Innehavare av godkännande för försäljning. Läkemedlets namn Styrka Läkemedlets form Administreringsväg. Medlemsstat. (i EES)

Transkript

1 Bilaga I Förteckning över läkemedlets namn, läkemedelsform, läkemedelsstyrka, administreringsväg, innehavare av godkännande för försäljning i medlemsstaterna 1

2 Medlemsstat (i EES) Innehavare av godkännande för försäljning Läkemedlets namn Styrka Läkemedlets form Administreringsväg Belgien Frankrike Nederländerna Storbritannien Amdipharm Ltd Temple Chambers 3 Burlington Road Dublin 4 Ireland Amdipharm Ltd Temple Chambers 3 Burlington Road Dublin 4 Ireland Amdipharm Ltd Temple Chambers 3 Burlington Road Dublin 4 Ireland Alliance Pharmaceuticals Ltd Avonbridge House 2 Bath Road, Chippenham Wiltshire, SN15 2BB United Kingdom Deseril 1 mg Dragerad tablett Oral användning DESERNIL 1,65 mg Tablett Oral användning Deseril 1 mg Tablett Oral användning Deseril tabletter 1 mg 1 mg Tablett Oral användning 2

3 Bilaga II Vetenskapliga slutsatser och skäl till ändring av godkännandena för försäljning 3

4 Vetenskapliga slutsatser Övergripande sammanfattning av den vetenskapliga utvärderingen av läkemedel innehållande metysergid (se bilaga I) Metysergid är en ergotalkaloid, som första gången beskrevs i klinisk praxis Metysergid binder med olika affiniteter till en rad serotonerga receptorer (5-HT-receptorer). I synnerhet binder det till och är en antagonist till 5HT 2B -receptorn. Det finns ett antal farmakologiska mekanismer med vilka metysergid kan vara effektivt vid förebyggande av migrän, exempelvis stödjer vissa data 5-HT 2B - receptorns antagonistroll vid profylax av migrän. Metysergid är för närvarande indicerat för profylax av migrän, klusterhuvudvärk och även för behandling av diarré orsakad av karcinoid sjukdom (indikationernas specifika ordalydelse kan variera från produkt till produkt). Produkter innehållande metysergid är för närvarande godkända i följande EU-länder: Belgien, Frankrike, Nederländerna och Storbritannien rapporterade en fransk nationell säkerhetsöversyn allvarliga fall av valvulopati, lungfibros, pleurafibros och retroperitoneal fibros i samband med användning av läkemedel innehållande metysergid. Baserat på detta ansåg Frankrike att nytta-riskförhållandet för produkter innehållande metysergid bör granskas och utlöste en hänskjutning enligt artikel 31 i direktiv 2001/83/EG. Effekt Kommittén för humanläkemedel (CHMP) har beaktat alla tillgängliga data avseende säkerhet och effekt med metysergid. När det gäller indikationen profylax av migrän lämnades data in från randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier 1,2,3,4. Resultaten av dessa studier tyder på effekt av metysergid jämfört med placebo vid profylax av migrän. Dessutom presenterades även ytterligare prövningar som jämförde metysergid med placebo eller jämförelseläkemedel, varav några också visade effekt med metysergid jämfört med placebo vid denna indikation 5,6,7. CHMP betonade att dessa resultat bör tas med försiktighet, eftersom dessa studier är gamla och har i allmänhet inte genomförts med nuvarande moderna metoder 8. CHMP noterade också att metysergid ingår i de senaste rekommendationerna för migränförebyggande behandlingar från European Federation of Neurological Societies (EFNS; 2009) 9 som tredjehandsval av läkemedel för migränprofylax och endast för korttidsanvändning, och i de senaste franska rekommendationerna från 2013 som grad B eller C (troligen effektivt) för migränprofylax 10. Med tanke på alla tillgängliga data anser CHMP att det finns vissa bevis för en kliniskt signifikant effekt med metysergid vid profylaktisk behandling av svår och funktionsnedsättande migrän. När det gäller indikationen klusterhuvudvärk hänvisade sökanden till en översiktsartikel 11, som antydde en profylaktisk effekt av metysergid, särskilt vid den episodiska formen av klusterhuvudvärk, 1 Lance JW et al. An evaluation of methysergide in the prevention of migraine and other vascular headaches. Med J Aust 1963: Pedersen E, Møller CE. Methysergide in migraine prophylaxis. Clin Pharmacol Ther 19667(4): Ryan RE. Double-blind crossover comparison of BC-105, methysergide, and placebo in the prophylaxis of migraine headache. Headache 19688(3): Shekelle RB, Ostfeld AM. Methysergide in the migraine syndrome. Clin Pharmacol Ther 19645: Curran DA, Lance JW. Clinical trial of methysergide and other preparations in the management of migraine. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1964; 27: Southwell N, Williams J, Mackenzie I. Methysergide In The Prophylaxis Of Migraine. Lancet 1964 Jul 3; Whewell J. Methysergide in prophylaxis of migraine: a clinical trial in general practice. Br Med J 1966; 2(5510): Guideline on clinical investigation of medicinal products for the treatment of migraine. CPMP/EWP/788/01 Rev. 1 (2007) 9 Evers S, Afra J, Frese A et al. EFNS guideline on the drug treatment of migraine revised report of an EFNS task force. Eur J Neurol Sep;16(9): Lanteri-Minet M et al. Prise en charge diagnostique et thérapeutique de la migraine chez l adulte et chez l enfant. Rev Neurol (Paris) Jan;169(1): doi: /j.neurol Epub 2012 Dec Kudrow L. Cluster Headache Mechanisms and management. 1 ed. Oxford: Oxford University Press;

5 och till en studie 12 där 69 procent av patienterna med klusterhuvudvärk rapporterade att de fick goda till utmärkta resultat. Två studier, en observationsstudie och en prospektiv studie, rapporterade mindre övertygande bevis 13, där omkring 26 procent av patienterna fick tillfredsställande, goda eller utmärkta resultat. I en nyare översiktsartikel 14 nämns metysergid och verapamil som de mest användbara behandlingarna vid den episodiska formen av klusterhuvudvärk. CHMP noterade att bevisen från de kliniska prövningarna för metysergids effekt vid profylaktisk behandling av klusterhuvudvärk är mindre robusta jämfört med bevisen för migränprofylax och att majoriteten av studierna har ett antal begränsningar. CHMP noterade vidare att metysergid ingår som andrahandsval av behandling i de senaste rekommendationerna för förebyggande behandling av klusterhuvudvärk från EFNS (2006) 15 och ingår också i listan över förebyggande behandlingar av klusterhuvudvärk i nyligen publicerade riktlinjer 16,17,18. Dessutom noterade CHMP att metysergid rekommenderas av experter som rescue -behandling, reserverad för patienter hos vilka andra behandlingar har misslyckats. Inga data lämnades in som stöd för metysergids effekt vid behandling av diarré orsakad av karcinoid sjukdom och det anses därför att effekt vid denna indikation inte har visats. I detta avseende noterade CHMP det faktum att en av innehavarna av godkännande för försäljning av de produkter för vilka denna indikation är godkänd, informerade CHMP om sin avsikt att frivilligt återkalla indikationen diarré orsakad av karcinoidsyndrom. CHMP bekräftade rådet från den vetenskapliga rådgivande gruppen (SAG) som sammanträdde i september 2013, då experterna diskuterade, baserat på deras kliniska erfarenhet, om det är möjligt att definiera en population för vilken det finns ett terapeutiskt behov av orala produkter innehållande metysergid när standardbehandling för dessa indikationer har varit ineffektiv. Baserat på huvudvärksexperters kliniska erfarenhet ansåg SAG att det finns en liten andel av populationerna som lider av migrän och klusterhuvudvärk som tycks ha nytta av behandling med metysergid när tidigare behandlingar har misslyckats. CHMP noterade vidare tredjepartsinterventioner som mottagits från patienter och sjukvårdspersonal under bedömningen, vilka betonade vikten av att behålla denna produkts tillgänglighet för en population som, även om den är liten, har få eller inga behandlingsalternativ för ett funktionsnedsättande tillstånd. Säkerhet För att utvärdera metysergids säkerhet tog CHMP hänsyn till data från litteratur- och säkerhetsdatabas omfattande spontana rapporter och litteraturrapporter. Incidensfrekvenserna av valvulär fibros och lungfibros hos patienter som behandlas med metysergid visade sig likna dem hos den allmänna befolkningen 19,20,21,22. Dessa resultat bör dock tas med 12 Lovshin LL. Use of methysergide in the treatment of extracranial vascular headache. The Journal of Head and Face Pain 1963;3(3): Krabbe A. Limited efficacy of methysergide in cluster headache. A clinical experience. Cephalalgia 1989;9 (SUPPL. 10): Pradalier A, Baudesson G, Vincent D, Imberty-Campinos C. Treatment of the cluster headache. Rev Med Interne 2001;22(2): May A, Leone M, Afra J et al. EFNS guidelines on the treatment of cluster headache and other trigeminal-autonomic cephalalgias. Eur J Neurol Oct;13(10): MacGregor EA, Steiner TJ, Davies PTG. Guidelines for All Healthcare Professionals in the Diagnosis and Management of Migraine, Tension-Type, Cluster and Medication-Overuse Headache. British Association for the Study of Headache 2010(3rd edition (1st revision)). 17 Sarchielli P. XI Congress of the International headache society. Expert Opin Pharmacother 2004;5(4): Bendtsen L, Birk S, Kasch H et al. Reference programme: Diagnosis and treatment of headache disorders and facial pain. Danish Headache Society. J Headache Pain 2012;13(Suppl 1):S1- S Bana DS, MacNeal PS, LeCompte PM. Cardiac murmurs and endocardial fibrosis associated with methysergide therapy. Am Heart J 1974;88(5):

6 försiktighet, eftersom de metoder för detektion av fibros som användes i dessa studier inte var tillräckligt känsliga, i synnerhet när det gäller valvulär fibros. Den verkliga incidensfrekvensen kan vara underskattad och risken för fibros är troligen högre. Beträffande risken för retroperitoneal fibros finns det bevis för ökad risk hos patienter som behandlas med metysergid (200 mot 1,3 per patienter) 23,24. Befintliga data verkar visa att utveckling av fibros inte är relaterad till patientens ålder. Dessutom verkar utveckling av fibros vara korrelerad till behandlingsduration, eftersom de flesta patienter utvecklade fibrotiska förändringar efter långtidsbehandling (minst ett år). Emellertid har det även rapporterats fall med behandlingsduration på upp till sex månader, och därför kan förekomst av fibros vid korttidsbehandling inte uteslutas. Majoriteten av de patienter (92,4 procent) som utvecklade fibros fick dagliga doser av metysergid som låg inom det dosintervall som för närvarande rekommenderas ( 6 mg/dag). Med tanke på det antal fall av fibros som rapporterats och den sannolika pågående rapporteringen, kan risken för fibrotiska reaktioner i samband med metysergid inte uteslutas. CHMP noterade att fibros kan vara en livshotande händelse och att några av de retroperitoneala fibrotiska reaktioner som rapporterats är mycket allvarliga (urinledarfibros, bilateral urinledarstentning, bilateral nefrostomi etc.). CHMP noterade att den mekanistiska grunden för fibros verkar vara välgrundad och passar med det kända sambandet mellan användning av metysergid och fibros, vilket har rapporterats beträffande på klaffsjukdom sedan mitten av 1960-talet. Eftersom man tror att fibrotiska reaktioner har samband med ihållande agonistaktivering av 5-HT 2B -receptorn, kommer långtidsbehandling med metysergid att exponera patienter för risken för vävnadsfibros som medieras av dess huvudsakliga aktiva metabolit, metylergometrin. Därför kan det potentiella orsakssambandet mellan fibrotiska reaktioner och metysergid inte uteslutas. CHMP tog hänsyn till SAG:s synpunkt att vissa åtgärder bör vidtas för att minimera risken för fibrotiska reaktioner vid förskrivning av metysergid. Dessa inkluderade begränsad behandlingsduration, optimal behandlingsdos, specialistövervakning och information till förskrivande läkare och patientorganisationer. SAG ansåg också att patienterna skulle övervakas vid behandlingsstart och var sjätte månad under behandling (ultraljudsundersökning av hjärtat, magnetisk resonanstomografi (MRT) av buken, lungfunktionstester) för att kunna identifiera all fibros innan allvarliga och potentiellt irreversibla reaktioner har uppstått. Sammantaget ansåg CHMP att metysergid verkar göra nytta hos en liten population av patienter med migrän och klusterhuvudvärk. Med tanke på den visade risken för fibros bör dock riskminimeringsåtgärder införas. Indikationen bör begränsas till patienter med funktionsnedsättning hos vilka andra behandlingar har misslyckats. CHMP rekommenderade också att behandling med metysergid bör initieras och övervakas av specialistläkare med erfarenhet av behandling av migrän och klusterhuvudvärk. Varningar om risken för fibros bör inkluderas i produktinformationen, vid sidan av åtgärder för att övervaka patienterna med avseende på utveckling av fibros, och dessa bör också förmedlas till förskrivare och patienter med hjälp av utbildningsmaterial. Nytta-riskförhållande Efter att ha beaktat alla de data som innehavaren av godkännande för försäljning tillhandahöll skriftligen, drog CHMP slutsatsen att nytta-riskförhållandet för metysergid är gynnsamt vid följande: 20 Steffensen C, Maegbaek ML, Laurberg P, Andersen M, Kistorp CMN, Norrelund H, et al. Heart valve disease among patients with hyperprolactinemia: A nationwide population-based cohort study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2012;97(5): Silberstein SD. Methysergide. Cephalalgia 1998;18(7): Raghu G, Weycker D, Edelsberg J, Bradford WZ, Oster G. Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2006;174(7): Graham JR, Suby HI, LeCompte PR, Sadowsky NL. Fibrotic disorders associated with methysergide therapy for headache. N Engl J Med 1966;274(7): van Bommel EFH, Jansen I, Hendriksz TR, Aarnoudse ALHJ. Idiopathic retroperitoneal fibrosis: Prospective evaluation of incidence and clinicoradiologic presentation. Medicine (GBR) 2009;88(4):

7 Profylaktisk behandling av svårbehandlad migrän (med eller utan aura) med funktionsnedsättning hos vuxna. Metysergid ska endast användas efter misslyckad behandling med andra vanliga läkemedelsklasser efter tillräcklig behandlingsduration (minst 4 månader) vid högsta tolererbara dos. Allvarlig intolerans eller kontraindikation mot ett förstahandsläkemedel betraktas som behandlingsmisslyckande. Metysergid är inte effektivt vid behandling av ett redan pågående migränanfall. Profylaktisk behandling av episodisk och kronisk klusterhuvudvärk hos vuxna. Patienterna ska ha misslyckats med minst 2 läkemedelsklasser innan behandling med metysergid påbörjas. Kortaste behandlingsduration innan det anses vara ett misslyckande är 2 månader. Detta under förutsättning av överenskomna varningar, andra ändringar av produktinformationen och ytterligare riskminimeringsåtgärder. Beträffande indikationen behandling av diarré orsakad av karcinoid sjukdom fann CHMP att nyttariskförhållandet är negativt, eftersom det finns en tydligt visad risk för fibros men inga bevis på nytta. 7

8 Skäl till ändring av villkoren för godkännandena för försäljning Skälen är följande: CHMP beaktade förfarandet enligt artikel 31 i direktiv 2001/83/EG för läkemedel innehållande metysergid. Kommittén granskade alla tillgängliga data beträffande effekt och säkerhet för läkemedel innehållande metysergid, särskilt med avseende på risken för fibrotiska reaktioner. Kommittén ansåg att ett orsakssamband mellan metysergid och fibrotiska reaktioner troligen kan baseras på tillgängliga data (främst avseende retroperitoneal fibros). Sådana biverkningar kan vara allvarliga och i vissa fall irreversibla och potentiellt dödliga. Kommittén konstaterade att det inte finns några bevis för metysergids effekt vid behandling av diarré orsakad av karcinoid sjukdom, och därför uppvägs den potentiella nyttan av den identifierade risken för patienter vid denna indikation. Kommittén ansåg att det finns vissa bevis för kliniskt signifikant effekt av metysergid vid profylaktisk behandling av svår, funktionsnedsättande migrän och klusterhuvudvärk för vilka behandlingsalternativen är begränsade. Dessutom kan riskminimeringsåtgärder införas för att minimera risken för fibros. Därför ansåg CHMP att nytta-riskförhållandet för produkter innehållande metysergid är följande: Fördelaktigt vid profylaktisk behandling av svårbehandlad migrän (med eller utan aura) med funktionsnedsättning hos vuxna. Metysergid ska endast användas efter misslyckad behandling med andra vanliga läkemedelsklasser efter tillräcklig behandlingsduration (minst 4 månader) vid högsta tolererbara dos. Allvarlig intolerans eller kontraindikation mot ett förstahandsläkemedel betraktas som behandlingsmisslyckande. Metysergid är inte effektivt vid behandling av ett redan pågående migränanfall. Detta under förutsättning att de rekommenderade riskminimeringsåtgärderna genomförs. Fördelaktigt vid profylaktisk behandling av episodisk och kronisk klusterhuvudvärk hos vuxna. Patienterna ska ha misslyckats med minst 2 läkemedelsklasser innan behandling med metysergid påbörjas. Kortaste behandlingsduration innan det anses vara ett misslyckande är 2 månader. Detta under förutsättning att de rekommenderade riskminimeringsåtgärderna genomförs. Det är inte fördelaktigt vid behandling av diarré orsakad av karcinoid sjukdom. I enlighet med artikel 116 i direktiv 2001/83/EG rekommenderar CHMP därför den ändring av villkoren för godkännandet för försäljning för läkemedel innehållande metysergid som anges i bilaga I. 8

9 Bilaga III Ändringar i relevanta avsnitt av produktresumén och bipacksedlarna Observera: Denna produktresumé och bipacksedel är resultatet från referral-proceduren. Produktinformationen kan senare uppdateras av medlemsstatens behöriga myndigheter, i samarbete med referensmedlemsstaten när så är lämpligt, i enlighet med de förfaranden som anges i kapitel 4 i avdelning III i direktiv 2001/83/EG. Den aktuella produktinformationen ska ändras (tillägg, ersättning eller strykning av text när så är lämpligt) för att återspegla den nyligen överenskomna formuleringen som återges nedan. 9

10 I. Produktresumé [ ] Avsnitt 4.1 Terapeutiska indikationer [Formuleringen i detta avsnitt ska lyda enligt nedan] Profylaktisk behandling av svårbehandlad migrän (med eller utan aura) med funktionsnedsättning hos vuxna. [Läkemedlets namn] ska användas endast efter icke framgångsrik behandling med andra läkemedel från vanliga läkemedelsgrupper (se avsnitt 4.4) under tillräckligt lång behandlingstid (minst 4 månader) med maximal tolererad dos. Allvarlig intolerans eller kontraindikation till en behandling i första linjen betraktas som behandlingssvikt. [Läkemedlets namn] är inte verksamt vid behandling av ett redan pågående migränanfall. Profylaktisk behandling av episodisk och kronisk klusterhuvudvärk (Hortons huvudvärk) hos vuxna. Behandlingen ska ha misslyckats för minst 2 olika läkemedelsgrupper innan behandling med metysergid påbörjas (se avsnitt 4.4). Den kortaste behandlingstiden innan konstaterad behandlingssvikt är 2 månader. Avsnitt 4.2 Dosering och administreringssätt [Detta avsnitt ska ändras för att återspegla följande formulering] Behandling med metysergid ska påbörjas och övervakas av specialistläkare med erfarenhet från behandling av migrän och klusterhuvudvärk. (se avsnitt 4.4 avseende de speciella kraven för övervakning) Behandlingen får inte börja förrän patienten har undersökts avseende några tidigare befintliga fibrostillstånd. Så snart behandlingen inleds måste patienten undersökas för förekomst av fibros var 6:e månad. Denna undersökning ska innefatta en förnyad utvärdering av förhållandet nytta-risk hos den enskilda patienten. Dosering Vuxna Migränprofylax Den initiala dosen är en tablett (1-1,65 mg) per dag till måltid. Dosen kan successivt ökas uppdelad i flera doser över dagen tills den optimala dosen uppnås. Den maximala dosen ska inte överstiga 6 mg per dag. Behandlingstiden för kontinuerlig administrering får inte överskrida sex månader. Ett behandlingsfritt intervall på minst 4 veckor måste förflyta mellan behandlingsperioderna. Klusterhuvudvärk (Hortons huvudvärk) Vid episodisk klusterhuvudvärk ska behandlingstiden justeras enligt längden på huvudvärksperioderna, vilka vanligtvis inte är längre än 2 eller 3 månader. Den maximala dosen ska inte överstiga 6 mg per dag. Vid kronisk klusterhuvudvärk är den terapeutiska dosen vanligtvis 6 mg men en högre dos kan ibland krävas. Tiden för kontinuerlig administrering får inte överskrida sex månader. Ett behandlingsfritt intervall på minst 4 veckor måste förflyta mellan behandlingsperioderna. Pediatrisk population [Läkemedlets namn] ska inte användas till den pediatriska populationen. 10

11 [ ] Avsnitt 4.4 Varningar och försiktighet [Detta avsnitt ska ändras för att återspegla följande formulering] På grund av potentiellt allvarliga säkerhetsrisker (speciellt fibrosreaktioner), ska metysergid endast användas när annan behandling har misslyckats. - Vid profylaktisk behandling av svårbehandlad migrän kan ett antal läkemedel från andra läkemedelsgrupper övervägas (t.ex. beta-blockerare, antikonvulsiva, kalciumblockerare eller tricykliska antidepressiva). - Vid profylaktisk behandling av episodisk eller kronisk klusterhuvudvärk ska minst 2 olika läkemedelsgrupper ha övervägts (t.ex. verapamil, topiramat eller litium). Patienterna ska informeras om risken för fibros vid metysergidbehandling och ska ha godkänt behovet av regelbundna undersökningar som beskrivs nedan. Behandlingen ska avbrytas hos patienter som inte svarat tillfredsställande inom de första 2-3 månaderna. En initial screening måste utföras innan behandlingen med metysergid påbörjas för att utesluta patienter med en tidigare befintlig fibros eller någon annan patologi som kan utsätta dem för en ökad risk för fibrosutveckling. Följande undersökningar ska utföras före initiering av behandling med metysergid och med 6 månaders intervall därefter: ultraljud av hjärtat, lungfunktionstester, abdominell MRT. Patienterna ska undersökas regelbundet avseende förekomst av: perifert ödem, missfärgning av ben, trumpinnefingrar, svag/oregelbunden puls, takykardi, kardiellt blåsljud, blåsljud över kärl, ökat tryck i vena jugularis, basala lungkrepitationer, pleurala/perikardiella gnidningsljud, resistenser/ömhet i buken eller flanken. Under den kliniska bedömningen av patienten ska speciell uppmärksamhet tillägnas dessa besvär: buk-, ländrygg-, eller bröstsmärta, palpitationer, dyspné, torrhosta, illamående, olustkänsla, trötthet, anorexi/viktnedgång, symptom från urinvägar, smärta/kyla/domningar i lemmar. Om symptom uppträder som talar för fibros ska behandlingen med metysergid avslutas såvida inte en alternativ etiologi bekräftas. Tiden för kontinuerlig administrering ska inte överstiga sex månader på grund av risken för fibros (se avsnitt 4.8). Ett behandlingsfritt intervall på minst 4 veckor måste förflyta mellan behandlingsperioderna. Behovet av fortsatt behandling ska utvärderas igen och den optimala tiden för återinsättandet ska diskuteras med patienten. Det rekommenderas att dosen successivt sätts ut under de sista två till tre veckorna i behandlingsperioden för att undvika att huvudvärken återkommer. <[Läkemedlets namn] innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist, eller glukosgalaktosmalabsorption.> <eller> <[Läkemedlets namn] innehåller laktos och sackaros. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, fruktosintolerans, total laktasbrist, glukos-galaktosmalabsorption eller sukras-isomaltas-brist.> 11

12 [ ] Avsnitt 4.8 Biverkningar [Detta avsnitt ska ändras för att återspegla följande formulering] [ ] Centrala och perifera nervsystemet Insomni, sömnighet, yrsel, lättare psykologiska förändringar av tillfällig natur (nervositet, rastlöshet, depression och förvirring i ovanliga fall). Hjärta och blodkärl Det finns enstaka rapporter om hjärtinfarkt, speciellt hos patienter som inte uppmärksammat kontraindikationer avseende kranskärlssjukdom eller användningen av vasokonstriktiva läkemedel. Valvulär fibros (se Allmänna symptom). Ödem och vasokonstriktion av de stora och små artärerna kan uppstå. Beroende på lokalisation av det påverkade blodkärlet kan denna komplikation yttra sig som prekordial smärta (angina) eller buksmärta, kalla, molande och smärtsamma förnimmelser från extremiteterna med eller utan parastesier, svag eller frånvarande puls, och teoretiskt via arteriell hypertoni. Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Pleuropulmonär fibros (se Allmänna symptom), dyspné, pleurit, pleurautgjutning. Magtarmkanalen Illamående och kräkningar kan uppstå men dessa biverkningar är oftast mindre svåra om [Läkemedlets namn] tas till måltid. Retroperitoneal fibros (se Allmänna symptom). Hud och subkutan vävnad Hudreaktioner (t.ex. utslag, urtikaria) Allmänna symptom Fibrosreaktioner har rapporterats, speciellt i lungsäcken och retroperitoneum, samt även av perikardiet och hjärtklaffar. Dessa reaktioner är potentiellt allvarliga och ibland livshotande. Retroperitoneal fibros kan uppstå. Fastän symptomen ibland kan förbättras efter avslutad behandling i vissa fall, kan fibrosreaktionerna även kvarstå. Pleuropulmonär fibros visar sig som prekordiala smärtor, dyspné, pleurala gnidningsljud, basala lungkrepitationer eller pleurautgjutning, trumpinnefingrar, torrhosta, anorexi och viktnedgång. Retroperitoneal fibros kan orsaka obstruktion av urinvägarna med symptom som en generell asteni, ryggvärk, lumbalsmärta, dysuri, oliguri, förhöjt kväve i blodet, illamående, anorexi och vaskulär insufficiens, svag puls och missfärgning av huden på de nedre extremiteterna. Valvulär fibros kan ge ändringar i hjärtfunktion. Detta kan observeras som blåsljud över hjärta eller över kärl, takykardi, perifert ödem, förhöjt tryck i vena jugularis eller palpitationer. Läkemedlet måste utsättas så snart dessa symptom eller tecken har fastställts. [ ] 12

13 Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V. 13

14 II. Bipacksedel [ ] 1. Vad [Läkemedlets namn] är och vad det används för [Formuleringen av detta avsnitt ska lyda enligt nedan] [Läkemedlets namn] tillhör en grupp läkemedel mot migrän. [Läkemedlets namn] ska tas av patienter som får svåra migränanfall, med eller utan aura, som påverkar deras förmåga att klara av vanliga sysslor. Det tas regelbundet som en förebyggande åtgärd för att minska antalet migränanfall. Men läkemedlet ska endast användas efter att andra standardbehandlingar har misslyckats. Dessa standardbehandlingar ska ha prövats, utan framgång, under minst 4 månader med maximal dos innan behandlingen med [Läkemedlets namn] påbörjas. [Läkemedlets namn] ska inte användas för att avbryta huvudvärken när den väl har börjat. [Läkemedlets namn] ska också tas av patienter som har episodisk eller regelbunden klusterhuvudvärk (Hortons huvudvärk). Det tas regelbundet som en förebyggande åtgärd för att minska antalet huvudvärksattacker. Men läkemedlet ska endast användas efter att minst två andra typer av läkemedel för denna typ av huvudvärk har prövats under minst 2 månader utan att framgångsrikt kunnat behandla klusterhuvudvärk. 2. Innan du tar [Läkemedlets namn] [ ] Var särskilt försiktig med [Läkemedlets namn] [Detta avsnitt ska ändras för att återspegla följande formulering] Tala med läkare innan du tar [Läkemedlets namn] om: Du upplever domningar eller stickningar i dina fingrar eller tår. Din läkare kommer att utföra några tester innan behandlingen påbörjas och sedan var 6:e månad för att säkerställa att du inte har, eller kommer att utveckla, fibros (ärrbildning av kroppens organ). Testerna kommer att omfatta ett ultraljud av hjärtat, hur bra dina lungor fungerar och en kameraundersökning av buken (t.ex. med en magnetkamera). Om du observerar några av följande symptom måste du omedelbart tala med din läkare: smärta i bröstkorgen eller buken, du känner av dina hjärtslag, svårighet att andas, torrhosta, illamående, allmän svaghet, trötthet, aptitförlust/viktnedgång, urinvägsbesvär, smärta/kyla/domningar i armar och ben. Din läkare kommer att undersöka dig och avgöra om du måste sluta ta läkemedlet. Behandlingen ska avbrytas hos patienter som inte fått tillräcklig effekt inom de första 2-3 månaderna. Du får inte ta metysergid kontinuerligt (utan ett uppehåll) under längre tid än 6 månader. Tala med din läkare om så är fallet. Ett behandlingsfritt intervall på minst 4 veckor måste förflyta mellan behandlingsperioderna. Det rekommenderas att dosen stegvis trappas ned under de sista 2-3 veckorna av behandlingsperioden för att undvika att huvudvärken återkommer. <Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda [Läkemedlets namn]: galaktosintolerans, total laktasbrist, eller glukos-galaktosmalabsorption.> <eller> 14

15 <Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd bör inte använda [Läkemedlets namn]: galaktosintolerans, fruktosintolerans, total laktasbrist, glukos-galaktosmalabsorption eller sukrasisomaltas-brist.> [ ] 3. Hur du tar [Läkemedlets namn] [Detta avsnitt ska ändras för att återspegla följande formulering] Endast en läkare som är specialist på behandlingen av migrän och klusterhuvudvärk (neurolog) ska påbörja och övervaka behandlingen med detta läkemedel. Ta alltid [Läkemedlets namn] exakt enligt läkarens anvisningar. Rådfråga läkare eller apotekspersonal om du är osäker. Startdosen är en tablett dagligen. Öka sedan dosen gradvist enligt din läkares anvisningar. Migrän Behandlingstiden ska inte överskrida 6 månader. Klusterhuvudvärk (Hortons huvudvärk) Vid episodisk klusterhuvudvärk kommer behandlingstiden att justeras enligt den vanliga varaktigheten för huvudvärksperioderna, men vanligtvis inte längre än 2-3 månader. Vid kronisk klusterhuvudvärk får behandlingstiden inte överskrida 6 månader. Mellan två behandlingar ska det vara ett intervall på 3-4 veckor för att kontrollera om du fortfarande behöver ta [Läkemedlets namn]. Behandlingen ska avslutas stegvis (under 2-3 veckor). Tvärt avslut av behandlingen är nödvändigt i händelse av en fibrosreaktion. [Läkemedlets namn] ska inte användas till barn. Hur du tar [Läkemedlets namn] Ta tabletterna under en måltid tillsammans med lite dryck. [ ] 4. Eventuella biverkningar [Detta avsnitt ska ändras för att återspegla följande formulering] Liksom alla läkemedel kan [Läkemedlets namn] orsaka biverkningar, men alla användare behöver inte få dem. Centrala och perifera nervsystemet Sömnlöshet, sömnighet, yrsel, lättare humörförändringar (nervositet, rastlöshet, depression och förvirring i ovanliga fall). Hjärta och blodkärl Det finns enstaka rapporter om hjärtinfarkt, särskilt hos patienter som inte uppmärksammat att man inte ska ta detta läkemedel vid kranskärlssjukdom eller vid användning av kärlsammandragande läkemedel. Hjärtklaffsfibros (se Allmänna symptom). 15

16 Ödem (svullnad i kroppen pga. vätskeansamling) och kärlsammandragning av stora och små blodkärl kan uppstå. Beroende på var det påverkade blodkärlet är lokaliserat kan denna komplikation yttra sig som smärta över bröstkorgen eller i buken, som kalla, molande och smärtsamma förnimmelser från armar och ben med eller utan domningar, som svag eller frånvarande puls, och i teorin som förhöjt blodtryck. Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Fibros i lungsäcken (se Allmänna symptom), svårighet att andas, lungsäcksinflammation, förekomst av vätska i lungsäcken. Magtarmkanalen Illamående och kräkning, särkilt om [Läkemedlets namn] tas mellan måltider. Fibros bakom bukhinnan (se Allmänna symptom). Hud och subkutan vävnad Hudreaktioner (t.ex. utslag, nässelfeber) Allmänna symptom Om [Läkemedlets namn] tas oavbrutet under en lång tid, har fibros observerats (ackumulering av ärrbildning i kroppens organ) på lungsäcksbladen (membran som täcker lungorna), på bukhinnan (membran som täcker bukhålan och bukorganen) och hjärtklaffarna. Fibrossymptom i lungsäcken är: smärta i bröstkorgen och andfåddhet, torrhosta och viktnedgång. Fibros bakom bukhinnan kan orsaka symptom som allmänt obehag, ryggsmärta, smärta runt midjan eller i revben, smärta när man kissar, minskade urinmängder, ingen aptit och missfärgning av huden på benen. Hjärtklaffsfibros kan orsaka ökad hjärtfrekvens, svullnad av händer och fötter, och kan upptäckas vid undersökning av läkare. Behandling med läkemedlet måste avslutas om en av dessa symptom eller tecken har fastställts. [ ] Rapportering av biverkningar Om du får biverkningar, tala med <läkare> <eller> <,> <apotekspersonal> <eller sjuksköterska>. Detta gäller även biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om läkemedels säkerhet. 16