Principer för rationell läkemedelsbehandling

Transkript

1 Principer för rationell läkemedelsbehandling Karin Söderberg-Löfdal, Specialistläkare, Med dr. Carl-Olav Stiller, Överläkare, Docent Eva Wikström Jonsson, Överläkare, Docent Klinisk farmakologi Karolinska Universitetssjukhuset

2 Hur väljer vi preparat? Evidensbaserade riktlinjer Nationella riktlinjer - Socialstyrelsen, Strama, Läkemedelsverkets workshops Regionala riktlinjer - läkemedelskommitté Lokala riktlinjer - sjukhusövergripande policy Klinikriktlinjer Beprövad erfarenhet 2

3 Hur ska behandlingens effekt utvärderas Individuella behandlingsmål Kommunikation Uppföljning 3

4 Vilken dosering ska användas Enligt FASS Individuellt anpassat Interaktioner Förutsättningar Organfunktion Ålder 4

5 Hur väljer vi dos? Standarddoser enligt Fass, behandlingsprogram etc. Återspeglar vanligen effekt på gruppnivå Vanligen adekvat om patienten är som folk är mest Individualiserad dosering Om dos-koncentration- eller koncentrations-effektsambandet avviker hos en enskild patient Ibland finns dosrekommendationer i Fass, ibland inte 5 Rätt dos

6 Hur väljs doserna i Fass? En dos som hellre är säker än effektiv? En dos som ger bättre effekt än konkurrenten? En dos som ger mindre risk för biverkningar än konkurrenten? En dos som passar alla? 6 Rätt dos 6 Rätt dos

7 Poisons in small doses are the best medicines; and useful medicines in too large doses are poisonous Dr. William Withering ( ) digitalis upptäckare 7 Rätt dos 7 Rätt dos

8 Farmakologiska begrepp Farmakokinetik Vad kroppen gör med läkemedlet Dos-koncentrationssamband Koncentration Dos Farmakodynamik Vad läkemedlet gör med kroppen Koncentrations-effektsamband Effekt Koncentration 8 Rätt dos

9 Dose-ranging Dosen 40 mg ger full effekt, medan 80 mg bara ger mer biverkningar (?), men gäller detta för alla patienter? 9 Rätt dos

10 Farmakokinetik: Absorption Födointag Mat kan öka eller minska absorptionen konsultera FASS Ändrad tarmmotorik / sjukdomstillstånd Förlångsammad absorption vid gastropares Minskad absorption vid diarré Minskad absorption vid avancerad hjärtsvikt Ödem i tarmslemhinnan

11 Farmakokinetik: Absorption Status post GI-kirurgi Kort tarm Överviktskirurgi Läkemedelsinteraktioner Komplex (chelat)-bildningar med försvårad absorption Kalcium- eller järninnehållande läkemedel Tetracyklin Ciprofloxacin Levotyroxin

12 Farmakokinetik: Distribution Fettlösliga läkemedel kan ackumuleras och få längre halveringstid Hos obesa Hos äldre (procentuellt högre andel fett)

13 Fysiologiska förändringar med stigande ålder: Procentuellt ökad mängd kroppsfett Fettlösliga läkemedel får en större distributionsvolym: tex diazepam, lidokain Fettlösliga läkemedel får en längre halveringstid Effekten för CNS läkemedel sitter i längre Risk för ansamling av läkemedel över tid

14 Fysiologiska förändringar med stigande ålder: Procentuellt minskad mängd extracellulärvätska Vattenlösliga läkemedel får en mindre distributionsvolym: tex paracetamol, digoxin Vid bibehållen dos av ett vattenlösligt läkemedel ökar exponeringen påtagligt Laddningsdos ökar risken för koncentrationsberoende biverkningar

15 Proteinbindning Åldersförändringar Minskat serumalbumin Ökad alfa1-glycoprotein Exempel på läkemedel: Naproxen: Den fria och farmakologiskt aktiva koncentrationen hos äldre var dubbelt så hög som hos yngre. Valproat Warfarin

16 Farmakokinetik: Läkemedelsmetabolism Fas I Enzymsystemet cytokrom P-450 i hepatocyter Viktigaste hepatiska systemet för nedbrytning av läkemedel och andra substanser Fas II Gör molekylen mer hydrofil för att möjliggöra utsöndring glukuronidering, sulfatering, metylering, acetylering

17 Farmakokinetik: Metabolism forts. CYP= isoenzymer i P-450 Stor interindividuell variation (alla CYP:ar) Genetisk polymorfism (ex. CYP 2D6, 2C9, 2C19) Inducerbara ex. CYP 3A4 Induktion t.ex. vissa antiepileptika Hämning, t.ex. konazoler, erytromycin

18 CYP2C9 Leverenzym som bl.a. metaboliserar S-warfarin, NSAID och vissa diabetesläkemedel Variant Aktivitet CYP2C9*1 100% CYP2C9*2 12% CYP2C9*3 <5% 18 Rätt dos

19 Metabolism fler exempel där man kan förvänta sig avvikelser Leversjukdom (ffa uttalad cirros) Minskad första-passagemetabolism (FPM) Porta-blod shuntas förbi levern Störst betydelse vid Höggradig levermetabolism ex. morfin, metoprolol Minskning av FPM från 95% till 90% fördubblar plasmakoncentrationen av läkemedlet

20 Metabolism forts. Förutsägbara avvikelser Leversjukdom forts. Reducerat antal hepatocyter ger minskad CYPaktivitet Minskat S-albumin kan öka den fria (farmakologiskt aktiva) fraktionen av ett läkemedel

21 Metabolism forts. Leversjukdom välj i första hand: Läkemedel med dokumentation kring nedsatt leverfunktion Renal utsöndring / ingen bioaktivering Låg första-passagemetabolism Extra försiktighet vid snäv terapeutisk bredd

22 Levermetabolism Åldersförändringar Minskad storlek av levern Minskat leverblodflöde Förstärkt effekt vid Hjärtsvikt Leversvikt Malnutrition Feber Betydelse: svårförutsägbar, interindividuella skillnader är större, rökning kan inducera nedbrytning.

23 Farmakokinetiska begrepp (1) Biotillgänglighet (F) Andelen av givet läkemedel som absorberas och når systemkretsloppet Distributionsvolym (V D ) Förhållandet mellan total mängd läkemedel i kroppen och plasmakoncentrationen vid samma tidpunkt Motsvarar ingen verklig volym, beskriver hur läkemedlet distribueras i kroppen Stor V D innebär att läkemedlet i stor utsträckning distribuerats till vävnader utanför blodbanan 23 Rätt dos

24 Farmakokinetiska begrepp (2) Clearance (CL) Den tänkta volym plasma (eller blod) som helt renas från läkemedlet per tidsenhet. Grundläggande mått på leverns (CL met ) och njurarnas (CL ren ) eliminationsförmåga C in =100 nmol/l 500 ml/min CL met =250 ml/min C ut =50 nmol/l 24 Rätt dos

25 Farmakokinetiska begrepp (3) Halveringstid (t ½ ) Den tid det tar att halvera mängden läkemedel i kroppen Hög CL kort halveringstid Stor V D lång halveringstid 25 Rätt dos

26 Koncentration vid jämviktsnivån C ss C ss = D x F τ x CL Doseringsintervall Vid koncentrationsjämvikt elimineras lika mycket läkemedel som man tillför under ett doseringsintervall. Clearance avgör koncentrationen vid jämviktsnivån (steadystate). Distributionsvolymen saknar betydelse. 26 Rätt dos

27 Njurfunktion En 80-åring har 50% av GFR jmf med en 40-åring

28 Utsöndring Njurfunktion Räkna med en avsevärd nedsättning av GFR hos äldre! Vattenlösliga läkemedel utsöndras vanligen via njuren Minskat Clearance av läkemedel som är beroende av utsöndring via njurar för göra sig av med läkemedlet exv. digoxin S-krea grovt njurfunktionsmått Beräknat Kreatinin Clearance (egfr) bättre (se även )

29 Njurfunktionen Exempel på läkemedel som kräver särskild observans: Digoxin ACE-hämmare Kaliumsparare Vissa betablockare Många antibiotika NSAID & COX2-hämmare P.o. Diabetesmedel Litium Opioider Lågmolekylärt heparin i.v. Röntgenkontrast 29

30 Farmakodynamik vad kan påverka? Ålder Äldre är känsligare för vissa läkemedel: Opioider Bensodiazepiner Cox-hämmare antikolinergika Multisjuklighet

31 Läkemedel till äldre - komplicerande faktorer 1. Ökad incidens av kroniska sjukdomar Påverkan på metabolismen av kroniska sjukdomar Njurfunktion Läkemedelsinteraktioner 2. Otillräcklig nutrition Högre relativ dos (mg/kg) Sämre produktion av plasmaproteiner 3. Sämre compliance (receptfria läkemedel?) Förvärras ytterligare om man behandlas med många läkemedel

32 Att följa upp läkemedelsbehandling Behandlingsplanen Uppföljningsmetoder Ordinationsföljsamhet TDM att mäta läkemedelskonc. Biverkningar och rapportering

33 Behandlingsplan

34 EURIKA Studien 2011, 12 länder Deskriptiva data Sverige Total n = 628 n = 7641 Ålder, medelvärde + SD 64,9 + 8,6 63,2 + 8,9 Män, % 50,2 48,4 Rökare, % 16,9 21,3 Ex rökare, % 34 27,1 Hypertoni, % 82,2 72,1 Hyperlipidemi 49,8 57,7 Typ II diabetes mellitus, % 26,1 26,8 Obesitas, % 37,5 43,5 Ej fysiskt aktiv, % 5,9 19,8 Hög kardiovaskulär risk, % 57,3 40,1

35 Uppfyllande av Mål Sverige Total Hypertoni, n Behandlas med läkemedel, % 96,3 94,2 God kontroll: systoliskt tryck < 140 mmhg och diastoliskt tryck < 90 mmhg, % 33,6 38,8 Sverige Total Typ II diabetes mellitus, n Behandlas med läkemedel, % 83,5 87,2 HbA1c < 6,5 % 23,4 36,7 Fasteplasmaglukos < 6,1 mmol/l, % HbA1c < 6,5 % och fasteplasmaglukos < 6,1 mmol/l, % 43, ,9 7,2

36 Ordinationsföljsamhet Compliance Concordance Adherence Therapeutic alliance Samsyn

37 Data från USA 10% av förskrivna recept tas aldrig ut 10% av pat. tar inte alls sina läkemedel trots inköp 26% tar sina läkemedel i ringa utsträckning 26% medicinerar oregelbundet eller tar fel dos (flertalet undermedicinerar, 10% överdoserar) 26% tar sina läkemedel enligt ordination

38 Orsaker till dålig följsamhet

39 Uppföljning och utvärdering Lyssna på patienten! Kan effekten mätas? (Dosberoende) biverkningar? Kan läkemedlets koncentration mätas? 39

40 Läkemedelsspecifika indikatorer Olämpliga läkemedel (ex. långverkande bdz) Osäkra indikationer (ex. PPI och SSRI) Olämplig regim (ex. för lång behandlingstid) Olämplig dosering (för hög dos psykofarmaka) Flera liknande preparat (ex. opioider och NSAID) Risk för kliniskt betydelsefulla interaktioner

41 När ska man överväga att avsluta behandling? Alltid - och särskilt om man tänker sätta in ytterligare ett läkemedel Våga avsluta behandling - även om någon annan satt in läkemedlet!

42 Vad kan hända vid utsättning? Utsättningsreaktioner/reboundfenomen Läkemedelsinteraktioner?? Fortsatt sjukdom/sjukdomsrecidiv Negativ händelse Beroende

43 Rebound/Utsättningsreaktion Betablockerare (betareceptoruppreglering) PPI (kan dröja 1-2 v, ökad gastrinproduktion) Diuretika (sekundär aldosteronism) SSRI (yrsel, illamående, huvudvärk mm) Neuroleptika (kräkningar, yrsel, huvudvärk, takykardi, sömnsvårigheter, rebound-psykos ) Analgetika mot huvudvärk

44 Hur lång tid tar nedtrappningen? Metoprolol: 7-10 dagar SSRI: i minst två steg med 2-3 t 1/2 på varje steg PPI: minska dosen var 3:e-4:e dag eller förläng dosintervallet under några veckor

45 Risk för negativ händelse Om man sätter ut en profylaktisk behandling kan den händelse man försökt förebygga inträffa, men det kunde den ha gjort även med behandlingen

46 Bedömning av risken för läkemedelsberoende Opioider Bensodiazepiner och liknande Nikotin Amfetamin och liknande Anabola androgena steroider?

47 Vilket läkemedel ger den bästa effekten och minst biverkningar? 1. Akut smärta 2. Långvarig smärta 1. Nociceptiv smärta 2. Neuropatisk smärta

48 COX-1 och COX-2 effekter på trombocyter och koagulation Weir et al 2003 Carl-Olav Stiller MD PhD 2007

49 Cochrane 2011 Single dose oral analgesics for acute postoperative pain in adults (Review)

50 Ibuprofen 400 mg + Paracetamol 1000 mg 400 mg ibuprofen mg paracetamol 400 mg ibuprofen 1000 mg paracetamol

51 Ann Rheum Dis 2010;69: veckor

52 GI-blödning medel (95% KI) på 1000 PY Ingen behandling 0.7 /1000 PY Paracetamol (3000mg) 0.7 Diclofenac (100 mg) 2.8 ( ) Naproxen (750 mg) 3.0 ( ) Ibuprofen (1200 mg) 3.0 ( ) Etoricoxib (30 mg) 2.3 ( ) Relativ risk vid kombination med PPI NSAIDs 0,46 (0,07; 2,92) COX 2 hämmare 0,25 (0,03 to 0,78) Celecoxib (200 mg) 2 (0.4-5)

53 Risken för serious adverse events COX-2 inhib. vs NSAIDs Wright. CMAJ, 2002: 167 (10)

54 Ibuprofen 400 mg x 3 motverkar effekten av lågdos ASA även om ASA tas 2 h före ibuprofen

55 Positiva och negativa opioideffekter medieras via samma receptor

56 56

57 FDA NEWS RELEASE: Aug. 15, 2012 FDA warns of risk of death from codeine use in some children following surgeries Population Ultra-rapid metabolizer CYP2D6 Prevalence % African/Ethiopian 29% African American % Asian % Caucasian % Greek 6.0% Hungarian 1.9% Northern European 1-2%

58 Läkemedel som ges som plåster - äldre Minskat blodflöde i huden kan minska upptaget. Minskad nedbrytning och nedsatt vikt ökar effekt. Nettobetydelse oklar (kanske +/- 0?) Övrigt: Risk för hudirritation, svårt med individuell dosering

59 Buprenorfinplåster vid ländryggssmärta smärtlindring Norspan 5 ug/h: VAS v 4.0 Norspan 20 ug/h: VAS v 3.4 Oxikodon 10 mg var 6:e timme: VAS v 3.3 Norspan opublicerad studie

60 Buprenorfinplåster vid ländryggssmärta jämfört med oxikodon Norspan (buprenorfinplåster 1v) 5-20 microg/h Studieavbrott % Pga biverkningar 6-13 % Pga dålig effekt % Illamående 8-12 % Förstoppning 3-6 % Kräkning 2-5 % Klåda plåster 5-13 % Utslag plåster 8-9 % Oxikodon 10 mg var 6:e timme Studieavbrott 27 % Pga biverkningar 7 % Pga dålig effekt 7 % Illamående 8.2 % Förstoppning 6.4 % Kräkning 4.1 % Norspan

61 Farmakologisk behandling av neuropatisk smärta Behandlingsrekommendation

62 Gabapentin vs pregabalin (Lyrica) Diabetes neuropati Diabetes neuropati Andel > 50 % NNT smärtlindring Pregabalin 300 mg 46 % 3.6 Pregabalin 600 mg 48 % 3.3 Placebo 18 % Pregabalin 300 mg 40 % 4 Placebo 15 % Gabapentin mg 47 % 3.7 Placebo 20 % Lesser 2004 (5 v) Rosenstock 2004 (8 v) Backonja 1998 (8 v)

63 Generella principer vid förskrivning av läkemedel 1. Ta reda på om det finns evidens för effekt i denna grupp 2. Ta reda på sannolikheten för biverkningar 3. Diskutera risk och nytta med behandlingen med patienten 4. Fatta beslut angående individuell dosering 5. Hur skall behandlingen följas upp? Monitorera effekt och biverkningar