FIBRIN Bildning och nedbrytning. Andreas Hillarp Koagulationscentrum Labmedicin Skåne, Region Skåne

Storlek: px

Starta visningen från sidan:

Download "FIBRIN Bildning och nedbrytning. Andreas Hillarp Koagulationscentrum Labmedicin Skåne, Region Skåne"

Rasmus Berg
för 7 år sedan
Visningar:

1 FIBRIN Bildning och nedbrytning Andreas Hillarp Koagulationscentrum Labmedicin Skåne, Region Skåne

3 Fibrinogen

4 Fibrinogen kort historik talen: Fyra grundfaktorer (I-IV) Fibrinogen, protrombin, tromboplastin, kalcium Protrombin + Ca + Tromboplastin Trombin 2. Trombin + Fibrinogen Fibrin

5 Fibrinogen kort historik talen: Fyra grundfaktorer (I-IV) Fibrinogen, protrombin, tromboplastin, kalcium Protrombin + Ca + Tromboplastin Trombin 2. Trombin + Fibrinogen Fibrin talen: The golden era Faktorerna V XIII (+ antikoagulanta faktorer)

6 PLASMAKOAGULATIONEN Intrinsic pathway HMWK PK Extrinsic pathway XII XIIa XI XIa TF VIIa TF VII IX IXa VIIIa X Xa Va Protrombin Trombin Fibrinogen Fibrin

$Fibrinogen: några milstenar Olof Hammarsten, Uppsala, 1880-talet Anrikade fibrinogen, visade att fibrin bildas av fibrinogen Edwin J Cohn, Harvard, 1946 Etanolfraktionering (Cohn s fraction I)$

7 Fibrinogen: några milstenar Olof Hammarsten, Uppsala, 1880-talet Anrikade fibrinogen, visade att fibrin bildas av fibrinogen Edwin J Cohn, Harvard, 1946 Etanolfraktionering (Cohn s fraction I) Margareta och Birger Blombäck Fibrinogen struktur (dimer, N-terminal sekvensanalys, etc.) Omvandling fibrinogen -> fibrin Abnormalt fibrinogen Foto från Internet (110919):

8 Blombäck & Blombäck Structure of Fibrinogen Ann NY Acad Sci 1972 Molekylstorlek 340 ka Hexamer: Tre par polypeptidkedjor: 2 x Aa 2 x Bb 2 x g isulfidbundna i en central region

9 Visualisering av fibrinogen molekylen med 3 kristallografi/atomic Force Microscopy 3 modell (kristallografi) atasimulering av AFM Yermolenko et al. Biomarcomolecules 2011;12:

10 Schematisk modell över fibrinogen och fibrin protofibrill Yermolenko et al. Biomarcomolecules 2011;12:

11 Blombäck M et al., Br J Haematol 2011; 152:

Fibrinogen mer än en prekursor till fibrin Bidrar till blodviskositeten el i den extracellulära vävnadsstrukturen Adsorberas på främmande ytor medger

12 Fibrinogen mer än en prekursor till fibrin Bidrar till blodviskositeten el i den extracellulära vävnadsstrukturen Adsorberas på främmande ytor medger adhesion av trombocyter och leuokocyter (biokompatibilitet) Viktig för trombocytaggregation - ligand till GPIIb-IIIa ( fibrinogenreceptorn ) Weisel JW 2005

13 Varför mäta fibrinogen? Förvärvad brist av fibrinogen. Viktig variabel vid flera olika patologiska tillstånd (t.ex. IC, leversjukdom, trombolys, blödning). Efterfrågas ofta som ett akuttest. Förvärvad ökning pga. akut-fas reaktion (infektion). Prediktor för transfusionsbehov i samband med kirurgi. Ärftliga bristtillstånd (afibrogenemi, hypofibrinogenemi, dysfibrinogenemi) utreds i samband med koagulationsutredningar. Forskning. Epidemiologiska studier visar att fibrinogen är en oberoende riskfaktor för kardiovaskulär sjukdom.

14 Fibrinogen enligt Clauss Clauss A. Acta Haematol. 1957; 17: Används av de flesta kliniska laboratorierna. Ger information om både fibrinogenets koncentration och kvalitet. 65/66 svenska laboratorier inom EQUALIS koagulationsprogram Fibrinogen Trombin 37 C Fibrinkoagel FXIIIa Tvärbundet fibrin

15 Andra sätt att mäta fibrinogen/fibrin Viskoelastometri TEG (Functional Fib) ROTEM (FibTEM) Reorox (FibScreen) Elasticitet (Reorox) eller amplitud (TEG/ROTEM) ger ett mått på mängden koagulerbart fibrinogen. Används främst inom Anestesi/op/IVA

16 Reorox FibScreen 1 Helblod + thromboplastin Resultat beroende på trombocyter + fibrinogen Reorox FibScreen 2 Helblod + thromboplastin + Reopro Resultat beroende på fibrinogen

17 ROTEM (TEG)

18 Fibrinolys

19 Koagulationsprocessen Protein C systemet Protrombin upa Fibrinogen Trombin Fibrin FXIII FXIIIa Thrombomodulin TAFI PAI-1 tpa Fibrin (tvärbundet) Plasminogen Plasmin TAFIa Antiplasmin Fibrinfragment (-dimer m.fl)

20 Fibrinbildning och nedbrytning: et fibrinolytiska systemet aktiveras av fibrin Fibrinogen ENOTEL Trombin Lösligt fibrin (fibrin monomerer) Trombin FXIIIa FXIII antiplasmin TAFI Tvärbundet fibrin (olösligt) _ Spjälkat fibrin Plasmin _ tpa _ Plasminogen PAI-1

21 * Både plasminogen och tpa har affinitet till fibrin. * Fibrinbundet plasmin är skyddat mot inaktivering Collen Circulation 1996;93: Copyright American Heart Association

22 PRIMÄRSTRUKTUR AV PLASMINOGEN Schaller and Gerber, Cell Mol Life Sci 2011;68:

23 TROMBOLYSBEHANLING Exempel: akut ischemisk stroke +22 mg rtpa Kirmani et al., Neurology 2012;79 (Suppl 1):S119-S125

24 Flemmig and Melzig 2012 Plasminogenaktivatorer

25 Koagulationsprocessen Protein C systemet Protrombin upa Fibrinogen Trombin Fibrin FXIII FXIIIa Thrombomodulin TAFI PAI-1 tpa Fibrin (tvärbundet) Plasminogen Plasmin TAFIa Antiplasmin Fibrinfragment (-dimer m.fl) TAFIa skyddar fibrinet från plasmin genom att klyva bort bindningsställen

26 Lysinanaloger viktiga antifibrinolytiska läkemedel unn et al., rugs 1999; 57:

27 Lysinanaloger viktiga antifibrinolytiska läkemedel unn et al., rugs 1999; 57:

28 -dimer och andra markörer

29 FIBRINOGEN- OCH FIBRINNEBRYTNINGSPROUKTER (FP) Fibrinogen E E E Plasmin Fibrin monomer Ej stabiliserat fibrin Fraktion X Fraktion Y Fraktion E E Fraktion E E E E E E E E -dimer Fraktion /E FXIIIa Ca2+ Fraktion Y/Y E E E E E E E Plasmin Fraktion YY/X Stabiliserat (tvärbundet) fibrin

32 Laboratorieanalys av -imer Kombination klinisk bedömning och -dimer: Säker strategi för att utesluta VT Sparar resurser då ca. 30% av vårdsökande med misstanke om VT inte behöver ytterligare undersökningar

33 Koagulationsprocessen Protein C systemet Protrombin upa Fibrinogen Trombin Fibrin FXIII FXIIIa Thrombomodulin TAFI PAI-1 tpa Fibrin (tvärbundet) Plasminogen Plasmin TAFIa Antiplasmin Fibrinfragment (-dimer m.fl)

34 Vad hände med fibrinolystesterna? Globala och specifika tester fanns/finns Fibrinolyskomponenterna kan bidra till trombos- eller blödningsproblematik men det anses inte vara kostnadseffektivt att ta med dessa i rutinmässiga utredningar

35 Fibrinolysutredning 1964 (enl. I M Nilsson) 1968 tillkom det sk. oklusionstestet som mätte fibrinolysrespons efter venös stas

36 Fibrinplattemetoden (Astrup & Mullertz 1952) Fibrinogen koagulerat i en petriskål. Plasma (0,03 ml) tillsätts och lyszoner mäts efter 18 timmar (±Värmeinaktivering av plasminogen) Thomson JM, 1970

37 Fibrinolystest med helblod (Fearnley1965) Thomson JM, 1970

38 Specifika fibrinolysmarkörer -dimer Lösligt fibrin/monomer Plasminogen Antiplasmin Plasmin-antiplasmin komplex tpa PAI-1 TAFI Halveringstid (t 1/2 ) tim 4-6 tim ~3 dygn ~3 dygn ~12 tim 5 min 2 tim 15 min

39 Summering Fibrinogen prekursor till fibrin och koagelbildning. Trombin, fibrinogen, FXIIIa -> tvärbundet fibrin Fibrinolys viktigt för att lösa upp fibrinkoagel. tpa/upa aktiverar plasminogen till plasmin Plasmin klyver fibrin (-dimer m.fl. fragment) Hämmare av fibrinolys: PAI-1, antiplasmin, TAFIa Ökad fibrinolys (trombolys) plasminogenaktivatorer eller minskad fibrinolys med lysinanaloger Globala och specifika tester för att mäta fibrinogen, fibrin och fibrinolyskomponenter.

40 Concentration

Relevanta dokument

Fibrinogen. Andreas Hillarp Klinisk kemi och transfusionsmedicin Halland.

Fibrinogen. Andreas Hillarp Klinisk kemi och transfusionsmedicin Halland. Fibrinogen Andreas Hillarp Klinisk kemi och transfusionsmedicin Halland andreas.hillarp@regionhalland.se andreas.hillarp@med.lu.se Koagulationskaskaden (in vitro koagulation i plasma) Intrinsic pathway