Ximelagatran - peroralt alternativ för trombosprofylax vid ortopedkirurgi

Transkript

1 1 Läkemedel: melagatran, ximelagatran (Exanta/Exarta) Företag: AstraZeneca Godkänt för försäljning: på indikationen trombosprofylax vid ortopedkirurgi Publicerat på Janus webb: Exarta och Melagatran, borttaget från marknaden på grund av att man noterat fall av leverpåverkan i långtidsstudier. Ximelagatran - peroralt alternativ för trombosprofylax vid ortopedkirurgi Sammanfattning Ximelagatran är den första oralt verksamma direkta/selektiva trombinhämmaren. Megalatran är dess aktiva metabolit. Om EU-ansökan godkänns blir läkemedlet först aktuellt för indikationen trombosprevention i samband med ortopedisk kirurgi. Kommande möjliga indikationer är behandling av tromboemboliska händelser (VTE), sekundärprofylax av VTE samt strokeprevention vid förmaksflimmer. En genomgående svaghet i studier av (xi)melagatran och andra antikoagulantia som trombosprofylax vid (ortopedisk) kirurgi är att alltför små populationer studerats vilket medför icke konklusiva resultat kring kliniskt relevanta effektparametrar (till exempel symptomatisk VTE). Istället används surrogatparametrar som totalt antal flebografiskt diagnosticerade VTE som primär effektvariabel. En stor majoritet av dessa VTE är asymtomatiska djupa ventromboser (DVT) vilka i de allra flesta fall går i spontan regress. Asymtomatiska DVT förefaller medföra en viss riskökning (1,6 procent vs 0,2 procent vid positiv respektive negativ flebografi) för symptomatisk lungemboli, men stora epidemiologiska studier kring detta saknas. Givet denna bakgrund förefaller den reversibla trombinhämmaren (xi)melagatran något effektivare än dalteparin och enoxaparin i att förhindra flebografiskt diagnosticerad venös tromboembolism i samband med ortopedisk kirurgi, förutsatt att första dos av preparatet ges i samband med operationsstart. Den gynnsamma effekten motverkas emellertid till stor del av att samma doseringsregim (xi)melagatran även ökar frekvensen av allvarliga blödningar. Preparatet har en adminstreringsfördel i och med att det kan ges peroralt från och med dag 1-2 postoperativt, vilket underlättar för patient/sjukvård i de fall patienten snabbt rehabiliteras till bostaden. Fördelarna med (xi)melagatran jämfört med warfarin är att kända läkemedelsinteraktioner saknas och att koagulationsstatus sannolikt inte behöver monitoreras vid behandling med (xi)melagatran. Det är dock möjligt att medlets risk/vinst profil skulle kunna förbättras om man skulle monitorera effekter på individnivå. För att ersätta warfarin bör (xi)melagatran vid långtidsbehandling uppvisa åtminstone liknande trombosprofylaktiska effekter med en lägre blödningsrisk, alternativt bättre effekt vid samma blödningsrisk. Två års uppföljning av en mindre studie av strokeprevention indikerar att så kan vara fallet. Långtidsdata avseende

2 2 biverkningar är emellertid sparsamma. Dessutom bör klargöras om, och i vilken utsträckning, levervärden skall övervakas vid längre behandlingsperioder med (xi)melagatran. Underlag för hälsoekonomisk bedömning saknas för närvarande. Plus: Dokumentation för trombosprofylaktisk effekt efter ortopedisk kirurgi är god avseende sedvanliga surrogatmarkörer. Kan ges peroralt till patient som postoperativt tidigt mobiliseras till bostaden. Saknar kända läkemedelsinteraktioner (till skillnad från warfarin). Koagulationsstatus behöver sannolikt inte monitoreras. Minus: Postoperativa trombosprofylaxstudier saknar power avseende kliniskt relevanta effekter (symtomatisk VTE). Dosering vid påverkad njurfunktion har inte belysts. Interaktioner med andra antitrombotiskt verkande läkemedel är ofullständigt utredda. Påverkan på leverenzymer synes vara relativt vanligt, monitoreringsbehovet oklart. Prisläget? Bakgrund Ximelagatran är den första oralt verksamma direkta/selektiva trombinhämmaren. Melagatran är dess aktiva metabolit och kan administreras subkutant. Den första indikation som kan bli aktuell för (xi)melagatran är trombosprevention i samband med ortopedisk kirurgi. Utan profylax har risken att utveckla flebografiskt diagnosticerad djup ventrombos (DVT) angivits till 51 procent efter total höftplastik och 61 procent efter total knäplastik [1]. En liten andel av de drabbade patienterna utvecklar potentiellt livshotande komplikationer såsom lungemboli (LE) I Europa används framför allt lågmolekylära hepariner som trombosprofylaktisk behandling, vilket minskar incidensen flebografiskt diagnosticerad DVT till mellan 15 procent (höftplastik) och 31 procent (knäplastik). I USA används även warfarin (utan föregående heparinbehandling) vilket minskar incidensen till mellan 22 procent (höft) och 49 procent (knä) [1]. Förutom olika preparatval förekommer även andra skillnader mellan Europa och USA i behandlingstradition. I Europa föredras preoperativ behandlingstart (postoperativt i USA) och i Europa dominerar höftplastiker (knäplastiker i USA). Dessa olikheter förklarar interkontinentala skillnader i studiernas design. Generellt kan sägas att en tidigt påbörjad, preoperativ, trombosprofylaktisk behandling minskar risken för tromboser men ökar risken för per- och postoperativ blödning jämfört med en senare, postoperativ, dosering. Preoperativ behandling kan även öka uppmärksamheten på behov av blodstillning och minska postoperativa blödningar. Farmakologiska data Ximelagatran (peroral tablett) är en prekursor till melagatran (subkutan injektion). Jämfört med melagatran, har ximelagatran två skyddande grupper: en etylgrupp för karboxylsyran (=etyl ester) samt en hydroxygrupp för amidinen (=hydroxyamidin). Med dessa modifieringar ändras pka så att peroral absorption gynnas [2]. Ximelagatran har betydligt lägre affinitet (Ki 0,37 vs 0,0020, kvot 185) för humant α-trombin än melagatran. Vid 25 respektive 0,59 µmol/l (kvot 42) av ximelagatran och melagatran dubblas APTT i human plasma [2]. Ximelagatran metaboliseras snabbt till melagatran via hydrolys av etylestern och reduktion av hydroxyaminen. Enzymsystemet för sista reaktionen finns beskrivet som ett syre-oberoende hepatiskt mikrosomalt reducerad nikotinamid adenin dinukleotid-benzamidoximreduktas [3]. Vid subkutan administrering är biotillgängligheten för melagatran 100 procent. Cmax uppnås efter 0,5 h, clearance är 5,3 l/h, distributionsvolymen 15,5 l, och halveringstid 2,0 h (1,7-2,5). Melagatran är

3 3 plasmaproteinbundet till mindre än 15 procent, och elimineras i oförändrad form via njurarna [4]. Förhållandet mellan clearance av melagatran och kreatinin är linjärt [5]. Efter peroral enkeldos av ximelagatran är biotillgänligheten avseende melagatran procent och Cmax uppnås efter 1,6-1,9 tim [6]. AUC och Cmax ökar linjärt med dosen. Vid upprepad peroral dosering är biotillgängligheten avseende melagatran procent, clearance 23 l/h, distributionsvolym 159 l och halveringstid 4,8 h (4,3-5) [6,7]. Ximelagatran elimineras via feces (70 %) och urin (25 %). Variabiliteten i AUC (avseende melagatran) efter tillförsel av ximelagatran är låg (20 %) [6]. Biotillgängligheten för melagatran påverkas inte av födointag, men Cmax förskjuts en timma [8]. Något högre plasmanivåer av melagatran observerades hos äldre patienter [10], troligen på grund av lägre kreatinin clearance. Farmakokinetiken för melagatran hos njur- och leversjuka patienter har inte redovisats. Medlet kan (ännu) inte säkert monitoreras. I en studie (n=48) administrerades melagatran som kontinuerlig intravenös infusion i doserna 0,005, 0,010 och 0,015 mg/kg/h (under 4-6 dagar), vilket gav plasma nivåer på 0,17, 0,31 respektive 0,53 μmol/l. Förlängning av APT-tid var dosberoende men lutningen på dosresponskurvan var flack. Förhållandet APT-tid vid slutet av, jämfört med innan, melagatraninfusionerna var i medeltal 1,3, 1,5 och 1,7 för de tre doserna [5]. Detta talar för att melagatran har ett relativt brett terapeutiskt intervall. Därmed är behovet av monitorering oklart när medlet gives i standarddoser. Det finns emellertid situationer då en mer intensiv behandling kan bli aktuell, till exempel vid svårbehandlade trombossjukdomar i samband med malignitet, vilket ökar behovet av möjlighet till monitorering. Protrombintid(PT)-analys och INR förefaller inte vara av värde för att monitorera melagatran behandling. Beroende bland annat på olika analysers varierande sensitivitet sågs att ett givet INR-värde reflekterade ett brett intervall av melagatran plasmakoncentrationer [27]. Möjligen kan istället APT-tid användas för att monitorera medlets effekter, även om träffsäkerheten för denna analys och indikation återstår att bevisa. Ingen antidot Det finns ännu ingen bra antidot vid blödning eller överdosering av Exanta. Behovet av en antidot är emellertid oklart då preparatet, i parallell med dess halveringstid, troligen är relativt kortverkande. Bland befintliga läkemedel ligger koagulationsfaktorkoncentrat närmast till hands att administrera vid behov (idealiskt vore att ge endast faktor IIa vilket ännu inte finns tillgängligt). Effekter av sådan behandling har inte redovisats. Interaktioner Inga kliniskt signifikanta interaktioner har observerats vid samtidig administrering av nifedipine (CYP3A4), diazepam (CYP2C19) och diklofenak (CYP2C9) [11-13] I en liten studie med intravenöst melagatran hos friska försökspersoner (n=12) påverkade låg dos av aspirin (150 mg) inte farmakokinetik och effekt på kapillär blödningstid och APT-tid [14]. Det är okänt om Exanta kan kombineras med andra antitrombotiskt verkande läkemedel då detta inte har redovisats. Ökad blödningsrisk är rimligen att förvänta vid samtidig behandling med andra läkemedel som påverkar hemostas och koagulationssystemet.

4 4 Klinisk prövning Trombosprofylax efter ortopedisk kirurgi Registreringsansökan baseras på tre europeiska studier som sammanfattas i tabell I-IV, ytterligare studier har dock genomförts både i EU och USA. Tabell I. Incidens av samtliga venografiskt diagnosticerade tromboemboliska händelser (VTE) Studie Ingående läkemedel VTE (%) ARR (%) Absolut Methro II (n=1876) (xi)melagatran 3/24 mg a (n=379) dalteparin 5000 IEx1 c (n=381) 15,1 28,2 RRR (%) Relativ 13,1 46 Methro III (n=2788) Express (n=2764) (xi)melagatran 3/24 mg b x1 d 31,0 27,3 (xi)melagatran 2-3/24 mg a x1 c 20,3 26,6-3,7-12 6,3 24 Första dos av melagatran (subkutan) administrerades a vid operationsstart eller b 4-12h postoperativt. Första dos dalteparin/enoxaparin gavs c kvällen före operationsdag eller d 12h preoperativt. Tabell II. Incidens av proximal DVT (pdvt) och/eller lungemboli (LE) Studie Ingående läkemedel pdvt/le (%) ARR (%) Absolut Methro II Methro III Express (xi)melagatran 3/24 mg a dalteparin 5000 IE (xi)melagatran 3/24 mg b (xi)melagatran 2-3/24 mg a 2,5 (2,1 e ) 6,5 (5,5 e ) 5,7 (5.6 e ) 6,2 (6.0 e ) 2,3 6,3 RRR (%) Relativ 4,0 (3,4 e ) 62 (62 e ) 0.5 (0.4 e ) 8 (7 e ) Angivna siffror avser både symtomatiska och asymtomatiska (venografiska) händelser. e pdvt endast. Tabell III. Incidens av symtomatisk VTE Studie Ingående läkemedel Symtomatisk VTE (%) ARR (%) Absolut Methro II Methro III Express (xi)melagatran 3/24 mg a dalteparin 5000 IE (xi)melagatran 3/24 mg b (xi)melagatran 2-3/24 mg a 1,4 (n=4) 4,2 (n=13) 1,3 (n=18) 1,2 (n=16) n=8 n=13 RRR (%) Relativ 2,8 67-0,

5 5 Tabell IV. Blödningsrisk Studie Ingående läkemedel Allvarlig blödning (%) Methro II Methro III Express (xi)melagatran 3/24 mg a dalteparin 5000 IE (xi)melagatran 3/24 mg b (xi)melagatran 2-3/24 mg a f ( excessive bleeding, UNS) 5,0 2,4 1,4 1,7 ARR (%) Absolut RRR (%) Relativ -2,6-52 0,3 18 3,3 f -2,1-64 1,2 f Två fas II-studier kring (xi)melagatran som trombosprofylax vid höft- och knäledsplastik ligger till grund för de tre större studierna Methro II och III samt Expresstudien). I Expresstudien [15] studerades dock endast subkutant melagatran (1,5-6 mg x 2, första dos vid operationsstart). I Methro I-studien [16] randomiserades däremot patienter till (xi)melagatran (2 dagars subkutant melagatran 1, 2 eller 4 mg x 2, första dos vid operationsstart, följt av 6-9 dagars peroralt ximelagatran 6, 12 eller 24 mg x 2) eller subkutant dalteparin IE x 1, första dos kvällen innan operation, under 8-11 dagar. Incidens flebografiskt diagnosticerad DVT var snarlik för (xi)melagatran och dalteparin (20,5 % [16/78] vs 18,5 % [5/27]) och för de olika doserna av (xi)melagatran (21 %, 25 % respektive 16 % för stigande doser). Methro II studien I Methro II (dubbelblind randomiserad multicenter studie) jämfördes subkutant melagatran (1, 1,5, 2,25 eller 3 mg x2) följt av peroralt ximelagatran (8, 12, 18 eller 24 mg x2) med subkutant dalteparin (5000 IE x1, första dos kvällen innan operation) som trombosprofylax vid total höft- eller knäplastik [17]. Första injektion melagatran gavs vid operationsstart och första tablett ximelagatran oftast inom 1-3 dagar postoperativt. Behandling pågick till flebografi utfördes efter 7-10 dagar postoperativt. Primärt effektmått var total frekvens flebografiskt diagnosticerade tromboemboliska händelser (VTE), således samtliga DVT/LE konfirmerade med flebografi (lungscintigrafi, pulmonalisangiografi eller spiral CT för LE). Konklusiv bilateral flebografisk undersökning erhölls i 1473 (79 %) av 1876 patienter (1495 (xi)melagatran, 381 dalteparin). Ytterligare fyra patienter med symtomatisk LE ingick i effektanalysen. Incidensen av VTE (37,8, 24,1, 23,7 och 15,1 procent) minskade med ökande doser av (xi)melagatran. Frekvensen VTE (odds ratio 0,45 [0,30-0,68], p<0,0001) och pdvt/le (odds ratio 0,36 [0,15-0,87], p=0,03) var lägre för högsta dosen (xi)melagatran (n=285) än för dalteparin (n=308).symtomatiska VTE var för få för statistisk analys. Samtliga allvarliga blödningar (bedömda av lokal prövare) uppträdde i operationsområdet, förutom ett fall av GIblödning vid lägsta dos (xi)melagatran. Allvarliga blödningar för (xi)melagatran var dosberoende och inträffade hos 1,1-5,0 procent av behandlade. Skillnaden i frekvens allvarliga blödningar mellan högsta dos (xi)melagatran och dalteparin var inte statistiskt signifikant, vilket förklaras av det relativt låga patientantalet. Methro III-studien I Methro III-studien (dubbelblind randomiserad studie med parallella armar) jämfördes subkutant melagatran (3mg x 2) följt av peroralt ximelagatran (24mg x 2) med subkutant enoxaparin (40mg x 1, första dos kvällen innan operation) som trombosprofylax vid total höft- eller knäplastik [18]. Första injektion melagatran gavs 4-14 h postoperativt, det vill säga senare än i Methro II. Peroral medicinering med ximelagatran inom 24 timmar efter operation påbörjades av 87 procent av patienterna. Behandling pågick till det att flebografi utfördes 8-11 dagar postoperativt. Kombinerat effektmått var DVT upptäckta med flebografi sista behandlingsdagen eller kliniskt misstänkta (sedermera verifierade) DVT/LE. Konklusiv bilateral flebografisk undersökning genomfördes hos 2268 av 2788 patienter( 81,3 %). Skillnader i incidens pdvt/le (5,7 % [4,3-7,1] respektive 6,2 % [4,7-7,7]) och totalt antal DVT/LE (31,0 % [28,3-33,7] respektive 27,3 procent [24,6-29,9]) för (xi)melagatran och enoxaparin var inte statistiskt signifikanta. Inte heller blödningsrisken skiljde sig.

6 6 Express studien I Expresstudien (dubbelblind randomiserad studie med parallella armar) jämfördes subkutant melagatran (2-3mg) följt av peroralt ximelagatran (24mg x 2) med subkutant enoxaparin (40mg x 1, första dos kvällen innan operation) som trombosprofylax vid total höft- eller knäplastik. Studien finns endast publicerad i abstractform [19]. Första injektion melagatran (2mg) gavs vid operationsstart, andra injektion (3mg) operationsdagens kväll, varefter 92 procent av patienterna påbörjade peroral medicinering med ximelagatran morgonen efter operation. Behandlingen pågick till dess flebografi utfördes 8-11 dagar postoperativt. Primärt effektmått var förekomst av venografisk pdvt och/eller LE, sekundärt effektmått var förekomst av total VTE. Konklusiv bilateral flebografisk undersökning genomfördes hos 82 procent av 2764 patienter. Incidens pdvt/le (2,3 % vs 6,3 %, p<0,001) och total VTE (20,3 % vs 26,6 %, p<0,001) var lägre hos patienter behandlade med (xi)melagatran än enoxaparin. Symtomatiska VTE var för få för statistisk analys. Excessive bleeding (subjektivt uppskattad av operatören, definition inte angiven) var vanligare i (xi)melagatrangruppen än i enoxaparingruppen (inget p-värde angivet). Dokumentationen anger att det inte förelåg någon skillnad i förekomst av kliniskt viktiga blödningar (fatala/drabbande inre organ krävande reoperation) mellan grupperna. Jämförelser med warfarin Studier genomförda i USA har jämfört peroralt ximelagatran med warfarin som postoperativt administrerad trombosprofylax vid total knäplastik. I en randomiserad dubbelblind fas III-studie med parallella armar [20] jämfördes ximelagatran (24 mg x 2, första dos morgonen efter operation) med warfarin (mål INR 2,5 [1,8-3,0], första dos operationsdagens kväll). 537 av 680 patienter (79 %) hade evaluerbar flebografi 7-12 dagar postoperativt. Noterbart är att andelen av warfarinbehandlade patienter som låg inom uppsatt mål INR intervall endast var cirka 30 procent dag tre postoperativt respektive 50 procent sista behandlingsdagen. Primärt effektmått var incidens VTE (DVT eller LE), sekundärt effektmått incidens pdvt eller LE. Det förelåg inga signifikanta skillnader i incidens-vte som var 19,2 procent [14,7-24,4] mot 25,7 procent [20,5-31,4] eller i incidens-pdvt/le som var 3,3 procent [1,5-6,1] mot 5,0 procent [2,7-8,5] för ximelagatran respektive warfarin. Förekomst av större blödningar (inkl GI-blödning, sårhematom) var 1,7 procent [0,6-3,7] för ximelagatran och 0,9 procent [0,2-2,6] för warfarin. Mindre blödningar förekom hos 7,8 procent och 6,4 procent av patienterna behandlade med respektive ximelagatran och warfarin. Studien hade otillräcklig power för en relevant statistisk analys av dessa biverkningar. Behandlingsregimen med warfarin utan initialt heparinskydd förefaller inte relevant för svenska förhållanden. I Exult A (randomiserad dubbelblind fas III multicenter studie med parallella armar) jämfördes ximelagatran (24 och 36 mg x 2, första dos morgonen efter operation) med warfarin (mål INR 2,5 [1,8-3,0], första dos operationsdagens kväll, ingen heparinbehandling). Se tabell V. Studien finns endast publicerad som abstract [21]. Resultaten visar att 1851 av 2301 patienter (80 %) hade evaluerbar flebografi (eller symtomatisk VTE) tolv dagar postoperativt.

7 7 Tabell V. Summering av resultaten från Exult A Effektivitet Tot VTE + mortalitet(%, 95-procentigt konfidensintervall, KI)) pvte + mortalitet(%, 95- procentigt KI) Warfarin (n=608) 27,6 [24,1-31,4] 4,1 [2,7-6,1] Xim 24 mg (n=614) 24,9 [21,5-28,5] 2,5 [1,4-4,0] Xim 36 mg (n=629) 20,3 [17,3-23,7] a 2,7 [1,6-4,3] Säkerhet Större blödning (%, 95-procentigt KI) Total blödning (%, 95-procentigt KI) Warfarin (n=759) 0,7 [0,2-1,5] 4,5 [3,1-6,2] Xim 24 mg (n=757) 0,8 [0,3-1,7] 4,8 [3,4-6,5] Xim 36 mg (n=769) 0,8 [0,3-1,7] 5,3 [3,9-7,2] a P=0.003 vs warfarin Jämförelserna med warfarin visar anmärkningsvärt liten behandlingsfördel med ximelagatran i dessa korttidsstudier, trots att warfarin initierats utan heparinskydd under perioden med högst risk för VTE och trots att warfarindoseringen, åtminstone i [20], var för låg. Behandling/sekundärprofylax VTE I Thrive I-studien (randomiserad, öppen vs kontroll, dubbelblinda ximelagatrandoser) jämfördes ximelagatran (24, 36, 48 eller 60 mg x 2) med dalteparin följt av warfarin som initial behandling vid DVT [22]. Primära effektvariabler inkluderade förändring i trombosstorlek och allvarliga blödningar. Av patienterna hade 84 procent, 295 av 350, evaluerbar flebografi (före och efter två veckors behandling). Trombosregress noterades hos 69 procent av patienter oavsett behandling, trombosprogress hos åtta procent och tre procent av patienter behandlade med respektive ximelagatran och dalteparin/warfarin. Allvarlig blödning inträffade hos två ximelagatranbehandlade (24 och 36 mg) och två dalteparin/warfarinbehandlade patienter. Studie av sekundärprofylax Thrive III (dubbelblind multicenter) är en studie av sekundärprofylax av VTE [ 23]. I denna randomiserades 1233 patienter med VTE, som hade genomgått sedvanlig antikoagulantia behandling under sex månader, till 18 månaders behandling med antingen ximelagatran (24 mgx2) eller placebo. Effekt och säkerhet studerades hos 612 patienter som behandlats med ximelagatran och 611 som fått placebo. Primärt effektmått var ny VTE. Färre patienter behandlade med ximelagatran än med placebo fick ny VTE (n=12 vs 71, relativ risk 0,16 [0,09-0,30], P<0,0001). Större blödning (ingen intracerebral/fatal) inträffade hos sex ximelgatranbehandlade patienter samt hos fem patienter i placebogruppen. Någon form av blödning (större/mindre) drabbade134 respektive 111 patienter (relativ risk 1,19 [0,93-1,53], ns) i ximelagatran- och placebogruppen. Just nu pågår Thrive II/V, en studie på cirka patienter där sex månaders DVT-behandling med ximelagatran (36 mgx2) jämförs med enoxaparin/warfarin.

8 8 Strokeprevention Sportif II [ 24] är en dosguidande fas II-studie med parallella armar hos patienter med förmaksflimmer (FF) och minst en (75 % med två och 42 % med tre eller fler) ytterligare riskfaktor för stroke (medianålder 70, intervall år). De 254 patienterna randomiserades till tolv veckors behandling med ximelagatran (20, 40 eller 60 mgx2, dubbelblind dosering, n=187) eller warfarin (mål INR 2,0-3,0, oblindad, n=67). Primära effektmått var tromboemboliska händelser och blödningar. En större blödning (vaginal) inträffade i warfaringruppen, ingen i ximelagatrangruppen. Två patienter i warfaringruppen hade en TIA. I ximelagatrangruppen hade en patient en TIA och en patient en ischemisk stroke, båda stod på dosen 60 mg. Sportif IV [25] är en två års, oblindad, uppföljning av Sportif II där patienterna fortsatt medicinering. För patienter i ximelagatran gruppen ändrades dosen till 36 mg x 2 för samtliga. Sedan starten av Sportif II finns nu sammanlagt 231 och 76 behandlingsår dokumenterade för respektive ximelagatran och warfarin. Fem patienter har avlidit, varav två i warfaringruppen (stroke) och tre i ximelagatrangruppen; en hjärtarrytmi, en hjärntumör och en multiorgansvikt (enligt abstract associerad med hög ålder). Se tabell VI. Tabell VI. Summering av resultat från SPORTIF IV Dokumentation Ximelagatran 231 behandlingsår Warfarin 76 behandlingsår TIA 1 (0,4%) 2 (2,6%) Stroke 2 (0,9%) båda icke fatala ischemiska 2 (2,6%) båda fatala hemorragiska Allvarlig blödning 2 (0,9%) 2 (2,6%) TIA/Stroke/Allvarlig blödning 5 (2,2%) 4 (5,2% Resultat uttryckt som antal händelser per 100 behandlingsår (%). Två stora fas II-studier (Sportif III en oblindad europeisk studie och Sportif V en dubbelblind amerikansk) som inkluderar 3410 respektive 3922 patienter pågår. Ximelagatran (36 mg x 2) jämförs med warfarin (INR 2,0-3,0) för prevention av stroke och systemiska emboliska händelser hos patienter med förmaksflimmer. Sekundära effektmått inkluderar TIA, blödningar och mortalitet. Fullständiga resultat från Sportif III kommer att presenteras hösten Biverkningar Förutom ökad frekvens blödningar (se ovan, kliniska prövningar) har påverkan på leverenzymer visats. Av de patienter som randomiserades till ximelagatran utvecklade åtta patienter (4,3 %) i Sportif II [ 24] och ytterligare fyra patienter (3,2 %) i Sportif IV[ 25] asymtomatisk leverpåverkan med s-alat stegring till över 3 gånger det övre normala gränsvärdet. ALAT-stegringarna var alla transitoriska. De inträdde efter i genomsnitt två månaders behandling och försvann efter ytterligare två månader. Hos fyra av tolv patienter seponerades ximelagatran. I Thrive III [ 23] var den kumulativa risken för ALAT-stegring (>3 ggr övre gränsvärde) 6,4 procent för ximelagatran och 1,2 procent för placebo. ALAT-stegringar inträdde inom sex månader efter insatt behandling, var asymtomatiska, och avtog med eller utan seponering av medicinering. I Methro II [17] noterades, cirka tio dagar postoperativt, ALAT-stegring (>3 ggr övre gränsvärde) hos 54 av 1415 (3,8 %) och 39 av 362 (10,8 %) patienter behandlade med respektive (xi)melagatran och dalteparin. ALAT-

9 9 stegringen kallades transitorisk, men hur många som hade förhöjda värden vid uppföljning 4-6 veckor postoperativt är inte angivet. I Methro I [16] beskrivs genomsnittlig ALAT-stegring (% från basalvärde) av dalteparin (114 % [ %]) vara högre än den för (xi)melagatran (67 % [47-89 %]). ALAT-påverkan var normaliserad 4-6 veckor postoperativt. Antal patienter med ALAT-stegring (>3 ggr övre gränsvärdet) var 2 av 27 för dalteparin och 6 av 78 för (xi)melagatran (utan tydligt dosberoende). Asymtomatisk, troligen transitorisk, leverpåverkan med s-alat-stegring förefaller således vara en relativt vanlig biverkning för (xi)melagatran. Kontraindikationer Inga kontraindikationer är fastställda men tänkbara sådana (försiktighet) är grav njurinsufficiens, pågående allvarlig blödning, cerebrala ingrepp, cerebrala blödningar, malign hypertension och grav hemostatisk defekt. Graviditetsdata Kategori B:2. Inga humandata finns. Fakta (xi)megalatran (Exanta*) Indikation Ansökan om godkännande för indikationen trombosprofylax vid ortopedisk kirurgi lämnades in till EU i juli Dosering Vid operationsstart subkutan injektion av 2 mg melagatran, följt av ytterligare 3 mg 12 timmar efter operation och därefter 24 mg ximelagatran peroralt två gånger dagligen i 8-11 dagar. Framtida indikationer Under 2003 avser företaget även att söka godkännande för behandling av manifest DVT samt strokeprevention vid kroniskt förmaksflimmer. Rickard Malmström Birgitta Norstedt Wikner Paul Hjemdahl Leg.läkare, docent Specialistläkare Verksamhetschef Avd för klinisk farmakologi, Karolinska sjukhuset * Efter godkännandet heter läkemedlet Exarta i Sverige. Referenser 1. Clagett GP, Anderson FA Jr, Geerts W, Heit JA, Knudson M, Lieberman JR et al. Prevention of venous thromboembolism. Chest. 1998;114:531S-560S. 2. Gustafsson D, Nystrom J, Carlsson S, Bredberg U, Eriksson U, Gyzander E et al. The direct thrombin inhibitor melagatran and its oral prodrug H 376/95: intestinal absorption properties, biochemical and pharmacodynamic effects. Thromb Res. 2001;101: PubMed 3. Hauptmann J. Pharmacokinetics of an emerging new class of anticoagulant/antithrombotic drugs. A review of small-molecule thrombin inhibitors. Eur J Clin Pharmacol. 2002;57: PubMed 4. Melagatran. Exanta, H 319/68. Drugs R D. 2002;3:421-5.

10 10 5. Eriksson H, Eriksson UG, Frison L, Hansson PO, Held P, Holmstrom M et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of melagatran, a novel synthetic LMW thrombin inhibitor, in patients with acute DVT. Thromb Haemost. 1999;81: PubMed 6. Ximelagatran. Exanta, H 376, H 376/95, H Drugs R D. 2002;3: Eriksson UG, Frison L, Gustafsson D et al. The pharmacokinetics of melagatran, the active form of the oral direct thrombin inhibitor, ximelagatran (pinn, formerly H 376/95), in orthopaedic surgery patients treated to prevent deep vein thrombosis and pulmonary embolism. (Thrombos Haemost Suppl 2001), Abstract P3092 at the XVIII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, Paris, Frankrike Johansson LC, Nyström P, Johnsson G et al. No clinically relevant effect of food or repeated dosing on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran in young healthy japanese males. Abstract at The 17 th International Congress on Thrombosis, Bologna, Italien Johansson LC, Eriksson UG, Frison L, Fager G. The impact of ethnic origin on the pharmacokinetics of orally administered ximelagatran (pinn, formerly H 376/95). (Thrombos Haemost Suppl 2001), Abstract P783 at the XVIII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, Paris, Frankrike Johansson LC, Eriksson UG, Frison L, Fager G. A comparison of the pharmacokinetics of ximelagatran (pinn, formerly H 376/95) in young and elderly healthy subjects. (Thrombos Haemost Suppl 2001), Abstract P782 at the XVIII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, Paris, Frankrike Johansson S, Bylock A, Eriksson-Lepkowska M et al. The effect of the direct thrombin inhibitor ximelagatran (pinn, formerly H 376/95) on the pharmacokinetics of nifedipine, in healthy male volunteers. (Thrombos Haemost Suppl 2001), Abstract P784 at the XVIII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, Paris Frankrike Eriksson-Lepkowska M, Thuresson A, Bylock A et al. The effect of the direct thrombin inhibitor ximelagatran (pinn, formerly H 376/95) on the pharmacokinetics of diazepam, in healthy male volunteers. (Thrombos Haemost Suppl 2001), Abstract P785 at the XVIII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, Paris Frankrike Eriksson-Lepkowska M, Thuresson A, Bylock A et al. The effect of the direct thrombin inhibitor ximelagatran (pinn, formerly H 376/95) on the pharmacokinetics of diclofenac, in healthy male volunteers. (Thrombos Haemost Suppl 2001), Abstract P786 at the XVIII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, Paris Frankrike Fager G, Eriksson-Lepkowska M, Frison L et al. Influence of acetylsalicylic acid on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of melagatran, the active form of the oral direct thrombin inhibitor H376/95. Eur Heart J. 2000;21(abstr suppl): Eriksson BI, Ogren M, Eriksson UG, Kalebo P, Ahnfelt L, Bjorkstrom S et al.prophylaxis of venous thromboembolism with subcutaneous melagatran in total hip or total knee replacement: results from Phase II studies. Thromb Res. 2002;105(5): PubMed Eriksson BI, Arfwidsson AC, Frison L, Eriksson UG, Bylock A, Kalebo P et al.a dose-ranging study of the oral direct thrombin inhibitor, ximelagatran, and its subcutaneous form, melagatran, compared with dalteparin in the prophylaxis of thromboembolism after hip or knee replacement: METHRO I. MElagatran for THRombin inhibition in Orthopaedic surgery. Thromb Haemost. 2002;87(2): PubMed Eriksson BI, Bergqvist D, Kalebo P, Dahl OE, Lindbratt S, Bylock A et al.ximelagatran and melagatran compared with dalteparin for prevention of venous thromboembolism after total hip or knee replacement: the METHRO II randomised trial. Lancet. 2002;360(9344): PubMed Eriksson BI, Agnelli G, Cohen AT, Dahl OE, Mouret P, Rosencher N et al.direct thrombin inhibitor melagatran followed by oral ximelagatran in comparison with enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip or knee replacement. Thromb Haemost. 2003;89(2): PubMed Eriksson BI, Agnelli G, Cohen AT et al. The oral direct thrombin inhibitor ximelagatran and its subcutaneous (sc) form melagatran, compared with enoxaparin for prophylaxis of venous thromboembolism in total hip and toal knee

11 11 replacement (THR and TKR): the EXPRESS study. Abstract at the 17 th International Congress on Thrombosis, Bologna Italien Francis CW, Davidson BL, Berkowitz SD, Lotke PA, Ginsberg JS, Lieberman JR et al.ximelagatran versus warfarin for the prevention of venous thromboembolism after total knee arthroplasty. A randomized, doubleblind trial. Ann Intern Med. 2002;137(8): PubMed Francis CW, Berkowitz SD, Comp PC et al. Randomized, double-blind, comparison of ximelagatran, an oral direct thrombin inhibitor, and warfarin to prevent venous thromboembolism (VTE) after total knee replacement (TKR). Abstract 2394 at the Annual Meeting of the American Society of Haematology, Philadelphia, USA, Eriksson H, Wåhlander K, Gustafsson D et al. Efficacy and tolerability of the novel, oral direct thrombin inhibitor, ximelagatran (pinn, formerly H 376/95), compared with standard therapy for the treatment of acute vein thrombosis. (Thrombos Haemost Suppl 2001), Abstract OC2348 at the XVIII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, Paris Frankrike Eriksson H, Wåhlander K, Lundström T et al. Extended secondary prevention with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran for 18 months after 6 months of anticoagulation in patients with venous thromboembolism: a randomized, placebo-controlled trial. Abstract 2414 at the Annual Meeting of the American Society of Haematology, Philadelphia, USA, Petersen P. First experience with the oral direct thrombin inhibitor H 376/95 compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation (NVAF). J Gen Int Med. 2001;16(suppl 1): Petersen P. A two-year follow-up of ximelagatran as an oral anticoagulant for the prevention of stroke and systemic embolism in patients with non-valvular atrial fibrillation. Neurology. 2002;58(suppl 3):A Haas SB, Tribus CB, Insall JN et al. The significance of calf thrombi after total knee artroplasty. J Bone Joint Surg Br. 1992;74(6): Mattsson C, Menschiek-Lundin A, Wåhlander K, Lindahl TL. Effect of melagatran on prothrombin time assays depends on the sensitivity of the thromboplastin and the final dilution of the plasma sample. Thromb Haemost. 2001;86: PubMed Granskning av nya läkemedel en ny tjänst på På uppdrag av Läksak, redovisar och kommenterar avdelningen för klinisk farmakologi på Karolinska sjukhuset tillgänglig dokumentation för nya läkemedel. Läksaks expertgrupper granskar utredningarna och bedömer läkemedlens kliniska värde. Tjänsten drivs av specialistläkare Birgitta Norstedt Wikner (birgitta.wikner@ks.se) i samarbete med redaktionen för Janus webb.