter, hypersalivation och rubbat medvetande. Typiskt är någon form av utlösande moment t.ex. emotionell stress skrämsel, förväntan dopp i badkar, avkylning, över- eller undertemperatur, ospecifik infektion. Typiskt är att sömn botar symtomen i attacken. Efter flera års förlopp är tyvärr flertalet också psykomotoriskt skadade. Rapid-onset dystonia-parkinsonism är dominant ärftlig med inkomplett penetrans, kan drabba när som helst mellan 4 och 55 år, attacken stabiliseras efter en tid, lämnar ofta betydande funktionshinder, kan någon gång ge recidiv och svarar inte på behandling med L-dopa (Bashear A et al, Brain 2007; 130:228-35). Vid alternerande hemiplegia finns endast ett fåtal familjära fall rapporterade, majoriteten är enstaka patienter. Här rapporteras att båda tillstånden utmärks av olika typer av mutationer i samma gen och alltså är allela tillstånd. Alternerande hemiplegi är typiskt recidiverande medan rapid-onset dystonia-parkinsonism oftast är ett monofasiskt tillstånd. Båda lämnar betydande skador. Genen kodar för en subenhet i natrium-kalium ATPas. Detta har en nyckelroll i cellens energimetabolism och nervceller som är beroende av energirikt ATP. Den isoform av ATPas, som genen kodar för, är exklusivt lokaliserad till neuron i t.ex. basala ganglier, hippocampus och cerebellum. Man har föreslagit att de dystona och parkinsonistiska symptomen beror på en oförmåga att upprätthålla ett tillräckligt högt jonflöde vid de höga krav som plötsligt kan uppstå vid de utlösande situationerna. En form av familjär hemiplegisk migrän och basilarismigrän är relaterad till samma mekanismer genom att man där funnit en mutation av APT1A2 (Ambrosini A et al, Neurology 2005;65:1826-8), som kodar för en näraliggande subenhet av ATPas. Alla dessa tre eller fyra sjukdomar är således orsakade av plötsliga, lokala tillstånd av energibrist i nervsystemet. Det är som när proppen går hemma. Det blir mörkt i en del av huset. MK Orion Pharma NEUROLOGI nr

14 EPILEPSI Subkortikala förändringar hos personer med specifika icke fokala epileptiska syndrom Ronan L, Alhusaini S, Scanlon C, et al. Widespread cortical morphologic changes in juvenile myoclonic epilepsy: Evidence from structural MRI. Epilepsia 2012; 53:651-8 Groppa S, Moeller F, Siebner H, et al. White matter microstructural changes of thalamocortical networks in photosensitivity and idiopathic generalized epilepsy. Epilepsia 2012;53: Lin JJ, Riley JD, Hsu DA, et al. Striatal hypertrophy and its cognitive effects in new-onset benign epilepsy with centrotemporal spikes. Epilepsi 2012;53: patienter med juvenil myoklonisk epilepsi (JME) jämfördes i den första studien med 40 friska kontroller för att undersöka storhjärnans barkskikt. En automatiserad metod (FreeSurfer) användes för att bearbeta signalen från 3-dimensionella MRI-undersökningar utförda på en 1,5-Tesla GE magnetkamera. Patienter med JME hade i vänster hemisfär kluster av morfologiska förändringar i insula, mellersta temporallobsgyrus och främre gyrus cinguli. I höger hemisfär såg man kluster av förändringar i insula, nedre temporallobsgyrus och precuneus. Klustren hade en reducerad yta och mindre kurvering av gyri än hos kontroller. I den andra studien jämfördes 12 friska personer med fotosensitivitet eller paroxysmalt EEG och 9 med idiopatisk generaliserad epilepsi, som också hade ett fotoparoxysmalt EEG, med 18 friska kontroller. Man använden 3-Tesla Philips MRI scanner och undersökte diffusions MRI och EEG (EEG-fMRI). Hos de 12 friska, fotoparoxysmala personerna fann man mikrostrukturella förändringar i den kortexnära, premotoriska vita substansen jämfört med de friska kontrollerna. Hos patienterna med fotosensitiv primnärt generaliserad epilepsi fann man mer utbredda förändringar i samma områden. Benign barnepilepsi med centrotemporala spikes (BECTS) undersöktes i den tredje studien hos 13 patienter i jämförelse med 54 kontroller, alla kusiner till de 13. Man använde en MRI-baserad volumetrisk mätmetod på 1,5 T GE kamera. Volym och form av caudatus, putamen, pallidum och thalamus undersöktes. Barnen med epilepsi hade signifi kant ökad storlek av putamen, men inte av andra studerade subkortikala områden. Analys av formen på kärnorna visade att vänster caudatus var förlängd. Samtidigt fann man att en ökad volym av putamen var kopplad till en bättre kognitiv förmåga. Förändringarna bedömde man fanns redan före de epileptiska anfallen. Barn med BECTS och mindre putamen hade mer av kognitiva svårigheter än kontrollerna. KOMMENTAR Det här är artiklar som sammanlänkas av olika försök att närma sig de subkortikala förändringarna hos personer med specifika, icke fokala epileptiska syndrom. Genom att man för första gången undersökte hela kortex kunde man i den första studien påvisa utbredda morfologiska förändringar av hjärnans yta hos patienter med JME. Hittills har man uppfattningen att anfallen vid JME kan kopplas till patologiska frontala kortiko-thalamiska nätverks kretsar. Den här studien indikerar att anfallen vid JME kan vara lokaliserade och inte nödvändigtvis primärt generaliserade, förutom att barkområden utanför frontalloben är indragna. I JME har man sedan tidigare identifierat mutationer i genen EFCHC1. Mutationerna tros stoppa apoptosen och interferar med den normala embryonala utvecklingen av kortex. Påvekan av kortikal tillväxt och veckbildning återverkar på normal neuronal uppkoppling i kortex. De förändringar man har funnit med den här mertoden kan knappast upptäckas genom att enbart se på kortex tjocklek. Fotosensitivitet kunde i den andra studien kopplas till mikrostrukturella förändringar bi relevanta områden - vit substans i premotorisk kortex, i thalamus och i occipitalloben. Det finns en svårighet i att avgöra effekten av upprepade anfall, medicinering och ålder, men fynden är bestickande. Kan man inte längre tala om idiopatisk epilepsi? Denna och andra studier visar på utbredda mikrostrukturella förändringar vs en normalgrupp? En intressant iakttagelse i den tredje studien var att epilepsibarnen med stora putamen presterade bättre än kontrollerna och att de med mindre presterade sämre. En olöst fråga är om skillnaderna i storlek var uttryck för en avvikande prenatal uteckling av nervsystemet eller ett resultat av anpassning efter födelsen. Materialet är litet och vidare studier får visa om observationen har generell giltighet. Hur som helst är det spännade att se hur preciserad morfologi, neurofysiologi och psykometriska test vidgar vår kunskap kring denna relativt stora grupp av barn med epilepsi. MK 14 Orion Pharma NEUROLOGI nr

15 EPILEPSI Prova nya läkemedel vid svårbehandlad epilepsi! En forskargrupp från London visar att anfallsfrihet med nya läkemedel kan uppnås även efter att man provat mer än två antiepileptiska läkemedel med bristande effekt. Neligan A, Bell GS, Elsayed M, et al. Treatment changes in a cohort of people with apparently drug-resistant epilepsy: an extended follow-up. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83:810-3 Den offi ciella defi nitionen av läkemedelsresistent epilepsi från The International League Against Epilepsy (ILAE) är förekomst av epileptiska anfall trots adekvata behandlingsförsök med minst två antiepileptiska läkemedel. Observationstiden för denna bedömning bör vara minst ett år. Syftet med denna defi nition är att få den behandlande läkaren att överväga alternativa behandlingsmetoder, främst epilepsikirurgi, eftersom sannolikheten för anfallsfrihet är låg vid behandlingsförsök med ytterligare antiepileptiska läkemedel. Är ILAEs defi nition av läkemedelsresistent epilepsi för strikt? Ja, så är det hävdar en forskargrupp från London under ledning av Simon Shorvon, som visar att anfallsfrihet med nya läkemedel kan uppnås även efter att man provat mer än två antiepileptiska läkemedel med bristande effekt. Studien baserar sig på population med epilepsi där en tidigare publikation (Luciano AL et al. Ann Neurol 2007;62: ) visat att cirka 4-5 % årligen uppnår anfallsfrihet trots att ha klassifi cerats som personer med läkemedelsresistent epilepsi. Medianuppföljningstiden i Lucianos artikel var 18 månader. Nu presenteras en längre uppföljning (median 6,9 år). Av de ursprungliga 155 personerna fanns uppföljningsdata på 139 individer (90 %). Valet av läkemedel var kliniskt baserat av en erfaren neurolog (typ av anfall, tidigare använda läkemedel, personlig erfarenhet). Ett nyinsatt läkemedel utvärderades motsvarande minst den tid under vilken individen vanligen brukar ha 3-5 anfall. Om god effekt fortsattes behandlingen, om ej byttes till annat läkemedel. Under de 6,9 åren gjorde 448 ändringar av den antiepileptiska medicineringen. Åtta procent av dessa medicinändringar resulterade i anfallsfrihet under minst 12 månader och hos ytterligare 17 % sågs minst en halvering av anfallen. Vid senaste uppföljningen hade 26 personer (19 %) varit anfallsfria i minst ett år, ytterligare 41 personer (29 %) hade minst en halvering av anfallen under senaste året. Totalt innebär det att nästan hälften (48 %) hade minst en halvering av sina anfall, vilket är fl er än vid uppföljningen vid 18 månader (37 %). Anfallssituationen vid den tidigare uppföljningen (18 månader) var en signifi kant prediktor för anfallssituationen efter 6,9 år. De som var anfallsfria efter 18 månader var oftast (64 %) anfallsfria även efter 6,9 år. De som inte hade fått en reducerad anfallsfrekvens med minst 50 % vid 18 månader hade i regel (69 %) inte heller fått detta efter 6,9 år. Man fann även att ju fl er antiepileptiska läkemedel som användes vid medicinändringen, desto sämre anfallsprognos. KOMMENTAR Det är lätt att ge upp om man gjort flera försök att förbättra anfallssituationen utan någon nämnvärd effekt. Den redovisade artikeln visar dock att man ska var ihärdig. En stor andel (27 %) av de 26 personer som hade minst 12 månaders anfallsfrihet vid senaste uppföljningen hade provat ett stort antal läkemedel innan de blev anfallsfria (minst 6 läkemedel). Man får inte heller bli missmodig om en patient som nått 12 månaders anfallsfrihet får anfall igen. Av de 45 personer som nådde 12 månaders anfallsfrihet fick majoriteten (56 %) nya anfall. Men, ungefär en fjärdedel av dessa återfick senare sin anfallsfrihet. Slutligen, med nya läkemedel menas inte nya läkemedel på marknaden, utan nya lämpliga läkemedel för patienten oavsett hur länge dessa funnits tillgängliga. LF Orion Pharma NEUROLOGI nr

16 EPILEPSI Pediatrisk epilepsikirurgi: anfallsfrihet hos en tredjedel Den goda handläggningen av epilepsikirurgi i vårt land och den noggranna uppföljningen av patienterna gör behandlingsformen till en mycket viktig komponent i behandlingsarsenalen. Viggedal G, Kristjansdottir R, Olsson I, et al. Cognitive development from two to ten years after pediatric epilepsy surgery. Epilepsy Behav 2012;25:2-8 Av 21 barn och ungdomar som opererades epilepsikirurgiskt på Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg kunde 17 efterundersökas för anfallsutveckling och med neuropsykiatriska test. Testbatteriet var detsamma vid båda tillfällen, dock med hänsyn till ökande ålder i ett fåtal tester. Ålder vid operation varierade mellan 4 och 20 år och vid uppföljningen var de 2 respektive 10 år äldre. Åtta var anfallsfria vid 2 år och 6 vid 10 år, 75 % anfallsminskning hade 2 vid 2 år och 7 vid 10. Median fullskale-iq vid 2 år var 79 (15-121) och 77 (4-110) vid 10 år. En förbättring kunde ses i såväl språkliga som icke-språkliga test. Språkliga och icke-språkliga test för minne och inlärning ökade något eller var stabila hos de fl esta. Liknande fynd gjordes för uppmärksamhet, impulsivitet och exekutiv förmåga. Man sammanfattar att på gruppnivå var IQ stabilt mellan 2 och 10 år efter operation och inlärningsförmågan förbättrades liksom arbetsminnet, uppmärksamheten och impulskontrollen. Reaktionstid och bildminne försämrades något och 2 som var anfallsfria vid 2 år fi ck återfall. KOMMENTAR Gruppen barn med terapiresistent epilepsi är heterogen med stor bredd i kognitiv förmåga. Det är imponerande att man kan nå anfallsfrihet hos en tredjedel med epilepsikirurgi. Farhågorna att särskilt barn med utvecklingsstörning skulle riskera en kognitiv försämring av ingreppet besannas inte, tvärtom kan en betydande andel nå bättre långtidsresultat på kognitiva test. I en stor kinesisk multicenterstudie omfattande 206 opererade 6-14 år gamla barn nådde 94 % frihet från anfall vid 1 år, 72 % vid 3 år och 67,5 % vid 5 år. (Liang S, et al. Pediatric Neurology 2012;47:284-90). Vid en genomgång av opererade patienter vid Cleveland Clinic var 64 % anfallsfria efter 1 år, 52 % efter 5 år och 41 % efter 10 år (Sarkis RA, et al. Epilepsia 2012;53:44-50). Denna artikel fokuserar på epilepsi medan det inte rapporteras om kognitiv förmåga. Den svenska studien tar med även de svårast kognitivt påverkade och funktionsnedsatta barnen, vilket påverkar resultaten. I en systematisk översikt av publicerade artiklar uppges neuropsykologiska effekter i 193 publikationer (Sherman E, et al. Epilepsia 2011;52: ). En konklusion är att den kognitiva funktionen kan förbättras efter kirurgin. Den goda handläggningen av epilepsikirurgi i vårt land och den noggranna uppföljningen av patienterna gör behandlingsformen till en mycket viktig komponent i behandlingsarsenalen. MK 16 Orion Pharma NEUROLOGI nr

17 BEROENDE Alkoholberoende med sömnproblem - ökad suicidrisk Det finns sedan länge kunskap om korrelationen mellan alkoholberoende och suicidalitet. Denna polska studie visar på att risken ökar än mer vid sömnproblem. Klimkiewicz A, Bohnert A, Jakubczyk A, et al. The association between insomnia and suicidal thoughts in adults treated for alcohol dependence in Poland. Drug Alcohol Depend 2012;122:160-3 Bakgrunden till studien är att det fi nns samband mellan sömnproblem och suicid och ökat intag av alkohol, varför frågeställningen blev om suicidrisken är större för individer med sjukdomen alkoholberoende. I denna polsk-amerikanska studie, genomförd vid universitetet i Warszawa, inkluderades 304 patienter, som ingick i ett behandlingsprogram för alkoholberoende. Olika internationella skattningsskalor användes inför den statistiska bearbetningen Resultatet blev signifi kant för sambandet mellan sömnproblem och suicidalitet för denna patientgrupp, även vid en justering för eventuell övrig psykiatrisk symtomatologi. Författarna konkluderar att för polska vuxna med alkoholberoende var suicidala tankar vanliga vid svåra sömnproblem. KOMMENTAR Självmordsfrekvensen är klart förhöjd vid alkoholberoende och har ofta samband med samtidig depression. En mindre del av suiciden kan dock förklaras av akut berusningsdrickande oberoende av samtidig depression eller alkoholdiagnos. Vidare förekommer ibland en kraftfull aggressivitet i abstinensfasen och denna kan i sällsynta fall resultera i ett oöverlagt självmord (Sternebring B, Alkoholberoende: Liber 2012). I såväl den akuta abstinensen som i den protraherade abstinensen finns praktiskt taget alltid en sömnproblematik som ligger på enzym- och receptornivå. Det tar några månader innan balansen mellan alla hjärnans system åter är intakt. Det finns således ett samband mellan alkoholberoendesjukdomen och under lång tid efter abstinensen även ett sömnproblem. Denna polska studie ha tagit fasta på detta och visar att inte bara alkoholberoendet i sig ger ökad suicidrisk, utan finns även sömnproblem är risken än större. Det är viktigt att inte bagatellisera den långsträckta sömnproblematik som finns hos många med alkoholberoende. BS Orion Pharma NEUROLOGI nr

18 BEROENDE Neurobiologisk bakgrund till alkoholberoendet 2010 års ESBRA-Nordman-föreläsning som ger en spännande summering av vad forskningen idag vet om de neurobiologiska mekanismerna bakom alkoholberoendet. Hillemacher T. Biological mechanisms in alcohol dependence new perspectives. Alcohol Alcohol 2011;46: Hillemacher sammanfattar i sin prisbelönta artikel (ursprungligen ESBRA- Nordman 2010 Award Lecture) aktuell forskning kring framför allt aptit- och volymreglerande hormoner samt genetiska funktioner och förändringar som påverkar gensekvenser som kan vara bakomliggande faktorer till alkoholberoendesjukdomen. När det gäller aptitregleringen är det framför allt leptin och ghrelin som senare års forskning inriktat sig på. Det fi nns också studier som hypotetiserar ett samband mellan alkoholberoende och adiponektin och resistin. Leptin verkar huvudsakligen inom mediobasala hypothalamus och det finns forskning som visar att plasmanivåerna för detta hormon är förhöjda hos alkoholberoende då suget efter alkohol (craving) är påtagligt. Det är också visat att leptinnivåerna är förhöjda i samband med en aktuell alkoholperiod, men normaliserade under nykterhet. Sambandet mellan craving och leptinnivåstegring är signifi kant, men patofysiologin bakom är ännu obekant. Ghrelin aktiverar det kolinergadopaminerga belöningssystemet och behandling med ghrelinantagonist har gett lovande resultat vid alkoholberoende (se även Jerlhag E, et al. The alcoholinduced locomotor stimulation and accumbal dopamine release is suppressed in ghrelin knockout mice. Alcohol 2011;45:341-7). Hillemacher gör gällande att de hittills presenterade djurstudierna är enstämmiga, men att det fi nns motstridiga resultat när det gäller studier på Födorelaterade peptider kan vara målorgan för kommande farmakologisk behandling. människa varför det kan i dagsläget vara svårt att göra en entydig konklusion. Bakgrunden är framför allt att de olika forskningsrapporterna har skilda inklusionskriterier. Sammantaget stödjer dagens forskning hypotesen att födorelaterade peptider kan vara målorgan för kommande farmakologisk behandling vid alkoholberoende. Det fi nns nu en försvarlig mängd forskning som stödjer genetisk påverkan vid fl era psykiatriska sjukdomstillstånd (schizofreni, depression, ätstörningssjukdom, beroendesjukdomar). Vid alkoholberoende har fl era studier visat att förändringar i DNA-metyleringen kan spela roll för fl era gener; ett exempel är alfa-synukleingenen, som är aktiv i den dopaminerga neurotransmissionen. Det fi nns rapporter som talar för att denna gen medierar abstinens och craving vid alkoholberoende. Ett annat forskningsområde är förändringar i metyleringen av homocysteininducerat endoplasmatiskt reticulumprotein (HERP), som reglerar kalciumjämvikten och är därmed ett viktigt skydd mot oxidativ stress. Hypotetiskt kan sålunda en sänkt HERP-nivå vid alkoholberoende ligga till grund för utveckling av bl.a. kramper. Mycket talar för att förändringar i DNA-metyleringen av N-metyl-D-aspartat 2b (NR2b) har betydelse för utvecklingen av alkoholabstinensen (låg DNA-metylering av NR2b) vid alkoholberoende. Författaren konkluderar att de aktuella resultaten inom detta område öppnar för en fortsatt spännande forskning som leder till en kunskapsfördjupning som kan bekräfta eller förkasta de hittills mestadels hypotetiska förklaringarna till bakgrunden till alkoholberoende. Med större konklusiv kunskap kommer nya behandlingsmöjligheter. KOMMENTAR Neurobiologin har fått ett starkt fäste i forskningen kring alkoholberoendet. Ur neurobiologisk synvinkel är det följande områden som är aktuella för den forskning 18 Orion Pharma NEUROLOGI nr

19 BEROENDE Neurobiologisk bakgrund... som söker efter pusselbitar som tillsammans kan leda till en förståelse av mekanismerna bakom alkoholberoendet: 1. dopaminets roll i det mesokortikolimbiska systemet 2. opioidsystemet 3. glutamat-gaba-neurotransmissionen 4. serotonerga systemen 5. neuroendokrinologiska systemen 6. genetiska förändringar Därtill kommer att neuro-imaging under senare år utvecklats till en viktig neurobiologisk markör. Ser vi till den genetiska forskningen ger den ännu inte några väsentliga kliniska redskap i diagnostik och behandling, men framtiden ser positiv ut. Ett litet framsteg är den genetiska forskningen kring naltrexon, där det visat sig att läkemedlet har mycket god effekt på alkoholberoende med en variant av my-opioden medan beroende med andra varianten har betydligt sämre respons (Asp40 vs Asn40) (Oslin D, et al. Neuropsychopharmacology 2003;28: ). Alkoholberoende är en heterogen och komplex sjukdom med många bidragande faktorer som varierar individer emellan. Än finns det därför ingen forskning som motsäger en individbaserad och varierad behandlingsinsats, där såväl psykosocial och kognitiv intervention har sin plats tillsammans med farmakologisk behandling. Dock, med den neurobiologiska forskningen har ny kunskap tillfört väsentlig information om möjliga mekanismer som kan ligga bakom sjukdomsbegreppet alkoholberoende. Det återstår dock mycken forskning innan den definitiva sanningen kan levereras om den någonsin kommer: ju mer forskning som presenteras desto tydligare framstår alkoholberoendet som en ytterst mångfasetterad och komplicerad sjukdom. BS Svåra sömnstörningar vid alkoholberoende Det är viktigt att på ett optimalt sätt behandla sömnproblem hos alkoholberoende. Steinig J, Foraita R, Happe S, et al. Perception of sleep and dreams in alcohol-dependent patients during detoxication and abstinence. Alcohol Alcohol 2011;46:143-7 Syftet med denna tyska studie var att undersöka sömnkvalitet och drömupplevelser hos alkoholberoende under den akuta och den förlängda abstinensen. I forskningen deltog 37 alkoholberoende enligt ICD 10 och 35 motsvarande kontrollpersoner. Resultaten grundar sig på ett antal frågeformulär. Största delen av resultaten var förväntade. Sömnkvaliteten är kraftigt försämrad för alkoholberoende under den akuta abstinensfasen. Upplevelsen av drömmarna var mycket mer negativ än för kontrollgruppen. Förbättringen av såväl sömnkvaliteten som drömupplevelserna var endast marginell så långt efter alkoholstoppet som fyra veckor. De alkoholberoende drömde inte oväntat oftare om alkohol än kontrollpersonerna, men intressant nog var det ingen av patienterna som rapporterade drömmar om alkohol under den akuta abstinensfasen. KOMMENTAR Forskningsrapporten får väl närmast betecknas som en pilotstudie med tanke på det låga antalet deltagare och därtill med hög drop-out. Dock är det första gången som en så specifik (abstinensfasen) undersökning publiceras. Resultaten motvarade i stort de hypoteser forskargruppen ställt upp. Även om forskning kring sömnproblem under akuta abstinensen inte tidigare rapporterats, så finns det åtskillig forskning som belyser sömnproblematik hos alkoholberoende i stort. Allmänt kan sägas att alkohol i måttliga mängder minskar tiden för insomning, vilket tagits som intäkt för att en sängfösare som självmedicinering vid sömnsvårigheter inte är så dumt. Dock försämras sömnkvaliteten och sömncykeln rubbas. När det gäller alkoholberoende är sömnen i alla dimensioner riktigt allvarligt försämrad, något som också innefattar en ökad risk för sömnapné. Alkohol är sålunda ingen bra sömnmedicin. I ett par undersökningar från början av 2000 framkom att mellan 36 och 72 procent av patienter som söker för sömnbesvär också hade en nära relation till alkohol, i större eller mindre mängder (Brower KJ, Insomnia, alcoholism and relapse. Sleep Med Rev 2003;7:523-39). De flesta patienter som har alkoholberoende har svåra sömnproblem långt efter det att den akuta abstinensen avklingat. Det finns studier som visar på sömnrubbningar efter mer än ett års alkoholfrihet! Bestående sömnproblem ökar risken för återfall. Det är viktigt att ta sömnproblemen på allvar och behandla dessa adekvat! I denna studie framkom också att det initialt under den akuta abstinensfasen finns en depressivitet som framkommer tydligt i skattningsskalorna, men efter fyra veckors nykterhet sjönk skattningssiffrorna och närmade sig normalisering, i flera fall under cut-off-poängen. Även denna undersökning understryker att det kan vara av värde att inte för snabbt sätta in antidepressiv medicinering utan avvakta några veckors nykterhet och därefter göra en ny depressionsbedömning. BS Orion Pharma NEUROLOGI nr

20 POSTTIDNING B Kongresstips th ICAA International Conference on Alcohol and Addiction Montreal, Canada, Nov 12-16, th Annual Meeting American Epilepsy Society San Diego, USA, Nov 30-Dec 4, ctybby@aesnet.org 23rd Annual Meeting AAAP American Academy of Addiction Psychiatry Aventura, FL USA, Dec 2-9, 2012 www2.aaap.org Toxins 2012 Miami Beach, Florida, USA, December 5-8, th International Conference on Fetal Alcohol Spectrum Disorder Vancouver, Canada, Feb 27-Mar 3, American Academy of Neurology 2013 San Diego, USA, March 16-23, st American Association of Neurological Surgeons AANS New Orleans, USA, Apr 27-May 02, 2013 info@aans.org Second International Congress of Treatment of Dystonia Hannover, Germany, May 9-11, 2013 www-treatment-of-dystonia.org APA 166th Annual Meeting 2013 San Francisco, USA, May 18-22, th EACD Annual Meeting Newcastle, UK, May 19-June15, The Movement Disorder Society s International Congress of Parkinson s Disease and Movement Disorders Sydney, Australia, June 16-20, Annual Scientific Meeting of Research Society on Alcoholism RSA Orlando, USA, June 22-26, debbyrsa@bga.com 30th International Epilepsy Congress Montreal, Canada, June 23-27, st World Congress for Social Psychiatry Lisbon, Spain, June 29-July 3, International Council on Alcohol, Drugs and Traffic Safety Brisbane, Australia, Aug 25-28, th Congress of ESBRA Warsaw, Poland, Sep 8-11, st World Congress of Neurology EFNS European Federation of Neurological Societies Vienna, Austria, Sep 21-26, 2013 www2.kenes.com/wcn EPNS Congress 2013 European Paediatric Neurology Society Brussels, Belgium, Sep 25-28, ISAM Annual Meeting of the international society of addiction medicine Kuala Lumpur, Malaysia, rd World Parkinson Congress Montreal, Canada, Oct 1-4, 2013 www-worldpdcongress.org 26th Congress of The European College of Neuropsychopharmacology ECNP Barcelona, Spain, Oct 5-9, th EACD European Academy of Childhood Disability Newcastle, UK, Oct 10-12, th Annual meeting American Epilepsy Society (AES) Washington, USA, Dec 6-10, XX Symposium Neuroradiologicum 2014 Istanbul, Turkey, info@ symposiumneuroradiologicum.org Webb: symp-neuro2010istanbul.org 82nd American Association of Neurological Surgeons AANS San Francisco, USA, Apr 5-10, 2014 info@aans.org 45th Annual Medical-Scientific Conference American Society of Addiction Medicine ASAM Orlando, USA, Apr 10-13, APA 167th Annual Meeting 2014 NewYork, USA, May 3-7, th Congress of the European Federation of Neurological Societies Istanbul, Turkey, May 31 - June 3, The Movement Disorder Society s International Congress of Parkinson s Disease and Movement Disorders Stockholm, Sweden, June 8-12, ISBRA/RSA Annual Scientific Meeting of Research Society on Alcoholism RSA East Seattle, USA, June 21-25, th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology Cape Town, South Africa, July 13-18, ISAM Annual Meeting of the international society of addiction medicine Yokohama, Japan, APA 167th Annual Meeting 2014 American Psychiatric Association San Francisco, USA, Oct 30-Nov 2, th Annual meeting American Epilepsy Society (AES) Seattle, USA, Dec 5-9, Annual Scientific Meeting of Research Society on Alcoholism RSA San Antonio, USA, June 20-24, debbyrsa@bga.com APA 168th Annual Meeting 2015 American Psychiatric Association Toroto, Canada, May 16-20, EPNS Congress 2015 European Paediatric Neurology Society Vienna, Austria, th Annual meeting American Epilepsy Society (AES) Philadelphia, USA, Dec 4-8, Orion Pharma AB Box 520, Sollentuna Telefon / Telefax e-post info@orionpharma.se 25 år ORION PHARMA NEUROLOGI