Vi ser alla olika ut på utsidan

Transkript

1 Klinisk nytta av NO mätning Anna-Carin Olin, överläkare och docent Arbets- och miljömedicin, Sahlgrenska akademin, Göteborgs Universitet & Angereds Närsjukhus Vi ser alla olika ut på utsidan 1

2 Personalized medicine Behandling med inhalationssteroider riktas mot luftvägsinflammation Symptom, bronchiell hyperreaktivitet & spirometri = indirekta mått på inflammation med låg korrelation till uppmätt inflammation Behov av en enkel objektiv metod att mäta inflammation -INFLAMMOMETRY- - Eosinofiler i inducerat sputum - Fraction of Exhaled Nitric Oxide: FENO Att styra behandlingen av astma efter antalet eosinofiler i inducerat sputum Bättre astmakontroll Långsiktigt bättre lungfunktion Bättre livskvalitet? Men Krångligt och dyrt! 2

3 Speglar FENO eosinofil inflammation? R 2 =0.26, p<0.001 Scatter plot of sputum eosinophil count vs. exhaled nitric oxide concentration in nonsmokers Lex et al 2006, Am J Respir Crit Care Med; 174: FENO and induced sputum predicting BAL eosinophils FENO Induced sputum 3

4 We recommend that F E NO >50 ppb (>35ppb in children) be used to indicate that eosinophilic inflammation. are likely (strong recommendation, moderate quality of evidence). We recommend that low F E NO <25ppb ( <20ppb in children) be used to indicate that eosinophilic inflammation.are less likely (strong recommendation, moderate quality of evidence). We recommend that F E NO values between ppb (20-35ppb in children) should be interpreted cautiously and with reference to the clinical context. (strong recommendation, low quality of evidence). Eosinofil inflammation Atopi Neutrofil inflammation NO 4

5 Eosinofil inflammation Atopi Neutrofil inflammation NO Flemming et al, Thorax 2012;67: FENO viktigt verktyg inom inflammometri- Men vi saknar viktiga pusselbitar för att förstå bilden helt Longitudinal data on 42 children with severe asthma Routine visits every three months Förändringen av eosinofil phenotype I inducerat sputum inte associerad med förändring av FE NO, astma kontroll eller medicinering 5

6 Varför mäta FENO? (Fraction of Exhaled Nitric Oxide) Diagnostik? Astma? Monitorering Astmakontroll? Optimera behandling? Astma phenotyping? Prognos FENO vid astmadiagnostik Woo et al. Respir med konsekutiva barn (8-16 years) Korea Symptom som tyder på astma Inga inhalationssteroider Klinisk undersökning FENO Spirometri Metacholine test Pick test ISAAC questionnaire Astma definition Relevanta symptom 12% förbättring av FEV1 efter β 2 - agonist och/eller PC20 8 mg/ml 167/245 fick astmadiagnos 6

7 Icke-atopisk astma- normala FENO värden ROC curves: FENO och astmadiagnos All subjects Bara atopiska personer FENO användbart för att diagnosticera astma bland atopiska barn FENO cut off value 22 ppb Sensitivitet: 72% Specificitet: 85% Positivt prediktivt värde: 91% Negative prediktivt värde: 59% Högt FENO konfirmerar astmadiagnos 7

8 FENO är inte associerat med astma kontroll = ACQ Vijverberg et al, Pediatr Allergy Immunol barn med astma och 63 friska kontroller (4-12 år) 80 av personerna med astma rapporterade allergi 54% använde ICS senaste veckan, 88% senaste året ACQ ACQ-score bättre instrument för att mäta patientens symptom FENO >25 ppb inte associerat med ACQ score 0.75 Problemet: symtomen dåligt FENO >25 ppb associerat med; Låg medverkan i läkemedelsbehandlingen (medical adherence report score scale 21) Färre antibiotika kurer och mindre användning av leukotrien antagonister relaterade till luftvägs- Färre besök hos lungläkare inflammation Liknande resultat av Yavuz et al, Ann Allergy Immunol 2012 Haldar et al,

9 2012; 13: Antalet försämringstillstånd som krävde 1 prednisolonkur under studieperioden FENO för att optimera behandling Szefler et al, Lancet barn, ungdomar och unga vuxna i åldern 12-20, inner city Ickerökande, 88% atopiker 3 veckor run in, 36 veckors behandling; standard behandling eller behandling styrd efter FENO värdet Ingen skillnad i dagar med symptom mellan grupperna Högre doser av inhalationssteroider i FENO gruppen 9

10 77 barn med atopisk astma NIOX MINO dagligen Symptomdagbok under 30 veckor moderat exacerbation: symptom scores ökade under 1-2 dagar svår exacerbation: oral prednisolonkur FENO värden och symptom scors analyserades 3 veckor före och efter försämringstillståndet Förändringarna av FENO relaterades till förändringar av FENO under en stabil preiod hos samma individ Resultat 25 måttliga försämringstillstånd FENO började öka ca 10 dagar före starten av försärmingstillstånd - ofta parallelt med symptom 3-5 mätningar inom en 10 dagars period krävdes för att observera förändringen I FENO 19 % av deltagarna hade motsvarande ökningar som ej resluterade I försämringstillstånd 9 svåra försämringstillsånd FENO varierade mycket i anslutning till svåra försämringstillstånd, men ingen klar ökning i anslutning till start av prednisolonbeh. 10

11 FENO för att förebygga försämringstillstånd? Krävs täta mätningar Olika orsaker till försämringstillstånd Virus Allergen Irritantexponering -alla ger inte ökning av FENO FENO och följsamhet till behandling Koster et al barn inkluderades som använt inhalationsstoider senast året Föräldrarna besvarade ett valderat frågeformulär om följsamhet vid medicinering 57% good adherence Högt FENO lägre chans för god följsamhet: OR 0.25 (0,15-0,4) 11

12 FENO vid svår astma Dweik et al; Am J Respir Crit Care Med 2010 Vuxna med astma, svår(n=175) mild-moderat(n=271) och 49 friska FENO inte relaterat till svårighetsgrad Högt FENO (> 35 ppb) var associerat med; - Mer BHR - Mer sputum eosinophilia - Atopi - Hyperinflation - Sänkt medvetenhet om symptom In gruppen med svår astma var FENO associerat med - Mer luftvägsobstruktion - Mer akutsjukvård Varför mäta FENO? Diagnostik? Astma? Monitorering Astmakontroll? Optimera behandling? Astma phenotyping? Allergisk astma! Nej Ja Ja Prognos Ja 12

13 Personlig erfarenheter Lärt mig mer om astmasjukdomen Verktyg att prata med patienten om behandlingen av hans/hennes sjukdom; - tar han/hon medicinen? Hur? - rökning? Poor percivers of symptoms trots få symptom betydande förbättring efter inhalationssteroider Symptomfria patienter med höga doser inhalationsteroider- skall jag våga sänka dosen? -Upprepade FENO mätningar hos sköterskan första månaderna Hjälp i diagnostiken Tack för er uppmärksamhet! 13

14 Mät FENO om Identifiera en grupp patienter med inflammation men få symptom/vant sig vid sina symptom Du vill lära dig mer om dina patienters sjukdom! Vill försöka förstå utan att få kokbokslösningar Well controlled asthma and high FENO There is a small group of subjects with well controlled asthma and high FENO Underlying mechanism unknown Prognistic value unknown Prevalence unknown Difficult to discriminate from poor perception of symptoms? Solely a high FENO is not an indication for anti-inflammatory treatment! 14

15 Can FENO predict steroid responsiveness in children? Van den Kant et al 93 wheezing children ( years) free from ICS 8 week treatment with ICS FENO off-line and airway resistance measured before and after treatment Symptomscore Airway resistance FENO could not predict this improvement Van den Kant et al Clin Exp Allergy2011;41: Can FENO improve Diagnosis? Asthma Eosinophilic bronchitis Improve phenotyping? Monitoring? Level of control Optimizing treatment Adherence Why measure FENO? Prediction? Loss of control or exacerbations Persistent wheezing 15

16 Future research Mechanistic links between airway inflammation and nitric oxide? May better phenotyping of asthma that identify subgroups that may benefit from monitoring with FENO? Poor percievers of symptoms? Prediction of exacerbations- improved classification? Alveolar NO and small airways FENO - How? From 5 years of age: single breath technique Easy and non-invasive Requires minimal cooperation Fast online results In infants: multiple breath technique Measurement in sleeping infants Several protocols The younger the child the greater the technical challenge NO from small airways Multiple flow-rates? By courtesy from Florian Singer 16

17 FENO influenced by: Individual factors External factors Related to clinical examination - Atopy - Rhinitis - Height/ age - Ethnicity - Airway obstruction - Nitrate-rich diet - Smoking - Viral infections - Spirometry Vad kännetecknar en bra biomarkör? Sensitiv: dvs identifiera alla med det tillstånd man studerar Specifik: Inte påverkas av andra sjukdomar, andra ovidkommande faktorer; tid på dygnet, matintag, andra sjukdomar Tillför något nytt som redan existerande metoder inte visar Spegla väsentlig del av den inflammatoriska processen Relaterad till prognos Relaterad till svar på behandling Vilka är de kliniska behoven? Nytt: test som speglar inflammation i luftvägarna Förbättrad astma diagnos: revers test & PEF: ej sensitiva, metacholintest: dyrt ej specifikt Identifiera dem som svarar på behandling Prognos 17

18 Evaluation of a testdependent of context Most measures depend on prevalence in the examined population; - differ strongly in primary and tertiary care Mild-moderate asthma in primary care may be managed without inflammometry (?) No single test will solve the everything- We need to think, re-think and think again Differential diagnosis eosinophilic bronchitis Kronisk hosta Ökade eosinofiler i inducerat sputum Ingen bronkiell hyperreaktivetet Svarar bra på behandling med inhalationssteroider Prevalence? 18

19 Kim et al. Pediatr pulm consecutive children with respiratory symptoms; diagnosed with asthma diagnosed with eosinophilic bronchitis (EB) 115 healthy controls Only atopic children with EB (85%) had increased FENO FENO: cut off point of 20 ppb to diagnose EB Sensitivity: 71% Specificity: 48% PPV: 49% NPV: 70% FENO should be combined with test of reversibility of airway obstruction to achieve a correct diagnosis 50 Infant NO and wheezing Healthy Atopy Atopic recurrent wheezing Non-atopic recurrent wheezing First wheezingepisode Wildhaber JH. SMW 2000; Gabriele C. Pediatric Research 2006; Baraldi E. AJRCCM 1999 Acute wheezing pre-steroid Acute wheezing post-steroid From Florian Singer, by courtesy 19

20 Debley et al Gabriele et al 44 infants with recurrent wheeze (mean age 16 mths) FENO: singel-breath technique Lungfunction: rapid thoracic compression - Baseline and 6 months later 10 ppb higher FENO at baseline -0,4 z-score in FEV 0.5 Higher probability of p.o steroid treatment of wheeze (OR 3.3, CI ) at follow up 276 infants from birth cohort At 6 months off-line FENO At 24 months questionnaire For every 1 ppb higher FENO the risk of persistent wheeze increased 6% at 24 months Previous wheezing was a stronger riskfactor for persistent wheeze than high FENO (< 17.5 ppb) J Allergy Clin Immunol 2010;125: European Respir J 2011 ;39: Prediction of persistent wheeze Caudri et al children (3 4 years) allergic mothers + random sample 1 symptoms of asthma Follow up 8 years FENO: tidal breathing Atopy had higher predictive value than FENO Caudri et al Thorax 2010; 65:

21 Upper/lower limits of the box, outer lines and dots represent the 25th/75th, the 10th/90th, and the 5th/95th percentiles respectively. 21