Alexander Fleming Nobelföreläsning 1945

Transkript

1 The time may come when penicillin can be bought by anyone in the shops. Then there is the danger that the ignorant man may easily underdose himself and by exposing his microbes to non-lethal quantities of the drug make them resistant. Alexander Fleming Nobelföreläsning 1945

2 Antibiotikaresistens- MRSA mfl Martin Sundqvist Överläkare, PhD Laboratoriemedicin, Klinisk Mikrobiologi, Universitetssjukhuset Örebro

3 Disclosures Anlitad som föreläsare av Abbott Diagnostics (Sweden) Astra Zeneca (Sverige) Coloplast (Sverige) BD Utvecklings/Forsknings-projekt tillsammans med BD/Kiestra Qlinea Luminex Abbott BioMerieux

4 Antibiotika är nödvändigt Neonatalvård Leukemibehandling Transplantationer Proteskirurgi

5 Normalflora Svalg/munhåla alfastreptokocker, anaeroba bakterier Stafylokocker mfl Tarmen:10 5 bakt/ml i duodenum till i colon. Frekvensen anaeroba bakterier ökar samtidigt från 10:1 till 1000:1

6 Dessutom Huden: stafylokocker, streptokocker, corynebakterier, anaeroba grampositiva bakterier Näsa-nasopharynx: stafylokocker, streptokocker (inkl pneumokocker), moraxella, haemofilus Vagina: Laktobaciller, streptokocker, anaeroba bakterier

7 Några klargöranden Antibiotika har effekt på bakterier Antibiotika hämmar även våra egna bakterier Antibiotika har biverkningar Njurar (aminoglykosider, vancomycin mfl) Hörsel (aminoglykosider mfl) CNS (kinoloner mfl) osv

8 Vad är egentligen antibiotikaresistens? En funktion hos bakterien som gör den mer tålig mot antibiotika Kan uppkomma genom spontanmutationer eller upptag av gener från omgivningen För att vara kliniskt relevant ska den innebära behandlingsmisslyckanden

9 SIR-vårt sätt att klassa bakteriers känslighet Susceptible, känslig Hög sannolikhet för terapeutisk effekt Intermediate, intermediär Osäker terapeutisk effekt Resistant, resistent Låg sannolikhet för terapeutisk effekt

10 Viktiga steg i resistensutveckling Mutationer eller upptag av resistensgener Selektion Spridning

11 Resistens mot ab 1 ökar pga användning av ab 1 Selektion Känslig Resistent mot ab1 Antibiotika 1

12 Kronobergs landsting, data on file, Bakterier sprider sig Resistens är inte jämnt fördelad Fusidic acid resistance, S.aureus, Kronoberg county ,0 70,0 60,0 50,0 40,0 30,0 20,0 10,0 0,0

13 Antibiotika vs Resistens Mycket låga koncentrationer av antibiotika räcker för att selektera för antibiotikaresistens (Gullberg et al PLoS Pathogen 2011) Ciprofloxacin kan selektera och stimulera mutationer som leder till ciprofloxacinresistens hos patienter som får ciprofloxacinprofylax. (van Hees JAC 2011)

14 Associerad resistens Samtidig resistens mot fler antibiotika Genetiskt relaterade eller orelaterade Ger förutsättning för Co-selektion

15 Resistens mot ab 2 ökar pga användning av ab 1 Co-selektion Känslig Resistent mot ab1 Resistent mot ab 2 Resistent mot ab 1 och 2 Antibiotika 1

16 Associerad resistens E.coli Resistens % MEC NIT AMP TRI CIP TRI+CIP män (n=625) 4% 2% 28% 22% 19% 13% Kvinnor (n=3855) 3% 1% 24% 16% 10% 6% kirurgen (n=311) 5% 1% 30% 23% 17% 12% Kirurgens män (n=104) 6% 3% 32% 24% 25% 18% ESBL (n=89) 8% 4% 100% 65% 71% 58% Kronobergs landsting, data on file, 2009

17 ESBL- Extended Spectrum Beta-Lactamase Betalaktamaser Enzym som bryter ner penicilliner (Alla Betalaktamaser) cefalosporiner (ESBL) Karbapenemer (ESBLcarba) ESBL Jättevanliga Ovanliga Bryter ner penicilliner, cefalosporiner inklusive 3:e gen ESBL A (klassiska), ESBL M (de andra ) CTX-M, pampc. ESBLcarba: De som också bryter ner Karbapenemer KPC, NDM-1, VIM

18 Vilka kliniskt viktiga bakterier kan producera ESBL-enzymer? E.coli K.pneumonaie Salmonella Shigella mfl.

19 Integron med gener för antibiotikaresistensgener Co-selektion ESBL-gener sprids på plasmider tillsammans med annan resistens Plasmid- cirkulärt DNA som kan flytta mellan bakterier Transposon, flyttar DNA inom bakterie- Cellen mellan plasmid och kromosom eller mellan olika plasmider Ctx-M-15 aac dfr KPC

20 Vad händer egentligen med cefotaxim? Cefotaxim bryts ner i det periplasmatiska rummet

21 Vem har risk för att få en infektion orsakad av ESBL producerande bakterier? Sverige 2014: ca 3-5% bärare av ESBL E.coli i tarmen Vilka har en ökad risk för infektion med ESBL- E.coli? Minst 3-6 månader efter utlandsvistelse Långdragen och upprepad antibiotikabehandling De som får många UVIer.

22 ESBL i Sverige SWEDRES 2013 Figure 2.1.

23 Antal nya patienter med ESBLcarba i Sverige fall 2015 >85 fall

24 MRSA Methicillin Resistent Stapylococcus Aureus Har meca/mecc gen som kodar för modifierat PBP2a MRSA Multiresistent Resistent mot alla Betalaktam-antibiotika (ceftobriprol, ceftaroline)

25 MRSA- hur funkar det då genetiskt? SCCmec kasetten Unikt mobilt genetiskt element Flera olika varianter Liknar en patogenitetsö men saknar virulensfaktorer Tvådelad med ccr-komplex: kodar för rekombinas som integrering i kromosomen på rätt ställe mec-komplex: som rymmer meca/mecc men kan också innehålla fler resistensgener

26 Hur hittar vi MRSA Lappdiffusion på kliniska isolat Screeningodlingar Ev med anrikning Screening PCR Ev med anrikning

27 Sjukhusförvärvad MRSA vs Samhällsförvärvad HA-MRSA I första hand kloner som spridits lätt på sjukhus EMRSA14/EMRSA 15 Orsakat stora MRSA utbrott Infektionerna kom i tillägg till andra S.aureus infektioner Ofta multiresistenta CA-MRSA I första hand några internationella kloner USA-300 Riskfaktorer

28 CA-MRSA Spider bite or MRSA??

29 CC398 är en MRSA som koloniserar såväl svin som människa och ökat från 12 fall 2007 till 643 fall MRSA CC398 utgjorde % av alla nya MRSA fall i Danmark. USA 300 är en MRSA som orsakar ffa cellulit och bölder. Sprids ffa i samhället och i USA noterades kopplingar till gym och amerikansk fotboll.

30 Hur ser det ut i Sverige? Ökning från ca 1000 nya fall per år 2007 ca 3900 fall % smittade i Sverige

31 Staphylococcus aureus sårodlingsisolat, Örebro Antibiotika %R 2010 %R 2011 %R 2012 %R 2013 %R 2014 Isoxapenicillin 0,8% 0,8% 0,7% 0,8% 1,3% Fusidinsyra 4,8% 4,3% 3,9% 3,3% 3,4% Klindamycin 3,8% 3,0% 3,0% 2,9% 2,8% 2015 ISOXA R: 1.6%

32 VRE Vankomycinresistenta Enterokocker vana eller vanb gen Oftast E.faecium Oftast njurmedicin, kirurgavdelningar Oftast kolonisationsproblem snarare än infektionsproblem

33 Hur får vi i oss resistenta bakterier?

34 Resistens och omgivningen Ökad risk att bära AMP R E.coli om någon i hushållet var bärare. (Samore AAC 2011) Ny MRSA-gen upptäckt hos både boskap och människor (Garcia-Alvarez Lancet Infect Diseases 2011) Hög grad av likhet mellan både E.coli-stammar och ESBL-gener i kycklingkött och E.coli isolerade från sepsispatienter. (Overdevest EID 2011) ESBL-producerande E.coli spridda i trutar och människa (Bonnedahl PLoS One 2009)

35 Resistensdrivande antibiotika? All antibiotikaanvändning driver resistens Påverkan på normalflora Ökat evolutionärt tryck på resistensutveckling Selektion av resistenta bakterier Viss resistens osannolikt att den ökar dramatiskt Mecillinam (Odén 2013, Thulin 2015) Nitrofurantoin (Sandegren 2008, Odén 2013)

36 Martin och Hans HUR SKA VI GÖRA FÖR ATT UNDVIKA ÖKAD ANTIBIOTIKARESISTENS?

37 Vad kan vi göra? Man kan kanske tvätta bort resistens??

38 Resistance rate DDD/TIN The trimethoprim intervention study Kronoberg County ,6 1,2 Trimethoprim use 0,8 0,4 0 Jan-91 30,0% Jan-92 Jan-93 Jan-94 Jan-95 Jan-96 Jan-97 Jan-98 Jan-99 Jan-00 Jan-01 Jan-02 Jan-03 Jan-04 Jan-05 Jan-06 Jan-07 Jan-08 25,0% Trimethoprim resistance In E.coli 20,0% 15,0% 10,0% 5,0% Sundqvist et al JAC ,0% Jan-91 Jan-92 Jan-93 Jan-94 Jan-95 Jan-96 Jan-97 Jan-98 Jan-99 Jan-00 Jan-01 Jan-02 Jan-03 Jan-04 Jan-05 Jan-06 Jan-07 Jan-08

39 Vad kan vi göra? Man kan kanske tvätta bort resistens?? Alla ska använda Basala Hygienrutiner! Man ska inte behandla med antibiotika i onödan! Hålla sig till rekommenderad empirisk terapi Kanske även när man ligger lite utanför indikation Utveckla nya antibiotika med helt nya mekanismer

40 Inovativa evidensbaserade sätt att minska sin exposition för resistenta bakterier Ät inte franska ostar (Coton Food Microbiol 2012) Ät inte Holländsk kyckling (Overdevest EID 2011) Umgås inte med din hund efter att den har lämnat IVA (Ghosh PLoS One 2011) Stanna hemma (Tängdén AAC 2010)

41 Tack!