Kapitel A. Kapitel B. Kapitel C. Uppgifter: Läkemedelskemi

Transkript

1 Uppgifter: Läkemedelskemi Kapitel A 1. I stort sett alla läkemedel som säljs idag är lågmolekylära (oftast molekylvikt < 500) föreningar. Ge några exempel på läkemedel där den aktiva komponenten inte är en lågmolekylär förening. Kapitel B 1. Vilka är de två vanligaste klasserna av läkemedelsmål? 2. Vilka mål slår följande läkemedel mot? Ange också om det är ett enzym eller en receptor. Fass och formelregistret är en bra start men du kan behöva söka i andra källor. a) Sakinavir b) Propranolol c) Cimetidin d) Etinylestradiol e) Orlistat 3. Vilka är de olika typerna av membranbundna receptorer? 4. Vad är skillnaden mellan en agonist och en antagonist? Kapitel C 1. Vad betyder förkortningen ADME? 2. Varför tror du att det idag är allt vanligare att ADME studeras tidigt i utvecklingsarbetet?

2 3. Lipinski and co-workers studied the physiochemical properties of a selection of drugs that are orally active. Based on their findings the rules of five were formulated. Poor absorption and membrane permeation is likely when - the total number of hydrogen bond donors >5, - the total number of hydrogen bond acceptors >10, - the caculated logp >5, - the molecular weight >500. P measures the lipophilicity of the molecule. LogP is generally used and the higher the more lipophilic the molecule is. LogP will be described in detail in chapter G. a) Discuss why there is an apparent limit for the numbers of hydrogen bond donors/acceptor and the calculated logp. b) Why is a molecular weight >500 bad from a bioavailability point of view? c) Explain why some drugs such as some antibiotics and vitamins that disobey those rules still can be successfully administered orally. 4. Hur absorberas en oralt läkemedelssubstans genom cellerna i tarmväggen? 5. Vad är blod-hjärn-barriären och vilka egenskaper måste en substans ha för att kunna passera denna barriär? 6. Opioda substanser som enkefaliner och endorfiner är våra egna (endogena) smärstillare. Varför tror du att vi använder morfin och morfinderivat som smärtstillare istället för endorfiner och enkefaliner? 7. Drug molecules are metabolized in phase I and phase II reactions and this is also the case for the following amphetamine derivative. a) Give examples of structures showing metabolites resulting after phase I reactions. Describe each reaction with one or two sentences. b) Describe what phase II reactions your metabolites can undergo. 8. Tidigt i utvecklingsprocessen undersöker man om lovande substanser inhiberar eller inducerar cytokromp450-enzymer. Varför görs detta?

3 Fördjupningsuppgift C1. The body metabolizes foreign compounds such as drugs in order to facilitate excretion. Key events include phase I and phase II reactions. Suggest how the anaesthetic meperidine might be metabolized. Give structures of three likely metabolites formed after one or several phase I reactions. Indicate what type of reactions that result in the given structures. Discuss how the metabolites you suggested can be further processed in phase II reactions. Meperidine Kapitel D 1. Förklara följande begrepp. a) in vitro b) in vivo c) IC50 d) ED50 e) Egenaktivitet f) Affinitet g) Terapeutiskt index Kapitel E 1. Vad menas med en grundstruktur (engelskans lead compound )? 2. Hur kan man gå tillväga för att hitta en ny grundstruktur som binder till ett intressant målprotein? 3. Vad menas när man talar om naturliga och syntetiska substanser?

4 4. Diskutera några för och nackdelar med att använda naturliga källor för att få fram grundstrukturer. 5. Diskutera några för- och nackdelar med att använda syntetiska substanser för att få fram grundstrukturer. Fördjupningsuppgift E1. Consider that the structures 1-4 are primary hits from high throughput screenings of compound collections. Discuss advantages and disadvantages with each structure from a drug development point of view point e.g. if they comply with the rule of five. The goal is to develop orally active drugs. Kapitel F 1. Vad menas med totalsyntes, semisyntes och biosyntes? 2. Vad är en funktionell grupp? 3. Vad är fördelen med att använda akirala substanser eller racemat i läkemedelsutveckling? 4. Varför tror du det har blivit allt vanligare att syntetiska läkemedelssubstanser är kirala?

5 5. Definiera följande: a) Konstititionella isomerer (strukturisomerer) b) Konfigurationella (geometriska) isomerer (stereoisomerer) c) Enatiomerer d) Assymmetriskt (kiralt) centrum e) Racemat 6. Beskriv kortfattat olika metoder för att erhålla kirala substanser t.ex. enantiomerer i ren form? 7. Beskriv kortfattat vad som menas med följande termer. a) Syntes i lösning b) Fastfassyntes c) Lösningssyntes med immobiliserade reagens d) Lösningssyntes med immobiliserade reningsmolekyler Kapitel G 1. Vad är struktur-aktivitetssamband och vad används de till? 2. Vilka viktiga antaganden bygger struktur-aktivitetssamband på? 3. Vilka olika typer av bindningar och krafter är vanligt förekommande då en läkemedelssubstans binder till sitt målprotein? 4. Varför tror du att experiment in vitro ger bättre struktur-aktivitetsmodeller än experiment in vivo? 5. Definiera begreppet farmakofor.

6 6. Hur kan farmakoforen användas för att ta fram nya och kanske bättre substanser? Kapitel H 1. Vilken designsituation tror du är mest gynnsam (motivera)? - strukturen av en ligand är känd - strukturen för målproteinet - strukturen för både en ligand och målproteinet 2. Vilken är den vanligaste metoden för att få fram den tredimensionella strukturen för ett protein? Ge exempel på protein som du tror kan vara svåra att få fram strukturen för. 3. För små molekyler, d.v.s. liganden, kan molekylmodellering användas istället för kristallisation. Vad innebär molekylmedellering i det här fallet? 4. Vad menas med (bio)aktiv konformation? 5. Är den aktiva konformationen alltid identisk med den konformation som har lägst energi? Har detta konskevenser ur designsynpunkt? Fördjupningsuppgift H1. Den mikrobiella metaboliten asperilicin har förenklats och det finns nu en mindre analog i utveckling. Föreslår fyra (fullständiga strukturer) förenklade strukturer som skulle kunna ge dig värdefull information om vilka egenskaper som är viktiga, dvs som skulle kunna ge information till en farmakofor. Asperilicin

7 Fördjupningsuppgift H2. Följande förening identifierade som en lovande kandidat i en sållningskampanj. För att få redan på basala struktur-aktivitetssamband beslutade man sig för att gör en mindre serie substanser. Föreslå sex realistiska strukturer som kan ingå i denna serie och skulle kunna ge dig information om hur denna binder in i ett enzym. De förslagna substanserna ska sedan testas i ett in vitro-testsystem Du behöver inte överväga om substanserna verkligen kan syntetiseras. Kapitel I 1. Substansen nedan har mycket låg löslighet och det är därför önskvärt att introducera grupper som kan öka lösligheten. Markera vilka delar av molekylen som du misstänker bidrar till den dåliga lösligheten. Fördjupningsuppgift I1. Compound 2 was identified as a lead compound that showed promise as a serotonin antagonist for the 5-HT 2c receptor. The compound however was only sparingly soluble in water and an early goal in the development process was to improve solubility. Suggest four derivatives (complete structures are required) that you would like to test for improved solubility and explain why these derivatives might be more soluble than 2. Bear in mind that to drastic modification might result in loss of activity.

8 Fördjupningsuppgift I2. Föreningen nedan utvecklades som serotonin-agonist för behandling av depressioner. Vi studier av metabolism av substansen visade det sig dock att en aromatisk position hydroxylerades och att aminen delakylerades. a) Vilket enzym orsakar hydroxyleringen på aromatringen? b) Ge strukturen för det första intermediatet som leder till den dealkylerade aminen. c) Föreslå fyra strukturer som gör att en eller båda metabolism varianterna kan undvikas. Tänk på att alltför stora strukturförändringar kan ge minskad agonistaktivitet. Kapitel J endast för översikt om området 1. Varför måste ett företag patentera? 2. Vad är vanliga skillnader mellan läkemedelskemisyntesen (synteser under preklinisk utveckling) och den syntes som används för storskalig produktion av den aktiva substansen? 3. Lista parametrar som är viktiga vid syntesoptimering och framtagning av en syntesväg för storskalig produktion. Kapitel K endast för översikt om området 1. Vilka studier ingår i undersökningar av korttidstoxicitet och långtidstoxicitet? 2. Varför framställs läkemedelssubstansen i märkt form d.v.s. de innehåller t.ex. en radioisotop? 3. Vilka är de vanligaste radioisotoperna som används för inmärkning 4. Sammanfatta kort vad som ingår i fas I-,II-, III- och IV-studier.