Vetenskapligt underlag ino m barn och ungdomspsykiatrin avseende depressionsbehandling

Transkript

1 Vetenskapligt underlag ino m barn och ungdomspsykiatrin avseende depressionsbehandling Version Februari 2017 Göran Högberg med dr Sammanfattning: Det är en obetydlig effekt av SSRI vid depression hos unga. Det föreligger flera allvarliga biverkningar varav den ökade självmordsrisken är den allvarligaste. Denna risk är konstaterad i randomiserad kontrollerad studie (TADS) och den beräknas uppgå till cirka ett fullbordat självmord per tusen behandlade ungdomar. Det finns anledning att tro att psykoterapi kan vara till nytta men det är svårt att definitivt framhålla någon särskild metod. Somatiska aspekter är viktiga att beakta i utredningen. Nyttan kan inte bedömas uppväga risken vid medicinering med SSRI för barn och unga. Underlaget för denna sammanfattning presenteras i denna text. Innehållsförteckning Del 1.Kring depressionsdiagnos sid 2 Del 2. Psykoterapi sid 6 Del 3. Depression under graviditet och spädbarnstid sid 11 Del 4. Depressionsbehandling med SSRI för barn och ungdomar sid 16 Del 5. Verkningar av SSRI/nytta/behandlingseffekt sid 21 Del 6. Verkningar av SSRI/oönskade/ biverkningar sid 36 Del 7. Serotoninhypotesen samt svår depression sid 44 Del 8. Slutsats risk/nytta-balans sid 46 Del 9. Appendix Psykiska biverkningar av SSRI sid 54 1

2 Del 1. Kring depressionsdiagnosen Depressionsdiagnosen Det enkla svaret på den frågan är att depression är det som utfaller vid en viss summa på svaren på ett depressionsformulär. I själva verket är det betydligt mer knepigt. Olika skalor fångar olika saker, där finns element av somatiska symptom, handlingar, tankar, känslor i olika kombinationer. Vi kan alltså inte ens säga att olika depressionskalor fångar samma verklighet. De spänner över pionjären i psykologisk diagnostik Wundt s tre sektorer: belastning, passivitet och missmod [Wundt 1907] Olika element i depressionsskalor är ointresse, olust, trötthet, pessimism, sömn, ensamhetskänsla, värdelöshetskänsla, vemod, energilöshet, dålig aptit, irritabilitet, långsamhet, hopplöshetskänsla, självmordstankar, för mycket sömn, för litet sömn, dålig koncentration. Är då depression en entydig sjukdom, ett entydigt kliniskt fenomen, eller är det en diagnos som är ett paraply för en serie olika tillstånd, orsakerna varierar och därmed behandlingen? Om det finns flera undergrupper med olika genes så följer sannolikt även att olika behandlingsmetoder gäller för olika undergrupper. Vi kan se några tillstånd som kan leda till depression, eller åtminstone några av de ingående symptomen : Neurologiska tillstånd: hjärnpåverkan efter strålning och operation vid tumörsjukdomar, och neurodegenerativa sjukdomar. 2

3 Infektionssjukdomar: Efter mononukelos, postencephalit, pågående borreliainfektion, samt möjligen hittills okända infektiösa agens som leder till exvis autoimmuna reaktioner i form av encephalit varianter. Efter hjärnskakning (commotio). Toxoplasmos har föreslagits relaterat till suicidalitet. Här kan vi förvänta oss ny kunskap. Brist och näringssjukdomar: glutenintolerans, järnbrist, folsyrabrist, D-vitaminbrist; och säkert mer som inte känner till. Vad gäller D-vitaminbrist och eventuell påverkan på några element av depressionstillståndet har jag genomfört en fallserie samt skrivit en översikt [Högberg 2011, 2012]. Ett index som representerar de variabler som blev signifikant förbättrade efter supplementering med D- vitamin hos deprimerade ungdomar med brist på D-vitamin kan beställas av mig. D-vitamin är viktigt för fungerande immunsystem. Motion har visat sig förbättra depression det vill säga brist på motion är förenat med depression [Schuch 2016]. Diet med nyttig mat har visat sig hjälpa vid depression [Jacka 2017]. Det finns en teori om att tarmfloran av bakterier kan påverkas negativ med felaktig kost och att en låggradig kronisk inflammation kan påverka depressionssymptom, som ju kan likartade med sjukdomssymptom vid inflammation. Kroppsliga sjukdomar och handikapp (som livsomständigheter): kronisk smärta (exvis barnreumatism), inflammatoriska tarmsjukdomar. Påverkan av psykotropa substanser. Till detta kommer genetisk variabilitet, polymorfism, epigenetik, samt att depression brukar delas upp i lätt, medelsvår och allvarlig. Livshändelser, livsomständigheter (situationsbetingade): svår sorg, långdragen posttraumatisk stress, konflikter och separation i en kärleksrelation, byte av vårdform, aktuell stress som föräldrakonflikter, mobbing i skolan, misslyckande socialt och skolmässigt, byte och svårigheter i social grupp (exvis efter att tvinga sluta med en tidigare uppslukande idrott), existentiell kris, identitetskris. Exempelvis hittade jag i en serie med svår deprimerade och suicidala och/eller självskadande ungdomar svåra tidigare trauman som framkom först under behandlingen [Högberg 2008, Högberg 2011]. De flesta fallen är situational [Garland 1995]. I en långtidsuppföljning av ungdomar med självmordstankar så visade det sig att 75% klingade av utan allvarliga följder medan en mindre grupp utvecklade allt svårare problem och fick psykiska problem som vuxna. Denna grupp hade följder av traumatiska händelser och där fanns alltså en stark komponent av kronisk traumareaktion [Goldston 2016] 3

4 Slutsats: Mycket talar för att depressionsdiagnosen är att betrakta som en paraply-diagnos och att det därmed finns en stor mängd av undergrupper och variationer, vilket gör det vanskligt med enhetliga riktlinjer av kokbokskaraktär ( bedside ). Det finns författare som hävdar att depression är en så att säga final common pathway för inflammatorisk reaktion av olika orsaker, från infektion till kronisk eller akut stress; då via stressystemet som påverkar immunsystemet. Det verkar alltså som om mycket kring depression kommer att ske inom området psyko-neuro-immunologi [Miller 2015] De flesta fallen inom barn och ungdomspsykiatrin är situationsbetingade och svarar då mest på psykosociala åtgärder av olika slag, där det gemensamma draget är regelbunden, intresserad och vänlig mänsklig kontakt. Det finns en grupp på cirka 25% av ungdomar med självmordstankar som har en allvarlig prognos och som ofta är förbundna med långvariga traumareaktioner. Det är denna grupp psykiatrin måste fokusera på och här behövs sannolikt en kombinationsbehandling där traumabearbetning är en central del. Jag bedömer att många av dessa tillstånd börjar som ångesttillstånd, varför en tidig behandling av ångest hos mindre barn kan verka förebyggande. Referenser del 1 Carlberg M. Pillret. En berättelse om depressioner och doktorer, forskare och Freud, människor och marknader. Nordstedt 2008, isbn Garland, Weiss, Lewinson, Clarke, Seely, Rohde. Subgroups of adolescent depression. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 1995;34: Goldston, D., B., Erkanli, A., Daniel, S., S., Heilbron, N., Weller, B., E., Doyle, O. (2016). Developmental trajectories of suicidal thoughts and behaviors from adolescence through adulthood. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 55(5), Jacka, O Neil, Opie, Itsipoulos et al. a randomized controlled trial of dietary improvement for adults with major depression (the SMILES trial). BMC Medicine 2017;15:23 doi /s y Healy D. Manufacturing consensus. Culture, Medicine and Psychiatry 2006; 30: Healy D. Trussed in evidence? Ambiguities at the interface between clinical evidence and clinical practice. Transcultural Psychiatry 2009;46: Högberg, Gustavsson, Hällström, Klawitter, Peterson. Depressed adolescents in a case-series were low in vitamin D and depression was ameliorated by vitamin D supplementation. Acta Paediatrica 2012, DOI: /j x Högberg, Bech, Hällström, Petersson. Does vitamin D play a role in depression? A review of clinical, epidemiological and biological studies. Current Nutrition & Food Science, in press. 4

5 Högberg G &Hällström T. Active multimodal psychotherapy in children and adolescents with suicidality: description, evaluation and their clinical profil. Clinical Child Psychology and Psychiatry 2008;13: Högberg, Nardo, Hällström, Pagani. Affective psychotherapy in post-traumatic reactions guided by affective neuroscience: memory reconsolidation and play. Psychology research and Behaviour management 2011;4:1-10. IOM, Institute of Medicine: Treatment of PTSD: an assessment of the evidence. Report Brief Intervju.Sjukhusläkaren 2013; nr 4: Miller AH & Raison CL. The role of inflammation in depression: from evolutionary imperative to modern treatment target. Nature Reviews/Immunology 20166;16: Doi: /nri Schuch FB, Vancamprt, Richards et al. Exercise as a treatment for depression: a meta-analysis adjusting for publication bias. Journal of Psychiatric research 2016;77: Timimi S. Child Psychiatry and its relationship with the pharmaceutical industry: theoretical and practival issues. Editorial. Advances in Psychiatric 2008;14: 3-9 doi /apt.bp Wundt W. Outlines of psychology. Leipzig

6 Del 2.Psykoterapi EMA föreskriver: med psykoterapi, det vill säga EMA specificerar inte vilken form av psykoterapi som skall rekommenderas. Finns det verkligen kunskap som säger att just den formen av psykoterapi fungerar just för patienter med denna diagnos? Vad gäller det breda begreppet depression kan vi verkligen vara tveksamma. Vad vet vi? 1. Studier i psykoterapi som jämför en aktiv behandling med vänteliste-kontroll får bättre resultat är väntelista, men inte i jämförelse med annan aktiv behandling eller aktiv placebo, det vill säga en placebo-behandling. Placeboproblemet är stort i psykoterapiforskning [Kazdin 1976,Baskin 2003, Wampold 2005]. Detta betyder att alla studier som enbart jämför med väntelista måste strykas vad gäller bedömning vilken psykoterapi som är bättre än någon annan. Matchning av patient, behandlare, behandling och stadium i förändringsprocess. 2. Aktiv matchning av preferenser från patienter med kompetens och egenskaper hos psykoterapeuten, teknik samt stadium i förändringsprocess, har visat sig ge en behandlingseffekt,effect-size, om 0,8, vilket är en god effektstorlek [Duncan 2010, Proschaska2010, Norcross 2010] Slutsatsen av detta är att matchning bör stödjas, detta innebär relativt täta mätningar av behandlingsutfallet, samt återkommande feedback från patienterna på behandlingen, samt återkommande analys av stadium i förändringsprocess. Vidare leder förståelsen för betydelsen av matchning, rätt psykoterapi för rätt patient, att det bör finnas ett stort utbud av olika slags psykoterapier, inte bara finnas en behandling för en diagnos. Vidare bör metoderna anpassas efter stadium i förändringsprocess (process of change). Lek och skapande Psykoterapiformer som bygger på kreativgestaltning i olika former, från bild, foto, film drama, psykodrama, docklek, dans, inre bildskapande som skapande imagination etc har en god potential att fungera med barn och ungdomar. Det kan noteras att i många länder har metoder som psykodrama, hypnos, dramaterapi, lekterapi och andra lekliknande psykoterapiformer en given roll inom barn och ungdomspsykiatrin. KBT saknar signifikant bättre resultat än andra metoder. 6

7 Det är till exempel ingen evidens för god behandlingseffekt av KBT vid depression. I den omfattande studien av deprimerade ungdomar Treatment of Adolescent Depression Study (TADS) med 439 deprimerade ungdomar hade KBT sämre effekt än placebo [Kennard 2006]. I en engelsk studie med 208 ungdomar fick hälften sedvanlig behandling samt medicin och den andra hälften förutom detta även KBT-behandling. Det blev ingen skillnad mellan grupperna vad gäller behandlingsresultatet [Goodyear 2007]. I en senare studie av Goodyear [2017], jämfördes tre behandlingar: (1) kort psykosocial intervention (n=158), (2) KBT (n=155); (3) kort psykoanalytisk terapi (n=157). Detta var alltså en stor undersökning. Efter 9 månader visade det sig att det inte var någon skillnad mellan grupperna. Slutsatsen är att en kort psykosocial intervention är till god nytta, i samma omfattning som KBT eller kort psykoanalytisk terapi. Denna intervention bestod av målinriktad aktivitet, förbättring av relationer samt arbete med föräldrarna och familjerna [Trowell 2007]. En meta-analys av 15 randomiserade kontrollerade studier där KBT jämfördes med en adekvat kontrollgrupp i form av aktiv placebo visade en effektstorlek på 0,24 [Weiss 2006]. En effektstorlek på 0,2 motsvarar en liten skillnad mellan grupperna, en effektstorlek på 0,5 en måttlig skillnad och 0,8 en stor skillnad [Cohen 1977]. Samma resultat visade en meta-analys, en genomgång av flera studier, vad gäller kombination av KBT och SSRI, det vill säga det fanns ingen fördel, möjligen för de första 12 veckorna men inte sedan [Dubicka 2010]. I en meta-analys konstaterades att det inte finns skillnader mellan aktiva trovärdiga behandlingar av olika typ i behandling a ångest och depression hos barn. Resultatet visade att Dodo-fågelns svar från Alice i Underlandet stämde: Alla har vunnit och alla skall ha priser vad gällde jämförelse mellan olika trovärdiga psykoterapier [Spielmans 2007]. Övrigt, inklusive allegiance En välgjord europeisk multicenterstudie visade mycket goda resultat med individuell psykodynamisk psykoterapi och med familjeterapi vid barndepression (9-15 år) [Trowell 2007]. Även en specifik familjeterapiform som ABFT har i studier visat effekt. Och det utvecklas nytt allteftersom; på en riksstämma presenterades goda resultat av dansgrupp för ungdomar med psykosomatiska besvär, från behandlingshem kommer berättelser om goda resultat för svårt störda ungdomar med häst-terapi; i Skellefteå allmän psykiatri finns häst-terapeutisk enhet, i Finland kan barn och ungdomspsykiatrin på sina ställen remittera till häst-terapi. Ordentlig motion minst tre gånger i veckan har hos vuxna visat sig minska depressiva symptom. 7

8 Vad gäller konceptualisering kommer synen på rädslespektrum-tillstånd ; från enkla fobier till svårare fobier, över panikångest, generaliserade ångest, PTSD, depression ( den delen som ar situationsbetingad, historiskt/aktuellt), dissociation, sömnstörningar, dissociativ psykos. Då blir mer generalla terapimodeller inriktade på rädslereaktioner centrala.( Högberg). Vad gäller psykoterapi vid olika ångesstörningar har KBT bättre effekt än väntelistekontroll men inte bättre effekt när det jämförs med andra aktiva behandlingar [James 2013]. Sammanfattning: Det finns många former av psykoterapi som kan hjälpa vid depression. Både individuellt, med familjen och i grupp. Detta är ett utvecklingsområde och behandlingarna kommer säkert att förbättras, och nya effektiva behandlingar kommer att utvecklas. För att kunna säga något om forskningsevidens så kan inte studier med väntelistekontroll användas Det viktiga är att utvärdera att behandlingen fungerar, att ha en bred syn på olika möjligheter, och vid behov förändra behandlingen så att den hjälper patienten. Ovanstående resonemang gäller även för behandling av ångeststörningar Referenser del 2 Cohen J. Statistical Power Analysis for Behavioral Sciences. New York: New York Academic press; Dubicka B, Elvins R, Rolberts C et al. Combined treatment with cognitive-behavioural therapy in adolescent depression: meta-analysis. The British Journal ofpsychiatry 2010;197: Duncan BL, Hubble MA, Miller SD The heart and soul of change: What works in therapy. Washington, DC: American Psychological Association. Goodyer I, Dubicka B, Wilkinson P, Kelvin R, Roberts C, Byford S, et al. Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and routine specialist care with and without cognitive behaviour therapy in adolescents with major depression: randomised controlled trial. BMJ.2007;335:142. Goodyer, I. M., Reynolds, S., Barrett, B., Byford, S., Dubicka, B., Hill, J., Midgley, N. (2016). Cognitive behavioural therapy and short-term psychoanalytical psychotherapy versus a brief psychosocial intervention in adolescents with unipolar major depressive disorder (IMPACT ): a 8

9 multicentre, pragmatic, observer-blind, randomised controlled superiority trial. The Lancet Psychiatry, 0366(16), doi: /s (16) James AC, James G, Cowdrey FA et al. Cognitive behavioral thrapy for anxiety disorders in children and adolescents. Cochrane Database Syst Rev 2013;19(4) Kennard B, Silva S, Vitiello B, Curry J, Kratochvil C, Simons A, et al. Remission and residual symptoms after short-term treatment in the treatment of adolescents with depression study (TADS).Journal of the American Academy of child and Adolescent Psychiatry 2006;45: McLeod J.Taking allegiance seriously implications for research policy and practice. European Journal of Psychotherapy and Counselling 2010;12: Miller S, Wampold B, Varhely K. Direct comparisons of treatment modalities for youth disorders: a meta-analysis. Psychotherapy Research 2008;18:5-14. Norcross Krebs Prochaska. Stages of change. Journal of Clinical Psychology: in Session 2010;67: Prochaska JO & Norcross JC Systems of psychotherapy: a transtheoretical analysis. Pacific Grove, California: Brook/Cole. Baskin TW, Tierney SC, Minami T, Wampold BE. Establishing specificity in psychotherapy: a metaanalysis of structural equivalence of placebo control. J Consult Clin Psychol. 2003;71: Kazdin AE, Wilcoxon LA. Systematic desensitization and nonspecific treatment effects:methodological evaluation. Psychological Bulletin.1976;83: Spielmans GI, Pasek LF, McFall JP. What are the active ingredients in cognitive and behavioural psychotherapy for anxious and depressed children? A meta-analytic review. Clinical Psychology Review 2007;27: Trowell J, Joffe I, Vampbell J et al. childhood depression: a place for psychotherapy. European Child and Adolescent Psychiatry 2007;16: Wampold BE, Minami T, Tierney SC, Baskin TW, Bhati KS. The placebo is powerful: estimating placebo effects in medicine and psychotherapy from randomized clinical trials. Journal of clinical Psychology 2005;61: Weiss JR, McCarty CA, Valeri SM. Effects of psychotherapy for depression in children and adolescents: a meta-analysis. Psychol Bull. 2006;132: Winter DA. Editorial. European Journal of Psychotherapy and Counselling, 2010;12:3-9. 9

10 Goodyer, I. M., Reynolds, S., Barrett, B., Byford, S., Dubicka, B., Hill, J., Midgley, N. (2016). Cognitive behavioural therapy and short-term psychoanalytical psychotherapy versus a brief psychosocial intervention in adolescents with unipolar major depressive disorder (IMPACT ): a multicentre, pragmatic, observer-blind, randomised controlled superiority trial. The Lancet Psychiatry, 0366(16), doi: /s (16)

11 Del 3. Depression under graviditet och spädbarnstid Barnpsykiatrin har ibland ett ansvar för barnet från befruktningen till 18 år, det vill säga vi har verksamhet för gravida kvinnor, vi har spädbarnsverksamhet. Psykosociala åtgärder Denna tid är viktig för insatser för livsstilsförändringar, psykoterapeutisk påverkan och även för relationsförändringar. Det finns exempelvis forskning som visar att bra psykosocialt stöd hos riskmödrar(avseenden sociala och psykiska och missbruksproblem) under denna tid hade en avgörande betydelse för den senare föräldraförmågan och förmågan att ta emot olika sorters stöd. Vi kan alltså säga att psykosociala insatser som psykoterapi och par/familjeterapi, graviditetsstöd etc är av stor betydelse under en kritisk första tid i barnets utveckling. Psykofarmaka, fokus på SSRI under denna tid. Hjärnans utveckling i fostertiden är starkt knuten till serotonin vilket ger en varningssignal avseende manipulation av serotonin med psykotropa substanser. Forskning visar bland annat: Hos människor: Det finns en ökad risk vid födelsen för persistent pulmonell hypertension hos det nyfödda barnet (PPHN) (dödsrisk, 6-faldigt ökad risk, står nu i FASS texten för sertralin). [Chambers 2006]. En metaanalys visade risk på 2,9-3,5 per 1000 födda vilket är en hög siffra för så allvarlig biverkning [Grigoriadis]. Det finns en ökad risk för att barnen föds mindre, föds för tidigt, och med andningsproblem [Oberlander 2006]. Barnen föds för tidigt och har beteendeförändringar [Zeskind 2004]. Det finns en cirka fördubblad frekvens för missbildningar, speciellt hjärtmissbildning. [Oberlander 2008, Kornum 2010] Det föreligger en fördubblad frekvens för spontan abort. [Nakhai-Pour 2010] Barnen till deprimerade mödrar som tagit SSRI under graviditeten föds med mindre hjärna i jämförelse med barn till deprimerade mödrar som inte tagit SSRI och har ökad frekvens för tidig födsel, prematuritet. [Marroun 2012] Neuroutvecklingsskador ses i ökad utsträckning hos barn till mammor som tagit SSRI under graviditet, sådant som språkutveckling, kommunikationsförmåga, depression och olika element av vad som kan rymmas under begrepp som autism och neuroutvecklingsstörning [ Croen 2011, Heli 2016, Brown 2016, Healy 2016] 11

12 Den ökade blödningsrisken som SSRI ger äventyrar både modens och fostrets hälsa. [Meijer 2004]] Likgiltighetssyndrom som effekt av SSRI kan ge en försämrad mor/barn kontakt under nyföddhetstiden [Price 2009]. Hos djur (prekliniskt): Marsvin exponerade för fluoxetin under fosterlivet visade som vuxna förändrade serotonin-system (smärtkänslighet) [Vartazarmian 2004] Det finns många studier på råttor och ofta förekommande är att råttorna uppvisar neonatal antidepressant syndrome ( NADES). Exponering för SSRI under fostertiden eller i tidig ålder gav beteendeförändringar i vuxen ålder så som ökat sockersug, minskad sexuell aktivitet, ökad ångestbenägenhet, förändrad sömn. Exponering för fluoxetin i vuxen ålder gav inte dessa förändringar. [Ansorge 2004, Maciag 2006, Boroue 2007]. Mösspojkar som exponerats för fluoxetin under fostertiden hade sämre sexualdrift som fullvuxna [Goueva 2008]. Ökad ångest, minskad smärttröskel, ökat depressionbeteende, lägre sexuell aktivitet, försämrad perception och autismliknande beteende är sådant som observerats hos vuxna möss efter tidig exponering av SSRI-preparat [Kepser, 2014]. Möss som exponerats för SSRI som foster visade försämrade nervceller i hjärnbarken med en onormal cell-arkitektur [Smit-Rigter]. Vid försök grodor visades att serotoninsystem i hypothalamus blev förändrade och forskarna drog slutsatsen att den växande hjärnans utveckling av serotoninsystem är mycket känslig för påverkan av exponering med SSRI. Hypothalamus styr viktiga biologiska funktioner samt känsloreaktioner [Berg 2013]. I en översikt visade Olivier [2011] att fluoxetinexponering under fostertid och tonårstid för både möss och råttor i många fall ledde till tecken på ökad ångest och depression hos de vuxna djuren. Iñiguez [2015] visade att möss som exponerats för fluoxetin under tonårstiden fick ökat kokainsug som vuxna möss. Slutsats: För gravida och mammor/pappor under den första tiden rekommenderas psykosociala åtgärder. Vid depression krävs breda terapeutiska och sociala insats-möjligheter. Jag anser att dessa insatser kan 12

13 förstärkas och bli förbättrade genom metodutveckling. Bra psykosociala insatser under fostertid och det första året kan ha avgörande betydelse för barnets utveckling senare. SSRI preparat kan inte rekommenderas under graviditet på grund av klara indikationer på allvarliga biverkningar i studier på människor samt risk för negativ påverkan på den vuxna individens hjärna från SSRI exponering i fosterlivet (djurstudier). Djurstudier är svåra att utvärdera men ger ändå mycket allvarliga varningssignaler om psykiska långtidseffekter av exponering för SSRI. Om SSRI ändå övervägs måste föräldrarna informeras om dessa risker för barnet. Vården bör ha program för avgiftning från psykotropa substanser innan och under graviditet. Referenser del 3. Ansorge MS, Zhou M, Lira A et al. Early-life blockade of the 5-HT transporter alters emotional behavior in adult mice. Science 2004;306: Berg C, Backström T, Winberg S et al. Developmental exposure to fluoxetine modulates the serotonin system in hypothalamus. PLOS-ONE. 2013;8:1-7. Boroue X, Chen J, Condron BG. Developmental effects of SSRIs: lessons learned from animal studies. International Journal of Developmental Neuroscience 2007;25: Brown AS, Gyllenberg D, Malm H et al. Association of selective serotonin reuptake inhibitor exposure during pregnancy with speech, scholastic, and motor disorders in offspring. JAMA Psychiatry 2016, doi:101001/jamapsychaitry Chambers CD, Hernandez-Diaz S, Van Marter LJ, et al. Selective serotonin-reuptake inhibitors and risk of persistent pulmonary hypertension of the newborn. New England Journal of Medicine 2006;354: Lisa A. Croen, PhD; Judith K. Grether, PhD; Cathleen K. Yoshida, MS; et al Roxana Odouli, MSPH; Victoria Hendrick, MD Antidepressant Use During Pregnancy and Childhood Autism Spectrum Disorders. Arch Gen Psychiatry. 2011;68(11): doi: /archgenpsychiatry Gouvea TS, Morimoto HK, defaria MJSS et al. Maternal exposure to the antidepressant fluoxetine impairs sexual motivation in adult male mice. Pharmacology, Biochemistry and Behavior 2008;90: Grigoriadis S, VonderPorten EH, Mamisashvili L, et al. Prenatal exposure to antidepressants and persistent pulmonary hypertension of the newborn: systematic review and meta-analysis. BMJ 2013;348:f

14 Hadjikhani N. Serotonin, pregnancy and increased autism prevalence: is there a link? Medical Hypotheses 2010;74: Healy D, Le Noury J, Mangin D. Links between serotonin reuptake inhibition during pregnancy and neurodevelopmental delay/spectrum disorders: A systematic review of epidemiological and physiological evidence. International journal of Risk & Safety in Medicine 2016;28: Iñiguez SD, Riggs LM, Nieto SJ et al. Fluoxetine exposure during adolescence increases preference for cocaine in adulthood. Sci.Rep 2015;5: Doi: /srep15009 Kepser LJ, Homberg JR. The neurodevelopmental effects of serotonin: a behavioural perspective. Behavioural Brain research 2014.dx.doi.org/ /j.bbr Kornum JB, Nielsen RB, Mortensen PB, Nörgard M. Use of selective serotonin-reuptake inhibitors during early preganancy and risk of congenital malformations: updated analysis. Clinical Epidemiology 2010;9:29-36 Maciag D, Coppinger D Paul IA. Evidence that the deficit in sexual behavior in adult rats neonatally exposed to citalopram is a consequence of 6-HT1 receptor stimulation during development. Brain research 2006;1125: Malm H, Brown AS, Gissler M et al. Gestational exposure to selective serotonin reuptake inhibitors and offspring psychiatric disorders: a national register-based study. Journal of the America academy of Child and Adolescent Psychaitry 2016;55: Marroun HE, Jaddoe VW, Hudziak JJ et al. Maternal use of selective serotonin reuptake inhibitors, fetal growth, and risk of adverse birth outcomes. Archives of general Psychiatry 2012;69: Nakhai-Pour HR, Broy P, Berard A. Use of antidepressant during pregnancy and the risk of spontaneous abortion. CMAJ 2010;182:1031 Oberlander TE, Warburton W, Misri S, et al. Major congenital malformations following prenatal exposure to serotonin reuptake inhibitors and benzodiazepines using population-based health data. Birth Defects Research 2008;83: Oberlander TF, Warburton W, Misri S, et al. Neonatal outcomes after prenatal exposure to selective serotonin reuptake inhibitor antidepressants and maternal depression using population-based linked health data. Archives of general Psychiatry 2006;63: Olivier JDA, Blom T, Arentsen T, Homberg JR. The age-dependent effects of selective serotonin reuptake inhibitors in humans and rodents: a review. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 2011;35:

15 Price J, Cole V, Goodwin GM. Emotional side-effects of selective serotonin reuptake inhibitors: qualitative study. The British Journal of Psychiatry 2009;195: Smit-Rigter LA, Noorlander CW, Oerthel L et al. Prenatal fluoxetine exposure induces life-long serotonin 5-HT3 receptor-dependent cortical abnormalities and anxiety-like behavior. Neuropharmacology 2011;62: Vartazarmian R, Malik S, baker GB, BoksaP.Long-term effects of fluoxetine or vehicle administration during pregnancy on behavioural outcomes in guinea pig offspring. Psychopharmacology Zeskind PS, Stephens LE. Maternal selective serotonin reuptake inhibitor use during pregnancy and newborn neurobehaivor.obstetricalgynecological Survey 2004;59:

16 Del 4. Depressionsbehandling med SSRI för deprimerade barn och ungdomar, inledning. Tidigare riktlinjer Frågan om SSRI-medicinering vid depression hos barn och unga är kontroversiell. Vad gäller godkännande hos läkemedelsverk gäller inom EU att den högsta instansen är EMA (European Medicines Agency). Normalt så blir ett läkemedel godkänt av ett nationellt läkemedelsverk och sedan blir det automatiskt godkänt i hela EU. Undantag för denna procedur gäller om något nationellt läkemedelsverk inte godkänner ett aktuellt preparat. Då blir godkännandeprocessen hänskjuten till den centrala instansen EMA, vars utlåtanden sedan gäller i hela EU. För SSRI till barn och unga gällde att de Holländska och Franska läkemedelsverken inte ville ge ett godkännande. Så här skrev det Holländska läkemedelsverket (2005) som hade ett utredningsuppdrag i frågan. It is not recommended to grant an indication to fluoxetine for the treatment of depression in children and adolescents because the benefit/risk balance in the claimed indication is deemed negative In the face of the limited efficacy results, safety concerns are all the more salient. Increased risk for suicide related behaviours emerged as the most concerning safety finding from the clinical trials. Other safety concerns include effects on growth and sexual maturation including effects on fertility, and effects on cognitive and emotional development Nåväl, EMA släppte ändå igenom ett godkännande av enbart fluoxetin för deprimerade barn och unga. Så här är kärnan i deras rekommendation. Det är den som rimligen har högst rank vad gäller olika rekommendationer, eftersom den var en slags Europeisk kompromiss i en högst kontroversiell fråga: vid studier på barn och ungdomar med måttliga till svåra depressioner påvisades en blygsam men positiv effekt Utvidgad indikation: Barn och vuxna som är 8 år och äldre: Måttlig till allvarlig egentlig depressionsepisod om depressionen inte svarar på psykoterapi efter 4-6 behandlingstillfällen. Behandling med antidepressiva läkemedel bör endast erbjudas barn eller ungdomar med måttlig till svår depression i kombination med psykoterapi. Begynnelsedosen är 10 mg per dag efter en till två veckor kan dosen ökas till 20 mg per dag. Erfarenhet från kliniska studier med doser större än 20 mg per dag är ringa. Det finns endast begränsad erfarenhet av behandling längre tid än 9 veckor. Hos barn som svarar på behandlingen bör behovet av fortsatt behandling bedömas efter 6 månader Om ingen klinisk förbättring uppnås inom 9 veckor bör behandlingen omprövas Den svenska socialstyrelsen skriver i sina riktlinjer (2010), bakom vilka står vår profession i form av en utvald grupp barnpsykiater: 16

17 Vid medelsvår egentlig depression bör hälso och sjukvården erbjuda barn och ungdomar läkemedelsbehandling med antidepressiva (SSRI) Man har alltså strukit EMA s krav på psykoterapi innan man sätter in SSRI, Socialstyrelsens barnpsykiatriska experter strök även kravet från EMA på samtidig pågående psykoterapi under medicinering. Om att medicinera ett växande organ, hjärnan När vi talar om psykotropa substanser till barn och ungdomar så måste vi utgå från att det handlar om påverkan på ett växande organ [Giedd 2008]. Hjärnan utvecklas och mognar under hela barndomen och ungdomen, det är som en förlängd fosterperiod för hjärnan, därför föreligger en risk för teratogena skador. Vi vet från tidiga påverkan av exempelvis alkohol och nikotin att de barn som börjar tidiga får svårare att sluta med dessa droger när de är vuxna och att tidigt cannabismiss bruk anses vara allvarligt för hjärnans utveckling. [Chambers 2003, Bossom 2010]. Preklinisk forskning, det vill säga djurförsök, visar risk för kronisk negativ påverkan i vuxenålder av SSRI-exponering under tonårstid [Steiner 2014, Iñiguez 2015] Hjärnan är ett oändligt komplicerat organ med samverkande system i olika balans och återkopplingsmekanismer. Ett farmkologiskt ingrepp i dessa balansprocesser riskerar att leda till kroniska regleringsförändringar. Enligt min mening bör vi se på barnets hjärna som en känslig ekologisk miljö där kemisk påverkan utifrån bör hållas så liten som möjligt. Det gäller alla psykotropa substanser som nikotin, alkohol, cannabis, kokain, amfetamin, metylfenidat, neuroleptika, SSRI preparat etc. Alla psykotropa substanser påverkar hjärnans balanssystem och med en växande hjärna finns det klara risker för kroniska förändringar som leder till negativa psykiska effekter i vuxen ålder. Vad vet vi om långtidseffekter på den växande hjärnan? Det är till exempel beskrivet hur den serotoninpåverkande psykotropa substansen MDMA, ecstacy, kan leda till försämrad funktion i serotoninsystemet två år efter intaget [Di Lorio 2012]. Vid en enkeldos SSRI minskar serotoninhalten i hjärnan hos människa och apa [Nord 2013] Serotonintransportsystemet nedregleras efter några veckor hos människor vid behandling med SSRIpreparat [Murphy, 2008], det är en öppen fråga om det kan uppkomma en kronisk nedreglering. Samma resultat med kraftig nedreglering av serotoninsystemet vid SSRI-behandling rapporteras av White [2005]. Cirka 80 % av receptorerna för SERT (serotonintransportören) försvinner vid SSRImedicinering mer än tre veckor [Benmansour 2002]. Vad är innebörden av detta? Är det detta som förklarar anhedonin, likgiltigheten, som uppkommer av SSRI medicinering? Vad leder denna nedreglering till på sikt? Detta är mycket stora frågetecken kring hur SSRI egentligen påverkar hjärnans serotoninsystem, både på kort och lång sikt. 17

18 Serotoninsystemet och SSRI Serotonin förekommer i många fysiologiska system hos människan och medicinering med substanser som påverkar serotonin-systemen får därför omfattande verkningar. Jag beskriver först den mekanism som förefaller vara den huvudsakliga vad gäller påverkan på psyket, sedan gör jag en genomgång av studier vad gäller behandlingseffekt vid depression och slutligen en genomgång av negativa oönskade verkningar. Verkningsmekanism stänger av känslor anhedoni-likgiltighet SSRI minskar känslor. Kan vara den positiva effekten att negativa känslor minskar. Samtidigt påverkas positiva känslor så att även de minskar, det vill säga att SSRI har en anhedoni-effekt [Price 2009]. I en genomgång av 1829 vuxna vad gäller de känslomässiga effekterna av SSRImedicineringen så noterades i 60% en känslomässig avtrubbning, 42 % minskade positiva känslor och 39% ökad likgiltighet för andra människor [Read 2014] Patienter upplever att de har mindre känslor, är mindre engagerade, mer likgiltiga för egna och andras känslor. I denna bemärkelse har SSRI en anti-empati effekt. Ungdomar kan säga att de inte står ut med att inte känna längre. Många beskriver sig som känslomässigt rak. Ibland väljer patienter medvetet att bli av med glädje för att minska smärtan genom minskade känslor. Dosberoende kan detta utvecklas till frontallobssyndrom med likgiltighet och apati, något som kan misstolkas som depression. I Linköpingsstudien[Maria ChermaYeste, TDM in psychiatry ] var asteni den vanligaste biverkningen SSRI kanske uttryck för detta. Biverkningar rapporterades till cirka 30%. [Yeste 2009, Reinblatt 2006] Dosering Det är en stor spridning, kan skilja mellan 10 och 100, på koncentrationen i blodet på en given dos. Det finns inga blodkoncentrationer som är definierade i förhand som optimala. Om man vill använda blodkoncentration bör man göra det enligt principen TDM (therapeutic drug monitoring), där det unika dos-respons förhållandet för varje enskild patient och substans bestäms [Yeste 2009]. Det finns inte heller något stöd för att högre dos ges bättre effekt enligt en studie (meta-analys) som går igenom många olika studier [Adli 2005]. Denna genomgång visade att dosökning inte ledde till bättre effekt utan bara till mer biverkningar. 18

19 Referenser del 4. Adli M, Baethge C, Heinz A, Langlitz N, Bauer M. Is dose escalation of antidepressant a rational strategy after a medium-dose treatment has failed? A systematic review. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2005;255(6): Benmansour, Owens, Cecchi et al. Serotonin clearance in vivo is altered to a greater extent by antidepressant-induced downregulation of the serotonin transporter than by acute blockade of this transporter. The Journal of Neuroscience 2002;22: Bossom, Niesink. Adolescent brain maturation, the endogenous cannabinoid system and the neurobiology of cannabis-induced schizophrenia. Progress in Neurobiology 2010;92: Chambers, Taylor, Potenza. Developmental neurocircuitry of motivation in adolescence: a critical period of addiction vulnerability. American Journal of Psychiatry 2003;160: Di Lorio, Watkins, Dietrich et al. Evidence for chronically altered serotonin function in the cerebral cortex of female 3,4-methylenedioxymethamphetamine polydrug users. Archives of General Psychiatry 2012;69: Giedd JN. The teen brain: insights from neuroimaging. Journal of Adolescent Health 2008;42: Iñiguez SD, Riggs LM, Nieto SJ et al. Fluoxetine exposure during adolescence increases preference for cocaine in adulthood. Sci Rep 2015; Oct 9;5:15009 do8i: /srep Murphy DL, Fox MA, Timpano KR, et al. How the serotonin story is being rewritten by new genebased discoveries principally related to SLCA4, the serotonin transporter gene, which functions to influence all cellular serotonin systems. Neuropharmacology 2008;55: Nord, Finnema, Halldin, Farde. Effect of a single dose of escitalopram on serotonin concentration in the non-human and human primate brain. International Journal of Neuropsychopharmacology 2013;16: Price J, Cole V, Goodwin GM. Emotional side-effects of selective serotonin reuptake inhibitors: qualitative study. The British Journal of Psychiatry 2009;195: Read J, Cartwright C, Gibson K. Adverse emotional and interpersonal effects reported by 1829 New Zealanders while taking antidepressants. Psychiatry Research 2014;216:

20 Reinblatt SP, Riddle MA. Selective serotonin reuptake inhibitor-induces apathy: a pediatric case series. J Child AdolescPsychopharmacol. 2006;16: Steiner H, Warren BL, Van Waes, Bolaños-Guzmán CA. Life-long consequences of juvenile exposure to psychotropic drugs on brain and behaviour. Prog Brain Res 2014;211:11-30 White,Wallinbe, Barker. Serotonin transporters: implications for antidepressant drug development. The AAPS Journal 2005;7:E421-E433. Yeste.Therapeutic drug monitoring in Psychiatry.AvhandlingLinköpingsUniversitet 2009, nr

21 Del 5.Verkningar av SSRI/nytta/behandlingseffekt Det enda prepratet som är godkänt för barn och unga är fluoxetin, användnings av andra preparat är off-label, det vill säga användning utan vetenskapligt och myndighetsgodkännande. Jag börjar med att kort summer studier kring off-label preparaten, sedan går jag igenom studierna på fluoxetin. Off-label: seroxat, citalopram, sertralin I en studie som går igenom tidigare forskning på seroxat konstateras att seroxat saknar effekt vid depression och att självmordsrisken var högre än rapporterat [Juriedini et al 2016] I detta underlag går jag igenom fluoxetin speciellt, eftersom det är det enda godkända preparatet, allt annat är off label. Det finns dessutom inga studier över huvud taget, såvitt jag vet, som visar en positiv effekt av ett annat SSRI-preparat vid depression hos barn och unga. Såväl sertralin som citalopramstudier visar negativa resultat. Den positiva effekten av SSRI är NNT 10. EMA talade om en blygsam effekt och det stämmer med litteraturen. Effekten beräknas till NNT 10,(needed number to treat) det vill säga i jämförelse med placebo så måste tio patienter behandlas för att en patient skall få en bättre effekt än placebo [Bridge 2007]. För att ha en övertygande effekt bör en behandling ge bättre resultat vid studiens slut jämfört med placebo utifrån kliniskt relevanta utfallsmått och både utifrån extern bedömning och självskattning. Det räcker med två randomiserade kontrollerade studier som visar gott resultat för uttrycka evidensgrad 1. Effektstorleken för SSRI är obetydlig Effektstorleken (ES) är det mått som fås vid jämförelse av standardavvikelserna mellan placebo och aktiv substans. 0,2 är en obetydlig effekt, 0,5 en måttlig effekt och 0,8 en god effekt. Det är alltså ett sätt att mäta utfallet i två grupper efter behandling. ES används för att bedöma om resultatet är sådant att det kan ligga som underlag för en rekommendation. Den engelska myndigheten National Institute för Clinical Excellence (NICE) kräver 0,5 i effektstorlek för att kunna rekommendera en behandling. Samma gäller den amerikanska kongressens forsknings och utvärderingsinstitut National Academy of Medicine. Effektstorleken är ett sätt att beskriva utfallet efter behandling. Effektstorleken har sammanfattats i en översikt [Bridge 2007] till cirka 0,2 för alla studier på SSRI och barn. Detta är en obetydlig effekt. 21

22 Genomgång av föreliggande studier gällande fluoxetin, det enda godkända preparatet, kommer här nedan: Studie 1. Simeon et al Ålder 13-18, Antal: fyrtio patienter Tid: 8 veckor Rekrytering: Aktuella patienter i öppen och sluten vård. Diagnos major depression och HAMD minst 20 Uteslutna:epilepsi, flickor sexuellt aktiva utan skydd, schizofreni, missbruk nära i tiden, ökad suicidalitet. Utfallsvariabler: Hamilton depression scale, Covi anxietyscale, Raskin depression scale, 58 item Hopkins symptom Checklist (SCL-58)(deltagarna själva) Statistik: Wilcoxon Rank Sum test, chi-square för remission vid uppföljning. Bedömt efter åtta veckor och efter två årsuppföljning. Resultat: Ingen skillnad i slutresultat mellan placebo och medicin, vare sig efter behandlingen eller vid uppföljningen. Vare sig vad gäller depression eller ångest. Rapportering summary- Approximately two-thirds of the patients showed marked or moderate clinical global improvement with both fluoxetine and placebo. Vanliga rapporterade biverkningar: huvudvärk, kräkningar, sömnlöshet och darrningar. Bedömning: Relevanta kliniska utfallsvariabler och statistik, normal för att bedöma skillnad efter behandling. Rapportering döljer inte resultatet. Intressant sidofynd: Ingen relation mellan dos och plasmanivå av fluoxetin eller norfluoxetin, inte heller mellan plasmanivå och kliniskt svar. Metodologiska frågor 22

23 I de tre kommande studierna har det införts en ny skala. Childhood depression rating scalerevised.(cdrs-r). Detta är en skala vars syfte är att maximera skillnaden mellan placebo och drog. Den används mest för forskning. Antalet skalsteg har utökats till 7. CDRS-R påminner om MADRS, som också är framtagen för att maximera skillnad mellan placebo och drog, genom att text saknas i en del skalsteg. CDRS-R är alltså ingen vanligt använd klinisk skala och den bör rimligen kompletteras med en relevant kliniskt använd skala och med självskattning för att något skall kunna sägas om ett kliniskt meningsfullt resultat. Under 20 är avsaknad av depression, borderline depression, och moderate depression. Vidare införs nu ett nytt begrepp. Response rate. Detta betyder att man godtyckligt sätter en viss nedgång i skalans poäng som en gräns för två kategorier respons eller inte respons. Det som är gängse, exempelvis inom National Institute for Clinical Excellence (NICE) i England är 50% nedgång i skalan som mäter det kliniska tillståndet. Response rate presentationen skapar en överdriven uppfattning om reella skillnader i effekt. En så liten skillnad som 3 skalsteg på Hamiltons depressionsskala ger 15% skillnad i response rate. Det är alltså mycket viktigt vad gäller bedömning av response rate att veta hur kliniskt betydelsefull nedgången i skalan är. Det viktigaste måttet är naturligtvis skillnaden i utfall efter behandling. Detta mäts genom att jämföra genomsnitt och spridning (standard-deviation) vid sista mättillfället. För att kunna säga att en behandling har kliniskt meningsfull effekt bör rimligen både response-rate och jämförelse mellan utfallen vara samstämmiga. Varje studie som enbart visar 30% skillnad i response-rate misslyckas med att visa bättre effekt för interventionen. Studie 2.Emslie et al 1997 Ålder: 7-17 Antal: 96 Placebotvätt: ja (8 bort) Tid: 8 veckor Rekrytering: Från en depressionsmottagning Uteslutna: bipolär I och II, sömnstörning, anorexia nervosa eller bulimni, tidigare behandling med fluoxetin. CDRS>40 Utfallsvariabler: Utomstående bedömning: Childhood depression rating scale-revised (CDRS-r), the Clinical global Impressions (CGI), Brief psychiatric rating scale children (BPRS-C), Children global 23

24 assessment scale (CGAS) Självskattning:Childrens Depression Inventory(CDI)yngre, Beck s depression Index (BDI) äldre, Weinberg Screening Affective Scale Resultat: signifikant förbättring för både fluoxetin och placebo i alla variabler, signifikant bättre för fluoxetin är placebo vad gäller CDRS-r, ingen skillnad mellan fluoxetin och placebo vad gäller BPRS- C, CGAS, CDI, BDI, Weinberg sceening affective scale. Alltså ingen skillnad enligt de unga själva. Rapportering, i summary: Fluoxetine was superior to placebo in the acute phase treatment of major depressive disorder in child and adolescent outpatients with severe, persistent depression Ytterligare information (Från Food and Drug Administration, FDA): Fem fall avbröt på grund av allvarliga biverkningar i fluoxetingruppen, ingen in placebogruppen avbröt på grund av biverkning (cirka 10% av de som behandlades med fluoxetin). Två fall i fluoxetingruppen gjorde efter cirka två veckor självmordsförsök med tabletter som krävde inläggning (cirka 4% av de som behandlades med fluoxetin). Emslie förklarade att de hade okänt samband och de rapporterades inte i studien (källa Food and DrugAdminstration, FDA). FDA ifrågasätter det klinisk relevanta i utfallsmåttet response rate definierat som minskning med 30 %. Kommentar: Denna studie hade enbart respons rate mätt med CDRS-r (30% minskning) som primär utfallsvariabel, angiven i studieprotokollet. Men i artikeln nämns inte att detta var den primära utfallsvariabeln, sannolikt därför att den inte visade någon effekt. Detta är att bryta mot forskningsprinciper och att ge en falsk rapportering. Resultat In summary,based on the original primary endpoint (recovery defined as below 28 on the CDRS-R and a CGI of 1-2) from the Dr Emslies s protocol, the result was not significant (p=0.339) (FDA) Det föreligger ingen signifikant skillnad i CGAS, BPRS-C och inte heller i självskattning med BDI, CDI och Weinberg affective scale. Detta talar inte för en superior effekt. Biverkningarna och självmordsförsöken tystades ned genom att inte rapporteras. Denna studie är alltså ingen objektiv vetenskaplig studie utan en studie som i sin rapportering utmärks av marknadsförings-retorik. Det rör sig om inkongurent rapportering. Resultat. Ur FDAs genomgång kan vi läsa: Minskningen i depressionskalan, mätt på alla som genomförde hela studien, var inte inte signifikant olika mellan fluoxetin och placebo. Studie 3. Emslie et al

25 Ålder: Antal: 219. Placebotvätt: ja Tid: 8 veckor Rekrytering: Flera ställen i USA, både aktuella kliniska fall och annonsrekrytering. Diagnos major depression och CDRS-r minst 40. Uteslutna: epilepsi, flickor sexuellt aktiva utan skydd, schizofreni, missbruk nära i tiden, ökad suicidalitet, tidigare behandling med SSRI utan effekt, sömnstörning, anorexi, bulimi, borderline personality disorder Utfallsvariabler: Extern bedömning: CDRS-R, CGI, Hamilton anxiety rating scale (HAMA), GAF, MADRS. Självskattning: CDI, BDI. Resultat: Ingen skillnad vad gäller GAF, HAMA, MADRS och respons (CDRS minskat 30%). Exempelvis GAF 65 efter fluoxetin och 64 efter placebo. Ingen skillnad i de ungas egens bedömning med CDI och BDI. Signifikant skillnad med CDRS-R remission och CGI-svårighet. Rapportering: conclusion i summary: fluoxetine 20 mg daily appears to be well tolerated and effective for acute treatment of MDD in child and adolescents outpatients. Fluoxetine is the only antidepressant that has demonstrated efficacy in two placebo-controlled, randomized clinical trials of pediatric depression. Resultat : Vad gäller CGAS/GAF i de två fluoxetinstudierna av Emslie.Det förelåg ingen signifikant skillnad mellan fluoxetin eller placebo i någon av studierna. Kommentar: Även denna studie hade enbart respons rate mätt med CDRS-r (30% minskning) som primär utfallsvariabel, angiven i studieprotokollet. I denna artikel anges det korrekt att detta var en primär effektvariabel. Men den visade ingen signifikant skillnad och FDA kommenterar Resultat. But the result for the acute treatment period was not significant (p=0.093). So, based on this primary endpoint, there was no evidence of the treatment effect. 25

26 Gränsen för remission sattes i denna studie till CDRS-r 28, vilket är i det högre området för borderline depression. 20 är gränsen för icke-depression och hade varit ett mer relevant mått för remission som ju betyder tillfrisknande. Denna studie var intressant såtillvida att det i uppföljningen noterades en signifikant skillnad i en kemisk analys. fluoxetine-treated patients demonstrated a statistically significantly greater decrease in alkaline phosphatase levels as compared with placebo-treated patients. Detta visar en minskad tillväxt av skelettet. I denna uppföljning noterades även minskad tillväxt, 2,2 cm lägre tillväxt per år för den fluoxetinbehandlade gruppen. Denna studie visade ingen effekt med kliniskt använda utfallsmått, utan enbart med forskningsinstrument, vidare ingen skillnad vad gäller de ungas egen bedömning. Inte heller visade den primära utfallsvariabeln någon skillnad. Rimligen är detta ett svagt resultat som talar för en obetydlig effekt. Därmed blir rapporteringen även från denna studie en inkongruent. I denna studie fanns även uppgifter om att fluoxetin skulle minska återinsjuknande. Detta stöds inte av en kritisk genomgång av data. Återigen FDA som räknade tidiga bortfall som återfall (intent to treat analys). This demonstrates that the result is not robust since with small change of the event classification based on the data, the result was changed completely. Resultat: FDA kommenterar bägge studiernaf rån Lilly och dr Emslie såhär: Overall speaking, the sponsor did not win on these two pediatric depression studies based on the protocol specified primary endpoint. The evidence for efficacy based on the pre-specified endpoint is not convincing. Studie 4.Treatment of adolescents with Depression Study (TADS) Ålder: Antal:439 (109 fluoxetine) Tid: 12 veckors randomiserad kontrollerad studie, sedan öppen uppföljning till 36 veckor. Rekrytering: 15 olika platser i USA, både klinisk och annonsrekrytering. CDRS-r >45. Måttlig till måttligt svår depression. Placebotvätt: nej. Uteslutna: epilepsi, flickor sexuellt aktiva utan skydd, bipolär diagnos, allvarlig beteendestörning, tankestörning, schizofreni, missbruk nära i tiden, tidigare dåligt svar på SSRI, ökad suicidalitet. 26

27 Utfallsvariabler: Bedömarskalor: CDRS-R, CGI. Självskattningsskalor: Reynolds adolescent depression scale (RADS), the suicidal ideation questionnaire-junior high school version (SIQ-jr) Resultat: Ingen signifikant skillnad i slutresultat mellan placebo och medicin vad gällde patienternas egen bedömning, vare sig med RADS eller SIQ-jr. Ingen signifikant skillnad mellan placebo och fluoxetin enligt CDRS-r efter 12 veckor (fig 1). Vid uppföljning efter 30 veckor ingen som helst skillnad mellan KBT, fluoxetin eller KBT+fluoxetin; placebo följdes inte upp efter 12 veckors-studien.(fig 1) (The TADS team 2007) Fig 1. Resultat från TADS vid 12 veckor (RCT-perioden) och uppföljning till 36 veckor Placebogruppens resultat inritat av mig. Kurvans riktning pekar mot samma slutresultat som de andra behandlingarna. 27

28 En signifikant skillnad noterades mellan kombinations behandling med fluoxetin och KBT i jämförelse med placebo men detta är ingen adekvat jämförelse eftersom gruppen med dubbel behandling fick dubbel kontakttid och alltså inte var jämförlig med placebogruppen, något som författarna själv medgiver. En adekvat undersökning hade varit att jämföra placebo+ kbt med fluoxetin+kbt. Rapportering: conclusion in summary The combination of fluoxetine with CBT offered the most favourable tradeoff between benefit and risk for adolescents with major depressive disorder. Även detta är en inkongruent rapportering som inte noterar bristen på skillnad mellan fluoxetin och placebo vad gäller utfallet efter behandling enligt huvudvariabeln. TADS är intressant. Från början gick den ut optimistiskt vad gällde SSRI, i senare rapporter är de mer dämpade: Resultat For antidepressants, the response rate after acute treatment averages 61% versus 50% for placebo. The difference translates into a number needed to treat of 10 (95% CI, 7-15) [Vitiello 2009]. Detta betyder alltså att tio barn måste behandlas för att ett skall få en bättre effekt än om det behandlats med sockerpiller. I två studier som jämförde fluoxetin och duloxetin (cymbalta) med placebo vid behandling under 10 veckor av barn och unga med depression. Det fanns ingen som helst skillnad i resultat gällande depressionskalan CDRS-R mellan grupperna fluoxetin (n=334), duloxetin och placebo [Atkinsson 2014, Emslie 2014]. Se figur 2 och figur 3. En genomgång av studier på vuxna summerade att ospecifika och placebo effekter svarade för en mycket stor del av kliniska effekter av antidepressiva [Bschor 2016]. I tabell 1 har jag räknat ut skillnaden mellan placebo och fluoxetin i de studier där skalan CDRS-R har använts. Denna är den vanligaste skalan vid sådan forskning. Det går inte att hävda en klinisk meningsfull skillnad utifrån dessa studier. artikel veckor Förbättring flx /pbo skillnad % Emslie et al 1997 n=96, 8 veckor 20,1/10,5 9,6 10 Emslie et al 2002 n=219, 9 veckor 22/14.9 7,1 7 March, et al 2004 n=221, 12 veckor 22,64/19,41 3,23 3 Emslie et al 2014 n= veckor 22,6/21,6 1 1 Atkinsson et al 2014 n=177, 10 veckor 23,7/24,3-0,6 0 Figur 1. Studier vid depression hos barn och ung med jämförelse fluoxetin (SSRI) och placebo (sockerpiller). Bara studier där effekten har noterats med skalan Childrens Depression Rating Scalerevised (CDRS-R). Denna skala har ett spann mellan minimum 17 och maximum 113 (96 poäng) 28

29 Cochrane-rapporter Cochrane-rapporter är gjorda särskilt i ett interantionellt samarbete för att klargöra evidensläget för olika behandlingar. Cochrane-samarbetet är en hörnsten för den evidensbaserade medicinen. Därför är det extra viktiga vad som kommer fram i Cochrane-rapporter. En Cochrane översikt från 2007 av behandlingar av deprimerade barn och ungdomar formulerar: Evidens för effektivitet av SSRI vid jämförelse med placebo vid behandling av depression hos barn och unga är långt ifrån övertygande och den kommenterar även bristen på studier med svårt deprimerade ungdomar Eftersom studier huvudsakligen har gjorts på ungdomar utan samsjuklighet och utan signifikant suicidalitet så är det oklart hur barn och unga med allvarliga svårigheter och med självmordsrisk skulle reagera [Hetrick, 2007]. I en Cochrane-rapport från 2012 jämfördes effekten med SSRI och psykoterapi eller en kombinationsbehandling. Rapporten baserades på tio studier omfattande 1235 deltagare och resultatet var: For the majority of outomes there was no statistically significant differences between the interventions compared There is very limited evidence upon which to base conclusions about the relative effectiveness o psychological interventions, antidepressant medication and a combination of these interventions. On the basis of the available evidence, the effectiveness of these interventions for treating depressive disorders in children and adolescents cannot be established [ Cox 2012] En Cohrane-rapport från 2014 som sammanfattar 19 studier med tillsammans 3335 deltagare summerar The evidence for the effectiveness of newer generation antidepressants compare with placebo in the treatment of depressive disorder in children and adolescents is not compelling; the overall effects of antidepressants compared with placebo were not modified by drug there was evidence of an increased risk (64%) of suicide-related outcomes for those on antidepressants compared with those given placebo. [Hetrick 2014) Sammanfattningen av Cochrane-rapporterna blir att det för närvarande saknas evidens för effekt av vare sig SSRI, psykoterapi eller kombinationsbehandling. 29

30 Fig deprimerade patienter med fluoxetinbehandling (flexibel dos) visade ingen skillnad i resultat jämfört med placebo under tio veckors behandling. 30

31 Fig deprimerade patienter med fluoxetinbehandling (fixerad dos) visade ingen skillnad i resultat jämfört med placebo under tio veckors behandling. Summering av nyttan, olika röster: 31