Diabetes många ansikten ska demaskeras

Transkript

1 (Måste kompletteras med bilder) Diabetes många ansikten ska demaskeras Målen för diabetesforskningen på CRC är högt satta men förutsättningarna också bättre än någonsin. Forskarna djupborrar i de -minsta molekylära mekanismer och kartlägger arvsgångar. De följer såväl personer med ärftlig risk som sjukdomsförloppet hos patienterna i stora undersökningar och hämtar fakta ur patientregister och biobanker. Målet är att förstå de olika diabetessjukdomarnas orsak och verkan, vilket ska leda till nya bättre skräddar-sydda behandlingar och på sikt till metoder som kan förebygga och bota diabetes. Diabetes har ett mycket mer komplicerat spektrum än vi tidigare trott, säger Leif Groop, professor i endokrinologi på UMAS. Vi möter hela tiden detta komplicerade sjukdomspanorama hos våra patienter, fortsätter han, men vi kan inte förklara vad det är som skiljer olika patienter åt. Därför kan vi inte heller i förväg avgöra vilken behandling som är bäst eller hur sjukdomen kommer att utvecklas. Vägen mot mer precisa diagnoser och behandling går via djupare kunskaper om de grundläggande orsakerna till diabetes, om genetiska och molekylära mekanismer och deras samspel med faktorer i miljön. Vi satsar stora resurser på att utforska orsaken till var och en av de olika diabetestyperna. Det är en nödvändig förutsättning för att kunna gå vidare, konstaterar Åke Lernmark, professor i experimentell diabetesforskning. För att blotta de olika diabetesformernas enskilda anletsdrag spänner arbetsuppgifterna över breda fält för det 80-tal diabetesforskare som är verksamma på CRC. All diabetes har inte samma bakgrund men de har ändå mycket mer än den höga blodsockerhalten gemensamt. I vissa familjer har flera medlemmar diabetes men olika typer, vilket talar för att det finns gemensamma ärftliga inslag, säger docent Marju Ohro-Melander. Det är en av flera anledningar till att vi ifrågasätter den gamla indelningen i de båda grundformerna, typ 1- och typ 2-diabetes. Tidigare har man sagt att att typ 1-diabetes är en autoimmun sjukdom som drabbar barn och ungdomar och att typ 2-diabetes är en störning i ämnesomsättningen som drabbar medelålders och äldre. Forskargrupperna på CRC menar att bilden är mer komplicerad än så. Vi menar att alla diabetesformer har en gemensam bakgrund i ett komplext genstyrt samspel mellan olika processer som rör inflammation och ämnesomsättning. Tillsammans med faktorer i omgivningen leder det till att kroppen inte längre kan kontrollera blodsockerhalten, säger Marju Ohro-Melander. Fakta som talar för en delad ärftlig bas är att det i mer än tio procent av de familjer där fler än en har diabetes finns både typ 1- och typ 2-diabetes representerade. Ett annat exempel är att de typ 2-diabetiker som har riskgener för typ 1-diabetes ofta har en allvarligare sjukdomsbild med ett tidigare insjuknande och mer uttalad insulinbrist. Vilka gener som ligger bakom dessa samband är bara delvis känt, säger Leif Groop. Dessutom, fortsätter han, finns det blandformer, gråzoner mellan typ 1- och typ 2-diabetes som också talar för en gemensam grundorsak. LADA (Late Autoimmun Diabetes in Adults) är en av blandformerna. LADA är en autoimmun sjukdom som typ 1-diabetes, men den drabbar inte barn och ungdomar utan

2 medelålders. I regel är LADA mildare med färre komplikationer än den vanlig autoimmuna typ 1-dia-betesformen. Eftersom patienterna är medelålders när de insjuknar får de ofta felaktigt diagnosen typ 2- diabetes. Ungefär tio procent av alla diabetiker har LADA. MODY (Maurity Onset Diabetes in the Young) är en annan känd variant i diabetesspektrat. MODY är en slags typ 2 diabetes som drabbar yngre människor. Det ärftliga inslaget är starkt och sjukdomen finns i flera olika varianter, vissa är beskedliga, andra ger snabbt skador på ögon och njurar. Mindre än fem procent av all diabetes är någon av MODY-formerna. Om inte rätt diabetestyp är känd vid insjuknandet är det svårt att ge rätt behandling. Ett exempel är att LADA-patienter som får diagnosen typ 2-diabetes inte från början behandlas med insulin. Ett annat mer drastiskt exempel är MODY 2. Sjukdomen är så mild att patienterna inte behöver någon behandling men eftersom de är unga när de insjuknar får de diagnosen typ 1-diabetes och insulinbehandling. Vi har MODY 2-patienter som när de till sist fått rätt diagnos helt har sluppit insulinsprutorna. LADA och MODY visar båda på vikten av att rätt diabetesdiagnos ställs så att patienterna får rätt behandling, konstaterar Leif Groop. Diabetesforskarna på UMAS har gjort avgörande upptäckter för förståelsen av både LADA och MODY. Andra diabetespatienter kan överhuvud inte klassificeras med nuvarande kunskaper. De har en ännu okänd variant av diabetes. En variant som sannolikt kräver sin speciella behandling. Här återstår ännu mycket att göra. Vi känner bara till en del av de gener som är inblandade och på vilket sätt de samverkar med miljön, säger Sten Ivarsson, professor i pediatrik och ledare för en forskargrupp som har hormonella rubbningar hos barn som specialitet. Den genetiska orsaken är bättre känd för vissa diabetesformer än för andra. Vid MODYvarianterna, som är starkt ärftliga, insåg forskarna snabbt att de är monogenetiska sjukdomar. Det betyder att en enda gen ligger bakom och idag är de fallerande generna kända. Det innebär att diagnosen är lätt att ställa med ett enkelt blodprov och vi kan för första gången hjälpa barn och ungdomar i familjer med diabetes i alla släktled, konstaterat Sten Ivarsson. Den genetiska bakgrunden till LADA är mer oklar. Patienterna har ofta en del av de riskgener som är vanliga vid typ 1-diabetes. Och vid typ 1-diabetes är både riskgener och skyddsgener kända, säger barnläkaren Corrado Cilio som i sin forskargrupp detaljstuderar hur vårt eget immunsystem attackerar de insulinbildande cellerna i bukspottkörteln. Han tillägger att troligen även andra ännu oupptäckta genvarianter är inblandade i utvecklingen av de olika formerna av diabetes. Vid den klassiska formen av typ 2-diabetes är de ärftliga riskerna ännu till stora delar oklara. Vi känner till en del av genvariationerna men mycket talar för att flera gener, som dessutom är vanliga i befolkningen, är involverade, säger Leif Groop som har föresatt sig att tillsammans med sin forskargrupp rita en genkarta över typ 2-dia-betes och att lära sig att förutsäga vilka som kommer att insjukna. Både vid typ 1- och typ 2-diabetes har också faktorer i omgivningen betydelse för vem som insjuknar. Vid typ 1-diabetes misstänker forskarna att -virusinfektioner hos genetiskt sårbara startar den process som leder till sjukdomen (se artikel om TEDDY-studien till höger). Vid typ 2-diabetes är det väl känt att fysisk inaktivitet och övervikt, framför allt bukfetma, dramatiskt ökar risken att insjukna.

3 Vore genvariationerna kända vid de olika diabetesformerna skulle vi både kunna använda de behandlingar som redan finns på ett bättre sätt och ha bättre möjligheter att utveckla nya skräddarsydda behandlingar för just den formen, motiverar verksamhetschefen på den endokrinologiska kliniken, docent Martin Ridderstråle den starka satsningen på diabetesgenetik vid CRC. Ett exempel där vanliga behandlingar skulle kunna utnyttjas bättre är diabetestabletterna av typen glitazoner (till exempel Actos ). De ökar insulinkänsligheten vid typ 2-diabetes men kan inte tas tillsammans med insulin eftersom en del patienter då får hjärtsvikt. Men för de 85 procent som inte får det vore kombinationen en överlägset bra behandling. Tänk vilken nytta de skulle ha om vi i förväg kunde identifiera dem, menar Martin Ridderstråle. Sökandet efter den genetiska bakgrunden till diabetes sker dels i familjer med diabetes, dels i grupper i befolkningen. Med hjälp av ett diabetesregister som administreras från UMAS hämtar forskarna uppgifter om hur sjukdomen utvecklas hos olika patienter, vilka som drabbas hårdare än andra av diabeteskomplikationer i ögon, njurar och nerver och vad som skiljer dem åt från de andra patienterna. En ökad förståelse för vad diabetes beror på skulle göra att vi kunde ställa mer precisa diagnoser, ge effektivare behandling och bättre kunna förutsäga vilket förlopp sjukdomen kommer att få. Också möjligheten att utveckla nya läkemedel skulle förbättras och på sikt hägrar naturligtvis metoder att förebygga och bota diabetessjukdomarna, understryker Marju Ouhro-Melander, en av CRC:s många yngre diabetesforskare och en representant för centrats medvetna satsning på nästa generations forskare. Text: Tord Ajanki Källa: Aktuell forskning vid UMAS

4 Finmaskigt kontrollnät ska spåra orsakerna till typ 1-diabetes Den internationella TEDDY-studien är det största och mest ambitiösa projektet någonsin för att försöka lösa gåtan typ 1-diabetes. Forskarna söker ett mönster. Vad i omgivningen är det som startar den process som gör att immunförsvaret angriper och dödar de insulinproducerande cellerna så att typ-1 diabetes bryter ut? Det är ganska väl känt vad som händer när immunsystemet angriper men vi vet inte vad som sätter igång angreppet. Det är det vi ska ta reda på i TEDDY, säger professor Åke Lernmark som leder den svenska delen av undersökningen. TEDDY-studien är mycket stor. Sex internationella forskningsgrupper deltar; tre i USA, en i Tyskland, en i Finland och den svenska. I den första fasen ska drygt nyfödda barn testas. För Sveriges del innebär det att föräldrarna till alla barn som föds i Skåne under fyra år kommer att tillfrågas om de vill delta. Forskarna räknar med att testa ungefär barn. Testet är ett blodprov från navelsträngen där forskarna undersöker om barnen har riskgener för diabetes. I fas två erbjuds de barn som har en ökad ärftlig risk för diabetes att fortsätta vara med. I hela TEDDY-studien kommer det att bli ungefär barn, i Sverige drygt barn. Vi vet att vissa gener ökar risken för typ 1-diabetes och att andra skyddar mot sjukdomen. Men vi vet också att bara en liten del av de barn som har den förhöjda ärftliga risken insjuknar. Alltså måste också något i omgivningen vara inblandat, förklarar psykolog och medicine doktor Barbro Lernmark, TEDDY-studiens samordnare. Av hundra barn med riskgener kommer tre att insjukna i diabetes före 15 års ålder och ytterligare tre till fyra senare i livet. Siffrorna förklarar varför TEDDY-studien måste vara så stor. För att ett mönster ska framträda måste forskarna ha uppgifter om tillräckligt många barn som insjuknar i diabetes. De uppgifterna kommer från det finmaskiga nät av kontroller som forskarna gör på TEDDYbarnen med fokus på misstänkta miljöfaktorer. Det kan vara något barnet äter, olika sjukdomar eller kombinationer av flera olika faktorer. Det finns också tecken på att psykosocial stress eller andra svåra livshändelser ökar risken för typ 1 diabetes, säger Barbro Lernmark som har specialkunskap inom detta område. Högst upp på listan över misstänkta miljöfaktorer står dock virusinfektioner tidigt i livet, säger Åke Lernmark. Den teori forskarna arbetar efter är att hos barn med riskgener för diabetes går något fel när immunförsvaret ska angripa och oskadliggöra ett virusangrepp. Immunförsvaret har fått felaktig information och inte bara virus utan också de insulinproducerande betacellerna presenteras som en fiende som ska angripas. I de prover som TEDDY-barnen regelbundet lämnar kan virusangrepp spåras och genom att sätta dem i samband med antikroppar i blodet, som visar att ett angrepp mot betacellerna pågår, hoppas forskarna att ett mönster ska framträda. Antikroppar säger oss att något är på gång. Det är inte säkert att angreppet leder till diabetes men risken är påtagligt ökad, och ju fler antikroppar desto större är risken, berättar barnläkaren Helena Larsson som forskar på TEDDY-studien för sin avhandling. TEDDY-barnens olika prover sparas och sambandet mellan antikroppar, eller ett insjuknande i diabetes, och genomgångna virusinfektioner analyseras.

5 Är det ett virusangrepp som startar angreppet på betacellerna skulle ett vaccin kunna skydda riskbarnen från infektionen och med det också från diabetes. Är det något annat, till exempel något barnet äter, vore det ju lätt att undvika det, säger Helena Larsson och fortsätter. Ska vi lära oss att förebygga typ 1-diabetes måste vi veta vad som orsakar sjukdomen och jag tror att TEDDY-studien har goda förutsättningar att lösa gåtan. TEDDY är en förkortning för The Environmental Deteriminats of Diabetes in the Young (Omgivningsfaktorers betydelse för uppkomst av diabetes hos barn). Typ 1-diabetes blir allt vanligare och sjukdomen debuterar i allt yngre åldrar. I Sverige får omkring 700 barn per år diabetes, det är dubbelt så många som på 1970-talet. Varför diabetes hos barn blir allt vanligare är okänt. Det finns metoder att bota typ 1-diabetes. Efter en transplantation av insulinproducerande betaceller slipper många patienter insulinsprutorna. Ändå kommer det stora flertalet aldrig att få nytta av metoden. Orsaken är den skriande bristen på celler att transplantera. Trots det har vi ändå kunnat genomföra flera ö-cellstransplantationer på UMAS säger professor Henrik Ekberg som deltar i en gemensam Skandinavisk satsning på området. Ett alternativ till celler från avlidna donatorer är odlade stamceller. En stamcell är en ursprungscell med förmåga att på en given signal utvecklas till en specialist som utför en bestämd uppgift, till exempel att tillverka insulin. Det är signalen som startar denna utveckling som professor Henrik Semb och hans grupp på Institutionen för kliniska vetenskaper på UMAS utforskar. De vet att många frågor återstår att lösa innan de kan tillverka fungerande betaceller att ge till patienter. Det är svårt att odla stamceller i större mängd och ännu svårare att styra dem så att den blir just den specialist man önskar men forskargruppen är de biologiska styrsignalerna på spåren. Idag kan de i provröret påverka stamcellerna så att utvecklingen i riktning mot fungerande betaceller startar. Om stamcellsforskarna lyckas skulle betydligt fler patienter med typ 1-diabetes kunna botas. Text: Tord Ajanki Källa: Aktuell forskning vid UMAS

6 Särskilda gener kan skydda mot ögonskador vid diabetes Mekanismerna bakom de skador diabetespatienter ofta får på ögonens och njurarnas fina blodkärl är ofullständigt kända. Behovet av fördjupade kunskaper som öppnar vägen för skräddarsydda slagkraftiga behandlingar är därför stort. Idag känner vi bara till ett sätt att minska risken för diabeteskomplikationer på ögon och njurar och det är att hålla en så god balans på blodsockret som möjligt, säger Carl-David Agardh, professor i klinisk diabetesforskning vid UMAS. Sambandet god sockerkontroll och minskad risk för komplikationerna är väl belagt i flera stora underökningar. Men det förklarar inte hela sammanhanget. Nej, en del diabetespatienter får inte komplikationer trots att de har dålig blodsockerkontroll. Varför är det så? Det kanske är mer intressant att närma sig frågan från det hållet, att försöka ta reda på vad det är som skyddar just de här patienterna? konstaterar Carl-David Agardh. För att söka besvara frågan använder han och hans forskargrupp på UMAS data ur ett stort register över diabetespatienter med detaljerade uppgifter om deras sjukdom och ögonförändringar (retinopati). Vi jämför patienter med olika grad av ögonskador och vilka genetiska varianter de har. Målet är att hitta gener som ligger bakom det ärftliga skyddet mot retionpati, säger Carl-David Agardh. Diabetes är fortfarande, trots effektiv laserbehandlng och förbättrad diabetesvård, den vanligaste orsaken till blindhet hos personer under 65 år. Tendensen är att retinopati ökar bland typ 2-diabetiker och minskar bland typ 1-diabetiker. Ja, typ 2-diabetes är på många sätt en svårare kärlsjukdom än typ 1-diabetes, konstaterar Carl-David Agardh. I ett annat forskningsprojekt samarbetar Ögon- och Endokrinologiska klinikerna på UMAS för att i detalj kartlägga på vilket sätt höga blodsockerhalter skadar ögonens och njurarna små blodkärl. I laboratoriet kan vi följa de reaktioner som höga sockervärden sätter igång i ögats näthinna och vi har sett att ett flertal proteiner förändras, får nya egenskaper, säger Car-David Agardh och berättar att forskargruppen, som från ögonsidan leds av professor Elisabet Agardh, har hittat samband mellan olika glykeringar, sockerinlagringar i proteinerna, och allvarlig retionpati. Forskargruppen har också med olika substanser lyckats hejda vissa glykeringssteg och på så sätt minskat ögonskadorna hos råttor. Det går inte att studera den här typen av mekanismer på patienter därför måste vi använda försöksdjur och cell-odlingar, kommenterar Carl-David Agardh det nödvändiga steget från iakttagelser hos patienterna till laboratoriet där kunskaperna kan fördjupas. De substanser vi hittills använt i djurförsöken är alltför giftiga för att de ska kunna bli läkemedel. Men våra försök visar att tanken är riktig, att det går att ingripa i glykeringsprocessen och om vi hittar andra medel med samma effekt men som inte är giftiga kan det så småningom bli läkemedel, konstaterar Carl-David Agardh och tillägger att ett sådant medel skulle få mycket stor betydelse för att rädda diabetikernas ögon från allvarliga skador. Ytterligare ett spår i försöken att minska skadorna på de små blodkärlen vid diabetes är att söka motverka den inflammatoriska process forskarna på goda grunder misstänker ligger bakom.

7 Ja, kanske är diabeteskomplikationerna i grunden en inflammatorisk kärlsjukdom, säger Carl-David Agardh. Och är det så, fortsätter han, är nästa steg högintressant eftersom det redan finns flera väl beprövade läkemedel mot inflammation. Djurförsök har visat att Indomee, ett vanligt antiinflammatoriskt läkemedel, hämmar kärlförändringarna vid diabetes. Diabetespatienter som har grava kärlförändringar har också rikligt med inflammationsmarkörer i blodet. Det finns många tecken som talar för att inflammation spelar en viktig roll för uppkomsten av kärlskadorna. Förklaringen skulle vara att immunförsvaret reagerar på den onormalt höga sockerhalten på samma sätt som på en infektion. Miljön känns inte igen och klassas som främmande. Försvarets uppgift är att avlägsna allt som inte är kroppseget och den strid som då uppstår lämnar en skadad, inflammerad, miljö efter sig. Ska vi utveckla bättre metoder för at skydda de fina blodkärlen vid diabetes måste vi lära oss mer om de bakomliggande mekanismerna, säger Carl-David Agardh. Text: Tord Ajanki Källa: Aktuell forskning vid UMAS

8 Första stegen tagna mot ett diabetesvaccin Det började med NOD-musen. Den är omtyckt av diabetesforskarna eftersom den spontant får diabetes. Och när det med injektioner av proteinet GAD65 gick att hejda eller bromsa sjukdomen hos musen blev den högintressant. Tanken att ge människor GAD65 låg inte långt borta och de första viktiga stegen mot ett möjligt diabetesvaccin har nu tagits. Idag pågår studier där både vuxna patienter och barn har vaccinerats. Hittills är resultaten lovande. De vuxna har LADA, en speciell form av typ 2-diabetes, och barnen är nyinsjuknade i typ 1-diabetes. Målet nu är ju inte att förhindra diabetes. Vi vill se om det går att bromsa immunförsvarets angrepp på de insulinproducerande cellerna. I så fall vore mycket vunnet, förklarar Carl- David Agardh, professor i klinisk diabetesforskning på UMAS och huvudansvarig för LADAstudien. Båda LADA och typ 1-diabetes är, liksom NOD-musens, autoimmuna sjuk-domar. Det vill säga kroppens immunförsvar angriper och dödar de egna insulinproducerande betacellerna. I regel finns det överlevande betaceller kvar när diabetesdiagnosen ställs och det är dem de pågående försöken syftar till att rädda. Immunförsvarets angrepp lämnar spår i form av antikroppar i blodet. En av de antikropparna är riktad mot GAD65, det protein forskarna nu använder för att försöka hejda angreppet. GAD65 påverkar immunförsvaret så att attacken riktas bort från betacellen, säger Carl- David Agardh. I den första studien där GAD-vaccinet prövades var drygt 40 LADA-patienter med. Det är nu två år sedan och fortfarande finns det tecken på att GAD verkligen räddade betaceller. I motsats till det vanliga och förväntade vid LADA stiger nivåerna av C-peptid, ett tecken på att insulinproduktionen ökar. Styrkta av framgången startade forskargruppen en andra större undersökning med 160 LADApatienter. Det är ännu för tidigt att säga något om resultatet men så här långt går allt enligt planerna, kommenterar Carl-David Agardh. Erfarenheterna från LADA-studierna har varit så goda att forskarna nu gått vidare med en tredje undersökning där 70 barn som nyligen insjuknat i typ 1 diabetes deltar. Också här är det för tidigt att säga något definitivt om resultatet men sex månader efter de båda GAD-injektionerna kan forskarna se att immunsystemet har påverkats på det sätt de hade väntat sig. Skulle detta fungera är det ett stort framsteg. Även om patienterna inte slipper insulinsprutorna helt är det mycket lättare att sköta blodsockerkontrollen om man har en egen liten insulinproduktion kvar, konstaterar Carl-David Agardh. Nästa möjliga och mycket stora steg för GAD-vaccinet är att ge det till barn som ännu inte insjuknat i diabetes men som har antikroppar som visar att de är i riskzonen för att insjukna. I så fall har vi faktiskt en metod som förebygger typ 1 diabetes, säger Carl-David Agardh. Text: Tord Ajanki Källa: Aktuell forskning vid UMAS