Expertrådet för endokrinologiska och metabola sjukdomar. Stockholms läns läkemedelskommitté

Transkript

1 Kloka Listan 2014 Expertrådet för endokrinologiska och metabola sjukdomar Stockholms läns läkemedelskommitté

2 Insulinbehandling - typ 2 diabetes och typ 1 diabetes MEDELLÅNGVERKANDE HUMANINSULIN Nytt insulin humant insulin humant insulin humant Humulin NPH Insulatard Insuman Basal

3 Medellångverkande humaninsulin - preparatval Kloka Listan 2007 till Humulin NPH X X X X X Insuman Basal X X Insulatard X X X X X X X

4 Medellångverkande humaninsulin - upprepade prissänkningar

5 Kostnad kronor/ddd vid användning av olika basinsuliner. Kostnaden baseras på förskrivning kvartal 3:2013 i Sthlms län

6 Insulinbehandling - typ 2-diabetes MEDELLÅNGVERKANDE HUMANINSULIN Nytt insulin humant insulin humant insulin humant MIXINSULINER insulin aspart insulin lispro Humulin NPH Insulatard Insuman Basal NovoMix Humalog Mix DIREKTVERKANDE INSULINANALOGER insulin aspart insulin glulisin insulin lispro NovoRapid Apidra Humalog

7 Diabetes mellitus typ 2 I första hand metformin Metformin I andra hand Vid otillräcklig effekt av metformin adderas insulin alternativt SU-preparat (sulfonylurea) Specialiserad vård I tredje hand Till patienter med BMI >35 kg/m 2 och otillfredställande metabol kontroll trots behandling med metformin, SU-preparat eller insulin Nytt GLP-1-AGONIST liraglutid Victoza

8 Liraglutid (Victoza) Specialiserad vård I tredje hand. Till patienter med BMI >35 kg/m 2 och otillfredställande metabol kontroll trots behandling med metformin, SU-preparat eller insulin. Behandling skall utvärderas inom 3-6 månader efter påbörjad behandling. Utsätts om inte HbA1c reducerats med 10 mmol/mol och vikten 3 % Doser över 1,2 mg per dag rekommenderas inte Begränsad subvention;

9 Biverkningar Inkretinläkemedel GLP-1-agonister Specialiserad vård Vanligt med gastrointestinala biverkningar som illamående, kräkningar och diarré Ökad risk för pankreatit? GLP-1-agonister har en liten hjärtfrekvenshöjande effekt av oklar betydelse. Prediktor för kardiovaskulär sjuklighet? Risk för pankreascancer vid långtidsbehandling ( år)? Liraglutid ger en farmakologiskt långverkande stimulering medan kroppseget GLP-1 frisätts stötvis och har en mycket kort halveringstid, 1-2 minuter. Betydelse?

10 Motivering - liraglutid (Victoza) vid typ 2-diabetes Specialiserad vård Tredjehandsalternativ efter metformin, insulin och SU Nischpreparat till personer med typ 2-diabetes som har hypoglykemi- och viktproblematik Liraglutid sänker HbA1c ca 10 mmol/mol med liten risk för hypoglykemi Kan ge viktminskning (några kg, stor variation) I en direkt jämförelse mellan liraglutid och exenatid i veckoinjektion sänktes HbA1c och vikt signifikant mer med liraglutid

11 Varför GLP-1-agonisten liraglutid på Kloka Listan - för specialiserad vård? Liraglutid sänker: HbA1c och vikten mer än sitagliptin hos patienter som behandlas med metformin Lancet 2010;375: HbA1c mer än exenatid 2 inj/dag hos patienter som behandlas med metformin ± SU Lancet 2009;374:39-47 HbA1c och vikten mer än exenatid 1 inj/vecka hos patienter som tablettbehandlas Lancet 2013;381:117-24

12 Skillnad mellan DPP-4-hämmare och GLP-1-agonister DPP-4-hämmare Tabletter Viktneutrala Få biverkningar HbA1c sänkning: ca 7 mmol/mol GLP-1-agonister Subkutana injektioner Viktminskning Illamående, kräkningar, diarré HbA1c sänkning: ca 10 mmol/mol

13 Liraglutid (Victoza) Specialiserad vård Saknas evidens för långsiktiga fördelar (hårda utfallsmått) och risker Ny behandlingsprincip med begränsad användning i bred klinisk praxis Dyrare än flertalet övriga alternativ Bra med fler behandlingsalternativ - viktigt att kunna individanpassa behandlingen utifrån patientens behov

14 Antal individer som har hämtat ut inkretinläkemedel, DPP-4-hämmare & GLP-1-agonister på recept, boende Sthlms län 2013

15 Kostnad per DDD för vissa diabetesmedel i SLL

16 Kostnad per DDD för vissa diabetesmedel i SLL Kloka Listan 2014 EJ Kloka Listan 2014 Kloka Listan 2014 för specialiserad vård

17 Diabetes mellitus Sträva efter nära normalt blodsocker redan vid diagnos av diabetes mellitus. Beakta risken med hypoglykemi hos patienter med långvarig diabetes, känd hjärt-kärlsjukdom och hos äldre. Mål HbA1c Målet anpassas individuellt - beakta risk för hypoglykemi Målvärde för glukoskontroll vid diabetes är vanligen HbA1c 52 mmol/mol (6,0 %) Vid diagnos av typ 2-diabetes och åren närmast därefter kan målet eventuellt sättas lägre, 42 mmol/mol (5,0 %) Hos äldre och svårt sjuka, där förebyggande av diabeteskomplikationer inte är huvudmålet för behandlingen, är högre värden önskvärda

18 Diabetes mellitus typ 2 I första hand Metformin Vid kontraindikation (t ex hög ålder, nedsatt njurfunktion, annan organsvikt) rekommenderas i första hand insulinbehandling. I andra hand Vid otillräcklig effekt av metformin adderas insulin alternativt SU-preparat

19 Diabetes mellitus typ 2 Perorala antidiabetika I första hand metformin I andra hand glimepirid glipizid Metformin Glimepirid, Amaryl Mindiab Endast för iterering, ej nyinsättning, begränsad subvention glibenklamid Glibenklamid, Daonil

20 Diabetes mellitus typ 2 Insulinbehandling Vid typ 2-diabetes behövs ofta insulinbehandling för att få acceptabel glukoskontroll. Insulindosen ska justeras så att behandlingsmålet nås

21 Diabetes mellitus typ 1 Specialiserad vård DIREKTVERKANDE INSULINANALOGER insulin aspart NovoRapid insulin glulisin Apidra insulin lispro Humalog MEDELLÅNGVERKANDE HUMANINSULIN insulin humant Humulin NPH insulin humant Insulatard insulin humant Insuman Basal LÅNGVERKANDE INSULINANALOG insulin glargin Lantus

22 För specialiserad vård Diabetes mellitus typ 1 långverkande insulinanaloger Långverkande insulinanaloger i Kloka Listan 2014 för specialiserad vård Typ 1 diabetes insulin glargin Lantus Biverkningsrisker I väntan på ytterligare långtidsdata för säkerhet, rekommenderas en återhållsam förskrivning av långverkande insulinanaloger.

23 Osteoporos BISFOSFONATER I kombination med kalcium och D-vitamin till patienter med hög risk för frakturer. Behandlingen bör omprövas efter 3-5 år. I första hand alendronat Alendronat Veckotablett, Alenat Veckotablett, Fosamax Veckotablett Peroral bisfosfonat och kalcium intas vid skilda tidpunkter. I andra hand zoledronsyra Aclasta inf För patienter med gastrointestinal intolerans och/eller svårighet att följa behandlingsregim med alendronat. Endast för patienter med GFR över 35 ml/min.

24 Osteoporos, forts Specialiserad vård ÖVRIGA BENRESORPTIONSHÄMMARE Till patienter som har intolerans för alla bisfosfonatpreparat eller har GFR under 35 ml/min samt patienter med nedsatt allmäntillstånd där en influensalik reaktion bedöms medicinskt riskabel. Nytt denosumab Prolia inj

25 Denosumab (Prolia) registrerat 2010 Specialiserad vård Denosumab är en antikropp mot RANK-ligand som ger upphov till resorptionshämning, ökad bentäthet och minskad risk för osteoporosrelaterade frakturer Denosumab (Prolia) ges som subkutan injektion 2 ggr/år I registreringsstudien (Freedom) inkluderades kvinnor mellan år med osteoporos, 74 % var äldre än 70 år, 31 % 75 år eller äldre Effekten på frakturrisk är jämförbar med effekten av zoledronsyra även om inga direkta jämförande studier finns

26 Denosumab (Prolia) - biverkningar / säkerhet Specialiserad vård Kortsiktiga biverkningar är lindriga men publicerade studier med frakturutfall är inte längre än 6 år Vid utsättning av denosumab ökar benomsättningen och bentätheten minskar snabbare än efter utsättning av bisfosfonat. Frakturrisken har inte varit större efter utsättning av denosumab än efter placebo Fall av ONJ (osteonekros i käkbenet) och atypisk femurfraktur. Metaanalyser: ökad risk för hypokalcemi hos patienter med nedsatt njurfunktion samt infektioner och hudreaktioner Användningen i bred klinisk praxis är ännu begränsad, behandlingsprincipen är ny och därför krävs fortsatt observans på långsiktiga fördelar och risker

27 Kostnad kronor per DDD Stockholms län (recept + rekvisition) M05B läkemedel mot benskörhet kv1:2009 till kv3:2013

28 Osteoporos Klokt råd 2014 Bisfosfonat är ofta indicerat efter osteoporosfraktur. Ompröva terapin efter 3 5 år då risken för atypiska frakturer ökar med behandlingstiden.

29 Osteoporos Kalcium och D-vitamin Ge supplement endast till patienter med bristande kalciumintag och/eller risk för D-vitaminbrist som kortisonbehandlas som behandlas med osteoporosläkemedel För män och kvinnor över 80 år med hög frakturrisk och som efter individuell bedömning inte anses lämpliga för behandling med bisfosfonat kan kalcium och D-vitamin vara tillräckligt Behandlingen är inte biverkningsfri. Begränsa användningen - ges enbart till målgrupperna. Primär prevention med vitamin D och kalcium i kombination har inte visats minska risken för fraktur hos personer under cirka 80 år

30 Osteoporos Ändrat synsätt vad gäller behandlingsindikationer Tidigare rekommendationer Behandla alla med osteoporosdiagnos (T-score < -2,5). Nuvarande rekommendationer Behandla med utgångspunkt från NNT och patientens individuella risk. Hög prioritet för att identifiera, utreda och läkemedelsbehandla patienter med hög frakturrisk, låg prioritet för de med låg risk.

31 FRAX fördelar och nackdelar Fördelar Lättillgängligt Snabb information om frakturrisk Låg kostnad Väl validerat Nackdelar Olika frakturer olika riskökning Fallrisk inte inräknad Endast personer >40 år Viktiga läkemedel saknas Tar inte hänsyn till mängden kortison Bentäthet i ländrygg saknas

32 Osteoporos Aclasta Behandling med Aclasta (zoledronsyra) på vårdcentral Njurfunktion (GFR > 35 ml/min) Hydrerad patient! Elektrolytstatus D-vitaminstatus Ordinera tillskott av kalcium+d-vitamin Efterfråga om invasiva tandingrepp är planerade Efterfråga värk i proximala lår/höft-regionen

33 Alendronat bakgrundsdata Översikt: med 11 randomiserade studier med postmenopausala kvinnor Riskminskning höftfrakturer 39 % Riskminskning kotfrakturer 45 % Riskminskning icke-kotfrakturer 16 % Biverkningar 5 % Mycket låg kostnad Låg compliance

34 Zoledronsyra bakgrundsdata Två stora randomiserade studier med > postmenopausala kvinnor Riskminskning höftfrakturer 30 respektive 41 % Riskminskning kotfrakturer 46 % Riskminskning icke-kotfrakturer 25 respektive 27 % Biverkningar vanliga Klart dyrare än alendronat Infusionsbehandling God compliance

35 Osteoporos behandlingstid bisfosfonater Optimal behandlingstid för bisfosfonatbehandling har länge diskuterats Data saknas för att bisfosfonatbehandling har frakturskyddande effekt efter > 5 års behandling Flera fallbeskrivningar har kopplat förekomst av atypiska subtrokantära och diafysära insufficiensfrakturer i femur till långtidsanvändning (>3-5 år) av bisfosfonater. Överväg behandlingsuppehåll med bisfosfonat efter cirka 3-5 års behandling Inget talar för att man bör undvika att sätta in bisfosfonat pga den låga risken för insufficiensfraktur Det föreligger en underbehandling med bisfosfonat av patienter med hög frakturrisk

36 Osteoporos Bisfosfonater Behandlingen bör omprövas efter 3-5 år Väg in: Total riskbedömning för fraktur t ex Peroral kortisonbehandling Tidigare osteoporosrelaterad fraktur fr.a. kotkompression Hög ålder Låg vikt/undernutrition Mycket låg bentäthet för åldern Risk för biverkningar Om fortsatt mycket hög frakturrisk kan behandlingen fortsätta upp till 7, max 10 år. Frakturdata saknas dock.

37 Osteoporos KALCIUM + D-VITAMIN kalciumkarbonat Calcichew-D3 tuggtablett + kolekalciferol Kalcipos-D tablett När D-vitaminbristen är mer uttalad än kalciumbristen kalciumkarbonat Kalcipos-D forte tablett + kolekalciferol Calcichew-D3 Forte, Kalcipos-D forte tuggtablett

38 D-vitaminbrist D-vitamin kolekalciferol Divisun tablett Vid samtidigt lågt kalciumintag kalciumkarbonat Kalcipos-D forte tablett + kolekalciferol Calcichew-D3 Forte, Kalcipos-D forte tuggtablett

39 Behandling - Rekommendation enligt danska Sundhetsstyrelsen (2010): D-vitaminbrist: Behandlingsbehovet bör utvärderas individuellt med hänsyn till D-vitaminnivåer, årstid, ålder och hälsotillstånd Behandling med vitamin D (kolekalciferol) Brist: daglig tillförsel av E (= µg) i 3-6 mån sedan underhållsdos E (= µg) Insufficiens: daglig tillförsel av E (=20 40 µg) i 3 mån Kalcium: Beräkna om intaget av kalcium är tillräckligt (ca mg/dag). Annars ges kalciumtillskott, kalciumtablett eller kombinationstablett kalcium + D-vitamin Önskvärt behandlingsmål är omdiskuterat. Bevis för nyttan med behandlingsmål >50 nmol/l saknas

40 Försäljningsutveckling kronor per månad i SLL vitamin D kolekalciferol, * * * Detremin, prissänkning och

41 Brist på D-vitamin (<25 nmol/l) Oklart hur omfattande problemet är i Sverige Riskfaktorer: bristande solexponering, täckande klädsel, mörk hud, hög ålder och malabsorption Behandlas med prohormonet D-vitamin. Det animala vitamin D3 (kolekalciferol) har högre bioaktivitet än det vegetabiliska vitamin D2 (ergokalciferol). Vid D-vitaminbrist behövs höga doser D-vitamin ofta till enheter D-vitamin per dag vid initial behandling. För prevention av D-vitaminbrist i senare skeden kan lägre doser räcka.

42 Associationer lågt D-vitamin - sjukdomar Skelettsjukdomar Hjärt- kärlsjukdomar Cancersjukdomar (koloncancer med flera) Autoimmuna sjukdomar Typ 1-diabetes MS Psykiatriska sjukdomar Ökad schizofrenirisk hos individer som utsatts för D-vitaminbrist som foster? Autism? Kortare livslängd

43 Vitamin D både ett hormon och ett vitamin! 1. I huden omvandlas en prekursor (7-dehydrokolesterol) till provitamin D av solens UV-strålar 2. Pro-vitamin D omvandlas till vitamin D inom 48 timmar 3. I levern sker en 25-hydroxylering till 25 (OH)D 3 4. I njuren sker en 1-hydroxylering till 1,25(OH) 2 D 3 (stimuleras av PTH och hypofosfatemi) Referens bild: SBU 2003 Osteoporos - prevention, diagnostik och behandling,

44 D-vitaminbrist - epidemiologi Rakit är ett stort globalt problem Problem i vissa invandrargrupper Problem i vissa sjukdomsgrupper Vanligt i hela befolkningen??

45 D-vitaminbrist - diagnostik Bestämning av 25-hydroxy-vitamin D i serum, S-25(OH)- vitamin D, anses bäst spegla kroppens D-vitamin status D-vitaminstatus (enligt danska Sundhetsstyrelsen 2010): S-25(OH)-vitamin D nmol/liter Brist <25 Insufficiens Sufficiens* >50 Optimal >75 Olika laboratorier har olika referensområden * Värden över 50 nmol/l förbättrar inte hälsan

46 D-vitaminbrist - symtom Svår D-vitaminbrist (<25 nmol/liter) kan orsaka osteomalacisymtom svaghet och ibland värk i proximal muskulatur (myopati) smärtor som ofta är symmetriska och diffust lokaliserade från ländrygg, bäcken och lårben. Uttalad smärta och myopati med gångrubbning (ankgång) kan förekomma en ökning av frakturrisken Mindre uttalad D-vitaminbrist ger inga säkra symtom

47 Indikationer för mätning av S-25-hydroxi-vitamin D = S-25(OH)D Stark indikation för att mäta S-25(OH)D vid symtom förenliga med D-vitaminbrist Gäller särskilt vid: bristande solexposition (täckande klädsel, hög ålder, innesittande personer) nedsatt förmåga att bilda D-vitamin i huden (hög ålder, pigmenterad hud) behandling med: antiepileptika, kortison, antifungorala medel, HIV- läkemedel malabsorptionssjukdom (celiaki, MbCrohn, gastric bypass opererade) kronisk njursvikt kronisk leversvikt fetma gravida kvinnor (i kombination med andra riskfaktorer enligt ovan) utredning av hypokalcemi i kombination med högt PTH monitorering av D-vitaminbehandling

48 Undvik att mäta S-25(OH)D SIC! Undvik att mäta S-25(OH)D vid: Diffusa trötthetssymtom Smärtsymtom utan andra riskfaktorer Ref:

49 D-vitaminbrist uppföljning behandling Behandling fortsätter så länge riskfaktorn för D-vitamin brist kvarstår Kontroll av lab-värden (S-kalcium, S-kreatinin, S-fosfat, S-albumin, S-ALP) 1-3 månad efter behandlingsstart Kontroll av S-25(OH)D c:a 3 månader efter insättning av behandling och därefter en gång per år t ex i februariapril månad tills man ser att D-vitaminnivån är stabil Eventuell bentäthetsmätning upprepas normalt tidigast efter c:a 2 års behandling hos patienter med osteomalaci och låg bentäthet vid tidigare bentäthetsmätning

50 Behandling med D-vitamin och kalcium Komplikationer Ökad risk för nefrokalcinos och njursten Rekommendation Ökad försiktighet vid behandling av äldre personer med nedsatt njurfunktion pga sänkt njurclearance och ibland bakomliggande primär hyperparatyreoidism.

51 Dagligt D-vitaminintag nordiska näringsrekommendationer Rekommenderat intag av D vitamin per dag (kost + eventuellt tillskott) 2-75 år 400 enheter 10 µg > 75 år 800 enheter 20 µg Gravida/ ammande 400 enheter 10 µg De flesta multivitamintabletter innehåller 200 IE (5 µg) D-vitamin. Det är olämpligt att öka dosen - kan leda till