PANKREASCANCER. Roland Andersson / Otilia Leon 11 oktober Pankreascancer

Transkript

1

2 PANKREASCANCER Roland Andersson / Otilia Leon 11 oktober 2013

3 Case 67-årig kvinna med tidigare gallstensproblematik, BMI tidigare 28. Nu sedan uppåt ett halvår diffusa obehag upptill i buken radierande bakåt ryggen. Genomgått gastroskopi som visade atrofisk gastrit. För 12 månader sedan debut av initialt tablettbehandlad med nu insulinkrävande diabetes mellitus typ 2. Ofrivillig viktnedgång från 70 till 62 kg. Inkommer nu då anförvanter noterat att pat blivit ikterisk.

4

5

6 Incidens 10/10 5 /år Fjärde orsak till död i cancer < 1-2 % 5-årsöverlevnad totalt Eur J Cancer 2002;1: Lancet 1996;348:1676 Cancer 1987;60:

7

8 Genetic syndromes associated with increased pancreatic cancer risk [ ] Disorder Gene Prevalence (estimate) Estimated Risk of Pancreatic Cancer Peutz Jeghers Syndrome STK11; serine/ hreonine kinase 11 0,9/100, % Familial Atypical Multiple Mole Melanoma Syndrome CDKN2A unknown 11-60% Lynch Syndrome/HNPCC MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 1/660 to 1/2000 1,31-3,68% Hereditary Pancreatitis Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome PRSS1; cationic trypsinogen BRCA1, BRCA2, PALB2 0,3/100, % variable 2-5% Danielsson/Andersson. Future Medicine 2013;10:45-59.

9 Molecular pathogenesis Pancreatic cancer results from the successive accumulation of gene mutations Progression from pancreatic intraepithelial neoplasia (PanIN) to invasive carcinoma occurrs through the successive accumulation of mutations that include activation of the KRAS oncogene, inactivation of the tumorsuppressor gene CDKN2A/p16 and inactivation of the tumor-suppressor genes P53 and DPC4/SMAD4 Hidalgo M. N Engl J Med 2010;362: Aberrant expression of sonic hedgehog also important for the development of PanIN and pancreatic cancer Thayer et al. Nature 2003;425:851-6 Distant metastasis occurs late (10-14 yrs) during the genetic evolution of pancreatic cancer, providing a strong rationale for developing techniques for early detection Yachida et al. Nature 2010;467: = a window for potential early diagnosis

10

11 hälsoekonomisk analys (sjukvårdsrelaterade kostnader och produktionsbortfall) Totala kostnader inkluderande sjukvårdsrelaterade kostnader och produktionsbortfall (framför allt för tidig död) visar att pankreascancer utgör en stor ekonomisk utgift i Sverige (2009) motsvarande miljoner EUR (population 9.1 miljon) Tingstedt/Andersson. World J Surg 2011;35: Extremt ovanlig före 40 års ålder 6 % utvecklar före 50 års ålder I median år vid diagnos Tingstedt/Andersson. Ann Gastroenterol 2011;24:206-12

12 Early onset pancreatic cancer Definition Debut före 50 års ålder < 6 % av totala antalet duktala pankreascancrar I princip ej före 40 års ålder Specifika karakteristika? Hereditär pankreascancer/hereditär pankreatit Tingstedt/Andersson. Ann Gastroenterol 2011;24:206-12

13 - symtomatologi Ikterus (någon gång under förloppet) i cirka 85 % Smärta i % Viktnedgång, trötthet, matleda Diabetes mellitus typ 2; 80 % har DM eller patologisk glukostoleranstest vid PC-diagnos (Akut pankreatit) Sammanfattningsvis ospecifika symtom, fördröjd diagnos

14 Utredning Anamnes Lab (gallstas) Tumörmarkörer? (CA 19-9, Ca 50) Ultraljud Datortomografi MR/MRCP ERCP Endoskopiskt ultraljud Diagnostisk laparoskopi/laparoskopiskt ultraljud CT-PET Andersson R et al. HPB 2004;6:5-12 Andersson R et al. Scand J Gastroenterol 2013;48:259-65

15

16 Bilddiagnostik vid pankreascancer Spiral-CT golden standard MR/MRCP ERCP vid behov av gallvägsstent Diagnostisk laparoskopi i selekterade fall, framför allt vid tumörer i caput/corpus pancreatis

17 FDG-PET/CT vid pankreascancer

18 Pancreatic cancer treatment options and outcome Surgical resection + adjuvant chemotherapy % of the total number of patients, median survival 22 months Locally advanced disease Palliative chemotherapy/radiochemotherapy, about 50 % of the total number of patients; median survival 7-8 months Locally advanced disease + liver metastases Chemotherapy possible, % of the total number of patients; median survival 4 months Overall, median survival 6-8 months

19 Ikterus Risk endotoxinemi Klåda Postoperativa infektiösa komplikationer Försämrad Kupffer-cellfunktion

20 Preoperativ gallvägsavlastning? Endoskopisk stentning ger hävd gallstas mindre klåda långsam förbättring av immunfunktion innebär en extra invasiv åtgärd med associerade risker (pankreatit, sepsis, perforation, blödning)

21 Preoperativ gallvägsavlastning? Rutinmässig gallvägsavlastning inför kommande kirurgi (inom kort tidsintervall) rekommenderas ej Am J Surg 2003;186: Endoprotes och bakteriobili associerat med högre morbiditet och mortalitet Br J Surg 2005;92:

22 Differentialdiagnoser Ampullär cancer duodenalcancer distal choledochuscancer inklusive cancer i papilla Vateri Cystiska pankreastumörer (mucinöst cystadenokarcinom, intraduktal papillär-mucinös tumör (IPMN)) Solid pseudopapillär tumör i pankreas Samtliga mindre frekventa men med bättre prognos Björk Werner J/Andersson R. Scand J Gastroenterol 2011;46:

23 Preoperativ FNAC vid pankreastumör? Ej i rutinen vid potentiellt resekabel tumör pga risk för implantationsmetastasering Andersson R et al. Eur J Surg 1996;164:

24 Resektabilitetsbedömning Operabilitet Tumörstorlek < 4 cm Inget kärlengagemang Ingen lokal- eller fjärrspridning Ann Surg 2003;237:74-85

25 Resektabilitetsbedömning Patientrelaterade faktorer Malnutrition Ökat inflammatoriskt svar (CRP) utgör en prognostiskt negativ faktor Ann Gastroenterol 2000;13: Br J Surg 2000;87:53-58 EJSO 2003;29: Tingstedt, Andersson. Scand J Gastroenterol 2007;42:

26 Resektabilitetsbedömning Riskbedömning Smärta utgör en prognostisk faktor Surgery 1997;2:53-59 Scand J Gastroenterol 1995;30: Ålder Radikalt syftande pankreasresektion genomförbar även vid hög ålder men patientselektion viktig World J Surg 2000;24: J Surg Oncol 2001;77:

27 Sjukhus- och kirurgvolym Utfall av resektion pga pankreascancer vad avser postoperativ morbiditet och mortalitet korrelerar helt till sjukhus- och kirurgvolym av ingreppet, inte minst hos äldre Br J Surg 1997;84: Ann Surg 1998;228: J Am Coll Surg 2003;196: Br J Surg 2008;95: Br J Surg 2011;98:891-3 N Engl J Med 2011;364: Br J Surg 2012;99: Scand J Gastroenterol 2013; in press (Lund)

28 Neoadjuvant radiokemoterapi Enstaka rapporter att marginellt resektabla pankreastumörer blivit resektabla efter radiokemoterapi (fåtal rapporter) Ann Surg Oncol 2011;18: Am Surg 2002;68: J Gastrointest Surg 2001;5:27-33 Neoadjuvant behandling av resektabel pankreascancer associerad med färre positiva lymfkörtlar och ökad överlevnad (34 vs. 19 månader i median, p=0.03) Artinyan A et al. Cancer 2011;117:

29 Radikalt syftande pankreasresektion vid duktal pankreascancer Whipples op PPPD (pyloruspreserverande pankreatikoduodenektomi) Vänstersidig pankreasresektion

30

31

32 Är lokalt aggressiv tumörkirurgi försvarbar? Utökad lymfkörtelutrymning ej visad ge bättre resultat Inga fördelar med IORT (intraoperativ radioterapi) Portavensresektion möjlig Br J Surg 1994;81: World J Surg 1999;23: Lancet 2001;358:

33 Komplikationer efter pankreatikoduodenektomi Pankreasfistel (i upp till cirka 25 %; Bassi klassifikation) Ventrikelretention Blödning Läckage i gallvägsanastomos Läckage i gastrointestinalanastomos Sårruptur

34 Pankreatikojejunostomi eller pankreatikogastrostomi? PG minst lika säker och rapporterad med mindre komplikationer jämfört med PJ J Gastrointest Surg 2003;7: Arch Surg 2004;139:

35 Whipple eller PPPD? PPPD leder till längre period med postoperativ ventrikelretention och längre vårdtid PPPD förbättrar postoperativ viktuppgång Hepatogastroenterology 1997;44: Br J Surg 1999;86: Hepatogastroenterology 2001;48:

36 Postoperativ adjuvant kemoterapi efter pankreatikoduodenektomi? 6 månader postoperativ 5-FU + FA ökade medianöverlevnad från 14 till 19.7 månader. Kemoradioterapi gav ingen förbättring (ESPAC-1) Lancet 2001;358: Långtidsuppföljning efter adjuvant behandling visar att resultaten kvarstår mån (median) vid adjuvant kemoterapi vs mån utan adjuvant kemoterapi N Engl J Med 2004;350: Br J Cancer 2009;100: Gemcitabine is a valid alternative for adjuvant chemotherapy JAMA 2007;297: ESPAC-3 adjuvant 5-FU + FA vs. Gemcitabin (n = 990), ingen skillnad, GZ mindre biverkningar JAMA 2012;308:147-56

37 Utfall efter radikalt syftande pankreatikoduodenektomi Morbiditet % Sjukhusmortalitet < 2 till > 20 %! Hospital volume! Br J Surg 2003;90: Scand J Gastroenterol 2002;37: Ann Surg 1998;228: Br J Surg 1997;84:

38 Palliativ behandling Smärtlindring Smärtupplevelsen förstärkt av ångest/oro Smärtlindring med farmaka (nervblockad och nervavskärningar)

39 Palliativ behandling - ikterus Kirurgisk biliodigestiv anastomos vs. endoskopisk stent Stentocklusion sker ofta inom 3-6 månader. Bättre resultat med expanderbara metallendoproteser (kostnad) Kirurgi överväges vid förväntad överlevnadstid > 6 månader, i synnerhet vid beslut under samtidig laparotomi Ann Surg 1994;219:18-24

40 Profylaktisk GE? Profylaktisk (retrokolisk) gastrojejunostomi ökar inte risken för postoperativa komplikationer eller vårdtid och minskar sena ventrikelretentioner Ann Surg 1999;230: Lokalt avancerad pankreascancer innebär tillräckligt lång överlevnad för att ha nytta av profylatisk gastrojejunostomi Am Surg 1999;65:

41 Profylaktisk GE? Duodenal stent (metall) ger kortare vårdtid och lägre kostnad om kirurgisk biliodigestiv shunt inte behöver göras samtidigt J Hepatobil Pancreat Surg 2001;8: Endoskopisk duodenalstent ger tidigare peroralt intag, kortare vårdtid samt mindre komplikationer jämfört med laparoskopisk eller öppen gastrojejunostomi Br J Surg 2004;91:

42 Kemoterapi vid irresekabel pankreascancer Gemcitabine har rapporterats öka medianöverlevnaden från 3-4 till månader Flertalet nya regimer gemcitabine-baserade; GEMOX FOLFIRI, FOLFOX J Clin Oncol 2002;20: J Clin Oncol 1997;15: Proc Am Soc Clin Oncol 2000;19:A930 FOLFIRINOX (oxaliplatin, irinotecan, leucovorin, fluorouracil) vs. gemcitabine ökade överlevnad vid metastatisk pankreascancer (11.1 vs. 6.8 mån; p<0.001) Conroy T et al. N Engl J Med 2011;364:

43 Gemcitabine combination therapy is associated with a modest improvement in survival, though with more toxicity reported as compared with gemcitabine monotherapy Chen/ Andersson. World J Gastroenterol 2012; 18:

44 Pancreatic cancer - the hent1 hypothesis Gemcitabine in unresectable pancreatic cancer Gemcitabine - intracellular bioavailability of gemcitabine is dependent on nucleoside transporters, mainly hent1 (human equilibrative nucleoside transporter 1) hent1 has high expression in only 1/3 of all ductal pancreatic cancers Andersson. Scand J Gastroenterol 2009;44: Boeck / Andersson. ASCO 2012 Cost for overtreatment corresponding to 8.1 million EUR / year in Sweden (population 9.2 million); 42 % developed > 3 side effects Ansari, Andersson. Acta Oncol 2013;52:

45 hent1 is predictive of overall survival to gemcitabine Boeck/ Andersson. ASCO 2012 (abstract)

46 diabetes mellitus typ 2 föregås ofta av diabetes mellitus typ 2, RR 2.2 < 2 år debut DM före PC 80 % har DM eller pre-dm (patologisk glukostoleranstest) vid diagnos Bartosch-Härlid A/Andersson R. Pancreatology 2010;10: Tsugane S, Inoue M. Cancer Sci 2010;101:

47 Malnutrition Flertalet patienter med pankreascancer visar tecken på malnutrition och kakexi redan vid diagnostillfället. Viktnedgång beroende på försämrad ventrikeltömning, duodenalstriktur, motorikstörning, illamående, smärta, ångest, kemoterapi etc Cancerkakexi minskar livskvalitet och förkortar överlevnad Epapentaenoic acid (EPA) rapporterad minska viktnedgång Br J Cancer 1999;81:80-86 J Nutr 1999;129:

48 - sammanfattning Optimerad preoperativ diagnostik och staging Radikalt syftande ingrepp ska utföras vid högspecialiserade centra (hospital volume) Adjuvant kemoterapi Majoriteten patienter får enbart palliativ behandling (gallvägsavlastning, ev GE, smärtstillning, antiemetika, kemoterapi) Förbättrade palliativa behandlingskoncept Palliativa team Prospektiva studier och register Tidig diagnostik = bättre prognos Shimizu Y et al. J Gastroenterol Hepatol 2005;20: Wingren C, Andersson R. Cancer Res 2012; 72: (proteomics)

49 Blod/vävnadsbank - Lund, Sverige - Shanghai och Wenzhou, Kina Bukspottkörtelcancer Proteomik Roland.Andersson@med.lu.se