Första utkastet. Klinisk genetik

Transkript

1 Första utkastet Klinisk genetik 1

2 Innehållsförteckning Introduktion... 4 Grunder för ärftlighet...4 Nymutationer... 6 Metoder för att studera kromosomer och gener... 6 Kromosomanalys... 6 Laborationsbeskrivning... 6 FISH... 7 DNA-sekvensering... 7 Huntingtons sjukdom... 8 Inledning... 8 Historik... 8 Prevalens... 8 Genetisk orsak till sjukdomen... 8 Genprodukten... 9 Ärftlighet... 9 Symptomdebut Sjukdomens faser Motoriska symptom Kognitiva symptom Beteendemässiga symptom Psykiska symtom Övriga symptom Farmakologisk behandling Icke farmakologisk behandling Diagnostik Anlagstestning Fosterdiagnostik Framtid Patientfall Marfans syndrom Inledning Orsak Ärftlighet Symptom Diagnos Behandling Patientfall q11-deletionssyndromet / CATCH Inledning Ärftlighet Symptom Behandling Patientfall Tuberös scleros Inledning

3 Orsak Ärftlighet Symptom Diagnos Förstahandskriterier Andrahandskriterier Behandling Patientfall Hereditär bröst- och ovarialcancer Inledning Definition Indikationer för screening Riskbedömning Behandling Referenser Böcker: Artiklar: Övrigt:

4 Introduktion Klinisk genetik är ett jättestort ämne som spänner över alla våra ärftliga sjukdomar inklusive ärftlig cancer. Ämnet tar bl.a. upp mekanismer för ärftlighet och rådgivning för de drabbade patienterna. Något som skiljer klinisk genetik från andra medicinska specialiteter är att man inte fokuserar enbart på patienten själv, utan tar med hela hennes familj i utredningen. Familjen är ju ofta lika inblandad som patienten. Eftersom spektret av sjukdomar är så enormt stort är det omöjligt för en enda person att skaffa kunskaper om varenda en, det tar många år innan man ens får kläm på de vanligaste. Därför får man ta hjälp av böcker och kollegor och ens referensramar vidgas ständigt. Mycket är fortfarande okänt om genetiska sjukdomar, det finns massor av sjukdomsanlag kvar att hitta och forskningen är intensiv. Under tiden får man basera sin rådgivning på det man vet för tillfället och ibland får man glädjen att kunna hjälpa en patient med något som man för bara några år sedan inte hade en aning om. Klinisk genetik är också ett ämne fullt av etiska dilemman som man hela tiden tvingas ta ställning till. Det är inte en självklarhet att alla vill veta vilka sjukdomar eller anlag de går och bär på. Ett sådant avslöjande kan få konsekvenser för resten av livet. I detta sammanhang är det också viktigt att man har definierat målet med sin genetiska rådgivning. När man började med genetisk rådgivning för över tre decennier sedan var ett vanligt mål att minska antalet medfödda missbildningar och genetiska sjukdomar, något som innebar att man avrådde en del par från att skaffa barn. En annan skola som växt sig starkare med åren har som mål att öka det psykologiska välbefinnandet hos patienten och att få honom eller henne att förstå innebörden av sin sjukdom/risk och därifrån ta ett välgrundat beslut om familjeplanering. Om patienten tycker sig ha ork och förmåga att ta hand om ett sjukt barn så skall han eller hon också få göra det. Detta senare mål är något att sträva efter och därför kan det vara bra att medvetet göra det så man inte omedvetet försöker påverka patienten att mot sin vilja ta ett preventivt beslut. Grunder för ärftlighet Principerna för hur en sjukdom kan ärvas är lika oavsett vilken sjukdom det gäller. Det finns tre huvudsakliga sätt som man känner till i dag. Autosomalt dominant nedärvning innebär att anlaget sitter i någon av de autosomala kromosomerna och att det räcker med att ha ett anlag för att bli sjuk. Om den ena föräldern har sjukdomen blir riskerna för både söner och döttrar att ärva den 50 %. De som får anlaget blir sjuka och de friska har inte anlaget och kan alltså inte föra det vidare. 4

5 Ett exempel på sådan sjukdom är Huntingtons sjukdom. Autosomalt recessiv nedärvning innebär att anlaget sitter i någon av de autosomala kromosomerna och att man måste ärva anlaget i dubbel uppsättning, en från mamma och en från pappa, för att bli sjuk. Båda föräldrarna är friska anlagsbärare. Ofta vet man inte om att man är anlagsbärare förrän man har fått ett sjukt barn. Vid varje kommande graviditet löper föräldrarna en risk på 25 % att få ett sjukt barn. En fjärdedel av barnen blir alltså sjuka, två fjärdedelar blir friska anlagsbärare och en fjärdedel blir friska icke anlagsbärare. Av ovan följer att av de friska barnen är två tredjedelar anlagsbärare. Alla människor bär på ett par recessiva anlag, men som tur är är risken för att träffa någon med samma recessiva anlag liten, om man inte gifter sig med en släkting. Ett exempel på en autosomalt recessiv sjukdom är cystisk fibros. X-bunden recessiv nedärvning innebär att sjukdomsanlaget sitter på X- kromosomen men man blir inte sjuk om man har ett friskt X som skyddar en. Flickorna är friska anlagsbärare men riskerar att få sjuka söner i 50 % av fallen. Döttrarna blir anlagsbärare i 50 % av fallen. 5

6 En flicka kan dock bli sjuk i en X-bunden recessiv sjukdom om Hennes far är sjuk och modern är anlagsbärare- hon får då två sjuka anlag. Hon har Turners syndrom det vill säga 45 X. Även andra mekanismer kan spela roll t.ex. inaktivering av den ena X- kromosomen. Dock brukar dessa flickor inte bli lika sjuka som pojkarna. Ett exempel på en X-bunden recessiv sjukdom är blödarsjuka. Nymutationer Ibland blir någon sjuk eller får ett sjukt anlag utan att ha ärvt det. Då beror det på att en nymutation skett. Mutationer sker hela tiden men många repareras av cellen och andra är inte förenliga med liv. Ibland kommer dock en sådan fram och personen som drabbats kan sedan ge den vidare i arv till sina barn. Nymutationer är det som drivit utvecklingen framåt från encelliga djur till människa, men dessa är inte alltid av godo. Metoder för att studera kromosomer och gener Det finns olika metoder för att ta reda på om en patient har en viss ärftlig sjukdom eller ej. Vilken metod man använder beror på vilken sjukdom man vill studera och hur stor genförändring vid den är. Kromosomanalys Med denna metod tittar man på hela kromosomerna i ett mikroskop. Det fungerar bra främst för att se förändringar i genantalet, t.ex. trisomi 21 vid Downs syndrom. En del större deletioner, translokationer och liknande kan också ses. Laborationsbeskrivning Man kan analysera kromosomer från ett flertal olika 6

7 celler, t.e.x. amnionceller, fibroblaster och benmärgceller. Vanligast är att man använder lymfocyter från ett vanligt blodprov och det var också så vi gjorde när mina kromosomer skulle analyseras. För exakta anvisningar för hur det går till hänvisas till kliniskt genetiska avdelningens laborationsbeskrivning, här följer en redovisning av principen: Först tar man ett vanligt venblodprov i ett heparinrör. I detta skall man nu odla fram lymfocyterna. Man blandar blod och PHA som stimulerar lymfocyterna till delning och inkuberar detta i 37º C i 48 timmar. Därefter tillsäts tymidin som gör så att kromosomerna dras ut på längden och blir lättare att studera. Detta får verka i 15 timmar. Sedan tvättar man bort tymidinet och inkuberar provet i 3 timmar och 45 minuter. Därefter tillsätter man spolgiftet colcemid som stannar upp celldelningen. Meningen med denna procedur är att få så många celler som möjligt i slutet av metafas så att kromosomerna kan studeras. När man gjort det är det dags att skörda kromosomerna. Med hjälp av KCl som är hypotomt får man cellerna att svälla. Sedan tillsätter man fixeringsvätska som spränger cellerna och bevarar kromosomerna. Man droppar på lite av lösningen på objektsglas och låter dem torka över natten. För att bättre kunna studera kromosomerna färgar man dem i ett färgbad innan man tittar på dem i ett mikroskop. FISH Fluorescerande in situ-hybridesering är den nyaste metoden och innebär att man märker in kromosomer eller kromosomavsnitt med en flourokrominmärkt DNA-probe som lyser i mikroskopet. Man kan då studera en mängd genetiska sjukdomar t.ex. de som orsakas av för många eller för få kromosomer, translokationer, basparsduplikationer eller deletioner. Med FISH kan man identifiera DNA-avsnitt på ner till ca 1 kb och den har fått sin naturliga plats i mellanrummet mellan kromosomanalys och DNA-sekvensering. FISH används idag bl.a. vid cancerdiagnostik för att titta efter Philadelfiakromosom vid KML (en reciprok translokation mellan kromosom 9 och 22). Man kan också använda det som en snabbmetod vid amniocentes för att titta på de vanligaste trisomierna och könskromosomerna i stället för att som vanligt odla celler och göra en kromosomanalys.. DNA-sekvensering Med hjälp av PCR och Southern Blot kan man studera generna i minsta detalj och upptäcka även små mutationer på endast ett baspar. 7

8 Huntingtons sjukdom Inledning Huntingtons sjukdom är en autosomalt dominant ärftlig sjukdom som ger upphov till en fortskridande neuronal celldöd associerad med choreatiska rörelser och demens. Sjukdomen orsakas av upprepningar av en CAG trinukleotid i Huntingtongenen som sitter på kromosom 4. Symptomdebut sker vanligtvis i årsåldern och medellivslängden från diagnos till död är ca 15 år. Idag finns inget bot mot sjukdomen. Historik Huntingtons sjukdom har fått sitt namn av den amerikanske läkaren George Huntington beskrev han sjukdomen och dess ärftlighetsgång. Den ursprungliga mutationen tros ha sitt ursprung i nordvästra Europa och har därifrån spridit sig över resten av världen. De första beskrivningarna av vad som troligen var Huntingtons sjukdom är från 1500-talet. Huntingtons sjukdom var en av de första sjukdomarna för vilken man kunde hitta en DNA markör nära genen och därmed erbjuda presymtomatisk testning för personer i drabbade familjer. Redan 1983 lyckades man lokalisera genen till änden av den korta armen på kromosom 4, men den exakta lokalisationen, och därmed möjligheten till DNA diagnostik, blev känd först tio år senare, år Sjukdomen kallades länge för Huntingtons chorea eller Chorea Huntington då de dansliknande inslagen är mycket uppenbara för omgivningen. På senare år har man dock förstått att det som påverkar patientens funktionsnedsättning mest snarare är demensen och man förespråkar numera att termen Huntingtons sjukdom bör användas. Prevalens Prevalensen för Huntingtons sjukdom är i västra Europa ca 4-7 drabbade per personer. Vissa delar av världen har dock betydligt högre prevalens, t.ex. vissa regioner i Venezuela och Skottland. Sjukdomen är mindre vanlig i Japan, Kina, Finland och bland svarta Afrikaner. Genetisk orsak till sjukdomen Sjukdomen orsakas av en förändring i Huntingtongenen som är belägen långt ut på den korta armen av kromosom 4, närmare bestämt i position 4pl6.3. Genen omfattar 67 exoner och spänner sig över 200 kb. I genens 5 position finns ett område med upprepade trinukleotidsekvenser, CAG. Normalt är dessa nukleotider upprepade gånger. Om antalet upprepningar når över den kritiska gränsen 36 förändras genens funktion så mycket att vissa celler i hjärnan tar skada. Det verkar som om det finns ett gränsland mellan repetitioner där inte alla patienter utvecklar sjukdomen, men över det är 8

9 penetransen i princip 100 %. Det största antal repetitioner man observerat är 121. Man kan se ett samband mellan antalet repetitioner och ålder för insjuknande. Ju fler repetitioner, desto tidigare insjuknande. Däremot kan inget sägas om sjukdomens kliniska bild. Genprodukten Huntingtongenen kodar för ett protein som kallas huntingtin. Detta uttrycks i många celler i det centrala nervsystemet, och även i andra vävnader, men man vet ännu inte vad dess funktion är. Vid djurförsök där man byggt in huntingtongenen i arvsmassan har man sett anhopningar i cellplasman och cellkärnan hos vissa nervceller som förmodligen innehåller aminosyran glutamin. Dessa celler har sedan dött och djuret har utvecklat neurologiska symptom. Dock har man även sett anhopningar i celler som inte dött, och man vet ännu inte den fulla betydelsen av detta. Ärftlighet Huntingtons sjukdom ärvs på ett autosomalt dominant sätt. Detta innebär att om ena föräldern har sjukdomen löper barnen, oavsett kön, 50 % risk att ärva genen och därmed bli sjuka. De barn som inte ärvt genen, blir inte sjuka och kan heller inte föra sjukdomen vidare. Med andra ord går barn till friska föräldrar fria. Dock kan insjuknandeåldern variera mellan olika familjer och många har ännu inte fått några symptom då de skaffar barn. Släktträd från en familj med Huntingtons sjukdom När könsceller bildas har områden med CAG-repetitioner tyvärr en benägenhet att bli större, dvs. repetitionerna blir fler. Detta innebär att barnen får fler repetitioner och därmed kommer att insjukna tidigare och i en del fall få svårare sjukdomsbild än föräldrarna. Detta kallas för anticipation och är särskilt vanligt när anlaget för sjukdomen ärvs från pappan. Nya mutationer är väldigt ovanliga, man räknar med att nymutationsfrekvensen i Huntingtons fall är bland de lägsta av alla genetiskt överförda sjukdomar. Dock är den förmodligen något högre än vad man räknat med från början, men det är svårt att bevisa att en mutation är ny. Det krävde, innan genetisk analys var tillgänglig, att föräldrarna till ett sporadiskt uppkommet fall båda uppnått en ålder som passerat den förväntade insjuknandeåldern utan att uppvisa några symptom, att man verkligen kunde vara säker 9

10 på att pappan var den biologiska fadern samt att det sporadiska fallet i sin tur förde sjukdomen vidare till sina barn. Man räknar nu med att så mycket som uppemot 10 % av fallen uppkommer utan känd hereditet. Man ska alltså inte automatiskt avskriva diagnosen Huntington hos en patient med typiska symptom bara för att inget känt fall finns i släkten. Symptomdebut Insjuknandet sker vanligen vid ca års ålder, men variationerna är stora. Det finns beskrivet patienter som insjuknat först i 80-årsåldern. Det finns även en juvenil form av Huntingtons sjukdom som debuterar före 20 års ålder. Mellan 3 och 10 % av patienterna har denna tidiga form, de flesta har då ärvt anlaget från sin pappa. Det tidigaste beskrivna insjuknandet skedde i tvåårsåldern. Medellivslängden efter diagnos är drygt 15 år, något som inte har ändrat sig de senaste 50 åren. Vissa familjer tycks dock ha ett mer långsammare förlopp med så lång överlevnad som upp till fyrtio år efter diagnos. Vid den juvenila formen är överlevnaden betydligt kortare. De vanligaste dödsorsakerna är komplikationer från andningsorganen, t.ex. kvävning p.g.a. aspiration och lunginflammation. Sjukdomens faser Man kan grovt dela in sjukdomen i tre femårsfaser efter symptom och problem för patient och anhöriga: Den första fasen domineras av kognitiva och beteendemässiga förändringar. Ofta visar de sig innan någon ens förstått att patienten är på väg att insjukna. Ett vanligt debutsymptom är försämrat minne. Koncentrationen drabbas också tidigt och patienten kan uppleva en tanketröghet. Ofta kan man till en början kompensera för detta genom att anstränga sig mer, med ökad trötthet som följd. Tröttheten kan vara det första patienten märker av sin sjukdom. Neurologiska symptom finns i den första fasen, men kan vara mycket diskreta och inte alltid uppfattas som sjukdomstecken av omgivningen. Det kan röra sig om knappt märkbara, ofrivilliga rörelser i fingrar, tår och tunga. I ansiktet kan ses ökad grimasering. Under den mellersta fasen kvarstår och fördjupas de kognitiva och beteendemässiga störningarna, men nu blir de neurologiska störningarna alltmer framträdande. Man får problem med motorisk kontroll och balans. Talet blir sluddrigare och man klarar inte längre av krävande manuella uppgifter. En viktig skiljelinje nås då man inte längre klarar av att arbeta. För patientens och anhörigas bästa är det viktigt med stödinsatser på arbetet, så att det blir möjligt att arbeta kvar så länge det bara går. När det till slut inte går längre är någon form av dagaktivitet ett alternativ och livskvaliteten kan vara fortsatt god. 10

11 I den sista fasen börjar sjukdomen ta ut sin rätt. Patienten kan inte längre gå utan är beroende av rullstol och andras hjälp. Talet är så svårt påverkat att det kan vara svårt att göra sig förstådd. Till slut är sväljningsförmågan så nedsatt att man måste ge näring via sond eller PEG. En del blir inkontinenta. Man blir helt beroende av andras hjälp. Motoriska symptom Alla med Huntingtons sjukdom får motoriska symptom och för knappt hälften utgör dessa det första symptomet på sjukdomen I början är det väldigt diskreta tecken, som de som nämnts ovan. Så småningom tillkommer ofrivilliga slingrande rörelser i armar och ben och senare påverkas även bålen. När patienten står och går svajar bål och bäcken, vilket ger intryck av att patienten dansar. Det är av detta sjukdomen från början fick sitt namn chorea =danssjuka. Dessa rörelser blir ju naturligtvis mycket störande för patienten då han/hon vill utföra precisionsrörelser och dessvärre förvärras de av stress. Även socialt blir de ett hinder då de så småningom blir mycket uppseendeväckande. Det är dock viktigt att komma ihåg att det är först sent i sjukdomsförloppet som de choreatiska rörelserna blir så här störande. I början är det många patienter som inte själva störs av rörelserna, de är mest omgivningen som märker dem. Rörelserna når sin kulmen efter ca 10 års sjukdomsduration. Förutom de choreatiska rörelserna påverkas motoriken på en mängd andra sätt. Ögonmotoriken försämras tidigt hos majoriteten av de drabbade. Saccadrörelserna blir långsammare och svårare att styra och särskilt påverkas de vertikala rörelserna. Tidigt i sjukdomen beskrivs de drabbade som klumpiga. De stöter i saker, snubblar, tappar glas och har dålig precision i sina finmotoriska rörelser. Balansen försämras och patienten får allt svårare att gå. Först blir gången bredspårig, senare tar patienten allt fler snedsteg och trillar ofta, särskilt på lite ojämnt underlag. Många hamnar till slut i rullstol. Talet påverkas också ganska tidigt i sjukdomen. Först märks bara en mild sluddrighet, men vartefter tungans motorik försämras blir det alltmer svårt att förstå vad patienten säger. Tungans motoriska försämring påverkar även sväljförmågan. Först får patienten svårt att svälja flytande föda, och sedan även fast föda. Aspirationsrisken blir större och större och till slut är det ofta det som tar livet av patienten. Rörelsefattigdom, svårighet att starta rörelser och stelhet uppträder så småningom och blir tillslut den dominerande orsaken till funktionsnedsättning, mycket värre än chorean. Varaktiga felställningar kan bli resultatet. Kognitiva symptom Till skillnad från de motoriska symptomen är de kognitiva symptomen inte lika påtagliga för omgivningen till att börja med. De kan därför lätt underskattas och därmed bli en stor källa till irritation. Minnet påverkas tidigt och patienten blir glömsk. Han/hon glömmer överenskommelser, kommer för sent, betalar inte räkningar i tid och tappar bort saker. 11

12 Speciellt påverkas förmågan till nyinlärning av praktiska färdigheter, lösning av praktiska problem och det visuospatiala minnet. Minnet för händelser och personer tidigare i livet är bättre bevarat liksom orientering i tid och rum. Koncentrationen och uppmärksamheten försämras, och patienten blir lätt distraherad av andra stimuli. Detta kan medföra att han/hon får svårt att utföra komplexa rörelser, vilket då inte ska tolkas som en motorisk svårighet, utan som ett uttryck för den försämrade kognitiva förmågan. Talet blir innehållsmässigt utarmat och ibland glömmer patienten halvvägs vad den ville säga. Det blir svårt att föra långa resonemang. Dock är språkförståelsen intakt till sent i sjukdomsförloppet. Det som försvårar det hela är att patienten parallellt med den kognitiva svikten får ett försämrat omdöme och därför inte själv reagerar för sina svagheter. Problemen negligeras och patienten vill inte alls försöka kompensera för bristerna. Beteendemässiga symptom Vid Huntingtons sjukdom drabbas patienten även av förändringar i beteendet och personligheten. Initiativlöshet blir ett framträdande symptom, speciellt hos yngre personer. Saker och ting blir bara inte gjorda utan att patienten har någon förklaring till det. Detta kan bli speciellt allvarligt om patienten lever ensam utan anhöriga som tar han om honom/henne. Räkningarna blir inte betalda, städningen faller bort, matlagning blir till ett minimum av besvär, den personliga hygienen sköts inte och så vidare. Det är lätt för omgivningen att reagera med ilska på det här, men det gäller att komma ihåg att det är ett uttryck för sjukdomen och inte en egentlig ovilja från personen i fråga. Omdömet försämras och patienten inser inte vad som är tokigt. Självkritiken försvinner och man skyller sina misstag på andra. Ofta överskattar man sin egen förmåga och blir väldigt självupptagen. Man kan inte alls leva sig in i hur andra känner sig och har det. Detta blir ofta en väldigt stor stress för anhöriga. Partnern ser hur patienten förändras men när man försöker ta upp det hela till diskussion får man inget gensvar. En del patienter drabbas av försämrad impulskontroll. De kan bli aggressiva, sexuellt utspelande, börja dricka för mycket och göra vidlyftiga ekonomiska affärer. Bilkörningen blir vårdslös och påpekanden om detta och annat leder till vredesutbrott. Psykiska symtom Psykiska symptom såsom ångest, depression och psykoser är vanliga vid Huntingtons sjukdom. Självmord är mer vanligt förekommande än i den allmänna befolkningen. Allt detta behöver dock inte bara bero på sjukdomen i sig. Patienten lever under en enorm stress. Uppväxten kan ha påverkats av den ena förälderns sjukdom, risken att själv vara anlagsbärare, oron inför framtiden och ens egna barn spelar stor roll. Man övertolkar vanliga händelser som ett borttappat anteckningsblad som ett symptom på sjukdomen. 12

13 Övriga symptom Viktförlust är ett vanligt symptom. Orsaken är en kombination av störningar i sväljmotoriken som försvårar födointaget, den bristande initiativförmågan som gör att man inte äter trots att man är hungrig och den ökade energiförbrukningen som de choreatiska rörelserna leder till. Sömnen påverkas, med svårt att somna och ett upp-och-nervändande av dygnsrytmen. Tandstatus riskerar att försämras pga. den dåliga initiativförmågan och kosthållningen. Inkontinens sent i sjukdomen kan bli ett problem för vissa. Farmakologisk behandling Det finns ännu ingen botande behandling för Huntingtons sjukdom, utan behandlingen idag är symptomatisk med mål att lindra symptomen, kompensera för funktionsnedsättningen och ge stöd och god omvårdnad. Neuroleptika har redan i små doser en dämpande effekt på de ofrivilliga rörelserna. Man skall dock komma ihåg att patienten inte alltid störs så mycket av dessa och att det då inte är nödvändigt att behandla. Neuroleptika kan också ges till patienter som är spända och nervösa och det har en dämpande effekt på irritabilitet och aggressiva utbrott. Självklart kan det också ges till patienter som har psykotiska symptom. Dock kan neuroleptika i för höga doser ha en alltför dämpande effekt vilket inte är till gagn för patienter med redan dålig initiativförmåga. SSRI kan ibland vara bra för patienter med mycket aggressivitet och irritabilitet. När det gäller eventuella psykiska symtom vid Huntingtons sjukdom bör de behandlas som psykisk sjukdom utan neurologisk skada, det vill säga neuroleptika för psykotiska symptom och SSRI och eventuellt bensodiazepiner vid ångest och depression. Behovet av behandling är oftast störst i början av sjukdomen och det är därför viktigt att följa upp och vid behov ändra doserna. Icke farmakologisk behandling Den medicinska behandlingen överhuvud taget vid Huntingtons sjukdom ger ingen signifikant förbättring av funktionsnivån, utan det är viktig att hjälpa patienten och dess anhöriga att hantera sjukdomen på ett annat sätt. Ett kritiskt skede för patienten är när det första motoriska symptomen börja uppträda. Ofta finns då redan milda symptom på personlighetsförändring och kognitiv svikt, vilket försvårar för patienten att anpassa sig till den nya situationen. Jagstödjande samtal och strukturerade psykoterapeutiska åtgärder kan här vara mycket viktiga för att stärka den sjukes självförtroende och hjälpa till att utveckla bemästringsstrategier. Det är också 13

14 viktigt att möjliggöra för patienten att så länge som möjligt behålla sitt jobb och kunna utföra vardagliga aktiviteter. Senare i sjukdomen då initiativförmågan och omdömet är ännu mer försämrade kan pedagogiska och strukturerade program vara till nytta. Det viktigt att inte glömma bort patientens familj, de anhöriga drabbas i vissa avseenden mer än patienten själv. De ser den långsamma förändringen av personligheten och det kroppsliga förfallet. När de försöker diskutera detta möts de ofta av oförstående eller avvisande. Detta blir en enorm börda. Man slits mellan vilja att hjälpa till och en trötthet som får en att vilja ge upp. Till detta kommer ovissheten att man själv kanske bär på anlaget och kommer att gå samma öde till mötes. En kontakt med ett familjeterapeutiskt team som har erfarenhet av sjukdomen kan vara av stor nytta för krishanteringen i den drabbade familjen.. Kontakt med andra personer med liknande erfarenheter i självhjälpsgrupper kan minska känslan av isolering från samhället. Diagnostik Huntingtons sjukdom diagnostiseras oftast, som ovan nämnts, mellan 35 och 45 års ålder. Ofta dröjer det flera år från det att de första symptomen uppträder tills dess att diagnosen ställs. Diagnosen ställs genom en neurologisk undersökning där man tittar efter de för sjukdomen typiska motorikförändringarna. Man kan med CT och MR se en atrofi i nucleus caudatus hos de drabbade patienterna, oftast syns dock detta först efter att chorean har debuterat. Med PET är det möjligt att se en nedsatt glukosmetabolism tidigare, innan patienten har uppvisat några symptom, men detta fynd är ej specifikt för Huntingtons sjukdom och eftersom metoden är dyr används den än så länge bara inom forskningen. Vid en misstänkt Huntingtons sjukdom är det nu mera regel att man bekräftar diagnosen med ett DNA-test. Det är sällan diagnosen Huntingtons sjukdom ställs felaktigt, men viss underdiagnostik förekommer. Anlagstestning Sedan man hittade den genetiska orsaken till Huntingtons sjukdom har det blivit möjligt med presymptomatisk testning. Tekniskt är det relativt enkel och allt man behöver är ett vanligt blodprov, men konsekvenserna för patienten är enorma. Det är långt ifrån självklart att testa alla bara för att tekniken finns. Man hamnar lätt i en situation med en mängd etiska dilemman. Om man testar en patient och den då den får reda på svaret går hem och tar livet av sig har man ju gjort patienten en stor otjänst. Det är därför viktigt att varje beslut om anlagstestning är väl genomtänkt och att det finns handlingsberedskap för att ta hand om patienten efteråt. Vid de flesta kliniskt-genetiska centra som arbetar med testning finns ett utarbetat program med riktlinjer för hur rådgivning och omhändertagande vid testning skall gå till. Varje testning föregås av flera samtal och en ordentlig betänketid. Allt som allt tar testningen ca 3 månader. Detta påskyndas inte även om den undersökte är ivrig att få veta resultatet. Uppföljning av testningen sker sedan vid bestämda tidpunkter, 2, 6, 12 och 24 månader efter att beskedet givits, oavsett om den undersökte bär på anlaget eller ej. För anlagsbärare kompletteras detta med telefonkontakt redan efter några dagar. 14

15 Det är lätt att tänka sig att en anlagsbärare drabbas hårt av beskedet, men faktum är att även de som fått ett friande resultat kan må dålig av detta. De har länge levt med sin oro och plötsligt förändras allt. Man har kanske levt som om man ska dö inom en snar framtid och plötsligt öppnas decennier av tid framför en och vad ska man göra med all den tiden? Många känner dessutom av en skuld för att de klarat sig medan kanske syskon bär på anlaget. Hittills är den samlade erfarenheten från genetisk testning för Huntingtons sjukdom god. En vanlig reaktion på beskedet är att man efter ett år mår lika bra eller bättre än man gjorde innan, även om det visat sig att man är anlagsbärare. Detta trots att sjukvården ännu inte kan erbjuda någon egentlig behandling. Under detta år går man igenom en kris och en anpassning till den nya situationen. För en del innebär detta att man försöker ta vara extra mycket på livet under den tid man har kvar som frisk. Dock är det en del som reagerat mycket kraftigt på beskedet med svårhanterliga psykiska symptom och tyvärr i några fall t.o.m. självmord. Anlagstestning erbjuds idag patienter över 18 år som har risk att ha ärvt sjukdomen och som själva begär det. Man testar än så länge ingen under 18 år om de inte uppvisar några symptom. Tonårstiden innebär ju i sig en massa känslomässiga omvälvningar och att dessutom belastas med resultatet av ett test kan bli mer än man orkar med. Dock ska man vara medveten om att de flesta med ärftlighet för Huntington vet om risken att de själva ska drabbas, och ovisshet kan vara värre än ett negativt besked. Trots dessa riktlinjer kan man ibland råka ut för väldigt svåra situationer i samband med testning. Det kan t.ex. vara så att en ung vuxen har en mor/farförälder som är sjuk och vill testa sig, men där dens förälder inte vill veta om den bär på anlaget. Om barnbarnet har ärvt mutationen, så har ju även dess förälder gjort det. Fosterdiagnostik Många med risk för att ha ärvt Huntingtons sjukdom vill ju absolut bespara sina barn från denna risk. Innan man gör något som helst test är det dock viktigt att tänka igenom konsekvenserna av detta. Är man verkligen beredd att avbryta graviditeten om barnet skulle visa sig vara sjukt eller ha en risk för att vara det? Om inte, bör man inte testa det. Det finns två sätt att bedriva fosterdiagnostik kring Huntington idag. Det första förutsätter att föräldern med risk vill testa sig själv om han/hon är anlagsbärare. I så fall börjar man med det och går sedan vidare efter resultatet. Är personen ifråga inte anlagsbärare kan ju inte heller fostret vara det och då är allt frid och fröjd. Om han/hon däremot är det får man göra en chorionvillibiopsi i v för att testa fostret. Detta sätt är rakt på sak och man vet hela tiden vad man har att spela med. Om den blivande föräldern däremot inte själv vill veta om den bär på anlaget, men ändå vill veta att barnet är friskt kan man göra en s.k. kopplingsanalys. Det blir lite mer omständligt och kräver att man kan få blodprov både från mor- och farföräldrar samt att någon av dessa har en klar diagnos. Man kan då försöka hitta ett kännetecken för varje 15

16 kromosom 4 som sitter nära men inte i anlaget. Om man gör det kan man se varifrån fostret ärvt sina kromosomer. Säg t.ex. att mormor är sjuk. Man vet inte vilken av hennes båda kromosomer som bär anlaget, men om fostret inte ärvt någon av hennes kromosomer (se bild) så vet man att det inte ärvt anlaget. Svårare blir det om fostret har ärvt en av mormors kromosomer. Man vet fortfarande inte om det är det sjuka eller friska, man kan bara säga att det har 50 % risk. Föräldrarna står då i en sits där de måste abortera ett barn med 50 % chans att vara friskt. Det enda alternativet till de är att snabbt testa om kromosomen är frisk eller sjuk och därmed även få reda på om mamma bär på det sjuka anlaget. Detta är en mycket tråkig situation, en del par har kanske haft mycket svårt att bli gravida och vill väldigt gärna undvika en abort. Man tvingas in i ett snabbt beslut som därmed kan bli ogenomtänkt. Att när man är gravid och därmed extra känslig på kort tid tvingas få ett besked om att man är anlagsbärare och att dessutom det väntade barnet också är det är en mardröm. Jag tycker därför att det är tveksamt att man idag tillåter det. Det vore bättre att då antingen ta en sak i taget och testa sig först i ett lugnt skede. Först därefter, när man smält det hela, bestämma sig för att försöka bli gravid, eller tvingas acceptera att man kan bli tvungen att göra abort utan att veta säkert om barnet är sjukt eller ej. Framtid Forskning pågår för fullt om Huntingtons sjukdom, men än så länge har man en bit kvar till drömmen att hitta en botande behandling. År 2000 inleddes en läkemedelsprövning i ett antal europiska länder (dock ej Sverige). Denna ska pågå i tre år och sedan ska man utvärdera om sjukdomen kan bromsas med detta. Man har även försökt att liksom vid Parkinsons sjukdom transplantera nervceller till drabbade områden i hjärnan för att därmed förbättra tillståndet. Än så länge har det varit svårt, men metoden är inte utvärderad ännu. 16

17 Patientfall Patienten jag träffade var en tjej född -72 som kom på genetisk rådgivning inför en eventuell anlagsbärartestning. Hennes mamma, som var född -46, hade insjuknat i Huntingtons sjukdom i början av 80-talet. Hon avled i sin sjukdom förra året. Patienten hade länge varit medveten om risken för att hon ärvt den sjuka genen och möjligheten att testa för den. Nu när modern dött hade det hela aktualiserats igen och patienten hade även planer på att eventuellt bilda familj. Med på besöket var hennes pojkvän. Vi talade om ärftligheten och förfarandet vid ett eventuellt test och patienten verkade inställd på att göra det. Det hela ändrade sig dock något då vi talade om möjligheten till kopplingsanalys och att detta kunde innebära möjligheten att få ett friskt barn utan att själv behöva testa sig. Pojkvännen hade hört mycket om sjukdomen och vad den innebär, men det verkade som om han först vid besöket riktigt förstod att det gällde hans tjej och hans kommande barn. De gick hem för att tänka över det hela och jag ser med spänning fram emot deras beslut. Marfans syndrom Inledning Marfans syndrom är den vanligaste ärftliga bindvävssjukdomen. Den beskrevs första gången 1896 av den franske barnläkaren Antonin B-J Marfan som träffat en 5-årig flicka med mycket långsmala extremiteter och ryggradsdeformitet. Marfans syndrom förekommer hos ca personer per miljon invånare. Siffrorna är dock osäkra beroende på att många är så lindrigt drabbade att de inte söker läkare för det. Orsak Marfans syndrom beror på en skada i en gen, vanligen på kromosom 15. Denna gen bildar proteinet fibrillin som ingår i kroppens bindväv. När genen är defekt blir bindväven försvagad. Ärftlighet Marfans syndrom är autosomalt dominant och nymutation förekommer i ca 25 % av fallen. Symptom En del personer med Marfans syndrom har inga symptom alls. Några har problem från ett organsystem, medan andra har problem från flera. Ofta är dock sjukdomsyttringarna liknande inom en och samma familj. Vanligast är att ha problem från muskler, skelett, hjärtklaffar, blodkärl och ögon. 17

18 Skelett Personer som har Marfans syndrom är ofta väldigt långa och smala. De har långa smala armar och ben, fingrar och fötter. Man brukar tala om att de har positivt handledstecken, vilket innebär att de då de håller om ena handleden når med tummen om den yttersta falangen av lillfingret. Om de knyter handen sticker ofta tummen ut utanför laterala kanten på handen. Det är vanligt med kraftig kyfos, lordos eller skolios, asymmetrisk bröstkorg och köl- eller trattbröst. Lederna är ofta översträckbara. Ofta får patienten besvär under uppväxten med ledvärk. Hjärta och blodkärl En fruktad komplikation vid Marfans syndrom är aortadilatation som kan leda till aortaruptur. Man följer därför patienterna noggrant med ekokardiografi regelbundet och ger ofta betablockerare för att minska belastningen på kärlen. Ibland blir det nödvändigt med en förebyggande operation. Även hjärtklaffarna kan drabbas. Ögon Det är vanligt att patienter med Marfans syndrom är närsynta och behöver korrigering för detta. De har därmed en ökad risk för näthinneavlossning. Även linsen kan drabbas och luxeras och behöver då opereras. Vanligen går man på regelbundna ögonkontroller. Lungor Spontanpneumothorax är ett inte alltför ovanligt gissel för patienterna. Detta är ju i och för sig inte direkt livshotande, men ofta mycket smärtsamt och kräver sjukhusvård. Det hindrar också den drabbade från att utföra vissa aktiviteter, t.ex. dykning. En person med Marfans syndrom ska absolut inte röka, då risken för emfysem är jättestor. Övrigt Gommen är hög och tänderna sitter ofta trångt, något som kan rättas till med tandställning. Patienterna har en tendens att få bråck, särskilt ljumskbråck, men detta går oftast bra att operera som vanligt. Striae är vanligt på huden, men detta har enbart kosmetisk betydelse. 18

19 Diagnos Diagnosens ställs med hjälp av ett antal kriterier, de så kallade Gent-kriterierna. Dessa är indelade i huvudkriterier och sidokriterier inom sju områden: hjärt-kärlsystemet, ögonen, skelletet, dura mater, hud och hinnor, lungorna och genetik. För att få diagnosen Marfan krävs att ett huvudkriterium är uppfyllt, inom två olika områden, och att ett tredje är inblandat. Genetisk testning är svår då varje familj har sin egen mutation och man därmed måste titta igenom hela genen. Detta har hittills bara gjorts i forskningssyfte, men kommer förmodligen snart att komma inom kliniken. Med en känd mutation blir det möjligt att testa andra i familjen som har en osäker diagnos och därmed avgöra om man ska följa dem med ekokardiografi och annat kliniskt. Även fosterdiagnostik skulle bli möjlig på detta sätt. Ett alternativ är att göra en kopplingsanalys för att se vilka som bär på det defekta anlaget. Detta kräver dock att det inom släkten finns några som säkert har sjukdomen och några som säkert är friska och att man kan ta blodprov på dem. Behandling Det finns ännu ingen botande behandling, men man vet mycket om hur man ska kontrollera och behandla de olika komplikationerna. Detta kan ske bl.a. med operation och medicinering. En person med Marfans syndrom går enligt ett speciellt program på kontroller hos olika specialister enligt nedan: Ortoped från födelsen årligen till 20 års ålder. Kardiolog från födelsen vartannat år till 11 års ålder, därefter årligen. Ögonläkare från födelsen till 6 mån, därefter årligen. Genetiker rådgivning då diagnosen ställs, sedan vid familjebildning. Patientfall Patienten som jag träffade var en man född -49. Han hade 3 barn varav två enäggstvillingar födda -85. Dessa två killar är mycket långa och smala och hade av husläkaren fått diagnosen Marfans syndrom. Mannen kom nu på remiss från husläkaren för rådgivning angående detta. Han kom själv på besöket då han inte velat oroa sina söner. Ingen annan i familjen hade liknande kroppsbyggnad, eventuellt hade killarnas mor överrörliga leder, med detta kan man ju ha ändå, och hon hade aldrig fått någon diagnos. Fadern var nu orolig för vad detta skulle innebära för tvillingarnas framtid, han hade själv läst om aortadissektioner, men ville absolut inte att tvillingarna skulle oroas med en massa kontroller. Han ville egentligen ha ett ok från doktorn att det inte var någon fara än så länge, tvillingarna hade varit på både ekokardiografi och ögonkontroll utan att man hittat något patologiskt. Vi talade länge om risken för kärlkomplikationer och att man inte kan utesluta att något händer under de närmsta åren trots att killarna ännu inte är så gamla. Till slut gick patienten med på att ordna regelbundna 19

20 hjärtkontroller om dock med något glesare intervall än vad som rekommenderas, detta i samråd med en kardiolog. Vi gick även igenom ärftligheten och att detta med stor sannolikhet rör sig om en nymutation. Patienten hade ändå inte tänkt skaffa några fler barn, men sönerna är givetvis välkomna att själva ta kontakt när det är aktuellt för dem. Möjligheten till genetisk testning diskuterades och patienten skulle ta med sig informationen hem och fundera på om de var intresserade. 22q11-deletionssyndromet / CATCH 22 Inledning Detta syndrom är en hopslagning av en mängd olika syndrom som visat sig bero på samma sak. DiGeorges syndrom beskrevs 1965 av barnläkaren Angeli DiGeorge från Philadelphia. Syndromet kännetecknas av en immunbrist p.g.a. underutveckling av thymus, hypokalcemi på grund av parathyreoideadysfunktion, hjärtfel och ett karakteristiskt utseende beskrev japanska barnläkare ett syndrom som de kallade Conotruncal anomaly face syndrome (CAFS). De drabbade barnen hade hjärtfel och ett karakteristiskt utseende beskrev logopeden Robert Shprintzen i New York ett syndrom med störd funktion av mjuka gommen, med eller utan gomspalt. Patienterna hade dessutom medfött hjärtfel, inlärningssvårigheter och ett karakteristiskt utseende. Han kallade syndromet velo-cardio-facialt syndrom (VCFS). I början av 90-talet upptäckte man att alla dessa syndrom orsakades av samma sak, en liten deletion på den långa armen av kromosom 22 22q11-deletion föreslogs att man skulle benämna syndromet CATCH 22, en akronym som står för: Cardiac anomaly Anomalous face Thymic hypoplasia Cleft palate Hypocalcemia 22 på kromosom 22 Detta är numera den mest använda benämningen i Sverige, men den har sina brister. Den säger mycket om det breda spektrumet av symptom, men missar de problem med inlärning och beteendekontroll som är så vanliga. Incidensen är inte helt klarlagd, man brukar dock räkna med att ungefär ett barn på föds med deletionen. Dock är kunskapen om syndromet relativt ny och det finns säkert många odiagnosticerade fall. 20

21 Ärftlighet Ungefär 90 % av fallen beror på en nymutation. Hos resten har mutationen ärvts på ett autosomalt dominant sätt. Deletionen är ca 1-2 megabaser stor och omfattar ca 25 gener och den kan påvisas med hjälp av FISH-teknik. Symptom Många organsystem kan drabbas vid CATCH 22. De vanligaste symptomen är medfödda hjärtfel, gomspalt och underutvecklad thymus och bisköldkörtlar vilket leder till försämrat immunförsvar respektive hypokalcemi. Även inlärningssvårigheter är vanliga. Det är dock viktigt att komma ihåg att olika individer har olika mycket symptom, även om deletionen till synes är identisk. En mor kan vara väldigt milt drabbad men få ett svårt sjukt barn, eller tvärtom. Det gör att det är svårt att ge råd om hur sjukt nästa barn riskerar att bli, samt hur prognosen för ett nyfött barn med deletionen är. Hjärtat Drygt hälften av patienterna har ett medfött hjärtfel. Ofta är utflödet från hjärtat drabbat. Några vanliga hjärtfel är coarctatio aortae, pulmonalisstenos, pulmonalisatresi, VSD och Fallots anomali. Dessa ger ofta symptom tidigt. Immunbrist Denna orsakas av en underutveckling av thymus. Immunbristen är oftast inte så allvarlig att patienten får livshotande infektioner, utan vanligen luftvägsinfektioner och öroninflammationer. Man ska dock vara försiktig med levande vacciner och blodtransfusioner på grund av en ökad risk för graft versus host -rekationer. Ofta kan immunbristen spontant förbättras och mer eller mindre normaliseras i förskole- och skolåldern. Hos en del patienter kvarstår den dock och hos dessa patienter finns en ökad risk att utveckla autoimmuna sjukdomar i vuxen ålder. Kalkbrist En hypoplasi/aplasi av parathyroidea ger låga kalciumvärden i blodet vilket leder till en skakighet och risk för muskelkramper. Även andra mer diffusa symptom kan orsakas av de låga kalciumvärdena, t.ex. muskelsvaghet, domningar, stickningar, oro, sömnsvårigheter och växtvärk. Parathormonbehovet är som störst för spädbarn, sedan sjunker det och kalciumbristen brukar därför korrigeras spontant, men kan vara latent och förvärras i stressituationer senare i livet. Psykiska symptom och inlärningsproblem Den psykiska och motoriska utvecklingen är ofta försenad och många börjar inte prata förrän i 2-3 årsåldern. Vanligen har patienten problem med både fin- och grovmotorik, men ibland kan det ena vara mer drabbat än det andra. Ungefär hälften av patienterna har en lindrig utvecklingsstörning, med en ojämn begåvningsprofil, där sådant som styrs från vänster hjärnhalva är mer utvecklat än det som styrs från höger. Även beteendeavvikelser är vanliga, ibland är de så uttalade att diagnosen ADHD kan ställas. Enstaka patienter har mer autistiska drag. Hos vuxna patienter med syndromet finns en överrepresentation av ångest och depressionstillstånd samt 21

22 manodepressivitet. Även schizofreni och schizofreniliknande tillstånd förekommer oftare än hos den övriga befolkningen. Gomspalt och bristande gomfunktion Vanligen finns en isolerad gomspalt eller submukös gomspalt. Oavsett om patienten har en spalt eller inte är det också vanligt med velofarynxinsufficiens vilket innebär att gomseglet inte täpper till riktigt tätt mellan mun- och näshålan. Små barn får då svårt att suga och äldre får ett otydligt nasalt tal som är typiskt för syndromet. Utseende Hos många patienter finns det karakteristiska utseendet med bl.a. platta kindben, speciella ytteröron, bred näsrot och korta ögonspringor. Andra missbildningar Många andra missbildningar finns beskrivna, men inte alla patienter har dessa. Klumpfot, urinvägsmissbildningar, skolios, lindrig hörselnedsättning och dåligt mineraliserad tandemalj är några. Behandling Många symptom kan ingå i syndrombilden och flera av dem kräver bedömning och handläggning av specialister. Det är t.ex. viktigt att patienter med hjärtfel följs av kardiologer, att immunbristen utreds ordentligt och att barnet får den hjälp och det stöd i sin utveckling som det behöver. Det blir lätt en massa personer inblandade och för att patienterna ska få bästa möjliga vård håller man på att utveckla ett team som kan hålla i samordningen och ett vårdprogram som kan följas så att man inte missar något. Patientfall Patienten som jag träffade var en liten pojke på 9 månader. Han var det första gemensamma barnet för föräldrarna, med mamman hade 3 flickor från ett tidigare förhållande. Den yngsta av dessa har en VSD som inte är opererad. Då pojken föddes hade han en Fallots tetrad som opererades i Lund. I samband med detta togs ett prov som visade en 22q11-deletion. Pojken hade tappat i tillväxt från -1/2 SD vid 1,5 mån ålder till -2 SD vid 6 mån ålder, men sedan dess följt denna kurva. Han var snarast tidigt utvecklad vad gäller motorik och ger en god psykosocial kontakt. Man har påbörjat utredning med bland annat ultraljud njurar och planerar ta prover på kalcium och infektionsparametrar. Han kom nu tillsammans med sina föräldrar för genetisk rådgivning. Under hela samtalet var pojken mycket livlig och satt still endast någon kort stund. Han hade även det för CATCH 22 karakteristiska utseendet. Föräldrarna var inte helt nöjda med den vård och det bemötande de fått hittills, de tyckte att ingen tagit riktigt ansvar för det hela och att man givit onödigt svartmålande information om kommande inlärningssvårigheter och liknande. De hade själva läst på en hel del på Internet och kände sig nu mer insatta i syndromet, men hade egentligen inte diskuterar det så mycket hemma. De ville inte att pojken skulle få en stämpel som annorlunda på sig från början och hade därför inte berättat något för hans storasyskon. Vi diskuterade kring detta och avvägningen mellan att säga för lite och för mycket. Vi 22

23 pratade även om syndromet i sig och vilka symptom som var mer eller mindre vanliga. Pojken hade ju ännu inte visat på någon utvecklingsförsening, snarare tvärtom. Möjligheten att ta prov på föräldrarna inför en eventuell ny graviditet berördes också och de beslöt att göra detta, så ett blodprov togs innan de gick därifrån. Analysen av detta är ännu inte klar. Tuberös scleros Inledning Ordet tuberös scleros betyder knölig förhårdnad och kommer av de förändringar i hjärnbarken som kan ses vid denna sjukdom. Sjukdomen beskrevs först 1880 av den franske läkaren Bourneville. Många olika förändringar i flera olika organ kan ses och sjukdomen är mycket varierande i sitt uttryck. En del personer har endast diskreta hudförändringar som enda symptom på sjukdomen, medan andra är mycket sjuka. Det går inte att förutsäga hur sjuk en person kommer att bli, en lindrigt sjuk mor kan få ett jättesjukt barn eller tvärtom. Det är svårt att säga den exakta incidensen för sjukdomen eftersom uttrycket varierar så kraftigt och många patienter aldrig får någon diagnos. Man brukar dock räkna med att ca 1 på nyfödda har svår tuberös scleros. Orsak Det finns minst två olika gener i vilka mutationer kan ge upphov till tuberös scleros. Den ena, TSC-1, sitter på kromosom 9 och den andra, TSC-2 sitter på kromosom 16. Ungefär hälften av de drabbade har förändringen på kromosom 9. Dock finns det några familjer där man inte hittar någon förändring vare sig i TSC-1 eller TSC-2, så förmodligen finns det ytterligare gener som man ännu inte har hittat. Ärftlighet Tuberös scleros ärvs på ett autosomalt dominant sätt, men minst 50 % av fallen beror på en nymutation. Symptom Tuberös scleros kan sätta sig i de flesta av kroppens organ. Det är vanligt att hjärnan, njurarna, hjärtat, ögonen, lungorna och huden drabbas. De mest påtagliga funktionsnedsättningarna är epilepsi, utvecklingsstörning och autism. Huden - Det är vanligt med depigmenterade vita fläckar. Dessa finns från födelsen men kan ibland vara svåra att se med blotta ögat. Då kan en 23

24 undersökning med hjälp av så kallat Woods ljus underlätta. Liknande depigmentering i form av vita hårtofsar, ögonfransar eller ögonbryn kan ses, men är inte patognomont för tuberös scleros. Angiofibrom i ansiktet, shagreen-fläckar (skrovliga, apelsinskalsliknande) på ländryggen och fibrom runt finger- och tånaglar är också förekommande. De sistnämnda uppträder vanligtvis först i vuxen ålder. Hjärnan Det som vanligtvis blir ett problem är tuberösa skleroshärdar och migrationsstörningar av nervcellerna. Detta kan ge upphov till utvecklingsstörning, epilepsi och autistiska drag. Subependymala noduli kan också ses, men dessa ger inga symptom. Alla dessa förändringar finns med från födelsen och ändrar sig inte därefter. Det man ska se upp med är jättecellsastrocytom som i sällsynta fall kan uppträda i främre delen av hjärnans vätskefyllda hålrum. Njurarna Den vanligaste förändringen på njurarna är angiomyolipom. Dessa ger oftast inga symptom, men kan i sällsynta fall omvandlas till cancer. Cystor kan också förekomma och dessa kan ge upphov till njursvikt och förhöjt blodtryck. Ögonen Hamartom kan finnas i ögats näthinna. De sitter ofta nära synnervens inträde, men ger sällan några synproblem. Näthinneavlossning och blödning är ovanligt, men värt att tänka på. På iris kan det liksom i huden finnas pigmentfattiga områden. Hjärtat Rhabdomyom är vanligt men ger sällan några problem, de brukar dessutom minska i storlek och antal med tiden. Lungorna Lymfangiomyomatos uppträder hos ett fåtal kvinnor efter puberteten. De syns på röntgen som bikakor och förändras inte över tiden. Symptom på dessa kan vara hosta och andningssvårigheter. Övriga organ Fibrom kan ses i tandköttet och i tändernas emalj kan ses små gropar. Polyper i colon kan ge blödningar. Cystor och hamartom kan finnas i skelett, lever, pankreas, binjurar och hos kvinnor i ovarier men ger sällan några symptom. Intellekt Den intellektuella förmågan varierar från normalbegåvning till grav utvecklingsstörning. Diagnos Diagnosen tuberös scleros ställs med hjälp av första- och andrahandskriterier där det gäller att ha minst två förstahandskriterier eller ett förstahands- och två andrahandskriterier: 24