Toxikologi, Farmakokinetik Management. Klinisk Fas I-IV. Vad är läkemedelskemi?

Transkript

1 Modern läkemedelsforskning Clas Sonesson Carlsson Research L äkemedelskemiska Avd.. Intern konkurrens Extern konkurrens In vitro screening In vivo screening Toxikologi, Farmakokinetik Management Allmän opinion, politik Klinisk Fas I-IV Vad är läkemedelskemi? Farmakologi Läkemedelskemi Molekulär och cellulär farmakologi Systemisk farmakologi Klinisk farmakologi Läkemedelskemi ( Medicinsk kemi Medicinal Chemistry Biomedicinal Chemistry ) rganisk kemi Biokemi Fysikalisk kemi Farmakologi Molekylärbiologi organisk kemi Analytisk kemi Immunologi Farmakokinetik Toxikilogi Matematik,Statistik Kristallografi, Spektroskopi Datorvetenskap Läkemedelskemi

2 GDKÄADE å r Kliniska prövningar Fas IV Kliniska prövningar Fas I-III Kemisk, farmakologisk och toxikologisk karaktärisering Fas 4 Klinik Preklinik Identifiering av kandidatsubstans Fas 3 Identifiering av kemiska ledtrådar Fas 2 Arbetshypotes Måldefinition Fas 1 Preklinisk Fas 1 Arbetshypotes Måldefinition Litteraturstudier Screeningmodeller? Lagerkemikalier? Cost-Benefit? Medicinska behov Klassiska sjukdomar ya sjukdomar ygamla sjukdomar Vetenskapliga möjligheter ya teorier och upptä ckter ya tekniker ya konkurrentläkemedel Biverkningar

3 Preklinisk Fas 2 Kemiska modifieringar aturprodukter ex. antibiotika efedrin etc. Identifiering av kemiska ledtrådar Endogena substanser ex. neurotransmittorer hormoner etc. Kända läkemedel eller farmakologiska verktyg Slumpen Analys av molekylära igenkänningsstä llen (receptorer etc.) igh throughput screening Combinatorial Chemistry Kemiska ledtrådar aturprodukter Pilbarksextrakt Glucose C 3 Salicin Effektivitet mot reumatisk feber visad 1874 Salicylsyra Metabolit av salicin Feberneds ättande Acetylsalicylsyra Mögelsvamp R Penicillin S C3 C 3 C 2 Ampicillin S C 3 C 3 C piumvallmo C 3 C3 3C C 3 3C C 3 C 3 C 3 3C C 3 C 3 Papaverin Spasmolytisk verkan Verapamil Kalciumflödesh ämmare Antiangina

4 Kemiska ledtrådar Endogena substanser C 3 C 3 C 3 Adrenalin _1900 C 3 Isoprenalin talet Propranolol 1960 talet C C C 3 Serotonin 3 C S Sumatriptan Antimigr än 3C Estradiol exoestrol Lika potent som Estradiol C 3 C Tamoxifen 3 Antiöstrogen Bröstcancerterapi Kemiska ledtrådar Kända läkemedel 2 Iproniacid. Antituberkulosmedel som gav h öjt stämningsl äge hos patienter Phenelzine MA- hämmare S C 3 Cl C 3 C 3 Clozapine Antipsykotikum lanzapine Konkurrerande antipsykotikum

5 Kemiska ledtrådar Analys av molekylära igenkänningsställen Receptor mapping yckel-yckelhålsprincipen (receptorproteiner, enzymer) Sökande efter minsta gemensamma nä mnare hos substanser som binder och strukturellt närliggande substanser som inte binder. Övertänkta modifieringar av nycklarna/substanserna ger en schematisk bild av bindningsstället. Bestämning av aminosyrasekvens hos målproteinet, följt av molekylmekaniska beräkningar. ( receptorproteiner, enzymer) Ger en något osäker bild av tertiärstrukturen och så ledes flera möjliga bilder av bindningsstället. Isolering av målproteinet och strukturbestämning genom röntgendiffraktion. (ittills nästan enbart enzymer) Ger en förh ållandevis säker bild av tertiärstrukturen och således en sä ker bild av bindningsstället. Kemiska ledtrådar Penicilliner Slumpen Fleming upptä cker 1928 mögelsvampstam som producerar ett antibakteriellt medel. Penicillin isoleras 1938 av Florey och Chain Penicillins struktur avslöjas av odgkins 1945 X S C 3 C 3 C Lokalanestetika Modifieringar Renframställning av kokain frå n kokablad (iemann 1860) Tungspetstest Kokain strukturbestäms (Willstätter 1895) 3 C Me 3 C C 3 Isogramine (Erdtman 1935) Tungspetstest 2 C 3 C 3 Prokain (Einhorn 1908) Lidokain (Löfgren 1946)

6 Kemiska ledtrådar Kombinatorisk kemi och igh throughput screening A B A C B A B C Klassisk syntes + Kombinatorisk syntes + C1 C2 C1 C1 C1 C1 C2 C2 C2 C2 Kombinatoriskt bibliotek igh throughput screening Kemisk ledtråd änsynstaganden vid optimering kemisk ledtråd Önskad verkan Bieffekter Upptag Farmakokinetik Farmakodynamik Metabolism Toxikologi Patent

7 (bserved) Preklinisk Fas 3 och 4 Klinik ID (Investigational ew Drug) Preklinik Identifiering av kandidatsubstans (CD) Förberedelse inför kliniska studier Utökad farmakologisk karaktärisering, Preliminär toxikologi Initiala aktivitetstester,screening, patentarbete Utvärdering av Struktur/ aktivitetssamband (Calculated) pk i pk i Kemiska modifieringar Br SC3 2 2 Kemisk ledtråd Kemiska modifieringar Karaktärisering av kemisk ledtråd, identifiering av essentiella funktionella grupper Lipofilicitet Jonbindande och syra-bas egenskaper, hydrofilicitet 2 Flexibilitet Vätebindande egenskaper Storlek Form

8 Flexibilitet, konformationer Kemiska modifieringar ypotetiskt fall, bindning till subtyp x av serotonin receptorerna Rigidifiering 2 2 Förändrad lipofilicitet Förändrad volym och form Förändrade syra -bas egenskaper C2C2C3 Finjustering av substituenter Br- F - C3S- C3C- Initiala aktivitetstester In vitro Receptorbindningsstudier (neuroreceptorer, hormonreceptorer) Enzymaktivitetstester In Vivo Biokemiska mätningar Probeteknik (kroppstemp, mikrodialys etc.) EEG, EKG Utökade tester In vitro Mer sofistikerade bindningsstudier (effektorsvar etc.) In Vivo Beteendemodeller Toxikologi Farmakokinetik

9 pk i pk (bserved) i Utvärdering av struktur-aktivitetssamband R 1 R 2 R3 Preparation av en homolog serie av föreningar med stort spann av den sökta aktiviteten Berä kning eller mätning av fysikokemiska variabler Mätning av biologiskt svar X-variabler Y Y Statistisk utvärdering Prediktiv Modell Prediktion S C3 (Calculated) C 3 Framställning av predikterad struktur Urvalskriterier för CD (Candidate drug) Biologisk aktivitet Tillräckligt potent? För potent? Bieffekter? Farmakokinetik ralt tillgänglig? Metaboliter? Toxikologi Akut toxicitet Terapeutisk bredd? Mutagenicitet? Framställningsmetoder Är strukturen möjlig att framställa industriellt? Patentskydd Är substansklassen patentskyddad? Är användandet av substansen för just denna indikation patentskyddad? ur länge finns patentskyddet?

10 Åtgärder efter val av CD, Förberedelse inför kliniska prövningar Storskalig syntes Kemisk karaktärisering Renhetskontroll Stabilitetstester (värme, ljus, kemisk) Formulering Beredningar tablettering Säkerhetsutvärdering Toxikologitester på fler djurslag Kroniska försök Mutagenicitet ogrann metabolismutvärdering Farmakologiska och toxikologiska tester av metaboliter Utvidgad farmakologi Farmakologiska försök på fler djurslag. Kroniska försök ID (Investigational ew Drug) KLIIK