Friedrich H. Lewy ( ) föddes i Berlin, där

Transkript

1 Nummer Årgång 22 PARKINSON Behandling vid bradykinesi Kognitiv störning Applådtecknet NMDA-receptorencefalit Akupunktur vid Parkinsons sjukdom EPILEPSI Kryptogen spasm Fokal idiopatisk epilepsi Vigabatrin och synförmågan Levetiracetam i endos Svårbehandlad epilepsi BEROENDE Alkohol och hjärtat Narkotika hälsoproblem i Europa NEUROLOGI Konferenstips Friedrich H. Lewy ( ) föddes i Berlin, där han också började sina medicinska studier. Studierna fortsatte i Zürich och Breslau för att avslutas i Berlin. Han var redan från början intresserad av neurologi och neurofysiologi. Under sin tyska tid arbetade han bl.a. i München tillsammans med bl. a. Creutzfeldt och Jakob vid Alois Altzheimers laboratorium. Lewy var den förste som beskrev de inklusionskroppar som skulle få hans namn (Lewy bodies). Den akademiska karriärsstegen började med en privatdocentur och avslutades som professor i neurologi och internmedicin. Han utvecklade nu i Berlin ett institut för neurologisk forskning som dess chef, men året efter utnämningen fick han fly utomlands från den gryende nazismen. Via London kom han och familjen till USA, där han arbetade och bodde till sin död.

2 Bäste läsare! En spirande grönska håller på att gå över i sommar! Det är dags att fundera över feriernas innehåll: stugan, båten, cabben måhända, golfresorna... Och så har vi de förhoppningsvis få regniga dagarna. Då kan det vara trevligt att surfa runt lite på vår hemsida och titta över gamla artiklar och kommentarer i Orion Pharma NEUROLOGI, som nu finns komplett från 2000 och framåt. Vill du inte glida runt på måfå mellan numren, kan du använda vår utmärkta sökmotor. Gå in på Orionpharma.se/OPN så får du se hur elegant det är. MEN innan dess är det ett nytt nummer som gäller, det du håller i handen om du läser pappersversionen eller ser framför dig på skärmen om du föredrar nätversionen. Som vanligt är det en djupdykning inom områdena Parkinson, Epilepsi och Beroende. Vi tar mer än gärna emot förslag på bra framtida konferenser inom våra tre huvudområden. Kom också gärna med förslag till omslagsdamer och herrar. Vår förstasida med kändisporträtt är synnerligen uppskattat. Hela gänget fram till förra året finns samlat på en CD-skiva. Är du intresserad hör av dig till informationsavdelningen (adress finns på sista sidan). Nästa nummer av tidskriften utkommer i slutet av september, lite tidigare om du prenumererar på nätversionen (du får ett när OPN finns tillgänglig. Trevlig sommar! Redaktören NUMMER PARKINSON Effekter av operation och läkemedel på bradykinesi... 3 Serotonerga nervcellers betydelse för dyskinesier... 4 Uppmärksamhetsförmågan predicerar kognitiv störning... 5 Applådtecknet är specifikt för Parkinsonsjukdomar, men inte för PSP... 6 Anti-NMDA-receptorencefalit: En möjligen inte alldeles ovanlig orsak till psykiatriska symtom, kramper och movement disorders hos unga vuxna... 7 Även milda hallucinationer bör behandlas vid Parkinsons sjukdom... 8 Inga bevis för effekt av akupunktur vid Parkinsons sjukdom... 9 Parkinsonism som inte är Parkinsons sjukdom EPILEPSI Kryptogen infantil spasm Två tillstånd av tidigt debuterande fokal idiopatisk epilepsi Långtidsstudie med zonisamid vid refraktär barnepilepsi Vigabatrin kan förbättra synförmågan Levetiracetam i endos mot anfall funkar det? Effektiv kombinationsbehandling vid svårbehandlad epilepsi Diagnostiska värdet av långtidsregistrering med EEG BEROENDE Tveksamt om alkohol skyddar hjärtat Europas 15-åringars alkohol- och drogvanor Trots ökande insatser är narkotikamissbruket i Europa ett besvärande hälsoproblem NEUROLOGI Konferenstips Omslagsbild: Friedrich H Lewy ( ) Tidningen finns även på Internet: Orion Pharma NEUROLOGI ges ut av: Orion Pharma AB Box 334, Sollentuna Telefon Telefax E-post info@orionpharma.se Den elektroniska versionen av tidningen finner du på Redaktör Bengt Sternebring, Beroendecentrum, Universitetssjukhuset MAS, Malmö Ansvarig utgivare Kristoffer Meyner, Orion Pharma AB Redaktion Lars Forsgren, Neurologkliniken, Norrlands Universitetssjukhus, Umeå Mårten Kyllerman, Barnmedicinska kliniken, Drottning Silvias Barnsjukhus, Göteborg Per Odin, Neurologkliniken, Bremerhaven Jan- Eric Wedlund, Neurologkliniken, Huddinge sjukhus, St Sköndals sjukhus, Stockholm Tryck AM-Tryck, Hässleholm, 2009 ISSN X Artiklar med fullständigt författarnamn får ej kopieras utan tillstånd ( Orion Pharma), medan artiklar med signatur får kopieras fritt med angivande av källa. Tidskriften ges ut i Sverige, Norge och Danmark Valet av artiklar är fritt och personligt och utgår från redaktionens egna intressen och inriktningar. En gemensam målsättning är dock att innehållet skall vara av såväl kliniskt som vetenskapligt intresse. Originalartiklar kan beställas från närmaste universitetsbibliotek. 2 Orion Pharma NEUROLOGI nr

3 P A R K I N S O N Effekter av operation och läkemedel på bradykinesi Studien visar att kombinationsbehandling med DBS-STN och dopaminerg behandling ger bästa effekten. Timmermann L, Braun M, Groiss S, Wojtecki L, Ostrowski S, Krause H, Pollok B et al. Differential effects of levodopa and subthalamic nucleus deep brain stimulation on bradykinesia in Parkinson s disease. Mov Disord 2008;23: Deep brain stimulation (DBS) av subthalamikuskärnan (STN) är en effektiv metod för behandling av avancerad Parkinsons sjukdom. Hur effektiv är metoden i jämförelse med L-dopabehandling på det mest centrala av alla parkinsonsymtom, bradykinesi? Ger kombinationen av dopaminerg behandling och DBS av STN komplementära effekter? Dessa frågor studerades nyligen av en grupp i Tyskland Åtta patienter, fyra män och fyra kvinnor, med Parkinsons sjukdom deltog i studien. Patienternas medelålder var 61 år och de hade haft sjukdomen i genomsnitt i 16 år. Sex patienter hade farmakologisk basbehandling med L-dopa mg per dag med eller utan kombination med dopaminagonister. Två hade enbart behandling med dopaminagonister. Fjorton friska kontroller deltog också. Jämförelse gjordes med fyra behandlingskombinationer i följande ordning: 1) med enbart STN-DBS stimulering, 2) utan någon av behandlingarna, 3) med enbart dopaminerg behandling, 4) med STN-DBS stimulering och dopaminerg behandling. Undersökning utan dopaminerg behandling gjordes efter minst 12 timmar utan medicinering (över natten). Undersökning med dopaminerg medicinering gjordes med en morgondos som var 50% större än den normala morgondosen eller en minimidos av L-dopa på 200 mg. De mått som jämfördes var förmågan att göra snabba rörelser, dels diadochokinesi och dels flexion/sträckning av pekfingret. Rörelserna analyserades med ultraljud som detekterade ultraljudsmarkörer fastsatta på fingret och en skiva som patienten höll i under diadochokinesirörelsen. Analyserade rörelsevariabler var frekvens (snabbhet), amplitud samt rytmicitet (smoothness). Vid jämförelse av rörelsevariabler mot ingen behandling fann man vid diadochokinesi signifikanta förbättringar med DBS-STN av samtliga variabler. Inga sådana effekter sågs med L-dopa. Däremot fann man en bättre effekt av L-dopa än DBS-STN på amplituden av fingerrörelser. Kombinationen med båda behandlingarna gav bättre effekt än endera behandlingen, både för diadochokinesi och fingerrörelserna, och var lika bra som kontrollernas förmåga när det gällde amplitud och rytmicitet. Däremot kunde man med kombinationsbehandlingen inte nå samma snabbhet som kontrollerna presterade. DETTA ÄR EN INTRESSANT studie som visar att kombinationsbehandling med DBS-STN och dopaminerg behandling ger bästa effekten och kompletterar varandra. L-dopa påverkar främst distala rörelser medan DBS- STN mest påverkar en mer proximal rörelse (diadochokinesi). Författarna menar att denna komplementära effekt kan bero på att L-dopa normaliserar aktiviteten i primära motorkortex, som främst engageras vid enkla fingerrörelser. DBS-STN påverkar inte aktiviteten i primära motorkortex men väl den supplementära motorarean (SMA), som tillsammans med primära motorkortexaktiveras vid diadochokinesirörelsen. Kombinationsbehandlingen leder troligen till normalisering av kopplingen mellan områdena. En annan intressant iakttagelse av författarna var att när man jämförde resultaten mendklinisk värdering av bradykinesi med en kliniskt väletablerad skala (UPDRS) så korrelerade den kliniska värderingen mest med amplitud och rytmicitet, och i mindre grad med frekvens av rörelserna. Är resultaten generaliserbara till de flesta med Parkinsons sjukdom? Svårt att säga. Man slås över hur unga patienternas genomsnittålder vid debut var, endast 45 år, vilket är minst 20 år tidigare än debutåldern för den genomsnittliga parkinsonpatienten. LF Orion Pharma NEUROLOGI nr

4 P A R K I N S O N Serotonerga nervcellers betydelse för dyskinesier Carlsson T et al. Impact of grafted serotonin and dopamine neurons on development of L-dopa induced dyskinesias in parkinsonian rats is determined by the extent of dopamine neuron degeneration. Brain 2009;132(Pt2): I en redan mycket uppmärksammad undersökning, påvisar Anders Björklund och medarbetare i Lund, att det är den relativa andelen dopaminerga jämfört med serotonerga nervceller som tillsammans med graden av neurodegeneration, som avgör risken för dyskinesier i samband med transplantation av fetala nervceller i råttmodeller för Parkinsons sjukdom. Utveckling av motoriska fluktuationer och dyskinesier är en mycket vanlig komplikation vid behandling av patienter med Parkinsons sjukdom med peroral L-dopa. Upp till 90% av patienterna utvecklar sådana problem under de första 10 åren av terapi. Mekanismerna bakom utveckling av dyskinesier är fortfarande till stor del oklara. Viktiga förutsättningar verkar vara att det finns en nigrostriatal degeneration och att L-dopa tillförs på ett pulsativt sätt, d.v.s. peroralt graden av variation i dopaminkoncentration i den synaptiska spalten är en nyckelfaktor. Flera undersökningar har antytt att serotonerga nervceller kan ha en viktig roll för utvecklingen av dyskinesier. Serotonerga nervceller kan nämligen syntetisera, lagra och frisätta dopamin om de tillförs L-dopa. Till skillnad från dopaminceller saknar emellertid de serotonerga nervcellerna en autoreglering av denna dopaminfrisättning, som därför kan bli ytterst variabel, ofta resulterande i höga peaks i koncentrationen av dopamin i synapserna. Det förefaller troligt att detta är en mycket viktig faktor bakom uppkomsten av dyskinesier, både i djurförsök och hos patienter med peroral L-dopa terapi. Transplantation av fetala dopaminproducerande nervceller är en potentiell metod för reparation in nervsystemet att ersätta skadade eller döda nervceller med nya. Totalt sett har över 300 patienter opererats med dessa tekniker. En del av de transplanterade patienterna har haft mycket goda effekter på den motoriska parkinsonsymtomatologin. Metoden har dock sina problem. Ett av dessa är att effekten på dyskinesier har varit mycket varierande vissa patienter har förbättrats avseende dyskinesier, andra har försämrats, och en andel patienter har även utvecklat dyskinesier efter celltransplantation. Lunds Universitet har en världsledande roll på detta område och genom djurförsök har man nu i Lund försökt att kartlägga vilka faktorer som avgör effekten på dyskinesier i samband med celltransplantation. Man vet att transplantat av fetala nervceller ofta innehåller såväl dopaminerga som serotonerga nervceller. Man har också i tidigare studier visat att transplantat med enbart serotonerga nervceller kan inducera dyskinesier hos råtta. I den aktuella publikationen kartlägger man ytterligare förutsättningarna för uppkomst av dyskinesier hos transplanterade råttor. Metodik Man undersökte råttor som hade olika grad av skada på det nigrostriatala dopaminsystemet och undersökte effekten av att transplantera olika kombinationer av serotonerga och dopaminerga nervceller. Råttorna behandlades parallellt med peroral L-dopa. Graden av dyskinesier analyserades. Resultat 1. Transplantat som innehåller enbart serotonerga nervceller förstärker tendensen till dyskinesier. Så länge som åtminstone 10-20% av värddjurets nigrostriatala dopaminsystem kvarstår så är denna dyskinesiframkallande effekt emellertid mycket begränsad. 4 Orion Pharma NEUROLOGI nr

5 P A R K I N S O N Forts. från föregående sida 2. Om man tillfogar en mer uttalad skada på det nigrostriatala dopaminsystemet förstärks den dyskinesiframkallande effekten av serotonerga nervceller betydligt. 3. Transplantat som huvudsakligen innehåller dopaminerga nervceller minskar istället tendensen till dyskinesier. 4. Också hos djur som fick transplantat med en blandning av dopaminerga och serotonerga nervceller avtog tendensen till dyskinesier. Resultaten visar att andelen serotonerga nervceller i ett transplantat avgör om en värd utvecklar dyskinesier eller ej efter transplantation. En annan avgörande faktor är graden av nigrostriatal degeneration hos värddjuret. Översatt till den humana situationen, betyder detta att man sannolikt bör undvika serotonerga nervceller när man transplanterar patienter med Parkinsons sjukdom. Detta kan man göra genom att ändra dissektionsmetoden som man använder när man isolerar de fetala cellerna. För att undvika dyskinesier, bör man sannolikt också undvika patienter med mycket uttalad nigrostriatal degeneration d.v.s. man bör operera något tidigare i sjukdomsförloppet än vad som hittills ofta varit fallet. Detta är en mycket elegant undersökning som ger ytterst värdefull information kring hur eventuella framtida celltransplantationsförsök bör läggas upp, för att undvika utveckling av dyskinesier. Det är inte osannolikt att nya celltransplantationsstudier kommer att bli aktuella i framtiden, om inte förr så när stamcellsderiverade dopaminerga nervceller har utvecklas så långt att de är användbara för kliniska transplantationsförsök. Då är resultat från studier som denna av avgörande betydelse för studiedesign. Resultaten av denna undersökning understryker emellertid också ytterligare betydelsen av de serotonerga nervcellerna för dyskinesirisken i samband med L-dopa behandling vid Parkinsons sjukdom. Det är troligt att resultat som dessa kommer att leda till fortsatta undersökningar, där man med farmaka som påverkar serotonerg cellfunktion försöker utveckla koncept för nya terapier mot dyskinesier. PO Uppmärksamhetsförmågan predicerar kognitiv störning Taylor J-P, Rowan EN, Lett D, O Brien JT, McKeith IG, Burn DJ. Poor attentional function predicts cognitive decline in patients with non-demented Parkinson s disease independent of motor phenotype. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008;79: Baserat på vissa variabler i den mest använda skalan (UPDRS) för bedömning av ADL- och motoriska funktioner hos patienter med Parkinsons sjukdom kan individer subgrupperas som tremordominanta och som PIGD (postural imbalance and gait disturbance). Patienter med PIGD har ökad risk att bli dementa jämfört med den tremordominanta gruppen. Eftersom majoriteten av alla personer med Parkinsons sjukdom kommer att bli dementa är det viktigt att försöka identifiera andra faktorer än PIGD som predicerar utvecklingen av demens hos vid denna sjukdom. En forskargrupp i Storbritannien undersökte om störd uppmärksamhet var en prediktor för utvecklande av kognitiv svikt. Totalt 69 patienter med Parkinsons sjukdom och minst 65 år gamla uppfyllde inklusionskriterier (säker Parkinsons sjukdom med enbart l-dopabehandling; inte dement enligt DSM-IV samt minst 24 poäng på MMSE). Hela 29 patienter ville inte delta och med annat bortfall blev det slutliga deltagarantalet 37 personer. Utvecklande av kognitiv svikt undersöktes med MMSE och Cambridge Cognitive Examination (CAMCOG) årligen under tre år. Vid samma tillfällen undersöktes uppmärksamheten med ett datoriserat test (summerat testresultat för olika reaktionstest). Dessutom undersöktes sambandet mellan PIGD och uppmärksamhet, samt om resultatet från uppmärksamhetstestet vid baseline var associerat med utvecklande av kognitiv svikt. Fjorton patienter (38%) hade PIGD-varianten av Parkinsons sjukdom vid baseline. Kognitiv svikt utvecklades oftare i PIGD-gruppen jämfört med den tremordominanta gruppen. Det fanns ingen signifikant association mellan uppmärksamhetsförmåga och PIGD vid baseline, men däremot en signifikant försämring av uppmärksamhetsförmågan över tid i PIGD-gruppen jämfört med övriga. Sämre uppmärksamhetsförmåga vid baseline var kopplat med en signifikant ökad förekomst av utvecklande av kognitiv svikt oberoende av PIGD-status. Denna studie visar att PIGDfenotypen och störning i uppmärksamhetsförmågan oberoende av varandra är associerade med utvecklande av kognitiv svikt hos icke-dementa patienter med Parkinsons sjukdom. Det kan fi nnas en gemensam bakomliggande neurodegenerativ process som förklaring till PIGD-fenotypen och störd upp- märksamhetsförmåga, t. ex. progressiv förlust av kolinerg funktion. En svaghet i studien är enbart patienter över 65 år inkluderades samt ett bortfall på över 40% av patienter som uppfyllde inklusionskriterierna, vilket gjorde att studien blev ganska liten. Trots detta är resultaten intressanta och vi får se om fortsatta studier kan verifiera resultaten. LF Orion Pharma NEUROLOGI nr

6 P A R K I N S O N Applådtecknet är specifikt för Parkinsonsjukdomar, men inte för PSP Applådtecknet visade sig vara 100% specifikt vad gäller att skilja patienter med basalgangliesjukdomar. Wu LJC et al. Applause Sign in Parkinsonian Disorders and Huntington s disease. Mov Disorder 2009;23: Applådtecknet ( the applauce sign ) har tidigare ansetts vara en indikation på neurodegenerativa sjukdomar, särskilt progressiv supranukleär pares, PSP. Resultaten av en aktuell studie från Joseph Jankovic och medarbetare visar att applådtecknet visserligen är högspecifikt för Parkinsonsjukdomar i allmänhet, men inte speciellt för PSP. Applådtecknet innebär att en person fortsätter att applådera när han/hon uppmanats att klappa tre gånger och beskrevs första gången Det har angivits att det skulle vara relativt specifikt för progressiv supranukleär pares, PSP, och det har föreslagits att det skulle kunna användas för att skilja detta tillstånd från till exempel frontotemporal demens och Parkinsons sjukdom (PD). I den aktuella artikeln jämför man förekomsten av applådtecknet hos personer med PD, multisystematrofi, MSA, corticobasal degeneration (CBD), PSP, Huntington s sjukdom (HD) och normala kontrollpersoner. Personerna uppmanades att klappa med händerna tre gånger, efter det att undersökaren praktiskt demonstrerat detta en gång. Försöket upprepades tre gånger och videofilmades. Videofilmerna bedömdes och scorades av en undersökare som var blindad avseende personernas diagnos. Applådtecknet visade sig vara 100% specifikt vad gäller att skilja patienter med basalgangliesjukdomar (PD, CBD, MSA, PSP och HD) från friska kontrollpersoner. När de undersökta sjukdomskategorierna jämfördes med varandra visade sig sensitiviteten och specificiteten vara något högre för CBD jämfört med de andra diagnoserna (se tabell). Sammanfattningsvis visade undersökningen att applådtecknet kan vara användbart för att stärka att en person har någon form av basalgangliesjukdom, och att det är vanligare vid atypiska parkinsonsjukdomar än vid PD, men att det inte är en säker metod att skilja upp någon enskild Parkinsonsjukdom från de andra. TABELL Sensitivitet (%) DIFFERENTIALDIAGNOSTIK av olika typer av basalgangliesjukdomar bereder ofta betydande svårigheter och sökandet efter någorlunda säkra tecken på den ena eller andra sjukdomsentiteten pågår ständigt. Den aktuella undersökningen visar på vikten av att värdet av olika typer av tecken och fynd undersöks på ett systematiskt sätt. Man demonstrerar att applådtecknet kan vara ett hjälpmedel bland många i den här differentialdiagnostiken, men att det som ensamt fynd har ett rätt begränsat värde. PO Specificitet (%) PPV(%) PD 12,5 49,0 10,3 CBD 77,8 66,7 24,1 MSA 53,0 64,5 24,1 PSP 52,6 66,1 34,5 HD 20,0 58,5 6,9 Sensitivitet, specificitet och positive predictive value (PPV) jämfört med de andra sjukdomsgrupperna. Orion Pharma NEUROLOGI finns också på nätet: 6 Orion Pharma NEUROLOGI nr

7 P A R K I N S O N Anti-NMDA-receptorencefalit: En möjligen inte alldeles ovanlig orsak till psykiatriska symtom, kramper och movement disorders hos unga vuxna Dalmau J et al. Anti-NMDA-receptor encephalitis: case series and analysis of the effects of antibodies. Lancet Neurol 2008;7: Hos unga patienter som kommer med encefalitsymtom och där virusdiagnostiken är negativ finns det nu en ny möjlighet att överväga, nämligen anti-nmda receptor encefalit. Den typiska symtomatologin inkluderar psykiatriska symtom, kramper, rörelsestörningar, autonom dysfunktion och hypoventilation. För två år sedan beskrev Dalmau och medarbetare en serie av 12 patienter med teratom och nämnda antikroppar. Nu publicerar man redan en serie på hela 100 patienter med denna sjukdomsbild. Detta skulle kunna antyda att det inte handlar om en helt sällsynt sjukdom. Det handlar om en patientgrupp med en låg medelålder, 23 år (range: 5-76 år), varav merparten, 91, var kvinnor. Vad gällde symtomatologi hade 100% av dessa psykiatriska symtom (ångest, agiterad, illusioner/hallucinationer, paranoia) och/eller minnesproblem, 76 hade kramper (vanligen tonisk-kloniska), 88 sänkt medvetandegrad, 86 rörelsestörningar (orofaciala dyskinesier, choreoatetos, dystoni, rigiditet och komplexa rörelsemönster beskrivs), 69 autonom instabilitet och 66 central hypoventilation. Det är en tämligen enhetlig symtomatologi som återfinns hos dessa patienter. Många hade symtom av virusinfektionstyp med subfebrilitet och huvudvärk inom ett par veckor före encefaliten började. MRT undersökning visade patologi i form av ökad FLAIR eller T2 signal (i varierande hjärnregioner) hos drygt hälften av patienterna. Liquor visade i 91 fall en lymfocytär pleocytos, i 32 fall ökad proteinkoncentration och i 26 av 39 undersökta fall oligoklonala band. Vid tumörscreening visade sig 59% ha tumörer och de vanligaste var ovariala teratom. I de fall där man tidigt behandlade tumören och kombinerade detta med immunterapi noterade man bättre slutresultat. 75 av de hundra patienterna hade lätta eller över huvud taget inga men av sjukdomen, 25 hade svårare deficit eller avled. Det fanns en koppling mellan förbättring och att antikroppstitern i blod minskade. De som överlevde saknade ofta minne för hela sjukdomstiden. De immunterapier som kom till användning var kortikosteroider, intravenöst immunglobulin, plasmaferes, retuximab, cyklofosfamid och azatioprin. 15 av de 100 patienterna fick återfall mediantiden från sjukdomstart till sista återfall var 18 månader. Tendensen till återfall var lägre hos dem där man tagit bort tumören och det fanns inga återfall under pågående immunterapi. De antikroppar som man funnit riktar sig huvudsakligen mot den extracellulära N-terminala domänen av den så kallade NR1 subenheten av NMDA-receptorn. ANTI-NMDA-RECEPTOR- ENCEFALIT är en ny kategori av immun-medierad, ofta paraneoplastisk, encefalit. Den är viktig att känna igen, eftersom den potentiellt är behandlingsbar. Framtida studier får visa vilken terapiprincip som är mest effektiv. Intressant nog kan NMDA-receptor antagonister ge likartade symtom som denna encefalit ger, vilket styrker att åtminstone en del av symtomen beror på effekt via antikropparna på NMDArecptorerna. Vi har haft ett fall av denna encefalit en 23-årig kvinna med en symtomatologi som mycket väl passade till beskrivningen ovan. En första bestämning av NMDA-receptor antikroppar var negativ, en andra analys i ett annat laboratorium var positiv. Detta illustrerar att diagnostiken i första hand bör baseras på kliniska fynd (som ofta är typiska) och att det finns en viss osäkerhet i laboratoriediagnostiken. PO Orion Pharma NEUROLOGI nr

8 P A R K I N S O N Även milda hallucinationer bör behandlas vid Parkinsons sjukdom Goetz C G, Fan W and Leurgans S. Antipsychotic medication treatment for mild hallucinations in Parkinson s disease: Positive impact on long-term worsening. Mov Disord 23;2008: Hallucinationer, framför allt visuella sådana, är en vanlig och problematisk komplikation vid behandling av Parkinsons sjukdom. En praktiskt klinisk relevant fråga är när man bör ingripa och behandla sådana hallucinationer med atypiska neuroleptika. Författarna till denna artikel påvisar att man med tidigt insättande av neuroleptika inte bara uppnår en momentan förbättring, utan att man ocksa fördröjer den vidare progressen av hallucinationerna. Från longitudinella undersökningar vet man att hallucinationer har den tendens att förvärras när det en gång uppträtt och att de utgör en viktig riskfaktor för till exempel behov av sjukhemsvård. I början är hallucinationerna milda och patienten förstår att det hon/han upplever inte är reellt. När hallucinationerna progredierar bli de inte längre möjliga att skilja från verkligheten och patienten kan till slut hamna i en fullt utvecklad psykos. I en undersökning med 48 patienter hade 81% progredierat under en observationstid av 3 år 1. Riskfaktorer för utveckling av hallucinationer är kognitiv försämring/demens, ålder och hur länge man haft parkinsonsjukdomen. Clozapin är dokumenterat effektivt vid Parkinson-hallucinationer och är, jämte quetiapin, det enda neuroleptikum som kan användas utan risk att förvärra den övriga parkinsonsymtomatologin. Författarna till denna artikel postulerar att om man ingriper tidigt med neuroleptikum så snart hallucinationer uppträder, minskar man risken att patienterna hamnar i svår hallucinos och psykos. Man identifierade patienter som nyligen utvecklat hallucinationer och hade en ökning av sina thought disorder, TD, score i UPDRS från <2 till 2 ( benigna hallucinationer med bibehållen insikt ). Patienterna följdes sedan ambulant och endpoint var försämring av TD score till 3 ( hallucinationer med förlorad insikt ) eller 4 (psykos). Man registrerade vidtagen åtgärd (neuroleptika, reducerad parkinsonmedicin respektive observation utan ändring i medicineringen). Av 64 patienter, fick 31 neuroleptika under studiens gång (i 13 fall reducerade man enbart parkinsonmedicinen). Medelåldern var 72 år och duration av Parkinsons sjukdom 12 år. Av dem som fick neuroleptikum fick 8 clozapin (medeldos 39 mg/dag) och 23 quetiapin (medeldos 27 mg/dag). Uppföljningstiden var i genomsnitt 31 månader. Av de 38 patienter som nådde endpoint hade 8 behandlats med neuroleptika. 30 av de 33 som inte behandlats med neuroleptika nådde endpoint. Medicinering med neuroleptika reducerade risken för försämring. Tiden för försämring av TD score från 2 till >2 var 39 månader i den grupp som fick neuroleptika mot 12 månader hos de patienter som inte behandlades med neuroleptika. Hos de patienter där man enbart minskade parkinsonmedicinen var tiden till försämring 9 månader. Det fanns inga teckan på att de atypiska neuroleptika försämrade parkinsonsymtomatologin. DETTA ÄR EN ÖPPEN icke-randomiserad retrospektiv studie, ändå finns det anledning att ta dess budskap på allvar: Med användande av neuroleptika förbättrar man inte bara patientens aktuella symtomatologi utan man fördröjer också försämring med över 2 år. Kontrollerade studier behövs även med frågeställningen om tidigt insatt neuroleptikum är bättre än sent insatt neuroleptikum. Fram tills vi har sådana studier finns det mot bakgrund av de aktuella resultaten emellertid anledning att vara liberal med atypiska neuroleptika vid hallucinationer hos parkinsonpatienter. PO 1 Goetz CG, Fan W, Leurgans S, Bernard B, Stebbins GT. The malignant course of benign hallucinations in Parkinsons disease. Arch Neurol 2006;63: Prenumerera på Orion Pharma NEUROLOGI via e-post, du anmäler dig på vår webbplats (se sjukvård ) 8 Orion Pharma NEUROLOGI nr

9 P A R K I N S O N Inga bevis för effekt av akupunktur vid Parkinsons sjukdom Det är angeläget att en vetenskaplig utvärdering av alternativmedicinska metoder genomförs. Lee MS, Shin BC, Kong JC, Ernst E. Effectiveness of Acupuncture for Parkinson s disease: a Systematic Review. Mov Disord 23;2008: De begränsningar som finns vad gäller effekt av konventionell behandling av Parkinsons sjukdom bidrar inte sällan till att patienter även intresserar sig för alternativmedicinska behandlingsmetoder. En av de mest frekventerade av dessa är akupunktur. I den här refererade artikeln gör författarna en systematisk genomgång av det som publicerats kring akupunktur och Parkinsons sjukdom. Författarna gjorde en omfattande litteraturgenomgång och fann totalt 103 potentiellt relevanta studier. Man inkluderade alla randomiserade studier oavsett design. 11 studier mötte alla inklusionskriterier. Åtta av dessa var genomförda i Kina, två i Korea och en i USA. Kvaliteten hos dessa studier varierade avsevärt, både vad gäller utvärderingsmetodik och genomförandet av akupunkturen. Bara en studie hade såväl patient som akupunktör blindad, 2 av studierna hade patient blindad. Tre randomicerade kontrollerade studier (RCT) jämförde effektivitet av elektro- eller nål- akupunktur med placebo-akupunktur vad gäller effekt på UPDRS. Man fann här ingen signifikant effekt av akupunkturen. Ytterligare sex RCT studier jämförde graden av förbättring av akupunktur + farmaka med den av enbart farmaka. I fyra av dessa såg man en effekt av skalp-akupunktur, två studier var negativa avseende effekt. Ytterligare två RCT jämförde effekten av akupunktur med icke-behandling. Även här såg man en effekt. Problemet med de två senare grupperna av studier var att de saknade kontroll f ör ospecifika effekter man hade ingen placebo-akupunktur. Sju av de 11 RCT-studierna bedömdes ha låg metodologisk kvalitet. 100% av de studier som hade låg kvalitet rapporterade effekt av akupunktur, medan bara 33% av de studier som hade god kvalitet rapporterade positiv effekt. Författarna konkluderar att det inte finns övertygande bevis för effekt av akupunktur vid Parkinsons sjukdom. Antalet och kvaliteten av de studier som finns liksom antalet probander i dessa studier är för litet för att man ska kunna dra några säkra slutsatser. DET ÄR EN KLINISK ERFARENHET att användning av alternativ-medicinska metoder inte är så ovanligt vid Parkinsons sjukdom som man kanske skulle kunna tro. Det är därför angeläget att en vetenskaplig utvärdering av dessa tekniker genomförs, så långt detta är möjligt. Detta för att ge en faktabas för att kunna ge patienter korrekt information kring dessa terapialternativ. Variabiliteten i resultaten av de redovisade studierna, gör att det skulle kunna vara värdefullt med ytterligare undersökningar. Om ytterligare undersökningar ska vara meningsfulla, måste dessa emellertid bygga på accepterad standard avseende studiemetodologi. Inte minst är det av vikt att inkludera shamakupunktur som jämförelse. PO Orion Pharma NEUROLOGI nr

10 P A R K I N S O N Parkinsonism som inte är Parkinsons sjukdom Någon officiell definition av lätta parkinsonistiska symtom finns inte. Louis ED, Bennett DA. Mild parkinsonian signs: an overview of an emerging concept. Mov Disord 2007;22: Parkinsonistiska symtom är inte alltid synonymt med Parkinsons sjukdom. Lätta sådana symtom kan också förekomma hos normala äldre personer. Nyligen har Elan Louis från New York, som gjort flera studier om parkinsonism i olika populationer, presenterat en översikt över innebörden av begreppet lätta parkinsonistiska symtom (mild parkinsonian signs, MPS). Någon officiell definition av MPS finns inte. En ofta använd definition är minst ett poäng på motoriska delen av UPDRS-skalan (Unified Parkinson s Disease Rating Scale III). En snävare definition är två poäng på samma skala där poängen kommer från ett undersök ningsfynd eller en poäng från två separata undersökningsfynd. Denna senare definition är att föredra för att minska risken att en person bedöms tillhöra gruppen med MPS baserat på ett enda enstaka symtom som kan förekomma hos friska äldre personer. Hos äldre (medelålder år) utan demens eller lättare kognitiva störningar har MPS rapporterats hos cirka 15%. Om grupper med demens eller lättare kognitiva störningar inkluderas stiger frekvensen till 30% i gruppen år och till hela 53% hos de ännu äldre. Jämfört med Parkinsons sjukdom har personer med MPS vanligen gång/balansproblem eller rigiditet. Däremot är vilotremor ovanligt vid MPS och ses hos färre än 5%. Dessutom kräver diagnosen Parkinsons sjukdom fynd av minst två av kardinalsymtomen vilotremor, bradykinesi, rigiditet och balansstörning där de flesta definitioner har bradykinesi som ett obligat fynd. MPS-symtom förbättras inte heller av dopaminerg behandling. När vi blir äldre blir vi långsammare. Denna naturliga långsamhet skiljer sig, påpekar författarna, från den långsamhet (bradykinesi) som ses när man testar alternerande rörelser hos en person med Parkinsons sjukdom. Hos friska äldre rör det sig om en ren långsamhet utan de karakteristika som ses vid Parkinsons sjukdom, d.v.s. igångsättningssvårigheter, långsamhet som accentueras och minskande amplitud (fatigue), och upphakningar/avbrott i rörelsen. Dessutom är reducerad ansiktsmimik och röstproblem möjligen mindre vanligt vid MPS än vid Parkinsons sjukdom. De flesta med MPS försämras över tid. I en studie var det 21% som inte försämrades medan övriga 79% försämrades. Progressionen var snabbare hos äldre personer. Vid UPDRS-III poäng mindre än sju ses sällan problem med praktiska funktioner hos personer med MPS. I DIAGNOSTIKEN AV PERSONER med Parkinsons sjukdom i tidig fas kan det vara svårt att skilja dessa från individer med MPS. Faktorer som talar för MPS är frånvaro av vilotremor och diskreta, icke funktionsstörande övriga undersökningsfynd. Personer med Parkinsons sjukdom med dominans av andra symtom än vilotremor har mycket sällan mindre än 7-8 poäng på UPDRS-III skalan i regel har de långt över 10 poäng. Har personer med MPS ökad risk att utveckla Parkinsons sjukdom? Frågan kan inte besvaras eftersom longitudinella studier saknas. De allra flesta med MPS kommer inte att få Parkinsons sjukdom men om de få som får sjukdomen är fler än vad man slumpmässigt kan förvänta är oklart. Däremot finns en riskökning för utveckling av Alzheimer sjukdom hos personer med MPS. LF 10 Orion Pharma NEUROLOGI nr

11 E P I L E P S I Kryptogen infantil spasm Patogenesen till denna åldersberoende epileptiska anfallsform fortsätter att förbrylla. Desguerre I, Marti I, Valayannnopoulos V et al. Tansient magnetic resonance diffusion abnormalities in West syndrome: the radiological expression of non-convulsive status epilepticus? Dev Med Child Neurol 2008;50: patienter i åldern 2 24 månader med kryptogen infantil spasm undersöktes med diffusionsviktad MRI, så kallad DWI. Sex hade dagliga kluster av infantil spasm med hypsarrytmi under 4 till 24 månader före undersökningen. Fyra uppvisade nedsatt tonus och alla hade genomgått omfattande neurometabola undersökningar utan avvikelser. DWI genomfördes först vid i genomsnitt 13 månaders ålder och nästa gång 6 till 18 månader senare. Man fann tecken till en nedsatt diffusion i pallidum och i bakre hjärnstamsområden hos alla, hos fem också i thalamus och i tre också i båda nucleus dentatus. Den andra DWI undersökningen visade inte dessa förändringar och genomfördes då spasmerna inte helt hade klingat av men hypsarrytmin hade försvunnit. Man spekulerar att de övergående förändringarna orsakades av den epileptiska encephalopatin. PATOGENESEN TILL DENNA åldersberoende epileptiska anfallsform fortsätter att förbrylla. Kan det finnas en ledtråd i dessa observationer från ett känt epilepsicenter? Vid infantil spasm finns inte sällan kortikala förändringar, men den kliniska spasmen tycks genereras från subkortikala områden, anser de flesta, även om det finns argument för dubbel patogenes (Chugani HT. Adv Exp Biol 2002;497:111-21). Det finns också stöd för att det kan föreligga avvikelser så att både kortikala och subkortikala nätverk agerar abnormt. Inte bara teoretiskt kan detta ha en viss betydelse, det kan också innebära uppslag till nya behandlingsformer och farmaka (Lado FA, Moshé SL. Int Rev Neurobiol 2002;49:115-40). I ett svenskt samarbete försöker man för närvarande att genomföra en gemensam utrednings- och behandlingsplan. Det är nödvändigt att slå samman påsarna för att komma längre i denna gäckande anfallssjukdom, och att inte spara på krutet vare sig det gäller utredning eller behandling. Det rör sig ju om nyinsjuknade barn årligen. MK Två tillstånd av tidigt debuterande fokal idiopatisk epilepsi Ohtsu M, Oguni H, Imai K, Osawa M. Early-onset form of benign childhood epilepsy with centro-temporal EEG foci a different nosological perspective from Panayiotopoulos syndrome. Neuropediatrics 2008;39:14-9 Författarna studerade sammanlagt 86 barn med debut av epilepsi före 5 års ålder, dominerande oro-faciala fokala motoriska anfall eller kräkningar åtföljda av fokala, motoriska anfall. 24 hade tidig benign barnepilepsi med halvsidiga oro-faciala anfall med eller utan sekundär generalisering och centro-temporalt epileptiformt EEG-fokus (BECT). 62 hade Panayiotopoulos syndrom (PS) med kräkningsattacker följda av ögondeviation, med eller utan sekundär generalisering, och växlande multifokal epileptiform aktivitet på EEG. Man argumenterar för att de två tillstånden är olika entiteter av tidigt debuterande fokal, idiopatisk epilepsi, båda med åldersberoende anfallstyper, skilda EEG karakteristika och något olika prognos. I DEN KLINISKA VARDAGEN är det måhända inte livsavgörande att hålla isär dessa tillstånd, det kan vara en uppgift för centra som fokuserar på epilepsi hos barn. Däremot är det av vikt att känna till att fokala anfall och fokala EEG fynd hos små barn kan förekomma som idiopatiska icke läsionella benigna epilepsier. Inte ens med den bästa MRteknik kan man hitta morfologiska förändringar. BECT liknar mycket den benigna barnepilepsin hos äldre barn och tonåringar. PS kan ha långdragna anfall (upp till 30 min), visa mer av autonoma inslag med salivation och kräkningar och ha mer occipitala eller multifokala EEG foci. PS har beskrivits med symtom som liknar migrän. Barnens utveckling är tyvärr inte alltid odelat god och det finns en ökad risk för neuropsykiatriska problem, särskilt i gruppen små barn med BECT. Den här studien säger ingenting om effekten av antiepileptisk behandling på kort eller lång sikt. För att bedöma utfallet är det däremot av vikt att veta vilket tillstånd som har behandlats. MK Orion Pharma NEUROLOGI nr

12 E P I L E P S I Långtidsstudie med zonisamid vid refraktär barnepilepsi Zonisamid har sedan många år använts i Japan och Korea på olika epilepsier med god effekt. Kluger G, Zsoter A, Holthausen H. Long-term use of zonisamide in refractory childhood-onset epilepsy. Eur J Paediatr Neurol 2008;12:19-23 Det här är en öppen långtidsstudie av zonisamid på epilepsi hos 24 mentalt retarderade, flerhandikappade patienter i åldern 2-40 år (medel 12,5 år) med olika epileptiska syndrom och fokala, generaliserade anfall eller status epileptikus. Alla hade prövat många olika medel mot epilepsi och visat sig vara refraktära mot minst sex olika mediciner, sju hade anfall trots epilepsi kirurgi och två hade vagusstimulator. Effekten av zonisamid följdes i minst 18 månader, den genomsnittliga underhållsdosen var 7,7 mg/kg/d (4-16) och patienterna fick i genomsnitt 1,9 (1-3) andra mediciner för epilepsi samtidigt. Anfallsminskning med > 50% efter 8 veckor uppträdde hos 58,3% (14 av 24) men hos fyra av dessa förlorades effekten under behandlingsperioden. Efter 18 månader stod 41,7% (10 av 24) kvar på behandlingen med zonisamid och en hade blivit helt anfallsfri. Två hade slutat på grund av biverkningar (aptitlöshet). ZONISAMID HAR ANVÄNTS i Japan och Korea på olika epilepsier med god effekt sedan många år tillbaka medan erfarenheterna från Europa inte är särskilt omfattande. En öppning var den utmärkta effekten på den lilla gruppen med progressiv myoklonusepilepsi, men successivt har erfarenheten och spridningen nu ökat så att medlet är godkänt för användning i Sverige. Den här studien visade en imponerande god effekt och en god säkerhet med zonisamid på en synnerligen svårt utsatt patientgrupp med resistent epilepsi, mental retardation och flerhandikapp. Inte mindre än 4 av 10 patienter fick en bestående minskning av anfallen med minst 50%. Zonisamid anses ha multipla angreppssätt genom att det minskar de repetitiva aktionspotentialerna i spänningsberoende natriumkanaler, blockerar calciumkanaler med låg tröskel, och modulerar GABA-medierad neuronal inhibition. För studier av epilepsi hos barn refereras till Glauser TA et al. J Child Neurol 2002;17:87-96 och Kim HJ et al. J Child Neurol 2005;20: Kan vigabatrin förbättra synförmågan? Guzzetta F, Cioni G, Mercuri E, Fazi E et al. Neurodevelopmental outcome of West syndrome: A 2-year prospective study. Eur J Paediatr Neurol 2008;12: Detta är en rapport från en pågående prospektiv multicenterstudie av West syndrom och 25 barn med debut av infantil spasm mellan 2 och 13 månader ingick. 21 av dessa genomförde ett fullt och omfattande kontrollprogram fram till 2 år då 16 av 21 barn var anfallsfria. Hypsarrytmi försvann hos 13 redan vid 2 månader och de mest använda medlen var vigabatrin och ACTH. Sju barn utvecklades helt normalt varav fyra var kryptogena och 2 hade tuberös skleros. Fjorton hade en försenad utveckling varav 2 med tuberös skleros och 12 med pre- eller perinatala vaskulära lesioner. Påverkad visuell och auditiv funktion vid debut var starkt prediktiva för sämre utveckling. Störd sömnaktivitet på EEG, särskilt om sömnspolar inte utvecklades, hade en nästan 100%-ig prediktiv kraft för en störd utveckling. Av särskilt intresse var att inte något barn som behandlats med vigabatrin hade någon synfältspåverkan, snarast förbättrades synförmågan under behandling för West syndrom. DETTA ÄR ETT LITET material som nästan är för litet för statistisk bearbetning. Det är inte heller klart hur representativa de 25 barnen var beträffande West syndrom. Relationen med en tredjedel utläkta med anfallsfrihet och normal utveckling känns igen, likaså resonemanget att försenad visuell, auditiv och annan utveckling talar för en med epilepsin gemensam bakomliggande faktor. Det är också av intresse att man inte fann någon påverkan av synfälten hos de barn som behandlades med vigabatrin. Vi har tidigare kommenterat vigabatrin och infantil spasm i OPN. MK 12 Orion Pharma NEUROLOGI nr

13 E P I L E P S I Levetiracetam i endos mot anfall funkar det? Peltola J, Coetzee C, Jiménez F, Litovchenko T, Ramaratnam S, Zaslavaskiy L Lu Z et al. Once-daily extended-release levetiracetam as adjunctive treatment of partial-onset seizures in patients with epilepsy: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Epilepsia 2009;50: Det är viktigt att patienten tar ordinerat läkemedel compliance - annars får vi svårt att värdera insatt behandling. Det är välkänt att det finns ett omvänt förhållande mellan antal dagliga doser och compliance. Ju färre dostillfällen desto större compliance. Detta är den främsta anledningen till att man försöker skapa läkemedelsformer som bara behöver tas en gång per dag. Ett annat skäl är att dessa läkemedel har en jämnare plasmakoncentrationsprofil än läkemedel som tas flera gånger per dag. Därmed minskas toppkoncentrationerna med möjliga åtföljande biverkningar, samt dalkoncentrationerna med bristande effekt. Levetiracetam (Keppra) är ett läkemedel mot epilepsi som kom på marknaden för knappt nio år sedan. Läkemedlet kan vara ett bra alternativ när äldre och billigare förstahandsalternativ inte fungerar. Man har nu utvecklat en extended-release (XR) beredning av läkemedlet som gör att det förhoppningsvis ska räcka med att ta tabletterna en gång per dag. Fungerar det? I en nyligen publicerad artikel presenteras en studie av detta. I en multicenterstudie med kliniker från sju länder i fyra kontinenter jämfördes effekten mellan mg levetiracetam-xr intaget en gång per dag, och placebo, på personer med fokala anfall. För att inkluderas måste man ha anfall trots behandling med 1-3 antiepileptiska läkemedel. Vidare skulle man under en period på åtta veckor ha haft minst åtta anfall. Tidigare status epileptikus, progredierande sjukdomar, psykogena anfall och en del annat var exklusionsfaktorer. Totalt randomiseras 158 personer, 79 till aktiv behandling (XR) och 79 till placebo. Medianantalet anfall per vecka sjönk i XR-gruppen med 46% och i placebogruppen med 33% (signifikant skillnad, p=0,038). En minst 50% reduktion av anfallsfrekvensen sågs hos 43% av patienterna i XR-gruppen och hos 29% i placebogruppen. Total anfallsfrihet under hela 12-veckorsperioden som studien pågick noterades hos 10% i XR-gruppen och 1% i placebogruppen. Totala mängden biverkningar skilde sig inte mellan grupperna. Biverkningar som var vanligare i XR-gruppen var somnolens (7,8% mot 2,5% i placebogruppen), irritation (6,5% vs 0%), illamående (5,2% vs 2,5%). Inga allvarliga biverkningar rapporterades. JA, DET FUNKAR FÖR EN DEL, inte för alla. Effekten av levetiracetam- XR var som förväntad baserad på den effekt som visats vid behandling med den beredningsform som funnits i flera år och som innebär dosering två gånger per dag. Läkemedlet var signifikant mer effektivt än placebo trots en hög placeboeffekt. Det som man särskilt noterar är en stor andel som blev anfallsfri, 10%. Få studier med antiepileptika hos personer med svårbehandlad epilepsi kan uppvisa så stor andel helt anfallsfria. Ett observandum är dock att observationstiden var kort, bara 12 veckor. Man önskar att denna tid åtminstone hade fördubblats. Biverkningar var inget större problem trots att man började direkt med mg som engångsdos. I klinisk praxis torde man börja försiktigare och därmed kunna reducera en del biverkningar. Hoppas att denna nya variant av levetiracetam snart finns tillgänglig i den svenska terapiarsenalen. LF Orion Pharma NEUROLOGI nr

14 E P I L E P S I Effektiv kombinationsbehandling vid svårbehandlad epilepsi Trots svagheter i studien är resultatet imponerande. Moeller JJ, Rahey SR, Sadler RM. Lamotrigine-valproic acid combination therapy for medically refractory epilepsy. Epilepsia 2009;50:475-9 Trots många nya läkemedel mot epilepsi de senaste tjugo åren är det fortfarande en stor andel av epilepsipopulationen som har anfall, och individer med hög anfallsfrekvens är inte sällsynta. Kan kombination av olika läkemedel mot epilepsi vara ett alternativ och vilka kombinationer i så fall? En kombination som många läkare med vana att behandla epilepsi ibland funnit ge goda resultat är kombinationen valproat och lamotrigin. Effekten av kombinationsbehandling med valproat och lamotrigin har undersökts i en retrospektiv studie från en epilepsimottagning för vuxna i Kanada. Patienterna identifierades i en databas som innehöll uppgifter om epilepsityp, anfallsfrekvens och behandling, samt demografiska data, för åren Alla patienter som någon gång under denna period behandlades med kombinationen valproat och lamotrigin identifierades. Patienter som endast hade kombinationen i ett kort övergångskede vid läkemedelsbyte exklu derades. Även patienter som i tillägg behandlades med andra läkemedel mot epilepsi, utöver lamotrigin och valproat, exkluderades vilket även gällde patienter med kortare uppföljningstid än sex månader. Den primära händelse som bedömdes var förändringen i anfallsfrekvens jämfört med perioden innan kombinationsbehandlingens påbörjande. Trettiofem patienter inkluderades, med en medelduration av epilepsi på knappt 20 år, och 57% var kvinnor. Majoriteten, 71%, hade en generaliserad epilepsityp och resterande hade fokal epilepsi. Innan kombinationsbehandlingen hade 77% minst ett anfall varje månad och 49% hade minst ett anfall i veckan. Med kombinationsbehandling och en medianuppföljningstid på 42 månader blev 18 patienter (51%) anfallsfria, och 4 patienter (11%) hade fortsatta anfall med minst en halvering av anfallsfrekvensen. Resterande patienter hade ingen större effekt. Av de 22 patienter som förbättrades hade hälften tidigare behandlats med valproat eller lamotrigin i monoterapi utan någon nämnvärd effekt. Grupperna med god respektive ingen/marginell effekt av kombinationsbehandlingen skilde sig inte åt beträffande demografi, epilepsityp, svårighetsgrad av epilepsi eller antal läkemedel som de tidigare provat mot epilepsi där effekten varit dålig. ÄVEN OM STUDIEN är retrospektiv och inte randomiserad med alla svagheter som det innebär så är resultatet imponerande nästan två-tredjedelar förbättrades och drygt hälften blev anfallsfria och detta skedde i en grupp där medianantalet tidigare provade läkemedel mot epilepsi, med misslyckad effekt, var fem. I gruppen med god effekt av kombinationsbehandling var me deldosen valproat mg (median mg) per dag och för lamotrigin 240 mg (median 200 mg) per dag. Dessa doser är lägre jämfört med doserna i de fall de tidigare behandlats i monoterapi med dålig effekt (lamotrigin tidigare 440 mg per dag; valproat tidigare mg per dag). Insättning av kombinationsbehandlingen var oftast ett tillägg av valproat till lamotrigin där valproat gavs i en låg dos (250 mg per dag) och successivt öka till måldosen (1 000 mg) under tre veckor. Hos de flesta reducerades lamotrigindosen med 25-50% direkt när valproat lades till eftersom valproat förväntades leda till en fördubbling av lamotriginkoncentrationen. Biverkningarna var tämligen beskedliga. Vanligast var handtremor. LF tipsa oss om bra konferenser info@orionpharma.se 14 Orion Pharma NEUROLOGI nr

15 E P I L E P S I Diagnostiska värdet av långtidsregistrering med EEG Den förbättrade diagnostiken byggde i de flesta fall på en kombination av EEG och visualisering av anfallen. Yogarajah M, Powell HW, Heaney D, Smith SJ, Duncan JS, Sisodiya SM. Long term monitoring in refractory epilepsy: the Gowers Unit experience. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80: Ibland är det mycket svårt att ställa en korrekt diagnos på en patient som haft ett suspekt epileptiskt anfall. Är det ett genuint epileptiskt anfall eller inte? Om det är ett epileptiskt anfall, av vilken typ är det? En precisering av vad det rört sig om kan ibland göras med hjälp av EEG. Ett vanligt EEG där man registrerar hjärnans elektriska aktivitet under minuter ger ibland inte upplysningar som förbättrar diagnostiken. Långtidsregistrering med EEG kan då vara ett alternativ. Värdet av långtidsmonitorering hos patienter med svårbedömda anfall undersöktes vid ett sjukhus specialiserat på epilepsi i England. Under två år undersöktes 230 patienter där det fanns diagnostiska svårigheter. Patienterna var remitterade från hela Storbritannien. Gruppens medelålder var 36 år och 51% var kvinnor. Undersökningen bestod antingen av kombinerad EEG (32 kanaler) och videoövervakning eller av enbart EEG (16 kanaler) som tillät att patienten kunde gå omkring, ambulatoriskt EEG (aeeg). I det senare fallet filmades patienternas anfall med en handhållen videokamera när detta hanns med. I ett mindre antal fall undersöktes patienterna både med EEG-video monitorering och aeeg. Långtidsmonitoreringen ledde en ändrad diagnos (change in diagnosis) som förväntades resultera i en klart förändrad handläggning hos 133 (58%) av de 230 undersökta. I 29 fall (13%) förändrades diagnosen utan att det fick påtagliga förändringar i handläggning (refined diagnosis). Hos övriga 29% förändrades inte diagnosen efter långtidsmonitorering. Bland de 133 där diagnosen ändrades påtagligt var det vanligaste utfallet, hos 73 patienter, att man kunde skilja epileptiska anfall från icke-epileptiska anfall (främst psykogena [pseudo]anfall). Utöver detta så kunde man hos 47 patienter specificera om de hade fokal eller generaliserad epilepsi. Särskilt värdefullt var monitoreringen för att skilja frontalt utlösta anfall från generaliserade anfall och psykogena anfall. Långtidsregistreringen pågick i genomsnitt 2-3 dygn. Bland patienter med en förändrad diagnos användes enbart EEG-video monitorering eller aeeg (+ handhållen videofilmning om möjligt) i cirka fall vardera och 26 patienter utreddes med båda metoderna. Ingen skillnad sågs mellan metoderna i deras förmåga att bidra med information som möjliggjorde att kunna skilja mellan icke-epileptiska anfall och fokal och generaliserad epilepsi. DET ÄR SÄLLAN VI INOM sjukvården direkt observerar anfall utan oftast baseras diagnosen enbart på anamnestiska upplysningar. Som visas i denna studie bidrar långtidsmonitorering påtagligt till att förbättra diagnostiken. Den förbättrade diagnostiken byggde i de flesta fall på en kombination av EEG och visualisering av anfallen med video studien var inte upplagd så att den kan säga något om vad enbart EEG ger i förhållande till EEG + videofilmning. Uppföljningsdata känns angeläget De flesta patienter gjorde också en MR-undersökning (3 Tesla apparat) och den slutliga bedömningen av patientens anfall var enligt artikeln holistisk där man vägde ihop resultatet av långtidsmonitorerering, MRfynd och anfallskarakteristika. Man redovisar inte i artikeln i vilken mån dessa ytterligare faktorer (utöver långtidsmonitorering) bidrog till den slutliga bedömningen av anfallen. Tyvärr har man i stort sett ingen uppföljning av patienterna varför det är svårt att bilda sig en uppfattning om den ändring av diagnosen som förväntades bli fallet verkligen inträffade. Kanske skulle man i något nordiskt land med bättre uppföljningsmöjligheter kunna genomföra en studie med uppföljningsdata. Uppföljningsdata känns angeläget. LF Orion Pharma NEUROLOGI nr

16 B E R O E N D E Översiktsartikel: Tveksamt om alkohol skyddar hjärtat Fuchs FD, Chambless LE. Is the cardioprotective effect of alcohol real? Alcohol 2007;41: Författarna gör en omfattande litteraturgenomgång för att undersöka bärigheten i det allmänna påståendet att moderat alkoholkonsumtion skyddar mot hjärt-kärlsjukdom. Ett stort antal (230 artiklar framtagna från PubMed) studier gör gällande att så är fallet. Enligt författarna, som själva är forskare inom området, finns två väsentliga invändningar mot konklusionen att små mängder alkohol skyddar: 1. De biologiska mekanismerna bakom den påstådda slyddande effekten är inte klara. 2. Alla individer drar inte fördel av konsumtionen. Författarna tar skoningslöst död på hypotesen att det endast är vin med sina oxidanter som gäller. Det visar sig vid närmare analyser att även öl och destillerade drycker har samma mängd oxidanter. Många studier tar fasta på andra anti-aterosklerotiska mekanismer: goda lipoproteiner, fibrinolytiska faktorer, insulinkänslighet, endotelin m.fl. Resultaten från dessa studier är inte konklusiva utan behöver konfirmeras genom hållbara kliniska försök med beskrivbara end-points. Vad som ännu återstår i denna forskning är den genetiska påverkan. Det kan också finnas andra faktorer som hittills sporadiskt (eller inte alls) undersökts och som synes viktiga: mental hälsa, socioekonomiska situationen, sociala nätverket mm. Författarna menar att det är sannolikt inte så enkelt som att peka ut alkohol som hjärtprotektivt. Oavsett vilken alkoholtyp som intas, ses en minskad risk för koronarsjukdom om man tar hänsyn till individens hela levnadsmiljö (inre såväl som yttre). Förutom modest alkoholkonsumtion är hjärtsjukdomen kopplad även till sociala livet, kulturella och näringsintaget. Det framgår att rökning, fetma och stillasittande är sannolikt lika viktiga faktorer som alkohol. De amerikansk-brasilianska forskarna framhåller den europeiska medelhavskulturen som bra skydd för koronarsjukdom, d.v.s. måttlig alkoholkonsumtion som komplement till näringsriktiga måltider. Koronarsjukdomen är betydligt mer frekvent i exempelvis Ryssland, som har en annan såväl mat- som dryckeskultur. Fet mat och berusningsdrickande har ingen plats i det hjärtprotektiva tänkandet. Forskarna konkluderar: för att nå säkra resultat måste helt andra kliniska försök göras. Men ur etisk synvinkel är det sannolikt inte ett genomförbart projekt. Kanske behövs det inte: The real association between the consumption of alcoholic beverages and the incidens of coronary artery has not yet been unveiled, and may be null PROBLEMET MED alkohol och hjärtat är att det finns en kritisk konsumtionsvolym som ännu inte definierats Realistiskt sett går det måhända inte att defi - niera denna mängd eller är meningslöst med tanke på att den protektiva hypotesen tycks tveksam att över huvud taget kunna bevisa enligt författarnas övertygelse. Större mängder alkohol ökar otvivelaktigt risken för allvarliga hjärtproblem: kardiomyopati och arytmier. Så länge vi vet så lite om den hjärtskyddande effekten, men vet så mycket om högkonsumtion av alkohol och hälsoproblem finns det ingen rimlig anledning för läkarkåren att över huvud taget rekommendera intag av alkohol, inte ens i mindre mängder. Svenska forskare har också gjort litteraturgenomgångar, vars resultat inte helt överensstämmer med ovanstående. Från Svenska Läkaresällskapets riksstämma 2007 finns på nästa sida en kortversion av det symposium i vilket resultaten presenterades. BS 16 Orion Pharma NEUROLOGI nr

17 B E R O E N D E Tveksamt om alkohol... Kommentar 2: Svenska auktoriteter: Det kan finnas skyddande effekter av alkohol Vid förra årets Riksstämma avhandlades ett symposium om alkohols för- och nackdelar ur ett medicinskt perspektiv. Professor Bengt Fagrells sammanställning över kardiovaskulär sjukdom och måttlig alkoholkonsumtion visade på en procentig reduktion av sjukdomen för män över 60 år och för kvinnor över 50 år. För yngre ger en måttlig alkoholkonsumtion snarast negativa effekter. Professor Peter Allebeck, som presenterade en omfattande litteraturgenomgång som hans team på Statens Folkhälsoinstitut gjort, var inte helt ense med Fagrell. Sammanfattningvis kan sägas, att det är endast kardiovaskulär sjukdom och diabetes mellitus som har positiva effekter av ett måttligt alkoholintag. Och då för individer i de högre åldrarna (70 år och äldre)! Möjligen kan alkohol också ha en skyddande effekt mot stroke hos kvinnor. Forskarpanelen fick avslutningsvis frågan om och när en läkare kan eller bör, ur medicinsk synvinkel, rekommendera alkohol till sina patienter. Svaret var fullständigt enigt och entydigt: aldrig. Det finns inga studier som visar att man som läkare kan rekommendera sina patienter att inta alkohol. BS Professor Peter Allebeck Foto: Sternebring Professor Bengt Fagrell Foto: Sternebring Europas 15-åringars alkohol- och drogvanor I BÖRJAN AV 2009 PUBLICERADE det europeiska narkotikaorganet EMCDDA 2007 års rapport om missbruk bland år gamla studerande i 35 länder. Den första undersökningen genomfördes 1995 och då inkluderades 26 länder. Data insamlades under våren 2007 bland skolungdom som var födda De droger som ESPAD (European School Survey Project on Alcohol and other Drugs) huvudsakligen inriktat sig på är tobak, alkohol, cannabis, amfetamin, ecstasy, kokain, crack, LSD, heroin och läkemedel. Man frågade även om GHB och anabola steroider, men det var få som hade prövat (1%). När det gäller alkohol är öl den dominerande alkoholhaltiga drycken. Det kan bli stora mängder eftersom hälften av de tillfrågade hade någon gång i livet druckit sig kraftigt berusade med alkohol. Detta destruktiva sätt att dricka alkohol har ökat genom årens undersökningar; mellan 2003 och 2007 är det speciellt bland flickor som berusningsökningen tilltagit. Några nationer utmärker sig här: Kroatien, Tjeckien, Malta, Portugal och Slovakien. Det är fler pojkar (23%) än flickor (17%) som någon gång i livet prövat narkotika. Även här utmärker sig de tjeckiska ungdomarna 46% hade någon gång prövat. Även ungdomarna i Frankrike, Isle of Man, Slovakien och Schweiz hade högre antal individer än genomsnittet. Läkemedel intas oftast tillsammans med alkohol i denna åldersgrupp, men det är inte så många (6% någon gång), men till skillnad från övriga droger så är flickgruppen större än pojkarna. Under de senaste 12 åren har tobaksrökningen minskat i de flesta av de undersökta länderna. För alkohol har situationen i sin helhet under åren varit i stort sett oförändrad medan episoder av hög konsumtion visar på en liten men genom åren konstant ökning. För de länder som redovisat högsta konsumtionen av cannabis syns vid 2007 års undersökning en nedgång. Inget land visar på ökning. BS The 2007 ESPAD report. European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction, Orion Pharma NEUROLOGI nr

18 B E R O E N D E Trots ökande insatser är narkotikamissbruket i Europa ett besvärande hälsoproblem Det europeiska centrumet för kontroll av narkotika och narkotikamissbruk (EMCDDA) har sammanfattat narkotikaläget i Europa för 2008 och framhåller att de europeiska länderna gör små men dock framsteg i bekämpningen av narkotika och i behandlingen av narkomaner. Det finns dock ingen anledning att slå sig till ro, mycket återstår och vissa kraftfulla orosmoln ställer till möjliga framtida bekymmer: det är framför allt det sedan flera år ökade missbruket av kokain. EMCDDA framhåller ett politiskt bekymmer: det råder för stora skillnader länderna emellan när det gäller såväl utbudet av behandlingsmöjligheter som den erbjudna kvaliteten. Glädjande nog råder stor enighet om inriktningen i sin helhet. Detta ses tydligt i de olika medlemsstaternas antagna nationella narkotikastrategier. Hälften av länderna strukturerar nu planerna enligt EU:s handlingsplan. Det finns ett enda land i EU som över huvud taget inte har någon narkotikastrategi Österrike. De unge europeen anser narkotika farligt En övergripande undersökning (2008) av ungas attityder i EUländerna visade att mellan 81 och 96 procent av de tillfrågade ansåg att det finns stora risker i att använda droger som heroin, kokain och ecstasy medan det var större oenighet beträffande cannabis. Det var 40 procent som ansåg att denna drog utgjorde stor risk och ungefär samma procentsats ansåg att cannabis var måttligt farligt i klass med tobaksrökning. Cannabis Ur användningssynpunkt finns det mycket som talar för att cannabisintaget under senare år inte ökat, möjligen minskar något i vissa länder. Cannabis är dock det narkotiska medel som används mest i Europa, under senaste året var det 23 miljoner individer som använt drogen, unge- fär 12 miljoner varje dag (dock inte samma individer varje dag). Intressant är att Västeuropa fortfarande ur globalt perspektiv har den största konsumtionen av cannabis. Det finns en icke försumlig inhemsk produktion i EU-länderna. Denna kan enbart uppskattas eftersom den, enligt de rapporter som finns, vanligen undgår upptäckt. Styrkan hos cannabis bestäms av THC-halten (delta-9-tetrahydrocannabinol). Vid stickprovskontroller har det visat sig att styrkan på cannabis ute på marknaden varierar starkt. Undersökningar från 2006 visar på THC-halter mellan 2,3 procent och 18,4 procent. EMCDDA följer med intresse utvecklingen av rökförbud i Europa. Hur kommer denna lagstiftning att påverka intaget av cannabis? Nämnas kan att rökförbudet i Holland gäller också coffee shops samt att det i Amsterdam kommer att bli förbjudet att röka cannabis på offentlig plats. Kokain Kokain är den illegala drog som näst efter marijuana och hasch är föremål för den mest omfattande handeln i världen. I flera syd- och västeuropeiska länder har kokain blivit den vanligaste stimulantiadrogen. Användningen har på ett oroväckande sätt ökat under de senaste åren och allt tyder på att kokainintaget fortsätter att öka inom EU även om det är stor skillnad mellan olika länder. Ur svensk synvinkel är kokain fortfarande en liten drog även om missbruket också här ökar. Kokain kommer huvudsakligen in i Europa via Spanien och Portugal, men under senare år har det skett en dramatiskt ökande smuggling från de Västafrikanska länderna. Mycket talar för att många prövar kokain vid något enstaka tillfälle och ställer därmed inte till något större problem, men vid kroniskt intag av drogen kan det bli betydande hälsoproblem med kardiovaskulära sjukdomsyttringar i form av ateroskleros, kardiomyopati, arytmi och myokardischemi. De neurologiska problem som tillstöter är vanligen av cerebrovaskulär natur, även stroke. Ett icke alltid uppmärksammat faktum är att vid samtidigt intag av alkohol och kokain ökar blodkoncentrationen av kokain med upp till 30 procent. Vid kombinationen av drogerna bildas dessutom i levern cocaetylen, vilket gör att hälsoriskerna ökar. Mer än hälften av kokainisterna intar drogen genom sniffning (snorting), en tredjedel röker kokain och en liten grupp injicerar. 18 Orion Pharma NEUROLOGI nr

19 B E R O E N D E Det finns idag ingen effektiv behandling mot kokainberoende. Det finns dock kliniska försök med olika läkemedel för att få ner suget efter drogen. Modafinil är en substans som visat lovande resultat. Andra som prövats är baklofen, tiagabin och topiramat, d.v.s. samma som också prövas mer eller mindre framgångsrikt vid andra beroendedroger, främst alkohol. Amfetamin, ecstasy och LSD Globalt sett hör amfetaminerna och ecstasy näst efter cannabis till de vanligaste illegala drogerna. I vissa delar av Europa är dock kokainmissbruket så omfattande att i Europa totalt sett används mer kokain än amfetamin. I central-, nord- och östeuropa är amfetamin vanligare stimulantiadrog än kokain. I länder som Tjeckien och Slovakien är amfetaminmissbruket ett dominerande nationellt hälsoprolem, inte minst mot bakgrunden att i dessa länder finns också ett omfattande missbruk av den starkare varianten met-amfetamin, en drog som inte förekommer i någon större omfattning i övriga Europa och missbruket har under de senaste åren ökat i omfattning. Även om met-amfetamin är en starkare drog än amfetamin, har de två drogerna mycket gemensamt, inklusive verkningsmekanismerna. Under okontrollerade förhållanden är det i praktiken omöjligt att skilja de båda drogerna åt. Met-amfetamin framställs främst i Nordamerika och östra och sydöstra Asien. I Europa finns en hemmaproduktion i Tjeckien. Med ecstasy menas vanligen substanser som kemiskt är besläktade med amfetaminerna men uppvisar i viss mån lite annorlunda effekter. Användningen av ecstasy var i Europa före slutet av 1980-talet försumbar. Under 1990-talet ökade användandet dramatiskt och trots att missbruket av ecstasy i Europa är ungefärligen lika stort som för amfetamin, är det få missbrukare som över huvud taget kommer till sjukvården för behandling. LSD är den mest kända hallucinogena drogen. Användningen av LSD och andra hallucinogener är i Europa liten och har varit stabilt låg under lång tid. Heroin I Europa finns två former av heroin: den kemiska basformen brunt heroin som huvudsakligen kommer från Afganistan och det vita heroinet som är en saltform. Det vita heroinet har under senare år blivit mer sällsynt på den europeiska marknaden. Afganistan har den mindre smickrande förstaplatsen som världens största producent av heroin, följt av Burma och Mexico. Heroinbeslagen har minskat i Europa, men samtidigt ökat i Turkiet, som är ett transitland till Europa, varför det är svårt att dra någon slutsats huruvida missbruket minskat i Europa. Rapporter till EMCDDA indikerar att den minskning i heroinmissbruk som antytts under senare år sannolikt inte fortsatt under 2008, men möjligen stabiliserats. Heroinmissbruket är ett allvarligt hälsoproblem i Europa och 60 procent av de som behandlas för narkotikamissbruk är opiatmissbrukare. I Lettland, Litauen och Estland har problemet tillspetsats då tillgången på den högpotenta fentanylvarianten 3-metylfentanyl ökat rejält under senare år. Behandlingsmässigt blir Europa allt mer likarådande. Efter att behandling med buprenorfin i höga doser införts på Cypern under 2007 finns nu substitutionsbehandling (metadon och/eller buprenorfin) tillgänglig i samtliga medlemsstater samt i Kroatien och Norge. I Turkiet har substitutionsbehandling ännu inte införts (men den är i sig tillåten). Buprenorfin finns ännu inte i Bulgarien, Ungern och Polen. Sprutbytesprogram kopplat till opiatmissbruk finns i samtliga EU-länder. De flesta länderna erbjuder dessutom lågtröskelprogram. Det förtjänar att påpekas att Sverige var tidigt ett av de ledande länderna när det gällde behandling av opiatberoende. Ulleråkers beroendeklinik i Uppsala var först i världen efter den amerikanska introduktionen att erbjuda metadonbehandling. Nu nödgas vi konstatera att de flesta länderna i Europa har betydligt bättre behandlingstillgänglighet och erbjuder bättre möjligheter till sprutbyte. En behandlingsform, som inte är aktuell i Sverige, är förskrivning av heroin (diamorfin) till heroinister. Denna kontroversiella behandling finns i mycket begränsad omfattning i Holland, Tyskland, Storbritannien och sedan januari 2009 även i Danmark. BS 2008 Annual report: The state of the drugs problem in Europé. EMCDDA, Lisbon, November Orion Pharma NEUROLOGI nr

20 POSTTIDNING B Kongresstips 2009 International Congress of Parkinson s Disease and Movement Disorders Paris, France, June congress@movementdisorders.org 12 th ESBRA Congress Helsinki, Finland, June 7-10, ESBRA@tavicon.fi Webb: 43rd Meeting Canadian Congress Neurological Sciences (CCNS) Halifax, Canada, June 9 13, brains@ccns.org Annual Scientific Meeting of Research Society on Alcoholism RSA San Diego, USA, June 20-24, debbyrsa@bga.com Webb: European Neurological Society Milan, Italy, June 20-24, info@ensinfo.org Webb: 71st Annual Meeting College on Problems of Drug Dependence Orlando, FL, USA, June 20-25, rdavis@temple.edu Webb: 9th World Congress of Biological Psychiatry Paris, France, June 28-July 2, global.headquarters@wfsbp.org 28th International Epilepsy Congress (ILAE&IBE) Budapest, Hungary, June 28-July 2, ndevolder@ilae.org Webb: 13th Congress European Federation Neurological Societies EFNS Florence, Italy, Sep 12-15, headoffice@efns.org Webb: Istanbul, Turkey, Sep 12-16, secretariat@ecnp.nl Webb: 8th European Paediatric Neurology Society Congress Harrogate, UK, Sep 30-Oct 3, 2009 Webb: 3rd World Congress on Controversies in Neurology Prag, Chech Republic, Oct 8-11, info@comtecmed.com Webb: 50th Annual meeting of the European society for Pedatric Research Hamburg, Germany, Oct 9-12, 2009 Webb: Research/ 19th World Congress of Neurology WCN Bangkok, Thailand, Oct wcn2009@congrex.com Webb: Nevrodagene Oslo, Norway, Nov 23-27, 2009 Webb: 39th Annual Meeting Neuroscience Chicago, USA, Nov 24-28, program@sfn.org Webb: web.sfn.org 20th Annual Meeting American Academy of Addiction Psychiatry Los Angeles, USA, Dec 3-6, information@aaap.org Webb: 63rd Annual Meeting American Epilepsy Society Boston, USA, Dec 4-8, ctybby@aesnet.org Webb: XVIII WFN World Congress on Parkinson s Disease and Related Disorders Miami Beach, USA, Dec 13-16, parkinson@kenes.com Webb: nd Annual Meeting American Academy of Neurology Toronto, Canada, Apr 10-17, memberservice@aan.com Webb: Eleventh International Child Neurology Congress Cairo, Egypt, May 2-7, 2010 Webb: 72nd Annual Meeting College on Problems of Drug Dependence Scottsdale, AR, USA, June 12-17, rdavis@temple.edu Webb: The Movement Disorder Society s International Congress of Parkinson s Disease and Movement Disorders Buenos Aires, Argentina, June 13-17, info@movementdisorders.org Webb: Annual Scientific Meeting of Research Society on Alcoholism RSA San Antonio, USA, June 26-30, debbyrsa@bga.com Webb: 44th Meeting Canadian Congress Neurological Sciences (CCNS) Vancouver, Canada, June 22 26, brains@ccns.org Webb: 14th Congress European Federation Neurological Societies EFNS Geneva, Switzerland, Fall headoffice@efns.org Webb: ISBRA (International Society of Biological Research on Alcohol) Paris, France, Sep 13-16, isbra@isbra.com Webb: isbra.com World Parkinson Congress Glasgow, Scotland, Sep 28-Oct 1, info@worldpdcongress.org Webb: 64th Annual Meeting American Epilepsy Society San Antonio, USA, Dec 3-7, ctybby@aesnet.org Webb: The Movement Disorder Society s International Congress of Parkinson s Disease and Movement Disorders Toronto, Canada, June 5-9, info@movementdisorders.org Webb: Annual Scientific Meeting of Research Society on Alcoholism RSA Atlanta, USA, June 25-29, 2011 Webb: 13th Congress of ESBRA Vienna, Austria, Sep 4-7, th Congress European Federation Neurological Societies EFNS Budapest, Hungary, Fall headoffice@efns.org Webb: Annual Scientific Meeting of Research Society on Alcoholism RSA San Francisco, USA, June 23-27, debbyrsa@bga.com Webb: 16th Congress European Federation Neurological Societies EFNS Stockholm, Sweden, Fall headoffice@efns.org Webb: 66th Annual Meeting American Epilepsy Society San Diego, USA, Nov 30-Dec 4, ctybby@aesnet.org Webb: 22nd European College of Neuropsychopharmacology ECNP Fler tips på hemsidan MEDICINSK SERVICE Orion Pharma AB Box Sollentuna Telefon / Telefax Hemsida E-post info@orionpharma.se