Inflammation och läkning

Transkript

1 Inflammation och läkning Tandläkarprogrammet HT-16 Inflammation organismens reaktion på cell-/vävnadsskada immunologiskt försvarssystem mot skadliga agens 1

2 Syftet med inflammationsreaktionen avgränsa området med skada eller initierande faktorer eliminera skadad vävnad och mikroorganismer ersätta skadad vävnad genom regeneration eller läkning Inflammationens komponenter: Reaktioner i kärlbädden (mikrocirkulationen) Rekrytering av inflammatoriska celler Lokalt: rodnad, hetta, svullnad, smärta Omställning av organismens metabolism och beteende Generella symtom (systemeffekter): feber, insulinresistens, anemi, blodlipidrubbningar, ändrad plasmaproteinkomposition. 2

3 Orsaker till inflammation AUTOIMMUNIET, ALLERGI INFEKTION TUMÖR, SÅR, KIRURGI skada på celler och vävnader cellskada svampar bakterier virus immunaktivering mikroorganismer immunreaktioner aktivering av celler och lösliga mediatorer INFLAMMATION 3

4 Vilka är larmsignalerna? Yttre larmsignaler signalerar närvaro av bakterier, virus, svampar Inre larmsignaler signalerar att vävnaden dör eller är hotad Larmsignalerna startar det inflammatoriska systemet celler lösliga mediatorer känner igen larmsignalerna och aktiveras teikoinsyra Gram-positiv (t.v.) och Gram-negativ (nedan) cellvägg N-acetyl glukosamin peptidoglykan ( 50 lager) LPS peptidoglykan lipoteikoinsyra por yttre membran lipoprotein cytoplasmamembran por cytoplasmamembran 4

5 Komplementaktivering D C2 C4 C1 P B C3 C7 C6 C9 MBL C5 C8 bakterier ökad fagocytos (opsonisering) upplösning (lys) Toll-lika receptorer 25 augusti 2016 Göran Andersson 10 5

6 Akut och kronisk inflammation AKUT snabbt insättande, symptomen borta när agens har eliminerats (1-3 veckor) KRONISK fördröjd respons, följer efter den akuta fasen om agens ej eliminerats Medfödda immunsystemet CRP komplement Attackerar inom minuter Fagocyter mikrober Behöver inte träffat antigenet förut antikroppar Smal Specificitet B-celler Förvärvade ( specifika ) immunsystemet T-celler Kräver priming Har minne 6

7 Medfödda immunsystemet Förvärvade immunsystemet Aktiveras inom minuter akut respons Effektivt för att avdöda mikroorganismer, men orsakar ofta inflammation och vävnadsskada Reagerar likadant varje gång på samma mikrob Bred specificitet mot mikrobiella konserverade strukturer (LPS och andra cellväggskomponenter) Finns hos alla flercelliga organismer Aktivering första gången tar någon vecka- kronisk respons Har minne reagerar snabbare och starkare nästa gång Samverkar med medfödda immunsystemet för avdödning och elimination av mikroberna Aktiveras via medfödda immunsystemet (antigen-presentation) Från fiskar och uppåt i djurserien (reptiler, fiskar, däggdjur) Förlopp AKUT tid KRONISK tid 7

8 LEUKOCYTER Polymorfnukleära Mononukleära Neutrofil Eosinofil Basofil Monocyt Lymfocyt granulocyt Blodceller rekryteras: trombocyter lymfocyt monocyt neutrofil granulocyt eosinofil granulocyt Larmsignaler! endotel basofil granulocyt venol 8

9 Akut inflammation neutrofil granulocyt plasmaexsudat dilaterad venol mastcell endotel Neutrofil granulocyt 9

10 Fagocytos av bakterier myeloperoxidas Snabb överkänslighetsreaktion (allergi, astma) eosinofil granulocyt endotel eosinofila granulocyter lymfocyter plasmaexsudat lymfocyt dilaterad venol mastcell 10

11 Eosinofil granulocyt Basofil granulocyt 11

12 Kronisk inflammation fibros plasmacell lymfocyt lymfocyter monocyt makrofag fibroblast endotel dilaterad venol Celler vid kronisk inflammation T och B lymfocyter plasmaceller makrofager eosinofila granulocyter endotelceller fibroblaster 12

13 Lymfocyt Plasmacell 13

14 Allmänna symptom på akut inflammation FEBER TRÖTTHET, APTITLÖSHET HYPERGLYKEMI ÖKAD KORTISOLPRODUKTION LEUKOCYTOS AKUT-FAS PROTEINER Glukos distribution under inflammation 14

15 Akut-fas proteiner bildas i levern och utsöndras till blodet vid inflammation en grupp plasmaproteiner med olika funktioner kan användas vid infektions-diagnostik Tidsförlopp för akut-fas responsen 15

16 Akut-fas proteiner - funktioner Proteas inhibitorer Koagulations-faktorer Komplement-proteiner Transport-proteiner Övriga 1-antitrypsin Fibrinogen, faktor VIII, prothrombin C1s, C2-C5 Haptoglobin, hemopexin CRP, SAA, orosomucoid Sjukdomar associerade med akutfas respons Infektioner Autoimmuna sjukdomar Nekros Trauma t ex kirurgiska ingrepp Cancer 16

17 Lokala symptom på inflammation CALOR TUMOR RUBOR DOLOR FUNCTIO LAESA Värmeökning Svullnad Rodnad Smärta Nedsatt funktion Sid

18 Faser i den akuta inflammationen Vaskulär fas förändringar i blodflöde och kärldiameter ökad kärl-permeabilitet Cellulär fas marginal-ställning av granulocyter emigration kemotaxis fagocytos Mikrocirkulationen prekapillär sfinkter arteriol kapillärbädd venol 18

19 Normalt arteriol kapillär venol Kärldilatation Prekapillära sfinktrar öppnas rött, varmt, ökad genomblödning av vävnaden Flödet går långsammare Flödet blir turbulent celler kommer närmare kärlväggen underlättar bindning till endotelet 19

20 Inflammation arteriol kapillär venol Inflammatoriska mediatorsubstanser Vävnadsskada Mikrobiologiskt agens Vasoaktiva mediatorer Kemotaktiska mediatorer 20

21 cellskada svampar virus bakterier makrofag neutrofil granulocyt eosinofil granulocyt endotelcell glattmuskelcell Mediatorer Cytokiner Arakidonsyreprodukter prostaglandiner leukotriener tromboxaner Komplementfaktorer Koagulationsfaktorer Akutfas-proteiner Kärlmediatorer: Histamin, serotonin, substans P, NO Syreradikaler 21

22 Sammanfattning: Kärlbädden vid inflammation 1. Vasodilatation (NO, Prostaglandiner, Histamin, PAF) Prekapillära sfinktrar öppnas vilket ger ett ökat blodflöde och leder till rodnad samt värmeökning. I postkapillära venoler gör vasodilatationen att flödeshastigheten minskar och vita blodkroppar hamnar mot endotelet. 2. Permeabilitetsökning (Histamin, PAF) Enskilda endotelceller drar ihop sig och släpper kontakten till närliggande endotelceller. Detta gör att vätska och ffa. plasmaproteiner läcker ut till interstitiet vilket leder till ödem i vävnaden och stas i blodkärlen. VÄVNAD och matrix basalmembran glattmuskelcell proteoglykaner mastcell kollagen fibroblast makrofag fibronektin 22

23 Mastcellerna ligger kring blodkärl kan frisätta histamin lokalt allergen IgE degranulering 23

24 Makrofager producerar mediator-substanser t ex prostaglandiner, leukotriener, cytokiner fagocyterar skadad vävnad inducerar T-cells medierat immunsvar dvs. Kronisk inflammation via antigenpresentation (dendritiska celler) Stimulerar läkning normalt flöde inflammation NO e-nos TNF IL-1 i-nos NO 24

25 proinflammatoriska cytokiner TNF IL-1 IL-8 cellskada PAF bakterier NO prostaglandin E2 leuko-trien B4 cellskada svampar virus bakterier makrofag neutrofil granulocyt eosinofil granulocyt endotelcell glattmuskelcell 25

26 gramnegativa bakterier IL-1 TNF TLR4 IL-6 IL-8 IL-10 PGE 2 grampositiva bakterier TLR2? NOD2 IL-1 TNF IL-6 IL-8 IL-12 26

27 virus TLR3 virusrna RIG-1 IFN- IFN- CC-kemokiner virus infektion resistens mot virusreplikation resistens mot virusreplikation IFN- IFN- 27

28 neutrofil granulocyt endotel venol Marginalställning av granulocyter En viktig del av rekryteringen av granulocyter till skadeplatsen Involverar specifika interaktioner mellan endotel-celler och granulocyter 28

29 Margination närmande rullning kolhydrat selektin 2 -integrin ICAM-1 vidhäftning utträde cellskada bakterier 29

30 Kemotaxis cellens rörelse mot (eller från) en kemisk koncentrations-gradient bidrar vid inflammation till att leukocyter når fram till skadeplatsen styrs av sk kemotaktiska faktorer, C5a FMLP-receptor C5areceptor neutrofila granulocyter 30

31 Fagocytos Upptag (internalisering) av patogener följt av intracellulär nedbrytning Sker i neutrofila granulocyter och makrofager vid skadeplatsen Fagocytos lysosom nedbrytning bakterier fagocytos fagosom 31

32 Akut och kronisk inflammation AKUT snabbt insättande, symptomen borta när agens har eliminerats (1-3 veckor) KRONISK fördröjd respons, följer efter den akuta fasen om agens ej eliminerats Kronisk inflammation - en förvärvad (adaptiv) reaktion Aktivering av adaptiva immunsystemet Specifik för agens Minne, kan snabbt aktiveras vid förnyad exposition Medieras av lymfocyter 32

33 APC transporterar antigen till lymfknutan Sid 113 antigenpresenterande cell afferenta lymfkärl blodkärl med recirkulerande lymfocyter efferent lymfkärl Sid 115 Cytokiner från den antigen-presenterande cellen aktiverar T-cellen IL-12 T-cells receptor antigenpeptid IL-1 CD4 MHC II Antigen-presenterande cell 33

34 rullning aktivering vidhäftning utträde Sid 169 VLA-4 VCAM CCR5 CCR5 CCL5 CCL3 CCL5 aktiverad T-cell makrofag Sjukdomar associerade med kronisk inflammation 34

35 Granulomatös inflammation Speciell form av kronisk inflammation Reaktion mot patogena agens som organismen har svårt att bryta ned Inflammationen avgränsas genom bildning av sk. granulom Granulomen är karaktäriskt uppbyggda av makrofager, epiteloida celler, flerkärniga jätteceller och lymfocyter Exempel på granulomatösa inflammationer Tuberkulos Sarkoidos Crohns sjukdom Främmande kropps-reaktioner Vissa svamp-och parasit-infektioner 35

36 Granulom vid tuberkulos Tuberkulos i lymfkörtel Ostig nekros 36

37 Tuberkelbaciller påvisade med färgning för syrafasta stavar (Ziehl-Neelsen färgning) Inflammationsreaktionen innefattar förändringar i mikrocirkulationen ledande till utträde av serum och leukocyter från blodbanan till skadeplatsen Denna cell-och plasmaprotein-rika vävnadsvätska kallas exudat 37

38 Lunginflammation (pneumoni) Normal lunga Inflammerad lunga a b 38

39 Purulent meningitis Var (pus) exsudat döende vita blodkroppar bakterier 39

40 Fibrinös perikardit Inflammatoriska vävnads-reaktioner phlegmone abscess 40

41 Inflammatoriska vävnadsreaktioner erosiv ulcerativ Lymfangit Lymfadenit Sepsis Spridning av agens och inflammationsreaktion 41

42 Vad bestämmer förloppet vid inflammation? Förmågan att eliminera alternativt avgränsa skadeagens Spridningseffektiviteten (virulensen) hos skadeagens Anti-inflammatoriska läkemedel Acetylsalicylsyra hämmar produktion av prostaglandiner via inhibition av enzymet cyklooxygenas Cortikosteroider hämmar syntes av inflammationsmediatorer samt hämmar lymfocytbildningen 42

43 Vävnadsreparation Läkning - återställande av skadad vävnad med annan vävnad, oftast kollagen bindväv (ärr) Regeneration - skadad vävnad ersätts med ursprunglig vävnad 43

44 Läkningens faser 1. Koagulationsfas Redan här startar läkningen 2. Bildning av granulationsvävnad Kärlnybildning och fibroblaster dominerar. Nytt matrix bildas 3. Mognads- och ombyggnadsfas Typ III kollagen byts ut mot typ I kollagen Matrix mognar och elastiska fibrer bildas Styrkan ökar i ärret Koagulationsfas makrofag intergrin neutrofil granulocyt MMP fibronektin 44

45 Granulationsvävnad Vävnad som ersätter nedbruten/förlorad vävnad Makroskopiskt - rosafärgad, vätskande och lättblödande Mikroskopiskt - uppbyggd av ett luckert ECM, fibroblaster och nybildade, sköra blodkärl ( angiogenes ) Med tiden mognar vävnaden ECM accumuleras och ombildas så att kollagenet korsbinds och orienteras i vävnadens draglinje Kärltätheten minskar Fibroblastrikedomen avtar och fibrocyter dominerar Myofibroblaster kan dra ihop vävnaden vilket minskar ärret Angiogenes I inflammation metalloproteinaser FGF VEGF

46 Nybildning av epitel mitos provisoriskt bm Ärrbildning 46

47 Patologisk läkning (hud) Hypertrofisk granulationsvävnad Överdriven bildning av granulationsvävnad - ger större ärr. Behandling: kirurgi Keloid Överdriven kollagenbildning Ffa. bröst, ansikte, rygg Genetisk koppling - vanligare hos t.ex. svarta Behandling: ev. kirurgi + cortison Keloid överdriven ärrbildning 47

48 Frakturläkning A. Clotting stage B. Callus stage Fettlever till lever cirrhos 48

49 Hjärtinfarkt muskelfiber neutrofila granulocyter Hjärtinfarkt 49

50 Ärrbildning efter hjärtinfarkt Normal Hjärtmuskel Ärrvävnad (Fibros) Faktorer som påverkar läkning Infektioner (lokalt) Blodperfusion Främmande partiklar Kortikosteroider/Immunsuppresion Joniserande strålning Nutrition (vitamin C, zink, protein) Diabetes mellitus Denervation 50