Malignt melanom Nationellt vårdprogram

Transkript

1 Landstingens och regionernas nationella samverkansgrupp inom cancervården Malignt melanom Nationellt vårdprogram 1 November 2014

2 Versionshantering Datum Beskrivning av förändring Slutlig version fastställd av Regionala cancercentrum i samverkan Revision fastställd av Regionala cancercentrum i samverkan Ändringar främst av 11.2 Rekommendationer utarbetade av nationell arbetsgrupp och fastställda av Regionala cancercentrum i samverkan Beslut om implementering tas i respektive region/landsting i enlighet med överenskomna rutiner. Ansvarigt Regionalt cancercentrum: Regionalt cancercentrum sydost Vårdprogrammet publiceras enbart som pdf-dokument och finns att ladda ner på Nationellt vårdprogram malignt melanom ISBN:

3 Innehållsförteckning SAMMANFATTNING INLEDNING Förändringar jämfört med tidigare version Vårdprogrammets förankring Vårdprogramgruppens sammansättning Vårdprogramgruppen Adjungerande författare Evidensgradering Evidensbedömning och rekommendationer Evidensnivåer Grad av rekommendationer: MÅL MED VÅRDPROGRAMMET EPIDEMIOLOGI Sverige Regionala skillnader Ålder Lokalisation Urval första invasiva melanomet Överlevnad ETIOLOGI OCH PATOGENES Externa riskfaktorer Högriskgener Intermediärriskgener Lågriskgener Patogenes PRIMÄR OCH SEKUNDÄR PREVENTION Primär prevention Solstrålning Solskydd Solråd Solarier Åtgärder för att minska UV-exponering Rådgivning UV-index

4 5.3.3 Motiverande samtal (Motivational Interviewing, MI) D-vitaminfrågan i UV-prevention Sekundärprevention Självundersökning Populationsbaserad screening för hudcancer Hudundersökning i sjukvården SYMTOM, KLINISKA FYND, DIAGNOSTIK Tidig diagnos av primära hudmelanom Signaler om malignitet Anamnes, klinisk undersökning, dermoskopi Kliniska melanomtyper Tidig diagnostik av de olika melanomtyperna Superficiellt spridande melanom (SSM) Nodulära melanom (NM) Lentigo maligna melanom (LMM) Akrala lentiginösa melanom (ALM) Spitzoida melanom Desmoplastiskt melanom Förekomst av små melanom Nevi som differentialdiagnos, riskmarkör och prekursor till melanom Dysplastiska nevi Spitz nevi Olika typer av maligna melanom från bildbilagan RISKFAKTORER FÖR PRIMÄRA MELANOM Riskfaktorer för multipla primära melanom Excision av pigmenterade hudförändringar Komplett excision Partiella biopsier rekommenderas inte dessa fall ska remitteras till specialist! Multipla biopsier ökar naturligt förutsättningarna för en adekvat bedömning Remissuppgifter Råd vid praktisk diagnostik Ögonmelanom Melanommetastasering utan känd lokal för primärtumör

5 6.8 Graviditet och melanom (inklusive hormonell substitution och p- piller) Behandling av melanom under graviditet bör diskuteras vid multidisciplinär konferens Melanom hos barn Behandling och överlevnad Mukosala melanom Inledning MMM i huvud- och halsregionen Ano-rektala melanom (ARM) inklusive perianala melanom Vulvamelanom Vaginala melanom Melanom i de manliga genito-urinvägarna Primärbehandling Behandling av lymfkörtlar Metastaserande sjukdom Uppföljning Framtid HISTOPATOLOGISK BEDÖMNING AV PRIMÄRT HUDMELANOM, PORTVAKTSKÖRTEL OCH DYSPLASTISKT NEVUS Histopatologisk bedömning och stadieindelning av primärt hudmelanom Evidens och rekommendationer vid portvaktslymfkörtelbiopsi (sentinel node-biopsi) vid melanom Mutationsanalys vid generaliserat melanom TNM-klassifikation och stadieindelning Histopatologisk bedömning av dysplastiskt nevus Avvikande melanocytära tumörer Melanocytära tumörer som histologiskt inte kan skiljas från melanom Råd vid praktisk diagnostik MULTIDISCIPLINÄR KONFERENS Multidisciplinär konferens och team PRIMÄR BEHANDLING Kirurgisk behandling primärt melanom Marginaler Kirurgisk behandling regionala lymfkörtlar

6 9.2.1 Diagnos från portvaktskörtel (Sentinel nodebiopsi) Kirurgisk behandling terapeutisk lymfkörtelutrymning Körtelutrymning i ljumsken Körtelutrymning i axillen Körtelutrymning i huvud och hals Adjuvant terapi medicinsk behandling och strålbehandling Adjuvant medicinsk behandling Adjuvant interferonterapi Toxicitet och livskvalitet Prediktiva markörer Studier av annan adjuvant terapi Immunterapi Målsökande behandling Adjuvant strålbehandling Behandling av lentigo maligna melanom Lentigo maligna Melanom patientinformation Information med patienten i centrum När bör information ges? Vem bör ge informationen? Kontaktsjuksköterskans funktion Rekommendation UPPFÖLJNING Risker för att få lokoregionala och generella återfall Råd för uppföljning av melanomopererade patienter med risk för lokoregionala recidiv Uppföljning (oavsett riskkategori) Undersökning Riskbedömning Information BEHANDLING AV ÅTERFALL Strålbehandling Systemisk behandling mot spridd icke operabel sjukdom Cytostatikabehandling Dakarbazin Temozolomid

7 Övriga cytostatika Kombinationskemoterapi Andra linjens behandling Immunterapi Interferon och interleukin Immunreglerande läkemedel (ipilimumab) Perorala signalhämmare BRAF-hämmare MEK-hämmare Möjliga framtida behandlingar Terapeutiska vacciner Autologa T-celler Immunstimulerande genterapi Immunstimulerande antikroppar Pågående akademiska studier med specifik immunterapi i Sverige Kombinationsbehandlingar med BRAF- och MEK-hämmare Kirurgisk behandling vid lokoregionalt återfall Kirurgisk behandling lokalt och in-transit återfall Återfall i det primära ärrområdet efter inadekvat initial excision Återfall i det primära ärrområdet efter adekvat initial excision Enstaka in-trasit-metastaser och satelliter Multipla eller frekventa återfall med in-transit-metastaser och satelliter Lokalisation till extremiteter Lokalisation till huvud, hals och bål Regionala lymfkörtelmetataser kirurgisk behandling Kirurgi vid stadium IV-sjukdom PSYKOSOCIALA ASPEKTER OCH REHABILITERING Psykosociala aspekter vid malignt melanom Effekter av psykosociala interventioner för patienter med malignt melanom Utbildningsinterventioner Samband mellan patienters livskvalitet, psykosociala karakteristika och prognos Psykosociala interventioners effekter på prognos för patienter med malignt melanom

8 12.2 Melanom lymfödem Sammanfattning Praktiska råd PALLIATIV VÅRD KVALITETSINDIKATORER KVALITETSREGISTER REFERENSER BILAGA 1 MELANOM KLINISKA FALL MED DERMATOSKOPI BILAGA 2 MELANOM HOS ÄLDRE KLINISKA FALL MED DERMATOSKOPI 8

9 SAMMANFATTNING EN PARTIELL REVISION AV VÅRDPROGRAMMET ÄR UTFÖRD Avsnittet 11.2 Systemisk behandling mot spridd icke operabel sjukdom är helt omskriven då nya värdefulla läkemedel rekommenderas efter godkännande av TLV och NLT. Små felaktigheter har korrigerats i den gamla versionen och i bilagorna. En ny bildbilaga: Melanom hos äldre har lagts till, då hälften av alla melanom uppträder hos äldre och att nya kunskaper uppmärksammats och bör beaktas. Melanom som uppträder hos äldre personer skiljer sig genom annan lokalisation och annan fördelning av melanomtyper och patienterna har genom detta en annan sjukdomsbild än yngre personer. Melanomen är dessutom ofta tjockare vid diagnos, vilket medför en sämre prognos för äldre melanompatienter. Hos äldre är melanomen också oftare kopplad till kronisk solexposition. Solskador i huden såsom aktiniska keratoser likaväl som annan hudcancer, t.ex basaliom, utgör kliniska riskmarkörer både för kronisk solexposition och för ökad melanomrisk Melanomincidensen ökar med mer än 5 procent årligen diagnostiserades nya melanom och personer levde år 2009 med diagnosen melanom. År 2011 dog 486 personer i sin melanomsjukdom (284 män respektive 202 kvinnor). Av dessa var 181 personer över 75 år. Tidig diagnos syftar till att finna många botbara tunna ( 1.0 mm tjocka) melanom. Detta kan nås genom förbättrad information, bättre tillgänglighet i sjukvården för hudtumörer, förbättrat samarbete mellan allmänläkare och dermatolog, utbildning om och bruk av telemedicin och dermatoskopi. Till vårdprogrammet har en bildatlas över melanom med översiktsbild-luppförstoring och dermatoskopi skapats i syfte att förbättra tidig diagnos av melanom. En studie utgående från kvalitetsregistret har visat på en hög (95 98 procents) överlevnad för dessa tidiga melanom vilket medger att kontroller kan avslutas efter ett postoperativt besök för de flesta av dessa patienter. Patientgruppen utgör mer än 50 procent av alla diagnostiserade melanom. Ett långsiktigt mål är att bryta incidensutvecklingen genom att skapa respekt för solens UV-strålning och att ändra solvanorna hos kommande generationer (klädsel, solresor, solarier, skyddade utemiljöer). En ny melanomklassifikation har införts (AJCC 2009). Mer än hälften av alla diagnostiserade melanom är tunna ( 1,0 mm). I denna grupp ger förekomst av mitos respektive ulceration en sämre prognos än för den majoritet av fallen som saknar dessa tecken. För de övriga tjockleksintervallen ger enbart ulceration ytterligare prognostisk information. 9

10 Förbättrad stadieindelning och information om prognos kan fås om portvaktskörtlar undersöks efter portvaktskörtelkirurgi. Ingreppet görs nu även vid huvud/hals-melanom och rekommenderas för melanom tjockare än 1,0 mm samt för en grupp av tunnare melanom med förhöjd 10- årsmortalitet. Det förutsätts att patienten har fått full information om meningen med ingreppet samt om dess för- respektive nackdelar. Vid eventuell mikroskopisk metastasering kan ytterligare lymfkörtelutrymning utföras och man får en förlängd återfallsfri men inte total överlevnad. Multidisciplinära konferenser införs regionalt med syfte att säkerställa att varje patient med melanomspridning till lymfkörtlar eller med allmän spridning ska få en optimal melanomspecifik behandling som t.ex. ytterligare kirurgi, immunologisk behandling, cytostatikabehandling, nya riktade läkemedel samt deltagande i studier, men även för att stärka samarbetet med palliativ medicin och dess helhetssyn. Andra typer av melanom som ögonmelanom, slemhinnemelanom lokaliserade till munhåla, anus och genitalia tycks ha en annan biologi än hudmelanomen och kräver andra ställningstaganden och behandlingar. Till vårdprogrammet har även en kortversion utarbetats samt en utförlig bildbilaga som stödjer tidig diagnostik av pigmenterade hudtumörer, se exempel i kapitel , Olika typer av maligna melanom från bildbilagan. EN NY BILDBILAGA FÖR MELANOM HOS ÄLDRE 2014 HAR LAGTS TILL. Hela vårdprogrammet, kortversionen och bildbilagor finns på Det nationella kvalitetsregistret för melanom startade 2003 med prospektiv registrering och innehåller nu mer än melanom, inklusive tidigare fall. Sedan mer än två år görs registreringar i elektronisk form och den enskilda enheten kan se sina egna data och jämföra dessa med sin egen region och med landet i sin helhet. Registret stöds av Sveriges Kommuner och Landsting (SKL). Det är nu inkluderat i vårdprogrammet och nya kvalitetsindikatorer har skapats. De sistnämnda är t.ex. tid från provtagning till diagnosbesked, tid till terapeutisk åtgärd, andel tunna melanom, deltagande i multidisciplinär konferens och överlevnad. 10

11 1. INLEDNING Malignt hudmelanom var den 6:e vanligaste tumörsjukdomen i Sverige år 2011 med totalt fall. Drygt personer levde 2009 med sjukdomen. Den relativa 5-årsöverlevnaden var drygt 94 procent hos kvinnor och 84 procent hos män. År 2011 dog 486 personer i sin melanomsjukdom (284 män respektive.202 kvinnor). Av dessa var 181 personer äldre än 75 år. Under 2000-talet har incidensen ökat med drygt 5 procent per år, en ökning som förväntas bestå i ytterligare flera år. Dessa fakta motiverar till förbättring av såväl primär som sekundär prevention. Sjukdomen kan begränsas genom minskad exponering mot UV-strålning genom förändrade solvanor, skyddande klädsel och skapande av skuggiga skyddande miljöer. Samtidigt bör bruket av solarier motarbetas, inte minst hos yngre personer. Ökad upplysning om hur man upptäcker melanom, bruk av dermoskopi tillsammans med tillgänglighet till behandling och korta vårdkedjor möjliggör att man upptäcker fler patienter med förstadier till melanom samt patienter med tunna melanom, som har en nästan hundraprocentig överlevnad. Sedan det senaste vårdprogrammet skrevs 2007 har en ny melanomklassifikation införts (AJCC 2009=UICC 7). Bättre stadieindelning med undersökning av portvaktskörtel utförs allt oftare och ger en bättre prognostisk information. En viktig stor randomiserad studie pågår där kompletterande lymfkörtelutrymning jämförs med enbart ultraljudskontroller. Studien har nu hunnit mer än halvvägs. Vissa data talar för att radioterapi kan minska risken för regionala återfall efter lymfkörtelkirurgi. Radioterapi kan även användas vid icke operabla lentigo maligna. Randomiserade studier har visat att adjuvant behandling med interferon ger en något förlängd återfallsfri överlevnad och en marginell effekt på total överlevnad till priset av en sämre livskvalitet. Behandling bör därför noga diskuteras med patienten innan den ges. Nya biologiska läkemedel med påverkan på immunsvar (Ipilimumab) och på tyrosinkinaser (Verumafenib) har tillkommit. Verumafenib ger snabb symtomlindring och cirka 3 månaders förlängd medianöverlevnad. För Ipilimumab har en ökad total tvåårsöverlevnad påvisats trots att en objektiv respons endast ses hos 10 procent av patienterna. Fall med längre överlevnad finns rapporterade. Man kan inte på förhand förutsäga behandlingssvar med ipilimumab. För Verumafenib görs BRAF mutationsanalys för att välja ut rätt patient. Resistensutveckling begränsar långtidsanvändning och är ett vanligt problem. Kostnaderna för de nya läkemedlen är höga. Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) har 2012 godkänt Ipilimumab för andra linjens behandling av metastaserande melanom. Kvalitetsregistret för melanom är unikt och innehåller sedan 1990 nästan registrerade fall. Nationella resultat för långtidsöverlevnad används i vårdprogrammet då populationsbaserade data ger en sannare bild än vad man får från institutionsbaserade material som t.ex. från AJCC Rapportering av melanomdata görs via den webbaserade INCA-portalen. Återrapporteringen till användare kommer att bli snabbare och förbättras avsevärt under Man kan använda färdiga eller skapa egna rapportmallar. En longitudinell patientrapport 11

12 gör det möjligt att följa vårdförloppet för de enskilda patienterna, t.ex. under en behandling, och att skapa egna aggregerade data. Man kan i bägge fallen jämföra egna data med sin egen region och med riket. Det finns önskemål om att data ska kunna överföras direkt från elektroniska journaler till kvalitetsregistret. Det bör gå att lösa rent tekniskt men det kräver en enhetlig terminologi och en likformig och strukturerad journalanvändning. Utvecklingsarbete pågår. Nyligen införda parametrar är patientorienterade data som berör vårdkedjans ledtider och hur information ges samt bruk av multidisciplinära konferenser. Ögonmelanom och mucosala melanom är nu inkluderade i vårdprogrammet. Det finns starka önskemål från SKL att patientrelaterade data ska ingå i registret liksom att patienter och patientföreningar bör ha inflytande på registren. Diskussion om hur detta ska formaliseras pågår. Slutligen följer det nya vårdprogrammet riktlinjerna från Regionala cancercentrum i samverkan. Vid arbetet med vårdprogrammet har vi inspirerats av dokument från Australien, Nya Zeeland, Storbritannien och USA. Christer Lindholm Docent, överläkare, Regionalt Cancercentrum Sydösts kansli Linköping, ordförande i vårdprogramgruppen samt registerhållare för kvalitetsregistret för hudmelanom. 1.1 Förändringar jämfört med tidigare version Jämfört med tidigare version från 2007 har det tillkommit flera kapitel och avsnitt om t.ex. multidisciplinär konferens, understödjande vård, psykosociala aspekter, omvårdnadsaspekter och palliativa aspekter, men det ersätter inte det existerande vårdprogrammet för palliativ vård. Vårdprogrammet omfattar numera inte enbart hudmelanom utan tar även upp andra melanomgrupper t.ex. mucosala melanom och ögonmelanom. En ny TNM-klassificering för melanom (AJCC 2009) har införts. Evidensbedömningar och rekommendationer görs. Kvalitetsregistret och kvalitetsindikatorerna har integrerats i vårdprogrammet. 1.2 Vårdprogrammets förankring Vårdprogrammet har godkänts av SMSG, varit ute på remiss hos olika specialistföreningar, hos patientföreningen för melanom (1) och därefter hos Regionala cancercentrum (RCC) och deras linjeorganisationer för synpunkter och kommentarer. Efter bearbetning av vårdprogramgruppen har slutligen vårdprogrammet godkänts av SMSG och Regionala cancercentrum i samverkan. I den nya RCC-organisationen förstärks förankringen genom tillkomst av regionala processledare. De förankrar tillsammans med regionala företrädare programmet i sina regioner och lägger också till lokala remitteringsvägar och eventuella regionala tillägg. 12

13 1.3 Vårdprogramgruppens sammansättning Vårdprogrammet utgår från SMSG (Svenska Melanomstudiegruppen) som har utsett en multidisciplinär och multiprofessionell arbetsgrupp med representanter för landets regioner. Medel har ställts till förfogande från SKL Vårdprogramgruppen Lindholm, Christer, docent, överläkare och ordförande för vårdprogramgruppen, Regionalt cancercentrum sydöst All Eriksson, Charlotta, med. dr., överläkare. Sektionsledare för onkologi, S:t Eriks Ögonsjukhus, Stockholm Bergenmar, Mia, docent, utvecklingssjuksköterska, Onkologiska kliniken Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm Brandberg, Yvonne, professor, psykolog, Institutionen för onkologi patologi, Karolinska institutet, Stockholm Hansson, Johan, docent, överläkare, Onkologiska kliniken Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm Ingvar, Christian, professor, överläkare, Kirurgiska kliniken SUS, Skånes Universitetssjukhus, Lund Lapins, Jan, med. dr, överläkare, Hudkliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm Lithner, Maria, doktorand, specialistsjuksköterska, Kirurgklinikens bröst- och melanommottagning, Skånes Universitetssjukhus, Lund Ljuslinder, Ingrid, med.dr., överläkare, Onkologiska kliniken, Cancercentrum, Norrlands Universitetssjukhus, Umeå Lundgren, Lotta, med.dr., överläkare, Onkologiska Kliniken SOK, Skånes Universitetssjukhus, Lund Lundmark, Katarzyna, med.dr., överläkare, Klinisk patologi, Universitetssjukhuset Linköping Mattson, Jan, med.dr., överläkare, Kirurgkliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Månsson Brahme, Eva, med.dr., överläkare, Onkologiska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm Naredi, Peter, professor, överläkare, Kirurgkliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Ragnarsson Olding, Boel, med. dr., Karolinska institutet, Stockholm 13

14 Stierner, Ulrika, med.dr., överläkare, Onkologiska kliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Ternesten Bratel, Annika, överläkare patologi, Unilabs AB, Göteborg Terstappen, Karin, med.dr., överläkare, regional processägare för maligna hudtumörer, Hudkliniken, Skaraborgs sjukhus Skövde Ullenhag, Gustav, doc., överläkare, Onkologkliniken, Akademiska sjukhuset, Uppsala Adjungerande författare Hedblad, Mari-Anne, överläkare, Hudkliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm Olofsson, Roger, specialistläkare, Kirurgkliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg KVAST-gruppen för hudpatologi Mecislovas Simanaitis, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm Ismini Vassilaki, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm Britta Krynitz, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm Lena Mölne, Unilabs och Annika Ternesten-Bratel, Unilabs Katarzyna Lundmark, Universitetssjukhuset Linköping Stödjande Regionalt cancercentrum Lindgren, Charlotte, sjuksköterska, vårdprogramhandläggare, Regionalt cancercentrum sydöst Lyth, Johan, doktorand, statistiker, Regionalt cancercentrum sydöst Hans, Starkhammar, docent, överläkare, Regionalt cancercentrum sydöst 1.4 Evidensgradering Evidensbedömning och rekommendationer. Vid arbetet med vårdprogrammet har Australiensiska och Nya Zeeländska (ANZ:s) riktlinjer använts som förebild. Vårdprogramgruppen har fått tillstånd att använda dessa och har även jämfört med andra system. Riktlinjer från Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU) har inte använts då dessa framför allt är anpassade till interventionsstudier. 14

15 1.4.2 Evidensnivåer Evidensnivåerna beskrivs i detalj i ANZ:s riktlinjer och skiljer sig åt beroende på frågeställningarna (intervention, diagnos, prognos, etiologi och screening). En förenklad nivågradering beskrivs nedan. Nivå I En systematisk genomgång av nivå II-studier. Nivå II Randomiserade kontrollerade studier eller prospektiva kohortstudier. Nivå III Alltifrån pseudorandomiserade studier till fall-kontroll, historiska kontroller och retrospektiva kohortstudier. Nivå IV Serier av fall eller kohortstudier av patienter i olika sjukdomsstadier. Rekommendationerna har sedan graderats från grad A till D utifrån graden av evidens Grad av rekommendationer: A Det finns pålitligt stöd för tillämpning av riktlinjerna. B Det finns pålitligt stöd för tillämpning av riktlinjerna för de flesta fallen. C Det finns ett visst stöd för rekommendationerna men uppmärksamhet och medvetenhet om detta bör iakttas vid dess tillämpningar. D Det finns svagt stöd och rekommendationerna måste användas med försiktighet och omdöme. (2-5). 15

16 2. MÅL MED VÅRDPROGRAMMET Målsättningen med vårdprogrammet är att skapa riktlinjer för diagnostik och behandling av maligna melanom som följer intentionerna i det tidigare vårdprogrammet från Vårdprogrammet är i första hand tänkt att vara ett hjälpmedel för behandlande läkare, men kan samtidigt vara ett stöd för sjukvårdspersonal som ofta arbetar i vårdteam med melanompatienter. Materialet kan också vara ett stöd för patienter och anhöriga som vill ha information och som vill förvissa sig om att behandlingen ges enligt bästa kunskap och evidens. Ytterst ska vårdprogrammet stödja god vård som ska vara kunskapsbaserad och ändamålsenlig vara säker vara patientfokuserad vara effektiv vara jämlik ges i rimlig tid. Vårdprogrammets riktlinjer är att betrakta som rekommendationer och utgör inte föreskrifter. Ytterst får man förutsätta att behandlande läkare känner till riktlinjerna, men att beslut om behandling sker i samråd med den enskilda patienten. 16

17 3. EPIDEMIOLOGI I Europa tillhör Sverige tillsammans med Norge, Danmark, Irland, Nederländerna, Schweiz och Slovenien de länder som har en hög melanomincidens. (6) OBS! Incidens enligt World Standard Population I Norden är incidensen högst i Danmark, Norge och Sverige medan den är betydligt lägre på Island och i Finland. Incidensökningen är högst för danska och lägst för finska kvinnor. Hos män är incidensen och dess ökning lika för svenska och danska män samt lägst hos finska män. Mortaliteten är högst för svenska och danska män. (7) 3.1 Sverige Invasivt malignt hudmelanom utgjorde 2011 mer än 5 procent av alla registrerade tumörer i Sverige och var den 6:e vanligaste tumörformen hos såväl män som kvinnor. Totalt fick 1 676män och kvinnor melanom under Samtidigt levde patienter som haft eller hade melanom. Den åldersjusterade incidensen var 36,9/ hos män samt 32,6/ hos kvinnor. Utvecklingen är oroande då ökningen av melanom de senaste 10 åren har varit drygt 5 procent årligen, att jämföra med icke-signifikanta ändringar under talet (se diagram och tabell på nästa sida). Mortaliteten har likaså ökat från 17

18 4/ år 1999 till 5.2/ år 2011, i absoluta tal från 348 till 486 dödsfall inom samma tidsperiod. Från Cancer Incidence in Sweden 2009 Årlig ändring av melanomincidensen i procent (*=signifikanta trender) Tidsperiod Män Kvinnor ,2 %* 3,7 %* ,1 % 0,4 % ,2 %* 5,3 %* 18

19 3.2 Regionala skillnader Incidensen varierar med latitud och är nästan dubbelt så hög i västra och södra regionen jämfört med den norra regionen. Melanomförekomsten ökar dessutom över tiden. Nedanstående nordiska karta (8) illustrerar detta hos kvinnor och män under två olika tidsperioder. Observera att incidenstalen refererar till en nordisk standardpopulation. Den intresserade läsaren kan göra likartade cancer maps genom att använda länken: (9) 19

20 3.3 Ålder Medianåldern vid melanomdiagnos är 60 år hos kvinnor och 64 år hos män. Patienter med lentigo maligna melanom (LMM) har högre insjuknandeålder. Melanomincidensen varierar med ålder. Förekomsten av melanom är ovanlig i barnaåren och sjukdomen börjar uppträda efter puberteten men är ovanlig även då och vanligast i hög ålder. Mellan perioderna och observerades signifikanta incidensökningar för patienter 55 år och äldre. Increase in Swedish Melanoma Incidence of patients older than 55 years (10) Från Cancer Incidence in Sweden 2009 För de äldre åldersgrupperna sågs de största ökningarna för tjocka melanom men även för tunna melanom. Increase in Swedish Melanoma Incidence of patients older than 55 years (10) Årlig medelf örändring i incidens f ör patienter med ålder 55+ Män Kvinnor Ökning (%) P -värde Ökning (%) P -värde <=1.0 mm 2,2 0,016 3,2 0, mm 2,1 0,136 1,2 0, mm 1,8 0,097 2,1 0,123 > 4.0 mm 6,0 0,001 7,1 <0,001 Från Cancer Incidence in Sweden 2009 Tumörtjocklek 20

21 3.4 Lokalisation Lokalisationen av hudmelanom varierar mellan könen (11). Den dominerande lokalisationen för kvinnor är nedre extremiteter medan bålen är den vanligaste lokalisationen hos män. Det finns även åldersrelaterad skillnad avseende lokalisation. Yngre kvinnor har oftare bålmelanom än äldre kvinnor och melanom i huvud- och halsregionen är vanligare vid högre ålder för bägge könen. Skillnaderna antas vara beroende på olikheter i sol- och klädvanor. Melanomlokalisation, kön och ålder % 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Män, <50 Män, 50+ Kvinnor, <50 Kvinnor, 50 Från kvalitetsregistret Huvud/hals Övre extremiteter Bål Hand/fot Nedre extremiteter Uppgift saknas 3.5 Urval första invasiva melanomet Det finns könsskillnader för melanomöverlevnad. År 2009 var den relativa 5-årsöverlevnaden hos kvinnor 93,6 procent jämfört med 84,0 procent hos män. Kvinnors relativt sett goda överlevnad vid maligna melanom beror på att andelen tunna tumörer ( 1.0 mm) är högre hos kvinnor. Det beror sannolikt på bättre uppmärksamhet på hudförändringar, vilket gör att de söker vård tidigt i förloppet, med tunnare melanom som har bättre diagnos. 21

22 3.6 Överlevnad Överlevnaden för melanom beror på TNM-klassifikation och stadieindelning se figur (klassifikation enligt AJCC 2002 (12)). Från Nationellt kvalitetsregister för melanom april

23 4. ETIOLOGI OCH PATOGENES 4.1 Externa riskfaktorer Det råder i dag konsensus om att ultraviolett (UV) strålning är den viktigaste omgivningsfaktorn involverad i melanomuppkomst (13). Strålningen är elektromagnetisk strålning som klassiskt indelas i UVA ( nm), UVB ( nm) och UVC ( nm). UVC absorberas i ozonlagret varför man kan bortse från denna strålning på jordytan. Det är fortfarande oklart vilka våglängder inom UV-området som är betydelsefulla. De cellulära och biologiska effekterna av UV-strålning som bidrar till canceruppkomst innefattar DNA-skada och mutationer, cellulär tillväxtstimulering, störning av immunsystemet och inflammationer. Det är i dag inte kartlagt hur stor den relativa betydelsen av dessa olika effekter av UV-strålningen är för den slutliga melanomuppkomsten, även om man ofta antar att den DNA-skadande förmågan är viktigast. UVA och UVB har i dessa sammanhang olika effekter både kvalitativt och kvantitativt. Det är svårt att framkalla malignt melanom på försöksdjur, vilket är en orsak till att stora oklarheter föreligger vad gäller de etiologiska mekanismerna. Tidigare har dels en fiskmodell och en del opossumråttor använts. Nu finns ett flertal genetiskt modifierade musmodeller för UV-framkallat melanom. Moderna försök i modellsystem talar för att UVA har en större betydelse för melanom än man tidigare antagit (14). UV-strålningen är involverad i uppkomsten av majoriteten av hudmelanomen, medan orsaksambandet saknas när det gäller slemhinnemelanom och är oklart avseende uveala melanom. Olika expositionsmönster för UV-strålning under livet kan dock bidra till ökad risk för olika biologiska typer av hudmelanom. En person som åker på solsemestrar utsätts för intermittent bestrålning med höga doser UVstrålning vilket ökar risken för den dominerande melanomtypen superficiellt spridande melanom (SSM). En person som arbetar i solen och får en kronisk kumulerad UV-exposition har sannolikt en signifikant ökad risk att utveckla melanom senare i livet på kroniskt solexponerade hudytor, t.ex. lentigo maligna melanom (LMM) i huvud- och halsområdet, på axlar eller underarmar. Solstrålning är den dominerande UV-källan. UV-strålning från både solen och solarier har klassats som ett omgivningskarcinogen av WHO och därför har solarieanvändande före 18 års ålder förbjudits i lag i flera länder, dock inte i Sverige. Medicinsk användning av UV-strålning, t.ex. i samband med behandling av hudsjukdomar som psoriasis, beräknas ge ett minimalt bidrag till melanomuppkomst (13). Människors förändrade solvanor har haft stor betydelse för den snabba incidensökningen av melanom (se ovan). Expositionen samverkar dock med kända fenotypiska riskfaktorer som hudtyp, hårfärg, ögonfärg och antalet nevi (se nedan). På senare år har genetiska predisponerande förändringar identifierats. 23

24 4.2 Högriskgener Sällsynta nedärvda högriskgener orsakar familjärt melanom där flera biologiska släktingar i samma familj drabbas av hudmelanom, ofta multipla melanom och med tidigt insjuknande. Den vanligaste typen av högrisk-melanomgen är nedärvda mutationer i CDKN2A-genen på kromosom 9p21 (15, 16) Mutationer i CDKN2A kan påverka två viktiga proteiner involverade i cellcykelkontroll p16 och p14arf. Nedärvda CDKN2A-mutationer orsakar hög risk att utveckla melanom, motsvarande cirka 67 procent i genomsnitt upp till 80 års ålder, men modifieras av UV-exposition i omgivningen. Det gör att risken är högre i Australien än i Nordeuropa (17). I den svenska befolkningen finns en specifik så kallad founder-mutation (en duplikation av aminosyran arginin i position ) (18, 19). Förutom kraftigt ökad risk för hudmelanom orsakar denna mutation en signifikant ökad risk för pancreascancer (20). Ytterligare studier för att klarlägga ev. överrisk för andra maligniteter pågår. Ytterligt sällsynta mutationer i CDK4-genen som påverkar bindningen till p16-proteinet har beskrivits i enstaka populationer (21), bland annat i Norge (22). En helt färsk rapport påvisar en nedärvd högriskmutation i BAP1-genen på kromosom 3 som en riksfaktor för uvealt melanom (23) liksom syndrom med andra tumörtyper (24). 4.3 Intermediärriskgener Nyligen har det påvisats att nedärvda varianter av MITF-genen en gen som kontrollerar viktiga egenskaper i melanocytära celler) är kopplade till måttlig överrisk för hudmelanom (25, 26). Anlagsbärare kan eventuellt identifieras bland individer med tidig melanomdiagnos eller multipla primärtumörer. Denna variant av MITF-genen är sannolikt vanligare i befolkningen än högriskmutationer i CDKN2A eller CDK4, men betydelsen av ärftliga MITF-mutationer i befolkningen återstår att kartlägga. 4.4 Lågriskgener Sedan flera år är det känt att vanligt förekommande varianter i den pigmentsyntesreglerande genen MC1R singel nukleotid polymorfismer (SNPs) är kopplade till melanomrisk (27, 28). MC1R kodar för melanocortin 1-receptorn och är associerad med röd hårfärg, fräknar och solkänslig hud Vissa RHC-varianter i MC1R bidrar till att öka risken för melanom genom att modifiera effekten av UV och även genomslaget av andra genetiska förändringar. (29). MC1R varianter benämns därför riskmodifierande genvarianter eller lågriskgener. Genome wide association studies (GWAS) har påvisat en rad andra riskmodifierande SNPs, bl.a. i pigmentrelaterade gener som TYP, TYRP1, ASIP, men även i andra typer av gener som IRF4 (30-33). Ett internationellt samarbete pågår inom ett konsortium, GenoMEL, som syftar till att öka kunskaperna om vilka genetiska faktorer som predisponerar för 24

25 melanom. Ytterligare information om GenoMEL och dess aktiviteter finns på Sammanfattningsvis är UV-strålning, huvudsakligen från solen, den väsentligaste omgivnings-riskfaktorn, men de biologiska konsekvenserna av UV-strålningen behöver fastställas med större tydlighet. Viktiga forskningsuppgifter är att kartlägga genom vilka mekanismer UV-strålning orsakar malign transformation av melanocyter samt vilken betydelse de olika våglängdsområdena har. Dessutom bör de snabbt ökande kunskaperna om genetiska varianters betydelse för melanomrisken omsättas i riktade preventiva åtgärder mot riskindivider och grupper. 4.5 Patogenes Hudmelanom utvecklas genom malign transformation av melanocyter i överhudens basala cellager. I en tidigt etablerad modell beskrivs en tumörprogression där utvecklingen stegvis går från benigna melanocyter via banala nevi till dysplastiska nevi, vidare till insitu-melanom och slutligen till invasivt melanom, där tumörerna på sikt kan övergå till vertikal tillväxtfas och förmåga till metastasering (34). På senare år har denna modell kritiserats, bland annat för att det inte finns evidens för att dysplastiska nevi oftare utvecklas till melanom, och för att preexisterande nevi inte kan återfinnas i majoriteten av melanom. Därför har en alternativ modell föreslagits där melanocytstamceller kan transformeras till melanomstamceller som leder till utveckling av melanom utan förstadier (35). Denna modell är fortfarande omdiskuterad men överensstämmer med den ovannämnda kliniska iakttagelsen att en majoritet av melanom utvecklas från till synes normal hud utan att det först funnits nevus på platsen. Benigna nevi såväl banala som dysplastiska kan således ses som markörer för melanomrisk men utgör i de allra flesta fall inga prekursorlesioner, d.v.s. förstadier som utvecklas till hudmelanom (36, 37). Hudmelanom innehåller en stor mängd mutationer, framför allt i melanom som har uppkommit i solbelyst hud (38). Det stora antalet mutationer leder till att många av cellernas signalvägar kan aktiveras i melanomtumörer (39). Flera typer av genmutationer är vanligt förekommande, t.ex. aktiverande mutationer i protoonkogener som BRAF och NRAS och inaktivering eller förlust av tumörsuppressorgener som CDKN2A och PTEN. Av speciellt intresse är BRAFV600-mutationer som är de vanligaste kända mutationerna i melanomtumörer (40). De uppträder tidigt och finns redan hos nevi (41), och förekomst av BRAFV600 i tumörvävnad är en förutsättning för svar på behandling med BRAF-hämmaren Verumafenib (42, 43). 25

26 Sammanfattning av olika typer av melanomriskgener Beskrivna genförändringar Förekomst av genvariant eller mutation hos befolkningen Ökning av cancerrisk Genomslagskraft (genenens förmåga att ge melanom) Karakteriseras av Analyseras genom Högriskgener CDKN2A, CDK4, BAP1 Mycket ovanlig 0.1 % > 10 ggr, ofta mellan ggr Intermediära riskgener MITF Lågriskgener MC1R, ASIP, TYR, TYRP1, IRF4 Ovanlig 2 % Vanlig 10 % 2 10 ggr ~1,1 2 ggr Hög Mellan Låg Familjer med många fall av melanom hos nära släktingar i flera generationer Familjebaserade studier kopplingsanalys, storskalig parallell sekvensering Familjer med flera primärtumörer eller tidig insjuknandeålder Storskalig parallell sekvensering, kandidatgenanalys Sporadiska fall där risker framkommit vid fall/kontroll/ studier Associationsstudier inklusive helgenomassociationsstudier ( GWAS ) 26

27 5. PRIMÄR OCH SEKUNDÄR PREVENTION Målet med prevention av malignt melanom är att färre ska insjukna och dö i sjukdomen. Åtgärder som leder till en minskad incidens av sjukdomen benämns primär prevention. Dödligheten kan också minskas genom förbättrad tidig diagnostik, s.k. sekundär prevention. 5.1 Primär prevention Solstrålning Primär prevention av malignt melanom innebär att expositionen för riskfaktorer minskas. Den enda kända yttre riskfaktorn av betydelse för malignt melanom är ultraviolett (UV) strålning (44). Intermittent solexponering, som vid solsemestrar, medför en större risk för melanom jämfört med mer kontinuerlig solexponering, som vid yrkesarbete i solen (13, 45). Solexponering under uppväxten tycks utgöra en särskild risk (45). Solexponering i barndomen är dessutom relaterad till utvecklingen av melanocytära nevi, som i sin tur är en riskfaktor för melanom (46). Ett flertal studier visar att svenskar solar mycket med avsikt att bli bruna. En internationell studie visar dessutom att svenskar solar mer och har ett mer solbrunt skönhetsideal än andra nationaliteter (47). Svenska studier har visat att riskabelt solbeteende är utbrett även bland personer med hög risk för melanom (48-50). Svenskarna åker också i stor utsträckning på solsemestrar utomlands. Det finns därför all anledning att påverka människors solvanor så att de beter sig på ett mindre riskabelt sätt Solskydd Svenskar skyddar sig dessutom i mindre utsträckning och bränner sig mer i solen än andra nationaliteter (51). Solskyddsmedel har visats minska förekomsten av premaligna hudförändringar (aktiniska keratoser) och skivepitelcancer (52, 53). Frågan om solskyddsmedel minskar risken för basalcellscancer eller melanom har däremot varit kontroversiell (53-55). En australiensisk randomiserad nyligen publicerad studie visade dock en minskad melanomförekomst hos personer som regelbundet använt solskyddsmedel (56). Studien har kritiserats, bl.a. för att den genomfördes på individer som ville skydda sig mot solen, inte på solbadare (57). Det har tidigare visats att solbadare använder solskyddsmedel för att förlänga vistelsen i solen (58). En svensk fallkontrollstudie visade en förhöjd risk för att utveckla malignt melanom hos dem som använde solskyddsmedel (59). Frågan kvarstår därför om solskyddsmedelsanvändning skyddar mot melanom bland personer som eftersträvar att bli bruna och i länder där man inte har samma tillgång till sol som i Australien. 27

28 5.1.3 Solråd Strålsäkerhetsmyndigheten har ansvar för UV-prevention i Sverige. Följande solråd ges på deras webbplats, (60). Njut av solen men bränn dig inte. Skydda dig i första hand med kläder, hatt med brätte och solglasögon. Kläder som är tätt vävda, sitter löst och är torra skyddar bäst. Använd solskyddskräm där kläderna inte skyddar. Välj hög solskyddsfaktor som skyddar mot både UVA och UVB. Använd solglasögon även billiga solglasögon blockerar UV-strålning. Välj solglasögon som skyddar ögonen även från sidan. Var extra försiktig mitt på dagen. Solen är som starkast mellan klockan Du vet antagligen själv hur lång tid i solen som krävs för att du ska bli bränd var försiktig och använd din egen kunskap! Skydda barnen! Barn under ett år ska inte alls vistas i solen. Var och när är solen stark? Solen är starkast när den står högt på himlen. Titta på din skugga om den är kortare än du själv är solen stark. Solen är extra stark på breddgrader nära ekvatorn och på höga höjder. Snö reflekterar 80 procent av UV-strålningen och sand 25 procent. Vatten släpper igenom UV-strålning och skyddar inte den som simmar. En stor del av UV-strålningen träffar oss indirekt. Även i skuggan kan du utsättas för ända upp till hälften av solens UVstrålning. Titta på UV-index. Högt UV-index innebär stark sol. Råd och tips kring solande finns även på länken som är Landstingens och regionernas gemensamma webbplats för råd om vård och hälsa med tema cancer. 5.2 Solarier Solarieanvändning (10 gånger per år) ger en kraftig riskökning för melanom, speciellt hos unga kvinnor (61). En enkätundersökning om solarieanvändning som Strålsäkerhetsmyndigheten (tidigare Statens strålskyddsinstitut) genomförde 2008 visade att drygt 50 procent av ungdomarna mellan 18 och 24 år hade solat solarium någon gång (62). 28

29 WHO:s cancerforskningsinstitut International Agency for Research on Cancer (IARC) publicerade 2006 en sammanställning av forskningsresultat från samtliga tillgängliga studier om sambandet mellan solarier och hudcancer (44, 63, 64). Forskargruppen drog fyra slutsatser (60): Risken för melanom ökar helt klart vid solarieanvändning i tidig ungdom. Solarieanvändning i tonåren ökar risken för skivepitelcancer. Hudens immunförsvar skadas av solarieanvändning. Det finns inga positiva hälsoeffekter förknippade med att sola solarium. En förnyad genomgång gjordes 2009 och man drog då samma slutsatser som tidigare. Strålsäkerhetsmyndigheten avråder i synnerhet personer under 18 år, personer med ljus och känslig hud och personer som har många eller stora födelsemärken att sola solarium. På webbplatsen ges följande råd till dem som trots varningen solar Några råd om du trots allt solar i solarium: Sola inte mer än 5 minuter om du inte redan är brun. Var noga med att följa det solningsschema eller den bruksanvisning som ska finnas tillgänglig vid solariet. Överskrid inte den rekommenderade soltiden! Sola inte i solarium i förebyggande syfte inför en utlandsresa eftersom det inte ger något skydd mot solskador. Anpassa tiden i solariet efter din hudtyp och efter hur solkänslig du är. Följ de råd från Strålsäkerhetsmyndigheten som ska finns anslagna på eller intill varje solarium. 5.3 Åtgärder för att minska UV-exponering I en översiktsartikel om effekterna av åtgärder för att öka medvetandet om och tidig upptäckt av cancer drogs slutsatserna att det finns ett visst stöd för att individanpassade råd kan öka medvetandet om cancer, men att evidensen är begränsad när det gäller effekten av interventioner riktade till befolkningen (65) Rådgivning En systematisk litteraturgenomgång genomfördes 2008 i syfte att uppdatera U.S. Preventive Services Task Force rekommendationer om rådgivning i syfte att förebygga hudcancer (66). Sammanfattningsvis drogs följande slutsatser: Ett begränsat antal randomiserade studier antyder att beteenderådgivning inom primärvården i mycket liten utsträckning påverkar solrelaterat beteende och minskad solarieanvändning. Det är dock oklart vilken betydelse dessa små beteendeförändringar har för melanomrisken. Rådgivningen bör inte endast fokusera på solskydd, utan också rikta sig mot andra riskfyllda beteendekomponenter vid UV-exponering, såsom tidpunkt på dagen, att undvika brännskador, tid i solen, kläder som skydd, solarieanvändning etc. 29

30 5.3.2 UV-index UV-index är ett mått på hur stark solens UV-strålning är. Ju högre värde, desto starkare strålning. UV-index påverkas av vädret, ozonskiktets tjocklek, årstid, latitud och tid på dygnet. SMHI ger en UV-indexprognos för hela landet, vilken baseras på väder- och ozonskiktsdata. Stora förhoppningar knöts till att man skulle kunna påverka solvanorna genom upplysning om UV-index och mätare av UV-index som individen själv kan bära. I en svensk studie testades om solvanor kunde påverkas av UV-index (67). Den visade inga effekter av UV-index Motiverande samtal (Motivational Interviewing, MI) Motiverande samtal är en förändringsinriktad, klientcentrerad och samtidigt styrande samtalsmetodik som främst används inom livsstilsområdet. Den har framför allt använts på problembeteenden, men det finns inga rapporter om motiverande samtal och hudcancerprevention D-vitaminfrågan i UV-prevention Frågan om huruvida det är hälsobefrämjande att sola med tanke på D- vitaminbehovet har diskuterats flitigt. D-vitaminets roll för uppkomsten och utvecklingen av olika sjukdomstillstånd är fortfarande oklar (63). En genomgång av aktuell forskning gav inget stöd för att låga nivåer av D-vitamin utgör en risk för utveckling av cancer (68). 5.4 Sekundärprevention Tidig upptäckt av malignt melanom är av stor vikt för överlevnaden (69). Det är därför av största betydelse att individerna är uppmärksamma på hudförändringar och söker medicinsk bedömning av dessa i ett tidigt skede. Hinder för detta är om befolkningen har låg kunskap om att hudförändringar bör uppmärksammas och undersökas, samt om tillgängligheten till medicinsk bedömning är begränsad. För tidig upptäckt av malignt melanom krävs därför att individen själv uppmärksammar hudförändringen att han eller hon vidtar åtgärder och söker en medicinsk bedömning att det finns tillgänglighet i sjukvården för bedömning av hudförändringar (70) Självundersökning Majoriteten av melanomen upptäcks av patienterna själva eller av närstående (71). Självundersökning borde därför ha en roll i tidig upptäckt av malignt melanom. Det saknas emellertid tillräcklig evidens för effektiviteten av självundersökning av huden både som ett sätt att identifiera högriskgrupper och för att upptäcka melanom eller förstadier (72). En studie har visat att systematisk självundersökning resulterade i tunnare melanom jämfört med sporadisk undersökning i en högriskgrupp för melanom (73). Detta tyder på att 30

31 självundersökning har en potential i högriskgrupper för malignt melanom. Däremot finns inget stöd ännu för att lära ut detta i den övriga befolkningen Populationsbaserad screening för hudcancer Det finns i dagsläget inte underlag för screening av hudcancer av hela befolkningen. Det pågår heller inga studier med denna frågeställning i Sverige för närvarande Hudundersökning i sjukvården För att personer som vill ha en hudförändring undersökt ska ta detta initiativ och fullfölja sin intention krävs god tillgänglighet i sjukvården. Tillgängligheten till dermatologer är låg och ojämnt fördelad i landet. Patienterna måste dessutom ofta remitteras i flera steg och en hel del kirurgiska ingrepp utförs sannolikt i onödan då hudförändringen inte bedöms av eller i samarbete med en dermatolog. Detta orsakar lidande för de enskilda patienterna och är dyrt för samhället. Teledermatologi är en metod som kan leda till ökad tillgänglighet till specialistbedömning och ökad diagnostisk säkerhet. Det finns i dag mobiltelefoner med såväl kamera som adapter för dermoskopifunktion, en specialutformad förstoringslampa med vanligt ljus men även med polariserat ljus som gör det möjligt att studera hudförändringen på djupet. Bildkvalitet och överföringshastighet har testats i pilotförsök och bedömts vara tillräcklig för diagnostik. Detta möjliggör för olika vårdgivare, främst primärvården, att digitalt skicka bilder på misstänkta hudförändringar till hudläkare med specialintresse för melanom. Hudspecialisten kan snabbt ge råd och stöd till remitterande läkare om den fortsatta kliniska handläggningen av patienten och skapar också en viktig återkoppling som höjer den diagnostiska säkerheten och kunskapen. Evidens & rekommendationer Individuellt anpassade solskyddsråd kan ges baserade på Strålsäkerhetsmyndighetens råd. Information om UV-index kan ges för att uppmärksamma risken med solstrålning. Användning av solarier i kosmetiskt syfte bör avrådas, särskilt för individer under 18 år. Rekommendation D-vitaminfrågan bör inte påverka strävan efter att minska UV-exponeringen i befolkningen. En studie har visat att systematisk självundersökning resulterade i tunnare melanom jämfört med sporadisk undersökning i en högriskgrupp för melanom. Möjligheter bör ges att få misstänkta hudförändringar undersökta av expertis. Evidensnivå: III Rekommendationsgrad A Högriskgrupper bör undervisas i självundersökning. Evidensnivå: III Rekommendationsgrad: B. 31

32 6. SYMTOM, KLINISKA FYND, DIAGNOSTIK 6.1 Tidig diagnos av primära hudmelanom Tidig upptäckt har stor betydelse för att minska mortaliteten vid melanom Signaler om malignitet En pigmenterad lesion som ändrat storlek, färg och form eller som blivit upphöjd under en tid från några få månader till ibland över flera år motiverar misstanke om utveckling av melanom. Förändringen kan uppstå i ett tidigare benignt nevus eller vanligare uppträda som en helt ny pigmentförändring. Oftast är melanom symptomlösa men det kan förekomma ihållande eller återkommande irritationskänsla, oftast klåda, ibland tillsammans med rodnad kring lesionen. Det kan vara den enda malignitetsignalen i en för övrigt ospecifik lesion. Krustabildning, sårbildning och blödning är allvarliga och ofta sena symptom (74). I tre fall av fyra upptäcker patienten själv eller en närstående melanomet och i övriga fall sker det vid läkarbesök inom primärvård som ett bifynd vid undersökning för annan åkomma. Hälften av alla diagnostiska excisioner utförs av primärvårdsläkare. Vid diagnos hos hudspecialist är undersökningen i de flesta fall planerad. När en läkare, oavsett specialitet, upptäcker melanomen är de tunnare än om patienten själv upptäckt dem (73). I en internationell genomgång hade procent av alla patienter med melanom vid ett tidigare tillfälle sökt läkare för samma förändring, vilket antyder att den primära diagnostiken kan förbättras (70) Anamnes, klinisk undersökning, dermoskopi Avvikelser i en lesions utseende, jämfört med patientens övriga nevi, ska leda till vidare utredning (remiss till hudläkare alternativt diagnostisk excision). Anamnestiska uppgifter om förändringar och symptom är mycket viktiga och kan vara vägledande för utredning av även till synes ospecifika lesioner (75). Hela hudkostymen och alla patientens pigmentlesioner ska undersökas i god belysning. Undersökningen utförs bäst med patienten liggande på brits och avklädd till underkläderna. Med dermoskopi förbättras diagnostiken ytterligare för tränade användare. Dermoskopi (dermatoskopi, epiluminisens mikroskopi) utnyttjar luppförstoring med polariserat ljus alternativt immersionsgel och förbättrar möjligheten att se diagnostiska kännetecken hos pigmenterade hudförändringar, som inte kan ses med blotta ögat (76-78). Den tränade undersökaren bedömer den misstänkta förändringen genom att jämföra den med patientens övriga nevi, så kallad signaturnevi. Flera olika algoritmer har utvecklats och används som stöd för analysen vid dermoskopi. Sekventiell digital dermoskopisk bildtagning innebär fotografisk dokumentering och bedömning av en succession av dermoskopiska bilder, tagna 32

33 vid olika tidpunkter för att värdera dermoskopiska förändringar i en lesion över tid. Sekventiell digital dermoskopi kan användas för kort- eller långsiktig monitorering. Kortsiktig monitorering (intervall på 1,5 4,5 månader)används för att följa misstänkta melanocytära lesioner. Långsiktig monitorering (intervall på 6 12 mån) används vid kontroll av högriskindivider (79-82) Kliniska melanomtyper Den klassificering av de olika undergrupperna av melanom som förordas av WHO och som används i dag föreslogs ursprungligen av Wallace Clark (83) och utgår från särskiljande kliniska, histopatologiska och epidemiologiska kännetecken och associationer till speciella lokaler i huden. Melanomen klassificeras som superficiellt spridande melanom (SSM), nodulära melanom (NM), lentigo maligna melanom (LMM) och akrala lentiginösa melanom (ALM). Dessutom har spitzoida melanom, nevoida melanom och desmoplastiska melanom och andra ovanliga melanomtyper tillkommit. Melanomtyp har framför allt ett värde för beskrivningen av kliniskt förlopp och utseende men har i sig ingen prognostisk betydelse om man tar hänsyn till melanomtjocklek, ulceration eller mitoser. 6.2 Tidig diagnostik av de olika melanomtyperna Superficiellt spridande melanom (SSM) Enligt data från det nationella kvalitetsregistret utgör SSM procent av melanomen hos patienter under 50 år och procent hos patienter 50 år och äldre, med lägre siffror för män än för kvinnor i respektive åldersgrupp (84). Anamnestiskt kan det gå några få månader till något år innan patienten uppsöker sjukvård. SSM är den melanomtyp som har ökat mest och har starkast relation till intermittent solexponering och till förekomst av många banala eller dysplastiska nevi. SSM har en horisontell växtfas vilket ger möjlighet att diagnostisera dem i ett tidigt skede Nodulära melanom (NM) NM utgör cirka 15 procent av melanomen hos patienter under 50 år och procent hos patienter 50 år och äldre, och utgör nära hälften av alla melanom tjockare än 2,0 mm (71, 85). Anamnestiskt är tiden till dess att patienten söker ofta bara några få månader. De är vanligast hos äldre män och lokaliserade till huvud- och halsområdet. NM saknar egentligt horisontellt växtsätt och är ofta snabbväxande. NM uppstår oftast de novo från normal hud, de är relativt små, upphöjda och fasta i konsistensen. Kliniskt saknar de ofta särskilda karaktärsdrag för melanom. De är ofta amelanotiska vid klinisk undersökning men kan ha en sparsam pigmentrest, synlig vid dermoskopi som avslöjar melanocytärt ursprung. Vid tidiga NM är dermoskopi bättre än en undersökning med blotta ögat och kan avslöja särdrag som en homogent desorganiserad asymmetrisk bild eller en mer diffus struktur med atypiska kärl (86, 87). Eftersom NM oftast är symmetriska, homogena i 33

34 färgen och små, används akronymen EFG som står för elevation, firm and continuous growth for over 1 month för att beskriva nodulära melanom Lentigo maligna melanom (LMM) LMM utgör 2 procent av melanomen hos patienter under 50 år och 10 procent hos patienter 50 år och äldre. Anamnestiskt är tiden till dess patienten söker inte sällan lång, alltifrån månader till många år. Medianåldern vid diagnos är över 70 år. LMM utgår från lentigo maligna (LM) som är dess in situ-fas. LMM syns ofta i kroniskt solskadad hud, på huvud och hals, särskilt på kinder men även på bål och extremiteter. LMM har en mycket lång horisontell växtfas, vanligen under många år. Kliniskt ses ofta en oskarpt avgränsad brun till gråsvart oregelbundet pigmenterad fläck med inslag av fina mörkare pigmenteringar. Lesionen kan bli flera centimeter stor. Inte sällan missuppfattas förändringarna under lång tid som godartade: lentigo solaris, tunna seborrhoiska keratoser, eller pigmenterade aktiniska keratoser. Dermoskopisk undersökning underlättar differentialdiagnosen betydligt och kan vägleda biopsitagning av lesioner som sitter i ansiktet som är för stora för primär diagnostisk excision (88) Akrala lentiginösa melanom (ALM) ALM utgör omkring 1,5 procent av alla melanom och är lokaliserade till handflator och fötter, fotsulor och under naglar. De är i en tredjedel av fallen amelanotiska eller hypomelanotiska och kan vara hyperkeratotiska (88). Feltolkningar är vanliga och melanomen misstas t.ex. för inväxta naglar, kronisk paronychi, vårtor, clavus, callusbildning, pyogena granulom, nagelsvamp, fotsvamp, traumatisk subungual blödning, dåligt läkande fotsår och traumatiska fotsår, vilket fördröjer diagnosen och försämrar prognosen. Biopsier bör användas frikostigt vid osäkerhet om benign diagnos eftersom sjukdomsbilden ofta är atypisk, särskilt för de amelanotiska akrala melanom som har likheter med benigna hyperkeratotiska dermatoser. Pigmenterade lesioner bör diagnostiseras med excision såsom på andra lokaler. Dermoskopi visar en typisk pigmentering i fingeravtryckens åsar och oregelbunden pigmentering i longitudinella linjer i naglar. Kliniskt amelanotiska lesioner uppvisar en viss restpigmentering vid undersökning med dermoskop vilket är en viktig ledtråd till melanom (89-91) Spitzoida melanom Spitzoida melanom diagnosticeras i ett spektrum av Spitz nevi (se avsnitt om Spitz nevi nedan), atypisk spitzoid melanocytär tumör och spitzoida melanom. Spitzoida melanom har likheter med Spitz nevi både kliniskt och histopatologiskt men är oftast större än 6 mm och är oftare asymmetriska. De kan vara röda och opigmenterade eller svagt pigmenterade men kan också vara svart pigmenterade. Dermoskopiskt kan asymmetri i olika avseenden och en perifer oregelbunden komponent vara vägledande liksom en mer oregelbunden kärlkomponent vid opigmenterad tumör (92). 34

35 6.2.6 Desmoplastiskt melanom Desmoplastiskt melanom utgör mindre än 4 procent av fallen på en högspecialiserad klinik. Oftast ses de hos äldre med kroniskt solskadad hud, vanligast i huvud- och halsområdet (60 procent) men även på bål och extremiteter. Det är vanligare hos män än kvinnor. Desmoplastiska melanom har en uttalad fibrotisk bindvävskomponent som ger dem ett ospecifikt ärrlikt utseende, ofta helt utan pigment eller med ett svagt pigmentinslag eller rodnad. De kan uppträda som dermatofibromlika papler, nodulära fasta tumörer eller ärrlika plack. De diagnostiseras därför sällan tidigt. I majoriteten av fallen är de associerade till en ytlig komponent av lentigo maligna som kan ge tidigare diagnos och därför bör man vid LM palpera huden för att hitta en eventuell induration (93) Förekomst av små melanom Flertalet melanom är större än de vanligaste förekommande nevi, dvs. större än 6 mm i diameter, oftast omkring 1 cm, men ungefär 20 procent är mindre än 5 mm (94). Alla typer av melanom förekommer som relativt små (< 5 6 mm). Nodulära melanom är generellt sett mindre än SSM och är ofta mindre än 6 mm (71). Små melanom upptäcks för det mesta genom att de har tillkommit på kort tid och i allmänhet är mörkare än övriga nevi. Ibland kan ihållande eller återkommande klåda vara den enda signalen om malignitet vid små melanom. Små melanom uppvisar ofta inga dermoskopiska kriterier för malignitet varför patientens anamnes är viktigast att ta hänsyn till i dessa fall Nevi som differentialdiagnos, riskmarkör och prekursor till melanom Nevi är den vanligaste differentialdiagnosen mot melanom och ett stort antal nevi är markörer för ökad risk att få melanom (95, 96). Risken för melanom ökar proportionellt med ökande antal nevi, särskilt om patienten har fler än hundra nevi, och i betydligt högre grad med ökande antal dysplastiska nevi. Redan ett dysplastiskt nevus ökar risken ett par gånger och fler än tio ökar risken tiofaldigt. Starkast samband ses vid melanom hos yngre individer (97). Melanom uppstår i omkring 30 procent av fallen i ett nevus (övriga uppstår de novo i till synes frisk hud), med varierande rapporterad frekvens av förvärvade normala nevi, kongenitala nevi och dysplastiska nevi (98, 99). Risken för att utveckla melanom i ett enskilt nevus är dock mycket liten och excisioner i förebyggande syfte är inte en rimlig åtgärd (100). 35

36 6.2.9 Dysplastiska nevi Kliniskt dysplastiska nevi definieras något olika i epidemiologiska studier men uppfyller huvudsakligen följande kriterier (13, 101): Det finns en minimal upphöjning med helt eller åtminstone delvis maculöst utseende. Nevus är större än 5 mm. Förändringen har två av följande egenskaper: oregelbunden, ojämn eller asymmetrisk kant varierande pigmentering erytematös och dåligt definierad, oskarp eller diffus avgränsning. Den vanligaste kliniska situationen är att differentialdiagnostiskt skilja kliniskt dysplastiska nevi från tidiga melanom. Även dermoskopiskt utgör dessa ofta ett gränsdragningsproblem mot främst in situ-melanom (102, 103). Förekomst av och ökat antal dysplastiska nevi är enbart en markör för ökad risk att få melanom (95, 103) Spitz nevi Spitz nevi är en ovanlig form av benigna nevi som vanligen uppträder hos barn. Hälften av fallen ses före 10 års ålder och majoriteten före 20 års ålder, men de kan förekomma i alla åldrar. De tillväxer relativt snabbt och upplevs därför ofta som alarmerande. De är vanligen små, 6 mm eller mindre, och ses vanligen som en ljusröd till mörkröd, bruntonad eller svart pigmenterad, ofta upphöjd förändring. Hos barn och unga är den vanligaste lokalen huvud- och halsregionen följt av nedre extremiteter, särskilt hos flickor. De har oftast en typisk histopatologisk bild men kan ibland vara svåra att säkert avgränsa mot melanom, så kallad spitzoid tumör med oklar malignitetspotential (STUMP, tidigare benämnt som atypisk spitzoid melanocytär tumör, MELTUMP), och som då kan ge anledning till handläggning såsom vid melanom (104). 36

37 Olika typer av maligna melanom från bildbilagan OBS! En utförlig bilddokumentation återfinns som bilaga på vårdprogram melanom. Bilder i ordning: makrobild, luppförstoring, dermatoskopi. Senaste 2 åren noterat tillväxande pigmentlesion på låret. PAD: SSM, 0,7 mm tjocklek, Clark-nivå III. Uppskattad 10-års överlevnad 98 %. Tidigare befintligt nevus vänster bröstrygg som har tillvuxit och ändrat färg. Tjocklek 1,0 mm, Clark-nivå III. Uppskattad 10-årsöverlevnad 94 %. 37

38 SSM-melanom. Tjocklek 1,5 mm. Clark-nivå IV. Uppskattad 10-årsöverlevnad 87 %. På låret 9 mm fast tumör. NM-melanom. Tjocklek 1,4 mm. Clark-nivå III. Uppskattad 10-årsöverlevnad 87 %. Nytillkommen tumör, tillvuxit, klåda. En fast 20 x 8 mm stor ljust röd tumör utan telangiektatiska kärl. Amelanotiskt melanom, tjocklek. 2,3 mm. Clark-nivå IV. SNB negativ. Uppskattad 10-årsöverlevnad 73 %. 38

39 På ryggen en 8 mm stor monomorf brunsvart nodulus som palperas fast i konsistensen. Nodulärt Melanom. Tjocklek 4,0 mm, Clark-nivå IV med ulceration. Uppskattad 10-årsöverlevnad 45 %. Brun ojämn förändring på kinden. LMM-melanom. Tjocklek 0,9 mm, Clark-nivå III. Uppskattad 10-årsöverlevnad 87 %. Pigmenterad lesion under vänster framfot sedan ett år. Akralt melanom. Tjocklek < 1,0 mm. Uppskattad 10-årsöverlevnad 94 %. 39

40 Långdraget fotsår. En fuktande 25 x 30 mm stor ljust röd tumör. Tjockt amelanotiskt melanoma. Uppskattad 10-årsöverlevnad 45 %. 6.3 RISKFAKTORER FÖR PRIMÄRA MELANOM Individens risk för melanom påverkas av både solvanor och genetiska faktorer. Tidig upptäckt av melanom kan förbättras av att läkare är medvetna om vilka högriskgrupperna är och att dessa individer informeras om sin risk. Värdet av diagnostiska och förebyggande insatser är störst vid stor absolut risk, främst hos äldre individer samt hos yngre och medelålders högriskindivider som har en relativ risk minst 5 10 gånger högre än hos normalbefolkningen. Riskfaktorerna vägs samman vid en övergripande riskbedömning. Vissa faktorer bidrar självständigt med hög risk, till skillnad från de mest välkända som är relativt svaga (fördubblad relativ risk). Informationen om riskfaktorer och riskökning nedan är tagna från Australiens vårdprogram. Riskfaktor Familjär förekomst av melanom Tidigare melanom Melanocytära nevi Tidigare annan hudcancer 4 Ljust hår och ljus hudfärg, ljus pigmenteringstyp och fräknar Skattad hög solexponering 1,5 2 Riskökning x gånger 2 för varje förstagradssläkting. Särskilt om dessa är unga eller har haft multipla melanom. Genetiska predisponerade förändringar, se tabell 1 i kapitel 4. >10, störst risk de första 1 2 åren. Ökar linjärt med antalet, t.ex. 7 vid > 100 nevi. 6 vid > 5 atypiska nevi. 2 40

41 6.4 Riskfaktorer för multipla primära melanom Riskfaktorer för att få ytterligare melanom (multipla primära melanom) sammanfaller till stor del med riskfaktorerna för att få ett första melanom. De mest studerade och användbara riskfaktorerna för multipla melanom är melanomhereditet, förekomst av många särskilt dysplastiska nevi och hos äldre uttalad solskada, aktiniska keratoser samt anamnes på skivepitelcancer eller basalcellscancer. Evidens och rekommendationer Dermoskopi rekommenderas för läkare som ofta undersöker patienter med pigmenterade hudförändringar. Evidensnivå I Rekommendationsgrad A För att inte missa melanomdiagnosen för suspekta pigmenterade hudförändringar som saknar dermoskopiska särdrag för melanom kan sekventiella digitala dermoskopibilder övervägas. Man avser här monitorering av patienter med t.ex. familjärt melanom och dysplastiska nevi (D-2 familjer) där släktingar som har DN följs på grund av hög livstidsrisk att få melanom. Man digitalfotograferar hudförändringar hos patienter med många DN/nevi med dermatoskop och följer förändringarna över tid (år) som tillägg till klinisk bedömning och undersökning. Ofta kombineras helkroppsbilder med dermatoskopibilder. Evidensnivå II Rekommendationsgrad B Riskfaktorer för melanom är mestadels väl karaktäriserade i populationsbaserade studier och kan användas för bedömning av framtida risk att utveckla melanom. Evidensnivå I Rekommendationsgrad B Praktiska råd vid klinisk diagnostik En omsorgsfull anamnes är mycket betydelsefull för att kunna värdera misstanken på melanom, speciellt för melanom som saknar utmärkande egenskaper för melanom eller har ett ovanligt utseende. Anamnesen bör ta upp vilka förändringar som har uppträtt i en pigmenterad hudlesion, symptom från denna och händelseförloppet i tiden. Vid undersökning ska hela hudkostymen undersökas i god belysning. Patienter som bedöms ha ökad risk för melanom bör uppmuntras att regelbundet undersöka hela sin hud med hjälp av spegel eller en närstående och undervisas om vilka förändringar som kan förekomma vid tidig melanomutveckling. 41

42 6.5 Excision av pigmenterade hudförändringar Komplett excision Om det finns en medicinsk eller kosmetisk anledning att ta bort pigmenterade hudförändringar bör de avlägsnas i sin helhet och sändas för histopatologisk undersökning. Snitten ska läggas vinkelrätt mot hudytan, och för att vara säker på radikalitet rekommenderas en komplett excision med 2 mm marginal. Excisionsmarginaler större än 5 mm bör undvikas då detta kan påverka det lokala lymfdränaget vid portvaktskörtelbiopsi vid melanomdiagnos (105, 106). Förändringar på ben och armar bör excideras i extremitetens längdriktning för att en eventuell senare utvidgad excision ska kunna primärslutas utan hudtransplantation. Om man är det minsta osäker på om man själv kan excidera förändringen radikalt, eller på vilken teknik man bör använda, bör specialistläkare direkt kontaktas för hjälp med diagnostisk excision Partiella biopsier rekommenderas inte dessa fall ska remitteras till specialist! Ibland går det inte att excidera hela förändringen av olika skäl, t.ex. vid en större förändring, speciell lokal som ansikte, händer, fötter, anogenitalt samt vid signifikant annan sjuklighet. Patienten bör i dessa fall remitteras till specialistklinik. Orsaken till detta är att en biopsi inte alltid är representativ, utan att diagnosen eller stadieindelningen i procent av fallen ändras på ett sätt som påverkar handläggningen om biopsin jämförs med slutligt PAD (107, 108). Biopsin bör planläggas noga, gärna med hjälp av dermoskop, för att den ska tas i det mest suspekta området. En skiss underlättar både för patologen och för kirurger som kan komma in i ett senare skede. Risken vid partiella biopsier är framför allt fel diagnos på grund av att viktiga histologiska kriterier inte kan värderas (symmetri, växtsätt och periferavgränsning) och på grund av ofullständig och missledande histopatologisk information, främst vad gäller melanomtjocklek ( ) Multipla biopsier ökar naturligt förutsättningarna för en adekvat bedömning. Den teoretiska risken för att en icke-radikal excisionsbiopsi före utvidgad excision ökar risken för melanomspridning har generellt förkastats och randomiserade studier stöder detta (112). Så kallad shave biosy ska undvikas om man dermoskopiskt finner en melanocytär förändring (pigmentnätverk). Denna typ av biopsi är ytlig varför en eventuell invasion av en malign tumör inte kan värderas Remissuppgifter Vid stark klinisk misstanke om malignt melanom bör patologisvar begäras inom en vecka med hänsyn till patienten. Remissuppgifter till patologen ska innehålla information om biopsityp, förändringens lokalisation, eventuell traumatisering 42

43 eller tidigare provtagning och den kliniska excisionsmarginalen. Klinisk diagnos ska anges liksom eventuella differentialdiagnoser. Det bör alltid anges hur länge förändringen har funnits, om den har förändrats, vätskat, orsakat blödning, klåda eller andra besvär. Vidare bör förändringens storlek, symmetri, perifera avgränsning, pigmentering, eventuella rodnad och palpationsfynd dokumenteras eftersom dessa egenskaper ofta är svåra att värdera i formalinfixerat material. Det bör anges om patienten tidigare har haft ett malignt melanom eller ett dysplastiskt nevus och om patienten har ärftlighet för malignt melanom Råd vid praktisk diagnostik Oklara biopsisvar och svar som inte stämmer med klinisk bedömning ska diskuteras med patolog och helst i konferensform. Evidens och rekommendation Komplett excision med 2 mm marginal ner till fettet i underhuden ger säkrast diagnos av ett suspekt melanom (107, 113) Evidensnivå III Rekommendationsgrad B I fall där hela förändringen av olika skäl inte har kunnat excideras (t.ex. vid stora förändringar i ansikte, öron, ögonlock, handflator och fotsulor) bör patienten remitteras till specialistklinik ( , 114). Evidensnivå III Rekommendationsgrad C 6.6 Ögonmelanom Det finns framför allt två olika typer av ögonmelanom: uvealt (i chorioidea, iris och corpus ciliare) och konjunktivalt melanom. Båda typerna är mycket ovanliga (115). I Sverige är incidensen av uvealt melanom cirka nya fall per år (116). Av dessa behandlas cirka 70 procent med brachyterapi (Rutenium), 20 procent med brachyterapi (Jod), och resterande 10 procent med enukleation. Metastaser sprids framför allt hematogent och i 93 procent av fallen är det levern som drabbas (94, 117). Bara två procent av patienterna har detekterbara metastaser vid diagnostillfället men efter lokal tumörkontroll utvecklar 31 procent av alla patienter metastaser efter fem år och 45 procent efter 15 år (118, 119). Antalet nya fall av konjuktivalt melanom ökar och är för närvarande cirka 5 nya fall per år (115). För uvealt melanom är den vanligaste behandlingen lokal strålterapi som oftast ger god effekt (120). Andra former av behandling är transpupillär termoterapi (TTT), enukleation, protonstrålebehandling eller lokal tumörresektion. Trots framgångsrik konservativ behandling har överlevnaden i uvealt melanom inte förbättrats de senaste 25 åren (121). Vid konjuktivalt melanom försöker man också att behandla konservativt (122). Vanligtvis är behandlingen kirurgi som kan kombineras med lokal cytostatikabehandling och strålning. Behandlingen av ögonmelanom är komplex och bör ske på kliniker där ögonsparande behandling 43

44 kan erbjudas. I Sverige har S:t Eriks Ögonsjukhus riksspecialitet för lokal strålbehandling (brachyterapi) av uvealt melanom. Evidens och rekommendation Ögonbesparande behandling är tillgänglig för ögonmelanom. Överlevnaden i uvealt melanom är densamma oavsett om patienten behandlas med enuklation eller med ögonsparande behandling (brachyterapi)(123). Ögonmelanom är en komplex och ovanlig form av melanom som bör diskuteras och omhändertas i samarbete med S:t Eriks Ögonsjukhus där ögonsparande behandling är tillgänglig. Evidensnivå II Rekommendationsgrad C 6.7 Melanommetastasering utan känd lokal för primärtumör Melanom är en av de tumörerformer där den primära tumören inte alltid kan påvisas. Tumören kan ha en ovanlig lokalisation som t.ex. till ögat eller mukosalt, men i de flesta fallen har den primära tumören angripits och försvunnit efter det att kroppens immunsystem aktiverats (124, 125). Sannolikt förekommer total regress hos procent av melanomen även om man bara diagnostiserat metastasering utan känd primärtumör i cirka 5 procent av alla fall. Partiell regress av melanom beskrivs i procent av alla PAD-svar. Två studier har visat att patienter med metastaser och okänt primärt melanom har en bättre prognos än de som har metastaser och en känd primärtumör (126, 127). Detta tyder på att en patient med okänd primärtumör har ett mycket starkt värdtumörsvar. Evidens och rekommendation Patienter med metastasering av melanom utan uppenbar primärtumör och eventuell utredning bör diskuteras vid multidisciplinär konferens. Om man härefter inte påvisar primärtumören antas att melanomet genomgått en komplett regression (124, 128). Evidensnivå IV Rekommendationsgrad D 6.8 Graviditet och melanom (inklusive hormonell substitution och p-piller) Vid graviditet ses ofta hyperpigmentering av vårtgårdarna, i ansiktet (kloasma) och i medellinjen från naveln och nedåt (linea nigra). Dessa pigmentförändringar har ingen relation till melanom och bleknar av senare. Det finns inte någon evidens för att nevi ändrar sin biologiska karaktär under graviditeten, och melanommisstänkta förändringar ska därför alltid undersökas ( ). Melanomdiagnos är vanligast av alla diagnostiserade cancerformer under graviditet i Norge (31 procent) (132). Incidensen har angivits till 2,8 5 per

45 graviditeter (133). I en svensk populationsbaserad studie för åren fann man 185 fall av melanom som uppstod under en graviditet och man jämförde med fertila kvinnor som fick melanomdiagnos under samma period. Man konstaterade att total överlevnad ej skiljde sig åt mellan grupperna. Vid multivariat analys tillsammans med kända riskfaktorer för melanom hade graviditet ingen prognostisk betydelse (134). Två ytterligare stora kohortstudier från Norge respektive USA bekräftar fynden och de tre studierna har jämförts i ytterligare en publikation (132, 135, 136). I den tidigare refererade svenska studien fann man inte heller någon skillnad i överlevnad mellan de kvinnor som skaffade barn efter sin melanomdiagnos och de som inte gjorde det. Rekommendationen att vänta 3 år innan en ny graviditet grundar sig bara på att man då haft större möjlighet att se om patienten fått ett återfall av sin sjukdom För tunna melanom där risken för återfall är liten finns inga skäl att avråda från en ny graviditet. Även andra studier anger att det saknas samband mellan prognosen för melanom och efterföljande graviditet (137, 138). Varje patient bör dock behandlas individuellt och patienten måste slutligen själv ta beslut efter att ha fått information (139). Evidens och rekommendation Nevi eller nytillkomna hudförändringar under en graviditet och som inger misstanke om melanom ska undersökas (129, 130). Evidensnivå III Rekommendationsgrad C Melanom hos en gravid kvinna behandlas efter tumörstatus, det vill säga som för en icke-gravid kvinna (132, ) Evidensnivå III Rekommendationsgrad B Kvinnor i fertil ålder som har primärbehandlats för melanom bör informeras fullständigt om sin prognos när de överväger en graviditet (132, ). Evidensnivå III Rekommendationsgrad B Behandling av melanom under graviditet bör diskuteras vid multidisciplinär konferens Behandling av ett primärt melanom ändras inte för att en kvinna är gravid. Portvaktskörtelbiopsi kan utföras för att få en säkrare prognostisk information (140) och lymfoscintigrafi med teknetium kan användas (3-6) efter noggrann rådgivning om procedurens säkerhet och nytta (141). Användning av patent blue V färgämne rekommenderas inte då man har 1 procents risk för en allergisk reaktion och då säkerheten vid användning under graviditet är okänd. Gravida kvinnor med tjockare melanom med körtelmetastaser bör behandlas efter multidisciplinär konferens i samråd med universitetsklinik. 45

46 Evidens och rekommendation Portvaktskörtelbiopsi kan utföras med bruk av enbart teknetium hos gravida kvinnor (3-6) Evidensnivå III Rekommendationsgrad B 6.9 Melanom hos barn Malignt melanom är mycket ovanligt i barnaåren. Sjukdomen uppträder vanligen efter puberteten (10 14 år) för att sedan uppträda i alla åldrar. En fördubbling av antalet ungdomsmelanom (< 20 år) noterades i Sverige (142). Man kan få en uppfattning om antalet fall genom att använda Socialstyrelsens statistikdatabas och jämföra med Australiensiska data (113). Antal fall 0 9 år år år Sverige = 10 år Australien 2001 = 1 år pojkar och 43 flickor Lika många pojkar som flickor Risken för överföring av melanom till moderkakan i de få fall där modern har metastasering anges till cirka 17 procent. Spridning av melanom via moderkakan har rapporterats i mindre än ett dussin fall fram till 2005 (143). Nästan alla drabbade spädbarn dör inom 18 månader. Primära melanom kan uppstå från baddräktsnevi (giant congenital melanocytic nevi) vilka finns hos cirka 1 av nyfödda (144). Livstidsrisken för malign omvandling av dessa nevi är 2 20 procent (145). Det kan vara svårt att vid mikroskopi skilja benigna från maligna melanocytära förändringar hos barn och därför bör preparatgranskning utföras av en patolog med erfarenhet av uppväxtålderns melanomdiagnostik. Spitz nevi har ett benignt förlopp men även flera histologiska likheter med melanom (146). Det finns fortfarande inga säkra histologiska kriterier som definitivt skiljer Spitz nevi från melanom eftersom de kan simulera varandra. En aktuell sammanfattning har gjorts av Barnhill 2006 (147). En aktuell fråga är om man bör utföra SNB vid atypiska Spitztumörer eftersom man finner positiv SNB i upp till 41 procent. Man vet dock inte om detta i sig har en malign innebörd. Därför är indikationen för kompletterande utrymning oklar i dessa fall (148). 46

47 Evidens och rekommendation Melanocytära förändringar hos barn där man har malignitetsmisstanke bör undersökas av en patolog med erfarenhet av melanomdiagnostik under uppväxtåldern (146, 147). Evidensnivå IV Rekommendationsgrad C Behandling och överlevnad Grunden för behandlingen är kirurgisk och följer den hos vuxna. Den relativa sällsyntheten av melanom i barndomen omöjliggör prospektiva studier av behandling och överlevnad hos barn. Den största studien på barn hittills kommer från the National Cancer Data Base i USA, som fått sina fall från sjukhusregister. Den beskriver demografi och klinisk bild av melanom hos unga patienter i åldrarna 1 19 år mellan åren Den visar att såväl regional som generell metastasering är vanligare vid diagnos hos barn 1 9 år jämfört med barn år (149). Förklaringar som ges är: (a) fördröjd diagnostik hos små barn på grund av en låg medvetenhet om möjlig melanomdiagnos (b) åldersrelaterade biologiska skillnader (c) en överrepresentation av patienter med mer avancerad sjukdom hos en sjukhusbaserad population. Trots att man ofta finner en mer avancerad sjukdom vid diagnos hos barn än hos vuxna så är överlevnaden densamma (150, 151). I en fallkontrollstudie där man jämförde melanom hos patienter under 21 år med äldre patienter var 5-årsöverlenaden och 10-årsöverlevnaden lika hög och inte signifikant olika för de bägge grupperna. 5-årsöverlevnaden var 91 procent för personer under 21 år jämfört med 86 procent för äldre patienter. Motsvarande siffror för 10-årsöverlevnaden var 89 procent jämfört med 79 procent. I de fall portvaktskörtelbiopsi var gjord fann man positiva körtlar hos 44 procent av de yngre patienterna och hos 29 procent av de vuxna. Skillnaden var dock inte statistiskt signifikant p.g.a. litet antal observationer (152). SNB anses vara motiverat hos barn beroende på melanomtjocklek. I sex rapporterade serier anges positiv SNB finnas i procent av fallen (152). I ännu en studie där man jämfört barn med vuxna fann man positiv SNB hos 40 procent av barnen och hos 18 procent av vuxna samt inga återfall eller dödsfall hos barnen men 25 procent återfall och 9 procent dödsfall hos de vuxna. Observationstiden är dock kort (114). 47

48 Evidens och rekommendation Principer för behandling och uppföljning av melanom hos vuxna kan användas hos barn ( ). Evidensnivå III Rekommendationsgrad C Portvaktskörtelbiopsi hos barn rekommenderas på samma sätt som för vuxna vid melanom med måttlig till hög risk vid utredning och behandling av melanom och ger ytterligare prognostisk information för barn med oroliga föräldrar (114, ). Evidensnivå III Rekommendationsgrad C Föräldrar bör informeras om att överlevnaden hos barn är minst likvärdig och troligen bättre än den är hos vuxna med samma sjukdomsstadium (114, ) Evidensnivå III Rekommendationsgrad C 6.10 Mukosala melanom Inledning Mukosala maligna melanom (MMM) är definitionsmässigt tumörer som utgår från slemhinnor men oftast inkluderas även intilliggande yta dvs. hårlös icke solexponerad hud ( glabrous skin ), t.ex. i vulva, delar av näshålan, glans penis och distala delen av analkanalen. MMM utgjorde 2,1 procent av samtliga melanom i Sverige under åren MMM är generellt sett sällsynta (Tabell 1). Tabell 1: Kutana och mukosala melanom i Sverige Lokalisation Totalt antal Män Kvinnor Kutana Mukosala Vulva Anus-rektum Näshåla Munhåla Vagina eller cervix uteri Penis Urethra Ögonmelanom (3 717) exkluderade. Från svenska cancerregistret. 48

49 MMM i huvud- och halsregionen I en svensk serie av 156 patienter fanns 44 procent av melanomen i näshålan, 23 procent i sinus och cirka 20 procent i både näshålan och sinus (okänd primär lokalisation: 13 procent) (153). Majoriteten av dessa sino-nasala melanom (SNMM) var amelanotiska (71 procent) och 35 procent polypösa vilket primärt försvårade den kliniska diagnosen. Första symtomen var nästäppa eller näsblödning. Prognos: Femårsöverlevnaden är låg och har rapporterats till procent Ano-rektala melanom (ARM) inklusive perianala melanom I en svensk serie av 251 patienter fanns 54 procent av melanomen i analkanalen, 24 procent i både analkanalen och distala rektum och 10 procent i anus och perianal hud (okänd primär lokalisation: 11 procent) (154). Första symtomet var ofta en blödning. Kliniska fyndet var ofta en amelanotisk polyp, hemmoroidliknande förändring eller amelanotisk tumör vilket tillsammans med tumörens ovanlighet primärt försvårade den kliniska diagnosen. Prognos: Femårsöverlevnad är låg och har rapporterats till procent Vulvamelanom I en svensk undersökning av 219 patienter fanns 31 procent av melanomen i labia majora varav majoriteten i den mediala hårlösa delen, 19 procent i labia minora, 31 procent i klitoris, 11 procent periuretralt och 5 procent i introitus vaginae (155). Första symtomet var oftast en blödning och fyndet en amelanotisk polyp eller knöl vilket primärt försvårade rätt klinisk diagnos. Prognos: Femårsöverlevnaden är rapporterad till procent Vaginala melanom Melanom i vagina, cervix uteri och urethra är mycket sällsynt. Av dessa lokalisationer är vagina vanligast procent av tumörerna växer i nedre tredjedelen av vagina och majoriteten av patienterna i det svenska materialet har lokalt avancerad sjukdom vid diagnostillfället. Prognos: Den observerade femårsöverlevnaden i Sverige var drygt 13 procent Melanom i de manliga genito-urinvägarna Melanom på de manliga yttre könsorganen och i de nedre urinvägarna är mycket sällsynt. Melanomen är nästan alltid lokaliserade till glans penis dvs glabrous skin och beter sig på liknande sätt som vulvamelanom. Prognos: Den observerade femårsöverlevnaden i Sverige var 45 procent. 49

50 Primärbehandling Av samtliga MMM finns publicerade i retrospektiva studier samt en liten prospektiv studie (vulvamelanom). Den viktigaste primärbehandlingen är kirurgisk. Det saknas randomiserade studier på grund av sjukdomens sällsynthet. Patienterna är oftast inte systematiskt behandlade och uppföljda Behandling av lymfkörtlar För samtliga MMM saknas data för behandling av lokoregionala lymfkörtlar. Elektiv lymfkörtel-utrymning har inte visat sig förbättra överlevnaden. Portvaktskörtelbiopsi (SNB) har rapporterats i mycket små MMM-grupper men det finns ingen publicerad utvärdering av större material ifråga om terapeutisk effekt och prognos av SNB. I väntan på en sådan utvärdering rekommenderas därför för närvarande enbart terapeutisk lymfkörtelutrymning vid MMM Metastaserande sjukdom Det finns sparsamt med specifik data om behandlingen av generaliserade MMM och då det finns likheter med metastaserande hudmelanom blir behandlingen likartad vid bägge tumörtyperna. En skillnad är att det finns en högre frekvens av mutationer i KIT-genen och ett ökat antal genkopior i MMM, framför allt i vulvamelanom jämfört med hudmelanom ( ). Analys av KIT-genen bör därför utföras på vulvamelanom för behandlingsstudie med tyrosinkinashämmare Uppföljning Det finns inget vetenskapligt underlag eller konsensus om hur man bör följa dessa MMM-patienter efter initial diagnos och behandling. Förslag till uppföljning av samtliga MMM: På grund av den höga risken för återfall rekommenderas de första tre åren kontroll var tredje månad med varannan kontroll på opererande klinik och varannan på onkologklinik. Vid återfallsfrihet följs patienten under 5 år Framtid Det finns goda skäl att prospektivt och konsekutivt samla nationella data gällande mukosala melanom och genomförda behandlingar och SNB. På samma sätt bör tumörmaterial sparas för genetiska studier av t.ex. CKIT vid vulvamelanom. För att få god kunskap om de sällsynta mucosala melanomen krävs gemensamma prospektiva registreringar och studier på nordisk, helst europeisk, nivå. Evidens och rekommendation Församtliga mucosala melanom är evidensnivåerna låga III-IV. Rekommendationsgrad (C-D) bör användas med försiktighet. 50

51 7. HISTOPATOLOGISK BEDÖMNING AV PRIMÄRT HUDMELANOM, PORTVAKTS- KÖRTEL OCH DYSPLASTISKT NEVUS Användning av schablon för PAD utlåtande över melanom, portvaktskörtel och dysplastiskt nevus med sammansättning av de obligatoriska uppgifterna rekommenderas. 7.1 Histopatologisk bedömning och stadieindelning av primärt hudmelanom Syftet med det histopatologiska utlåtandet är att ge behandlande läkare den information som behövs för optimal behandling och prognosbedömning av patientens melanom. De viktigaste delarna i den histopatologiska bedömningen är korrekt diagnos av primärt melanom, mikroskopisk bedömning av radikalitet, tumörens tjocklek, förekomst av ulceration och mitoser. Tumörtjockleken är i avsaknad av lymfkörtelstatus den viktigaste prognostiska faktorn. Mitosindex är näst tumörtjocklek den starkaste oberoende prognostiska faktorn i melanom 1,0 mm, och påvisande av en mitos innebär att tumören klassificeras som T1b. Förekomst av ulceration försämrar prognosen oberoende av tumörtjockleken. Tumörtjocklek, förekomst av ulceration och mitoser är grunden för melanomklassifikationen enligt American Joint Committee on Cancer (AJCC) 2009 (160), uppdaterad 2011 (161). 51

52 Evidens och rekommendationer Obligatoriska uppgifter i ett histopatologiskt utlåtande: (160, 161). Tumörtjocklek enligt Breslow mätt med 0,1 mm noggrannhet. Förekomst av ulceration (ja/nej). Mitosindex ska endast anges vid melanom med tjocklek 1mm (anges 0 mitoser/mm 2 eller 1 mitos/mm 2 ). Om mitosindex inte kan bedömas anges Clarknivå för klassificering enligt AJCC Radikalitet med angivelse av sidomarginaler i mm. Patologisk stadieindelning. Evidensnivå III Rekommendationsgrad A Clarknivå. Histopatologisk (SSM, LM, ALM, NM eller annan). Evidensnivå III Rekommendationsgrad A Mikroskopiska satelliter (anges endast om förekommande). Evidensnivå III Rekommendationsgrad A Om någon av de obligatoriska uppgifterna inte kan bedömas ska detta anges i utlåtandet. Övriga uppgifter med viss betydelse för prognosen som kan anges om förekommande: Vaskulär invasion, angiotropism, neutropism,desmoplasi, preexisterande melanocytär lesion, uttalade regressiva förändringar, tumör-infiltrerande lymfocyter (TIL) (3). Evidensnivå III Rekommendationsgrad C Evidens och rekommendationer vid portvaktslymfkörtelbiopsi (sentinel node-biopsi) vid melanom Påvisad lymfkörtelmetastasering är den viktigaste prognostiska faktorn. Identifiering av en enda melanomcell är tillräckligt för klassifikation som mikrometastas enligt senaste uppdatering av AJCC 2009-klassifikationen (161). Huruvida man förbättrar den totala överlevnaden vid fortsatt kirurgisk körtelutrymning är dock fortfarande oklart. Det finns ännu inga allmänt accepterade rekommendationer avseende histopatologisk undersökning av SLN vid melanom eller klassifikation av mikrometastasering. Dock finns en utbredd enighet om att antalet snitt som undersöks är av stor betydelse och att användningen av immunhistokemiska färgningar är kritisk för påvisande av mikrometastaser. Diametern av den största mikrometastasen i lymfkörteln har visat sig ha högst prognostiskt värde (162). 52

53 Evidens och rekommendationer Histopatologisk undersökningsteknik Minimikravet är att lymfkörteln delas i centralplanet och från varje halva framställs 4 konsekutiva snitt som färgas enligt följande (163): snitt 1 H&E, snitt 2 S100, snitt 3 Melan A, snitt 4 H&E (Melan A kan ersättas med HMB45 eller MITF). S.k. 9-snittsprotokoll (164) är ett alternativ som rekommenderas i första hand eftersom det ger ett bättre resultat med acceptabel arbetsbelastning och kostnad. Det innebär att från varje halva av den delade lymfkörteln framställer 3 nivåer med en distans av ca 80 um och att 3 konsekutiva snitt från varje nivå färgas med H&E, S100 och Melan A.. Evidensnivå III Rekommendationsgrad B Obligatoriska uppgifter i histopatologiskt utlåtande: Totalantal undersökta lymfkörtlar och antal lymfkörtlar med metastaser. Förekomst av perikapsulär infiltration. Evidensnivå II-III Rekommendationsgrad A Övriga uppgifter med viss betydelse för prognosen som ska anges: Mått på den största metastasen anges med 0,1 mm noggrannhet, förutom metastaser med diameter < 0,1 som ska anges som < 0,1 mm (162). Evidensnivå III Rekommendationsgrad C Mutationsanalys vid generaliserat melanom I de fall då mutationsanalys av BRAF, NRAS eller CKIT är aktuell bör den utföras på patologiavdelning med molekylär patologisk kompetens och med validerad metodologi i enlighet med KVAST-dokument för molekylär patologi, vilket i praktiken kan medföra en centralisering av analyserna TNM-klassifikation och stadieindelning Grunden för en stadieindelning är den histopatologiska undersökningen av patientens primärtumör samt klinisk undersökning och vid behov ytterligare undersökningar. Stadieindelningen avgör i sin tur den rekommenderade behandlingen och uppföljningen av den individuella patienten. År 2009 infördes en ny stadieindelning (Tabell 1 2) som har antagits av AJCC (160) och International Union Against Cancer (IUAC). Den uppdaterades 2011 (161). 53

54 Tabell 1. Melanom TNM-klassifikation enligt AJCC/UICC 2009 uppdaterad 2011 (160, 161) T-klassifikation Tjocklek (mm) Ulcerationsstatus/mitoser Tis Ej tillämplig Ej tillämplig T1 1,0 a: utan ulceration eller mitoser 0/mm 2 b: med ulceration eller mitoser 1/mm 2 (1) T2 1,01 2,0 a: utan ulceration b: med ulceration T3 2,01 4,0 a: utan ulceration b: med ulceration T4 4,01 a: utan ulceration b: med ulceration N-klassifikation Antal lymfkörtelmetastaser Metastatisk börda N0 0 Ej tillämplig N1 1 a: mikroskopiska metastaser (2) b: makroskopiska metastaser (3) N2 2 3 a: mikroskopiska metastaser (2) b: makroskopiska metastaser (3) c: satellit(er)/in-transitmetastas(er) utan lymfkörtelmetastaser N3 4 lymfkörtelmetastaser eller körtelkonglomerat eller satellit(er)/in-transitmetastaser utan eller med lymfkörtelmetastaser M-klassifikation Lokalisation Serum LDH M0 Inga fjärrmetastaser Ej tillämplig M1a Metastas till hud, subkutis eller lymfkörtelmetastaser Normalt M1b Lungmetastaser Normalt M1c Alla andra viscerala metastaser Alla typer av fjärrmetastaser Normalt Förhöjt 1 Påvisande av en mitos är tillräcklig oavsett tumörstorlek. 2 Subkliniska mikroskopiska metastaser diagnostiserade efter portvaktskörtelingrepp eller elektiv lymfkörtelkirurgi. 3 Kliniskt detekterbara metastaser som bekräftas vid terapeutisk lymfkörtelutrymning. 54

55 Tabell 2. Stadieindelning av hudmelanom enligt AJCC/UICC 2009 uppdaterad 2011 (160, 161). Klinisk stadieindelning (1) Patologisk stadieindelning (2) Stadium T N M Stadium T N M 0 Tis N0 M0 0 Tis N0 M0 IA T1a N0 M0 T1A T1a N0 M0 IB T1b N0 M0 T1B T1b N0 M0 T2a N0 M0 T2a N0 M0 IIA T2b N0 M0 IIA T2b N0 M0 T3a N0 M0 T3a N0 M0 IIB T3b N0 M0 IIB T3b N0 M0 T4a N0 M0 T4a N0 M0 IIC T4b N0 M0 IIC T4b N0 M0 III Alla T N>N0 M0 IIIA T1-4a N1a M0 T1-4a N2a M0 IIIB T1-4b N1a M0 T1-4b N2a M0 T1-4a N1b M0 T1-4a N2b M0 T1-4a N2c M0 IIIC T1-4b N1b M0 T1-4b N2b M0 T1-4b N2c M0 Alla T N3 M0 IV Alla T Alla N M1 IV Alla T Alla N M1 1 Klinisk stadieindelning inkluderar mikroskopisk klassificering av det primära melanomet och klinisk eller radiologisk evaluering av metastaserna. Den bör göras efter komplett excision av det primära melanomet och klinisk bedömning av regionala lymfkörtlar och fjärrmetastaser. 2 Patologisk stadieindelning inkluderar mikroskopisk klassificering av det primära melanomet och histologisk information om regionala lymfkörtlar efter partiell (t.ex. portvaktskörtelbiopsi) eller total lymfkörtelutrymning. Patienter i patologiskt stadium 0 eller stadium IA är ett undantag eftersom de inte behöver patologisk bedömning av lymfkörtlar. 55

56 7.1.4 Histopatologisk bedömning av dysplastiskt nevus Konceptet dysplastiskt nevus introducerades av Clark 1978 (165) för att beskriva kliniskt avvikande nevi hos patienter med familjärt melanom. Det har sedan dess varit föremål för internationell diskussion beträffande diagnostiska kriterier och nomenklatur (166). Förekomst av melanocytär atypi, arkitektoniska avvikelser och vävnadssvar skiljer histologiskt dysplastiskt nevus från s.k. banalt nevus (167). Efter att konceptet introducerades har det framkommit att dysplastiskt nevus är en vanlig variant av nevus (168, 169). Graden av dysplasi varierar i dysplastiska nevi och en stor retrospektiv studie har visat att det är gravt dysplastiska nevi som utgör en markör för uppkomst av maligna melanom (170). Gravt dysplastiska nevi har överlappande histologi med melanom in situ (171). Grav dysplasi i melanocytära nevi är, liksom in situ-melanom, anmälningspliktiga till cancerregistret. Evidens och rekommendationer Obligatoriska uppgifter i histopatologiskt utlåtande: Angivelse av dysplasigrad (lätt måttlig, grav) (170, 171). Evidensnivå III Rekommendationsgrad C Radikalitet. Om någon av de obligatoriska uppgifterna inte kan bedömas anges det i utlåtandet Avvikande melanocytära tumörer Melanocytära nevi som liknar dysplastiska nevi och melanom Det finns benigna melanocytära nevi som är histologiskt avvikande. Hit räknas aktiverade nevus som s.k. nevus recurrens och en grupp av melanocytära nevi som benämns nevi med lägesassocierad atypi (172) Melanocytära tumörer som histologiskt inte kan skiljas från melanom Det finns en grupp av atypiska melanocytära tumörer som är mycket svårvärderade och som inte säkert kan skiljas från melanom med dagens diagnostiska metoder, vilket tydligt ska framgå i utlåtandet. Klinisk-patologisk korrelation har stor betydelse vid handläggning av dessa tumörer, som bör vara individuell Råd vid praktisk diagnostik Klinisk-patologisk korrelation, diskussion på multidisciplinär konferens och individuell handläggning. 56

57 8. MULTIDISCIPLINÄR KONFERENS 8.1 Multidisciplinär konferens och team Ett europeiskt konsensus finns där man rekommenderar handläggning av melanompatienter i multidisciplinära team bestående av kirurger, dermatologer, onkologer, kontaktsjuksköterskor, patologer, röntgenologer samt vid behov andra specialiteter (2). Konferensen är ett lämpligt forum för specialinriktade läkare att träffas, diskutera och överväga olika aspekter och alternativa behandlingsvägar. Konferensen kan videobaseras eller utgöra en regional konferens för speciellt komplicerade fall där flera sjukhus kan delta samtidigt. Detta gäller framför allt patienter med generaliserat melanom där nu nya behandlingar erbjuds som tycks kunna påverka sjukdomen i mycket större utsträckning än tidigare. Konferensen kan även fungera som kvalitetskontroll för kirurgin (portvaktskörtelbiopsi), PAD (eftergranskningar, kompletteringar, portvaktskörtelhistopatologi) och bilddiagnostik (eftergranskning och demonstration av relevanta bildundersökningar och funktionsmedicinska undersökningar) och fungera som en viktig undervisningsplattform. Inklusionen i kliniska studier blir bättre om patienter diskuteras på en tumörkonferens. Patienter med okänd primärtumör kräver ofta speciell bedömning för att slippa onödiga undersökningar och få bästa tillgängliga behandling. Evidens och rekommendationer Ett multidisciplinärt handläggande av melanompatienter ger ett bättre omhändertagande (2, 173). En lokal/regional tumörkonferens bör finnas i varje region främst för att ge möjlighet att diskutera patienter med metastaserande melanom. Den medicinska behandlingen har de senaste åren utvecklats enormt med olika alternativ och många studier (se annat avsnitt). Då behandlingarna dessutom är dyra måste indikationerna vara helt klara och en rekommendation från en lokal eller regional tumörkonferens motiverar därför bättre behandlingsbeslut i det enskilda fallet. Evidensnivå III Rekommendationsgrad C 57

58 9. PRIMÄR BEHANDLING 9.1 Kirurgisk behandling primärt melanom Den traditionella behandlingen av primärexciderat malignt melanom är en utvidgad excision (WLE= wide local excision) av hud och underhudsfett ända ner till fascia med fri marginal i frisk vävnad runt tumören (ärret) för att säkerställa en komplett excision av eventuella utlöpare och mikroskopiska satelliter. Detta ska bekräftas med noggrann histopatologisk undersökning som speciellt inriktar sig på marginalen både åt sidan och på djupet. Inte så sällan finns en in-situ-komponent i periferin och även denna del måste avlägsnas radikalt. Innan kunskap fanns om prognostiska faktorer gjordes vanligen mycket stora hudexcisioner (5 10 cm sidomarginal) som krävde omfattande delhudstransplantation och därmed hade stor kosmetisk påverkan. Nutidens rekommendationer för minsta marginal till tumören grundar sig på primärtumörens maximala tjocklek mätt enligt Breslow, som korrelerar väl till risken för ett återfall (såväl lokalt som regionalt och generellt). Rekommenderad marginal i sidled till tumören eller ärret (efter excisionen för diagnos) uppmäts och ritas ut noga före operationen och är sålunda det kliniska måttet, inte att förväxlas med det mått patologen anger i PAD. Olika hudpreparat skrumpnar olika mycket i formalin beroende på lokal varför patologens mått inte styr behandlingen. Vissa typer av melanom och primärlokaler kan kräva en viss modifiering av rekommenderade sidomarginaler. För melanom inom huvud- och halsområdet brukar man föreskriva en marginal på endast 1 cm där man för motsvarande tumörtjocklek på kroppen i övrigt anger 2 cm marginal (105) Marginaler Det finns fyra systematiska översiktsartiklar och sex randomiserade kontrollerade studier (RCT) som ger vägledning om marginalerna vid primära maligna melanom (105, 174). Olika sidomarginaler har jämförts med avseende på förekomst av lokalt återfall och död, såväl totalt (overall survival) som specifikt för melanom ( ). Svenska Melanomstudiegruppen (SMSG) har genom åren gjort betydande insatser för att klargöra dessa frågeställningar (179). Uppföljningen i studierna har varit lång (5 16 år) men definitionen av ett lokalt återfall har varierat något vilket gör att just dessa data måste tolkas med viss försiktighet. Vad beträffar in-situ-melanom finns inga randomiserade studier alls och vissa senare studier av LM ifrågasätter den allmänt accepterade marginalen på 5 mm eftersom noggranna studier med Mohs mikrografisk kirurgi där man exciderat med 6 respektive 9 mm marginal visat säkrare radikalitet vid den större marginalen (180). Det finns faktiskt inte heller någon specifik studie för invasiva melanom 1 mm. För denna stora grupp av patienter (cirka 50 procent av alla invasiva melanom i Sverige) finns i stället stöd i vår egen, den franska och WHO:s randomiserade studie för melanom upp till 2,0 mm tjocklek (177, 179, 180). Den minsta marginalen man randomiserade mot var 2 cm i den svenska och franska studien medan WHO hade 1 cm. I samtliga tre studier var överlevnaden lika god med den mindre som större marginalen. För melanom 1 2 mm i tjocklek finns ytterligare 58

59 evidens i The Intergroup Study (178) för en säker sidomarginal på 2 cm. För patienter med melanom på 2 mm tjocklek eller över har data varit relativt sparsamma då få dylika patienter inkluderats i randomiserade studier tidigare (181, 182). SMSG:s stora randomiserade studie för denna grupp är just publicerad (183) och denna fastslår att det är säkert med en 2 cm sidomarginal för dessa patienter jämfört med en större på 4 cm. Uppföljningen för flertalet patienter (svenska) är hela 11 år. Beträffande marginaler för akrolentiginösa, inklusive subunguala, melanom är kunskapen mycket begränsad då serierna som rapporterats är små ( ), men uppfattningen är att begränsade (funktionella) amputationer ger lika god överlevnad som mer radikala amputationer. Undantagsvis är primärtumören så pass lokalt avancerad att kirurgi inte kan användas varför isolerad regional perfusion, radioterapi och medicinsk behandling har provats i rapporter av anekdotisk karaktär. Se i övrigt avsnitt om behandling av återfall. Evidens och rekommendationer: Inga studiedata (RCT) talar för en större sidomarginal än 2 cm vid utvidgad excision för något melanom oavsett tumörtjocklek. (105, 125, , 185, 186) Evidensnivå I Rekommendationsgrad B Två randomiserade studier talar för att 1 cm sidomarginal vid utvidgad excision räcker utan att överlevnaden försämras medan det möjligen kan finnas en något högre risk för lokalt återfall med denna mindre marginal. (161, 175, 178, 180, 186) Evidensnivå I Rekommendationsgrad B För akrolentiginösa inklusive subunguala melanom finns inga randomiserade studier beträffande marginaler utan endast retrospektiva fallbeskrivningar som underlag( ). Evidensnivå IV Rekommendationsgrad D Kliniska med linjal uppmätta sidomarginaler som bör användas vid diagnostisk resp. utvidgad excision. Diagnostisk excision av pigmenterad hudförändring, suspekt melanom In situ-melanom Invasivt malignt melanom, tumörtjocklek 1,0 mm Invasivt malignt melanom, tumörtjocklek > 1,01 mm Huvud- och halsmelanom (kosmetiska och praktiska hänsyn) Akrolentiginösa och subunguala melanom (funktionella hänsyn ev. amputation) 2 mm (radikal excision) 5 mm vid LM 5 10 mm 10 mm 20 mm 10 mm 10 20mm 59

60 Praktiska rekommendationer: Skär vinkelrätt genom hela huden för att få tillräcklig marginal genom alla hudlager. Då man vid invasivt melanom > 1,0 mm rekommenderar portvaktskörtelbiopsi i samband med WLE är det klokt att endast primärt göra en liten (2 mm) excision för PAD som kommer att bestämma den exakta rekommendationen om behandling. Större primära excisioner kan omöjliggöra primärsuturering efter WLE, påverka det lokala lymfdränaget samt dessutom ge kvarstående tatueringar av färginjektionen (Patent Blue ). Vid invasiva melanom excidera all subkutan vävnad ner till fascia men ta inte med densamma om den inte är involverad (vid nevus och in situmelanom medtas en mindre del av underhudsfettet). Då primärsutur inte är möjlig, delhudstransplantera eller använd en hudlambå. De flesta mindre WLE (tumörtjocklek 1 mm) kan göras i lokalanestesi som ett polikliniskt ingrepp. Patienter bör upplysas om WLE:s eventuella komplikationer som sårinfektion, haematom, kantnekros, nedsatt perifer hudsensibilitet, ett kosmetiskt störande ärr samt möjligheten att ytterligare kirurgi rekommenderas (aktuella marginaler). Patienter med melanom > 1,0 mm bör remitteras till specialklinik för samtidig WLE och portvaktskörtelbiopsi. För patienter med tumörtjocklek 1 mm med samtidig ulceration rekommenderas också SNB då dessa har förhöjd risk för spridning till regionala lymfkörtlar. SNB bör göras först under det samtidiga ingreppet med WLE om så är tekniskt möjligt. 9.2 Kirurgisk behandling regionala lymfkörtlar Alla patienter med invasivt melanom riskerar att sjukdomen sprids till regionala lymfkörtlar. Risken är direkt korrelerad till primärtumörens tjocklek i mm enligt Breslow. För majoriteten av alla invasiva melanom i Sverige som är 1,0 mm tjocka är 10-årsmortaliteten under 10 procent och risken för regional spridning liten (187) medan patienter med tumörer över 4,0 mm har cirka 40 procents risk för körtelengagemang redan vid diagnos (188). Denna lymfogena spridning är vanligen subklinisk, alltså omöjlig att fastslå utan histopatologisk undersökning av lymfkörteln. För tjockare tumörer tillkommer dessutom risken för haematogen spridning. Profylaktisk (elektiv) körtelutrymning görs inte i Sverige sedan årtionden då randomiserade studier inte visat på någon fördel för patienten. Det ger ingen förlängd överlevnad, däremot ökad morbiditet (sårkomplikationer och lymfödem) (189). 60

61 9.2.1 Diagnos från portvaktskörtel (Sentinel nodebiopsi) Portvaktskörtel (sentinel node eller SN) är definitionsmässigt den första lymfkörteln som dränerar det hudområde där primärtumören sitter och den borde därför vara det bästa stället att selektivt leta efter metastasering till lymfkörtlar (190). Diagnostiken kräver skintigrafisk undersökning före operation, efter injektion av kolloid som märkts med radioaktivt Teknetium för visualisering av dränagevägar och lokalisation av SN. Detta är speciellt viktigt vid bålmelanom (och melanom i huvud- och halsregionen) som kan ha flera alternativa dränagevägar. Kirurgen avvänder dessutom blåfärg (Patent Blue V ) som injiceras på samma sätt som isotopen för att lättare identifiera SN under operationen. Med histopatologi fastslås en eventuell spridning till SN. Ett nära samarbete mellan kirurg, klinisk fysiolog och patolog krävs för att framgång ska nås och för att patienter med subklinisk spridning till körtlar verkligen ska identifieras korrekt (187, 190). En uppföljning av metodens introduktion i Sverige visar på ett mycket varierat utfall lokalt (191). Risken för att missa metastasering är sannolikt större än risken för överdiagnostik. Det kan bero på felaktig scintigrafisk teknik på kliniskt fysiologiska laboratoriet, på oförmåga hos kirurgen att identifiera SN vid operation eller på att metastasen inte har påvisats histopatologiskt. Överdiagnostik kan bero på att benigna naevusceller, som uppges finnas i upp till 30 procent av normala lymfkörtlar kan misstolkas som infiltration av melanomceller (192). För att metoden bäst ska fånga upp primärtumörens dränagevägar bör den utvidgade excisionen inte göras före SNB då detta kan förändra dränagevägarna, viket gör att man kan missa den verkliga SN (187). SN-status är den starkaste prognostiska faktorn som finns, till och med bättre än melanomtjocklek enligt Breslow (188, 193). I MSLT-1 studien undersöktes om SNB med tillägg av körtelutrymning vid positiv SN var bättre än enbart kliniska kontroller efter enbart utvidgad excision (193). Någon signifikant skillnad i totalöverlevnad sågs inte vid uppföljning efter 6 år mellan studiearmarna. Trots detta rekommenderas SNB i alla kända nationella riktlinjer för melanom över 1 mm tjocka beroende på att SNB är den säkraste prognostiska faktorn för melanomspecifik överlevnad. Dessutom talar mycket för att patienter som genomgår körtelutrymning för positiv SN har färre och lättare komplikationer än de patienter som opereras senare med terapeutisk utrymning för kliniskt palpabla metastaser. Huruvida alla patienter med positiv SN måste körtelutrymmas eller bara kan följas med ultraljudsundersökning återstår att se (bara 12 procent av alla patienter med positiv SN har metastaser i ytterligare körtlar) (190). En multinationell studie (MSLT-2) undersöker denna fråga och har fram till mars 2013 randomiserat mer än patienter (personligt meddelande från huvudansvarig för studien Dr Morton). Det finns internationell koncensus om att patienter med invasivt melanom tjockare än 1,0 mm (T2-T4) bör rekommenderas SNB som ett sätt att skaffa bästa underlag för prognosbedömning. Det finns dock ingen internationell koncensus om att tunna melanom också bör rekommenderas för SNB. En stor studie utgående från SMSG av tunna melanom i Sverige har identifierat en liten prognostiskt ogynnsam grupp av T1-melanom med ulceration där SNB bör 61

62 diskuteras och övervägas. SNB kan även diskuteras vid tunna melanom och ökat antal mitoser (89, 173, 187, 188, 190, 194, 195). Då SNB infördes hade man svårare att uppnå likvärdiga resultat vid huvud- och halsmelanom, sannolikt beroende på att dränagevägarna visar större variation i detta område, samt att SN många gånger ligger i spottkörteln där försiktig dissektion krävs för att inte skada grenar av facialisnerven. Senare stora studier visar att resultaten inom huvud- och halsområdet kan vara precis lika bra som för extremitets- och bålmelanom (196) varför man nu även i Sverige erbjuder SNB för patienter med huvud- och halsmelanom på vissa universitetssjukhus. Evidens och rekommendationer: SN-status ger den viktigaste prognostiska informationen för melanom T1b eller högre (89, 188, 189, 191, 197). Evidensnivå I Rekommendationsgrad A MSLT-1-studien har inte visat någon förbättrad total överlevnad mellan grupperna (188, 193). Evidensnivå II Rekommendationsgrad B SNB-patienter har signifikant färre regionala metastaser än kontrollgruppen (188). Evidensnivå II Rekommendationsgrad B SNB kan vara tekniskt svårt och kräver specialkunnande (193). Evidensnivå II Rekommendationsgrad C Rekommendationer Patienten bör rekommenderas SNB om melanomet är > 1,0 mm samt om melanomet är tunt med ulcereration, eller ökat antal dermala mitoser föreligger för bästa stadieindelning och prognostisk information. Evidensnivå II Rekommendationsgrad C Diskutera noggrant fördelar och nackdelar med SNB med patienten samt utför åtgärden vid centra med tillgång till specialister inom både kirurgi, klinisk fysiologi samt patologi. För en restriktiv inställning till SNB vid huvud-halsmelanom hänvisas till texten ovan. Rekommendationsgrad C 9.3 Kirurgisk behandling terapeutisk lymfkörtelutrymning Tidigare gjordes elektiv (profylaktisk) lymfkörtelutrymning i anslutning till excision av det primära melanomet i avsikt att eliminera subklinisk metastasering till lymfkörtlar och därmed vidare spridning och död i sjukdomen. Randomiserade undersökningar visade dock ingen fördel och tidigare retrospektiva genomgångar ifrågasattes då de inte visade någon effekt på långtidsöverlevnaden (198, 199). Få patienter i Sverige (mindre än 5 procent) har vid diagnos av primärtumör samtidig 62

63 regional lymfkörtelmetastasering som är kliniskt detekterbar, dvs. palpabla körtlar som vid finnålsaspiration visar sig innehålla melanom. Prognosen varierar i olika material för dessa patienter men en 5-årsöverlevnad runt 30 procent rapporteras vanligen (189). I och med introduktionen av SNB är det allmänna intrycket att antalet patienter som kommer med klinisk körtelmetastas har minskat, vilket stöds av att patienter i MSLT-1-studien vid 6-årsuppföljning tycks få lika många regionala metastaser i bägge behandlingsarmarna då man räknar in de subkliniska metastaserna man finner primärt vid SNB i den regionala lymfkörteln (193). Prognosen är signifikant sämre ju fler körtlar som är involverade och det samma gäller om periglandulär tumörväxt noteras. Vissa prognostiska faktorer hos den primära tumören är också av betydelse, som ulceration (160). Vid positiv SNB eller återfall i den regionala lymfkörtelstationen ska, enligt nuvarande praxis, en lymfkörtelutrymning genomföras (189). Exstirpation av enbart den misstänkta metastasen är ett otillräckligt kirurgiskt ingrepp enligt alla experter. Några randomiserade studier finns dock inte att tillgå, men ingreppet syftar förutom till bot i några fall framför allt till att eliminera risken för lokala komplikationer med tumörgenombrott av huden, ulceration och infektion, ett tillstånd som är synnerligen svårbehandlat och därmed orsakar stort lidande och dessutom kräver en stor insats från sjukvårdens sida med såromläggning etc Körtelutrymning i ljumsken Numera anses det säkert att inför terapeutisk utrymning lita till PET-CT beträffande ljumsken då det gäller att ta ställning till om även de djupa körtlarna längs iliaca ska inkluderas vid körteldissektionen. Talar PET-CT emot spridning behöver man inte utöka ingreppet med djup dissektion och därmed öka risken för sårkomplikationer och ett framtida lymfödem i benet (200). Vid ytliga körtelmetastaser i ljumsken rekommenderas att en inguinal körtelutrymning utförs. Detta är en relativt stor operation med risk för komplikationer, framför allt infektion och bensvullnad, som ger ett långt läkningsförlopp med ofta 1 2 månaders sjukskrivning. Inguinal körtelutrymning innebär att all vävnad med samtliga körtlar i trigonum inguinale (femorale) plus körtlar utefter proximala vena saphena magna, upp mot pubis och övre delen av den ytliga aponeurosen för musculus obliquus externus avlägsnas. Cloquets körtel är den körtel som sitter just medialt om kärlen och markerar ingången till det retroperitoneala (iliacala= djupa) körtelstationen. Vissa kirurger anser att denna körtel är speciellt viktig att få en speciell bedömning på varför den sänds separat till PAD. Har patienten tidigare opererats med SNB inkluderas lämpligen det gamla SN-ärret vid körteldissektionen. Operationsområdet dräneras några dagar, men trots detta är serom vanligt. För teknik, se i övrigt referens Textbook (189) Körtelutrymning i axillen Vid axillutrymning bör utrymningen omfatta nivå I III. Armen bör vara fri under operationen för att kunna föras upp över huvudet och därmed underlätta dissektionen upp mot nyckelbenet (nivå III). Dissektion medialt om mediala randen av musculus pectoralis minor garanterar att man nått upp i nivå III. Efter avslutad dissektion inläggs aktivt sugdränage (189). 63

64 9.3.3 Körtelutrymning i huvud och hals Lymfdräneringsvägarna för huvud- och halsmelanom är relativt ofta andra än förväntade (201) men numer rekommenderas endast selektiva körtelutrymningar på halsen vid körtelengagemang eftersom man inte har funnit förbättrad överlevnad med klassisk radical neck dissection. Evidens och rekommendationer: Profylaktisk lymfkörtelutrymning ger inte förbättrad överlevnad (189) Evidensnivå I Rekommendationsgrad A Palpabla och många körtelmetastaser samt periglandulär växt försämrar prognosen (160, 189) Evidensnivå II Rekommendationsgrad B SNB tycks minska andelen patienter som kommer med kliniska körtelmetastaser regionalt (193) Evidensnivå II Rekommendationsgrad B Rekommendationer Vid misstanke om regional körtelmetastasering, diagnostisera med finnålsbiopsi. Före kirurgi av körtelmetastasering, gör PET-CT (CT är näst bäst) för eventuell diagnos av generaliserad sjukdom då många patienter redan har detta. I sådana fall ska patienten diskuteras på regional tumörkonferens med onkologerna före kirurgi, som trots generalisering ofta görs för att undvika lokala komplikationer (sårbildning etc). Kirurgi bör planläggas noga och adekvat körtelutrymning av hela lokalen göras. Enbart extirpation av palpabel knuta leder ofta till snabbt lokalt återfall(163, 189) Rekommendationsgrad C 9.4 Adjuvant terapi medicinsk behandling och strålbehandling Adjuvant medicinsk behandling Adjuvant behandling för att förebygga återfall hos patienter har studerats främst vid hudmelanom (CMM) i stadium III (regionala lymfkörtelmetastaser) samt IIB- C (T3b-T4-tumörer), de grupper med locoregional sjukdom som har sämst prognos. Inga moderna prövningar av adjuvant behandling med cytostatika finns, men äldre studier har inte påvisat någon positiv effekt på överlevnaden (202) Adjuvant interferonterapi Moderna studier har framför allt fokuserat på adjuvant terapi med rekombinant interferon alfa-2b (IFN). Stora förhoppningar väcktes när resultat av ECOG 64

65 1684-studien presenterades 1996 (203). ECOG 1684 talade för att högdos IFN (HDIFN) (20 MIU/ m2 i.v. 5 dag/v i 4 v följt av 10 MIU/m2 s.c. 3 dag/v i 48 v) resulterade i signifikant förlängd total och återfallsfri överlevnad. Denna studie, som fick massivt internationellt genomslag, ledde till att adjuvant behandling av högrisk-cmm (stadium IIB/C (T4) - III) med HDIFN (behandling med Introna ) blev godkänd både i USA och EU. Dessa goda resultat på total överlevnad har inte kunnat reproduceras i senare studier av denna behandling och har inte heller kvarstått vid långtidsuppföljning av ECOG 1684 (204, 205). Den höga toxiciteten AV HDIFN har lett till att adjuvant IFN i lägre doser har studerats, främst i Europa. Sålunda har såväl EORTC (206) som Nordiska melanomgruppen (207) genomfört studier av intermediär dos IFN (Nordiska studien 10 MIU 5 dag/v s.c. i 4 v, följt av 10 MIU s.c. 3 dag/v i 1 2 år). Dessa studier har visat effekt på återfallsfri överlevnad, men ingen individuell studie har påvisat signifikant effekt på total överlevnad, troligen p.g.a. att effekterna är så små att enskilda studier är underdimensionerade. Dock finns ett par metaanalyser av poolade randomiserade prospektiva studier av adjuvant IFN-terapi vid högrisk-cmm, med användande av dels individuella patientdata (208), dels publicerade data (209). Dessa har visat på signifikant positiva effekter på återfallsfri och total överlevnad. Effekterna är större för återfallsfri överlevnad: HR 0,82 (95 % CI: 0,77 0,87, P <.001) än för total överlevnad: HR 0,89 (95 % CI = 0,83 0,96; P =.002) (209). Ingen signifikant skillnad mellan olika doser eller durationer av IFN-terapi har kunnat påvisas i metaanalyserna. Mera nyligen har adjuvant terapi med pegylerat IFN vid högrisk- CMM undersökts i en stor prospektiv kontrollerad studie inom EORTC (EORTC 18991). Den har visat förbättrad återfallsfri överlevnad utan signifikant effekt på total överlevnad (210). Detta har lett till godkännande av pegylerat IFN (Sylatron ) på denna indikation i USA, men tills vidare inte i Europa. En tysk studie av naturligt interferon i kombination med dakarbazin har visat oväntad effekt på överlevnad som är större än andra publicerade studier (211). Detta har lett till registrering av denna regim (Dakarbazin + Multiferon ) i europeiska länder inklusive Sverige, med förbehållet att ytterligare bekräftande studier utförs Toxicitet och livskvalitet Adjuvant terapi med IFN är associerad med betydande och vanliga biverkningar, bland annat i form av snabbt insättande konstitutionell toxicitet och även influensaliknande biverkningar som trötthet, sjukdomskänsla, huvud- och muskelvärk, feber och nedstämdhet, vilka ofta kräver förebyggande och symptomatisk vård samt sjukskrivning (212). Dessutom förekommer organrelaterade biverkningar t.ex. i form av leverpåverkan och autoimmun hypotyreos. Allvarliga psykiatriska biverkningar med behandlingskrävande depression är ej ovanliga. Livskvalitetsstudier (QoL) i samband med randomiserade studier visar en signifikant nedsättning av samtliga parametrar hos patienter med IFN-behandling jämfört med kontrollpatienter (213). Denna negativa effekt är dock reversibel och livskvaliteten återgår till referensnivån efter behandlingen (214). Autoantikroppar har dock inte visat sig vara av värde som prediktiv markör för terapirespons vid adjuvant IFN-terapi i senare studier (215). Induktion av cytokiner som ett tecken på framgångsrik immunstimulering har rapporterats vara associerad till bättre effekt av HDIFN, men behöver valideras 65

66 (216). I retrospektiva undersökningar av publicerade studier av adjuvant IFN och pegylerat IFN (EORTC 18952, EORTC 18991) har EORTC-gruppen rapporterat att patienter med ulcererade primärtumörer har signifikant bättre total och återfallsfri överlevnad, jämfört med dem som saknar tumörulceration (217) Prediktiva markörer En nackdel med adjuvant IFN-terapi är avsaknaden av etablerade prediktiva markörer för att identifiera patienter som har nytta av behandlingen. Detta medför att en stor andel av behandlade patienter inte får någon stor nytta utan enbart (ibland påtaglig) toxicitet. I en uppmärksammad rapport av patienter med HDIFN-behandling rapporterades att de individer som utvecklade autoimmuna fenomen i form av autoantikroppar eller hypotyreos under behandlingen hade signifikant bättre total och återfallsfri överlevnad än övriga (218). Dessutom visar samma analyser att det endast är patienter med stadium IIBC-C-sjukdom (utan lymfkörtelmetastaser) samt patienter med mikroskopisk (till skillnad från makroskopisk) lymfkörtelspridning, som har terapeutisk nytta av IFN. Detta behöver dock bekräftas i en prospektiv studie. En randomiserad studie av pegylerat IFN hos patienter med ulcererade primärtumörer utan lymfkörtelmetastaser initieras för närvarande (EORTC 18081) Studier av annan adjuvant terapi Immunterapi Framgången med adjuvant IFN-terapi vid högrisk-cmm har lett till studier av ytterligare immunterapier. Nyligen har EORTC i samarbete med läkemedelsföretaget Bristol-Myers Squibb genomfört en dubbelblind placebokontrollerad studie av CTLA-4-antikroppen ipilimumab (Yervoy, 10 mg/kg var 3:3 v x 4, därefter var 12:e vecka under 5 år) vid högrisk-cmm (EORTC 18071/BMS CA ). Denna studie stängdes i mitten av 2011 efter inklusion av drygt patienter och uppföljning pågår. DERMA-studien är en randomiserad prövning av vaccination med MAGE-3 antigen specific cancer immunotherapeutic hos patienter med makroskopiska regionala lymfkörtelmetastaser. Även denna studie har stängts för inklusion 2011 efter rekrytering av cirka 900 patienter och uppföljning pågår Målsökande behandling Hos patienter med stadium III-CMM med BRAFV600-mutationer har två adjuvanta studier med targeted agents nyligen startats, dels av BRAF-hämmaren vemurafenib, dels av en kombination av BRAF-hämmaren dabrafenib och MEKhämmaren trametinib. 66

67 Sammanfattning Adjuvant behandling med interferon vid högrisk-cmm (Stadium IIB-C eller III) leder till en begränsad men signifikant ökning av mediantiden till återfall och en liten men statistiskt signifikant ökning av total överlevnad. Evidensnivå I Det finns inga bevis för att ökade doser ger bättre effekt. Evidensnivå I Behandlingen har signifikant toxicitet. Evidensnivå II Prediktiva markörer för att förutsäga effekten på återfallsfri eller total överlevnad saknas. Evidensnivå II Rekommendationer Patienter med högrisk-cmm (Stadium IIB-C eller III) bör om möjligt tillfrågas angående inklusion i klinisk prövning av nya terapier, då det ännu saknas adjuvant behandling med kliniskt betydelsefull positiv effekt på total överlevnad, liksom behandling där prediktiva markörer kan användas för patientselektion. Rekommendationsgrad A Adjuvant terapi med rekombinant IFN (Introna ) kan övervägas och diskuteras med patienter behandlade för högrisk-cmm (Stadium IIB-C eller III) som inte uppvisar kontraindikationer t.ex. genom konkommitanta sjukdomar. En signifikant effekt på återfallsfri överlevnad och en mindre effekt på total överlevnad kan förväntas. Dock är denna möjliga terapivinst ofta behäftad med uttalade men huvudsakligen reversibla biverkningar. Rekommendationsgrad A Det saknas evidens för val av dosnivå eller behandlingsduration, men de flesta melanomcentra i Sverige är mest välbekanta med intermediär dos IFN-terapi, motsvarande regimen i Nordiska melanomstudiegruppens studie (207) Adjuvant strålbehandling Postoperativ strålbehandling efter operation av primärt melanom, subkutana metastaser och hudmetastaser används inte på grund av brist på evidens. Studier har visat att man kan uppnå ökad lokal kontroll med radioterapi efter lymfkörtelutrymning av axill och ljumskar samt inte minst efter modifierad radical neck dissection i huvud- och halsområdet där man reducerar risken för återfall med 5 20 procent (219, 220). Under 2012 publicerades en studie där 250 patienter med hög risk för lymfkörtelåterfall randomiserades mellan observation och adjuvant strålbehandling med 48 Gy givet i 2 Gy-fraktioner. Resultatet från denna studie visade att risken för återfall i lokala lymfkörtlar reducerades signifikant (p 0,04 ) men ingen skillnad kunde påvisas för återfallsfri eller total överlevnad (221). 67

68 I de fall man har en tveksam radikalitet utan utrymme för mer kirurgi, vid 4 lymfkörtlar eller fler med tumörväxt, periglandulär växt eller lymfkörtelmetastaser som är större än 3 cm rekommenderas strålbehandling 2.5 Gy dagligen till 47.5 Gy eller 6 Gy två gånger per vecka till Gy. När beslut om radioterapi ska tas bör man alltid inkludera överväganden kring sena biverkningar som stram hud, nervsmärta och lymfödem. Rekommendationer Strålbehandling har effekt på återfallsrisken efter lymfkörtelutrymning. Evidensnivå II Rekommendationsgrad C Adjuvant strålbehandling kan också övervägas efter lymfkörtelutrymning vid huvud- och halsmelanom oavsett faktorer ovan. 9.5 Behandling av lentigo maligna melanom Lentigo maligna Lentigo maligna (LM) är in situ-fasen av lentigo maligna melanom (LMM) och utgör majoriteten av alla in situ-melanom (209). Hur stor förekomsten är i Sverige är osäkert. Rapporteringen av olika typer av in situ-melanom varierar mellan olika regioner och underrapporteringen kan vara betydande (84). Den beräknande risken för övergång i LMM varierar mellan 5 50 procent ( ). LMM utgjorde procent av alla invasiva melanom och har likartad prognos relaterad till Breslow-tjocklek som övriga melanom. Övergång i LMM är oförutsägbar och i det enskilda fallet svår att kliniskt diagnostisera tidigt vilket motiverar terapi framför exspektans (222, 225). Kirurgi är förstahandsterapi eftersom den ger goda resultat och avlägsnar djup adnexal melanocytär utbredning och en eventuell invasiv komponent, och eftersom den medger analys av de kirurgiska marginalerna. LM förekommer oftast hos patienter i årsåldern. I 90 procent av fallen är lesionerna lokaliserade till solskadad huden i ansiktet och förändringarna kan vara stora vilket kan medföra svårigheter att vid kirurgi uppnå goda kosmetiska och funktionella resultat. LM och LMM skiljer sig från andra melanomtyper genom sitt diffusa och svåravgränsade växtsätt i periferin och har härigenom ökad risk för lokala återfall. Återfallsfrekvensen varierar mellan 8 20 procent vid kirurgi (226). Bäst resultat fås vid kirurgi enligt Mohs mikrografiska teknik (marginalkontroll med peroperativ histopatologi på fryssnitt) med återfall i endast 4 5 procent av fallen (227). Standardexcision med 5 mm marginal är dock otillräcklig i 50 procent av fallen enligt flera studier (227). Man har vid kirurgi med Mohs teknik analyserat radikaliteten och funnit fria snittränder i 86 procent av fallen vid 6 mm marginal och i 97 procent vid 9 mm (208). 68

69 De lokala återfallen är oftast kliniskt uppenbara och av in situ-typ. Den kirurgiska marginalen i ansiktet bör därför väljas med kosmetiska och funktionella hänsyn (5 10 mm). (222). Strålterapi (173, ) anses vara andrahandsalternativ om kirurgi inte är realistiskt på grund av patientens ålder, hälsotillstånd för övrigt eller om kirurgi är tekniskt svårt att genomföra (226, 232). Buckystrålning kan med fördel kombineras med kirurgi, i första hand postoperativ återfallsförebyggande, för att öka marginalerna, men behandlingen kan även vara ett komplement till begränsade partiella excisioner. I dessa fall har man enbart avlägsnat de mest misstänkta partierna av melanomet. Partiell excision medger mikromorfologisk analys av framför allt invasionsdjup och intradermal mitosfrekvens, atypisk melanocytär proliferation i representerade adnexala strukturer och tumörstadium i de kirurgiska marginalerna ( ). Strålbehandling i form av Buckystrålning (eng. Grenz-rays) utförs på hudklinik. I en svensk studie av strålterapi fick 172 patienter med LM eller LMM återfallsförebyggande strålterapi med Buckystrålning efter kirurgi utförd med snäv marginal. Man såg 3,5 procent återfall. Resultatet är i nivå med kirurgi med Mohs teknik och dessutom medför denna metod där kirurgi och Buckystrålning kombineras att betydligt mer vävnad kan sparas (230). Det finns inga prospektiva studier eller randomiserade kontrollerade prövningar tillgängliga för att underbygga rekommendationer för handläggning av lentigo maligna. Evidens och rekommendationer: Generellt gäller Evidensnivå III samt Rekommendationsgrad C för detta avsnitt. Vid misstanke om LM eller LMM i ansiktet kan en eller flera kartläggande biopsier i stället för diagnostisk excision motiveras (106). När diagnosen är histopatologiskt konfirmerad är i första hand kirurgisk excision rekommenderat (173, 222). Den kirurgiska marginalen i ansiktet bör väljas med kosmetiska och funktionella hänsyn (5 10 mm). Strålterapi är ett alternativ för patienter där kirurgi är problematisk, eller efter excision med snäva marginaler eller efter en partiell excision (173, 222, ). Andra behandlingsmetoder som kryoterapi, laserterapi och imiquimod saknar vetenskapligt stöd och rekommenderas inte (228). 69

70 9.6 Melanom patientinformation Information med patienten i centrum Trots ett ökat medvetande om vikten av patientinformation visar studier fortfarande att patienter med cancer inte upplever att de får den information de behöver. De anger stora brister i informationen både vid diagnos och senare i en eventuell palliativ eller rehabiliterande fas (233, 234). Flera olika faktorer påverkar de enskilda patienternas behov av information som diagnos, prognos, utbildningsnivå, typ av personlighet, hur de hanterar svårigheter och var i vårdprocessen de befinner sig (235). För att patienterna ska känna bästa möjliga tillfredsställelse med informationen måste denna vara personligt anpassad, ge tillräcklig tid för frågor och ha en skriftlig del. Informationen ska syfta till att hjälpa patienter och närstående att förstå och känslomässigt hantera den befintliga situationen utifrån var de befinner sig i vårdprocessen och hjälpa dem att fatta informerade beslut om fortsatt vård och behandling (236) När bör information ges? Vem bör ge informationen? Diagnosbesked ska ges vid ett läkarbesök och i första hand av den läkare som har utfört den diagnostiska excisionen (allmänläkare, hudläkare, kirurg eller privatläkare), om man inte har kommit överens om annat. Patienten bör ha en anhörig eller en god vän med sig vid besöket och en sjuksköterskas närvaro vid samtalet är önskvärd och underlättar kommunikationen. Efter diagnosbeskedet bör patienten få kontaktuppgifter till den klinik där utvidgad kirurgi kommer att ske och till sin kontaktsjuksköterska. Preoperativ information ges muntligt och skriftligt av läkare på mottagningen, i närvaro av närstående och kontaktsjuksköterskan. Informationen bör följas upp av kontaktsjuksköterskan i ett efterföljande samtal och via telefon enligt patientens behov. Vid det postoperativa besöket ska patienten få muntlig och skriftlig information om självkontroller och solskydd. Om vidare behandling planeras vid annan klinik (onkologen) ska patienten få telefonnummer till aktuell kontaktsjuksköterska. Informationen till patienter med spridd sjukdom och till deras närstående blir mer individualiserad. Här kan en multidisciplinär konferens samt ett samarbete med en palliativ medicinare vara ett gott stöd. Även här ska muntlig och skriftlig information kombineras Kontaktsjuksköterskans funktion Patienterna ska ha tillgång till en kontaktsjuksköterska var de än befinner sig i vårdkedjan _cancervard/kontaktsjukskoterska. Kontaktsjuksköterskan ska ha kunskap om patientens diagnos och behandlingar, ge information om kommande steg i vårdprocessen, koordinera kontakten med andra yrkesgrupper som är engagerade i patientens vård samt bevaka ledtiderna i vården (237). I kontaktsjuksköterskans 70

71 funktion ingår också att vara en lättillgänglig kontakt för patienter och närstående, att svara på frågor och följa upp information samt att ge psykosocialt stöd (238, 239). En viktig funktion är också att samordna undersökningar och behandlingar och minimera väntetiderna (240).. Kontaktsjuksköterskan ska finnas tillgänglig redan då patienten fått sin diagnos men ännu inte har hunnit få sitt preoperativa mottagningsbesök. Patienten ska också kunna kontakta sjuksköterskan i den postoperativa fasen för hjälp med sårvård och psykosocialt stöd. Detta stöd ska finnas kvar som en trygghet längre fram då många patienter vid nya symtom drabbas av oro och ångest. Patienten ska få visitkort med namn och telefonnummer till kontaktsjuksköterskan. Kontaktsjuksköterskorna ska delta i de regionala, multidisciplinära melanomkonferenserna (240). För patienter med spridd sjukdom är kontaktsjuksköterskan även med på terapikonferenser, informerar om nya behandlingsregimer och är ett viktigt stöd för de närstående. Sjuksköterskan följer upp biverkningar och ger råd om hur de kan hanteras Rekommendation Diagnosbeskedet ska ges vid ett läkarbesök. All information ska utgå från de enskilda patienternas behov, och muntlig information ska kompletteras med skriftlig. Patienten ska ha tillgång till en kontaktsjuksköterska på respektive klinik. 71

72 10. UPPFÖLJNING En optimal uppföljning för patienter som har haft melanom borde vara kostnadseffektiv, baseras på vetenskapliga fakta och ta hänsyn till patienternas behov av information, råd och psykologiskt stöd i efterförloppet. En sådan optimal, standardiserad uppföljning som alla kan enas om existerar tyvärr inte utan uppföljningen måste anpassas utifrån de enskilda patienternas behov, särskilt eftersom många patienter är äldre och multisjuka. Studier har också visat att det finns anledning att ifrågasätta hur motiverat det är att alls följa upp alla patienter i de syften som traditionellt anges. Detta kapitel beskriver svenska melanomstudiegruppens (SMSG) analys av vilken grunduppföljning som bör erbjudas. Råden kan behöva modifieras om långtidsöverlevnaden förbättras, till exempel genom nya behandlingar vid spridd sjukdom, bättre stadieindelning av melanom eller eventuella förebyggande behandlingar. Syftet med uppföljning av cancerpatienter och även melanompatienter brukar anges som att A. tidigt upptäcka återfall, lokala, regionala och generella, i syfte att bota patienten B. upptäcka nya primära melanom tidigt, innan de hunnit metastasera C. studera naturalförloppet D. följa patienter i studier E. trösta och stötta patienten psykiskt för att han eller hon ska kunna leva med sin diagnos F. informera och utbilda patienten om melanomsjukdomen, träna patienten i att själv övervaka sin sjukdom och öka patientens kunskap om UV-ljus. Det finns ingen evidens för att täta kontroller av melanompatienter (A) efter initial diagnos och behandling ger en förlängd överlevnad, inte ens om dessa kontroller omfattar blodprov, rtg, CT och MR ( ). De riktlinjer som ges i olika länder baseras enbart på personliga preferenser, tradition, erfarenheter och retrospektiva patientgenomgångar och färgas av respektive medikolegala system. Det är vanligen patienten själv som först upptäcker återfall (B) eller nya primärtumörer ( ). Detta faktum har på senare år resulterat i mera återhållsamma rekommendationer för uppföljning över världen. Naturalförloppet (C) är väldokumenterat vad gäller prognostiska faktorer och överlevnad men det finns bara mer sparsam information om risktal och tid till återfall. I en stor tysk studie (före SN-eran) om återfall (243) konstaterades att återfallen kommer tidigare i kliniskt stadium III jämfört med stadierna II och I (mediantider 19, 31 och 51 månader). Mer än hälften av nya primära melanom upptäcks de första två åren. Riskerna för återfall var lika liten i alla stadierna efter 8 år. Då dessutom utfallet av SN-diagnostiken är den starkaste prognostiska faktorn vi känner måste denna faktor tas med då den enskilde patientens uppföljning planeras. Det finns inga populationsbaserade svenska data om detta ännu. 72

73 Studiepatienter (D) faller utanför ett vårdprograms rekommendationer i och med att studieprotokollet föreskriver vilken uppföljning som ska ske. Bakom patientens egna önskemål om kontroll (E) finns ofta orealistiska förväntningar på vad en kontroll av en doktor kan ge och vilken sanning som ligger bakom beskedet att allt ser bra ut, inga tecken till återfall eller nya melanom i huden. Trots detta finns det ett kraftfullt önskemål från patienterna om att kunna få en försäkran om att allt är bra (reassuring the worried well). Frågan är hur detta ska organiseras för en tumörsjukdom där flertalet inte får något återfall alls och som stadigt ökar så att nu mer än personer i Sverige lever friska med tidigare melanomdiagnos. Det krävs nytänkande om uppföljningen, där man tar hänsyn till individuell risk för såväl ny primärtumör som lokala, regionala eller generella återfall. Samarbetet med den öppna vården kommer att behöva förbättras. Den slutsatsen drar forskarna bakom en stor psykosocial översikt om melanomkontroller (247). Man hänvisar där till bl.a. en randomiserad engelsk undersökning som gjorts i MRC:s (Medical Research Council) regi. Den tar upp de nackdelar och psykosociala besvär som kan orsakas av kontroller på fel nivå samt om patientens behov av emotionellt stöd inte tillgodoses (248). Undersökningarna är givetvis inte fullt överförbara mellan olika sjukvårdssystem, men förtjänar att följas upp. Om antalet kontroller av angivna skäl minskar och får andra utgångspunkter framöver kommer informations- och utbildningsaspekterna vid uppföljning (F) att bli mycket viktigare. Kontaktsjuksköterskans roll måste bli tydligare och patienterna måste få veta hur man snabbt och lätt de kan få kontakt för att klara ut frågor om sjukdomen. Möjligheterna att via internet ge råd och anvisningar och svara på vanliga frågor måste beaktas. Samtidigt måste informationsmaterialet vara tillgängligt för personer som saknar dator eller vana att söka och få information denna väg. Det saknas resultat från prospektiva randomiserade studier som belyser frekvensen av kontroller för melanompatienter men det pågår en sådan studie i Holland, den s.k. MELFO-studien, för melanom stadium Ib och II (249). Sammanfattningsvis finns två medicinska skäl till kontroller: att hos högriskfall finna nya primärtumörer som förhoppningsvis är tunna och botbara och att finna behandlingsbara lokoregionala (och generella) återfall. Framtiden får utvisa om de nya behandlingsmetoder som nu introduceras kommer att påverka överlevnaden och därmed grunden för uppföljning. För närvarande finns inget underlag för att rutinmässigt använda blodprov, röntgen och scanning i uppföljningen av melanom. Moderna uppföljningsprogram syftar i stället till att utbilda patienten i att vara observant på symtom och tecken på ett nytt melanom eller på återfall samt att välja ut grupper med förhöjd risk som bör kontrolleras. Dessa risker är ärftlighet (familjärt melanom), multipla melanom, ökat antal banala nevi eller dysplastiska nevi. 73

74 Evidens och rekommendationer angående uppkomst av melanom i en population De viktigaste riskfaktorerna är ålder och kön tidigare melanom eller annan hudcancer* ärftlighet för melanom inkluderande ålder vid diagnos och antalet melanom i varje enskilt fall* antalet vanliga nevi* antalet kliniskt atypiska nevi* pigmenteringstyp tecken på solskada i huden. Förekomst av dessa riskfaktorer, ensamma eller i kombination, kan tillföra en betydligt ökad risk (244). De mest betydande riskfaktorerna för melanom är mestadels väl karakteriserade i populationsbaserade studier och kan användas för bedömning av framtida risk att utveckla melanom. Evidensnivå I Rekommendationsgrad B Högriskindivider kan ha nytta av regelbundna kliniska kontroller för att hitta nya melanom och anhöriga och partner bör undervisas i självundersökning och lära sig att känna igen misstänkta lesioner. Vid läkarkontroller utförs helkroppsundersökning med stöd av dermatoskopi och ev. fotodokumentation. Det finns inga jämförande studier för olika uppföljningsprogram. Evidensnivå IV Rekommendationsgrad C *Faktorer relevanta för individuell riskbedömning för ytterligare primära melanom hos patienter som redan haft ett melanom Risker för att få lokoregionala och generella återfall Vid stadium I varierar 10-årsöverlevnaden mellan 99 och 94 procent för de flesta melanomen och ned till 87 procent för en liten grupp (se överlevnadsdiagram i kap. 3 Epidemiologi). Vid stadium II varierar 10-årsöverlevnaden mellan 87 och 45 procent. Svenska långtidsdata saknas ännu för fall utan mikroskopisk spridning till regionala lymfkörtlar. Man vet dock från en studie om SNB (se nedan) att tiden till återfall för en kontrollgrupp är 18 månader och att 80 procent av återfallen kommer inom 3 år. De kliniska kontrollerna bör därför vara något fler i början, med pedagogiskt syfte, för att sedan övergå till egenkontroller. Patienterna bör dessutom ha tillgång till kontaktsjuksköterska. Portvaktskörtelbiopsi (SNB) har medfört att subklinisk regional metastasering upptäcks tidigt och avlägsnas samtidigt som en utvidgad excision (WLE) görs runt ärret efter primärtumören. En spridning till SN är den starkaste prognostiska 74

75 faktor vi känner även om hänsyn tas till tumörtjockleken. SN-status bör därför alltid inkluderas i den individuella riskbedömningen, vilket även bör ha betydelse för uppföljningen. Tidig upptäckt av subklinisk spridning till lymfkörtlar följt av terapeutisk lymfkörtelutrymning har tyvärr inte visat sig förlänga överlevnaden för patienten men en förlängd symptomfri överlevnad noteras i MSLT-1studien (193). I en pågående studie jämförs patienter med positiv SNB som får genomgå terapeutisk utrymning med en grupp som enbart följs med ultraljudskontroller av regionala körtelstationer (MSLT-2 studien) Råd för uppföljning av melanomopererade patienter med risk för lokoregionala recidiv Uppföljning (oavsett riskkategori) För alla melanom är det bästa tillfället för den första kontrollen efter avslutad primärbehandling inom cirka 6 veckor efter operation. Då har operationsåret läkt och patienten befinner sig förhoppningsvis inte längre i en chockfas och har därmed bättre förutsättningar och lättare att ta emot information om sitt melanom. Patienten bör då ha haft tid och möjlighet att samla sina tankar och tala med anhöriga. Vid besök bör patienten, gärna tillsammans med anhörig och kontaktsjuksköterska, få en sammanfattande information om sin sjukdom och vad den innebär. Patienter med låg risk för återfall avslutas efter första undersökningstillfället. Patienter med högre risk planeras för fortsatta kontroller. Patienter med hög risk för nya melanom, dvs. familjär förekomst med många banala nevi eller dysplastiska nevi, erbjuds kontroller på mottagning med dermoskopikunskap, lämpligen pigmentmottagning på hudklinik Undersökning I undersökningen bör ingå sårkontroll av läkningen, palpation av operationsärr, dränagevägar, lymfkörtelstatus och bedömning av hela huden för identifiering av ytterligare melanom samt riskfaktorer för ytterligare melanom såsom ökat antal dysplastiska nevi. Generellt gäller att inga laboratorieprover eller speciella röntgenundersökningar som t.ex. datortomografi eller PET-CT rekommenderas för symptomfria patienter då det inte finns evidens för att överlevnaden förbättras genom dessa undersökningar. SMSG:s rekommendation är att enbart utföra riktade undersökningar vid symtom som ger misstanke om spridd sjukdom Riskbedömning Bedömningen av risk för återfall baseras på melanomets klassificering, inkluderande SNB vid tjockare melanom. Bedömningen av risk för ytterligare melanom baseras på riskfaktorer i anamnes, ärftlighet och hudstatus. 75

76 Information Informationen bör omfatta operationsfynd (prognostiska faktorer), råd om sol och solskydd och om hur självundersökning av hudkostym och körtelstationer utförs enklast. Patienterna ska veta vart de ska vända sig vid oro, frågor och kliniska symtom talande för återfall eller ny primärtumör (kontaktsjuksköterska, telefonnummer). Evidens och rekommendationer: Kontroller bör syfta till att upplysa patienten om tecken och symtom på ny primärtumör eller återfall. Självundersökning bör demonstreras och uppmuntras. God tillgänglighet till kontaktsjuksköterska bör finnas. Evidensnivå III Rekommendationsgrad C Kliniskt stadium I: Första postoperativ kontrollen inom 6 veckor enligt de generella rekommendationerna och därefter avslutas patientens kontroller. Kliniskt stadium I med ulceration samt övriga stadium II (SN-negativa): Första postoperativa kontrollen inom 6 veckor och patienten erbjuds fortsatt klinisk kontroll 1 gånger/år i 3 år. Samtidigt ges utbildning om egenkontroll och härefter god tillgänglighet till kontaktsjuksköterska och sjukvård. Patienter med riskfaktorer för nya melanom följs hos hudspecialist. Ingen röntgen eller laboratorieundersökningar. Kliniskt stadium III (SN-positiva eller körtelutrymda): Kliniskt 2 ggr/år i 3 år.i övrigt som ovan. Patienten bör eventuellt erbjudas att delta i MSLT-2 studie. Kliniskt stadium IV: Individuell uppföljning av utsedd PAL (patientansvarig läkare), efter studieprotkoll. Kontakt med läkare som har kompetens i palliativ medicin rekommenderas. Evidensnivå II Rekommendationsgrad B C 76

77 Stadium Kontroll Stadium 0/ melanoma in situ * Första postoperativ kontroll inom cirka 6 veckor. Utbildning om egenkontroll, kontaktsjuksköterska. Ingen ytterligare kontroll. Kliniskt stadium I * Första postoperativ kontroll inom cirka 6 veckor. Utbildning om egenkontroll, kontaktsjuksköterska. Ingen ytterligare kontroll. Kliniskt stadium I med ulceration samt stadium II (SNB-neg) * Kliniskt stadium III (körtelpositiv) *samt patient med intransit metastasering Kliniskt stadium IV (generell sjukdom) Patienter i studier Första postoperativ kontroll inom cirka 6 veckor. Kliniskt 1ggr/år i 3 år. Utbildning om egenkontroll, kontaktsjuksköterska. Ej Röntgen eller laboratorieprover. Kliniskt 2 ggr/år i 3 år. Utbildning om egenkontroll, kontaktsjuksköterska (eller enligt studie) Ej Röntgen eller laboratorieprover. Efter tumörkonferens individuell eller enligt studieprotokoll. Enligt studieprotokoll. Misstanke om ärftligt melanom Utredning via onkogenetisk mottagning. * = Ökad risk för nytt melanom (familjärt melanom, multipla melanom, dysplastiska nevi eller många nevi). Fortsatt kontroll hos dermatolog (dermatoskopi och eventuellt foto). 77

78 11. BEHANDLING AV ÅTERFALL 11.1 Strålbehandling Malignt melanom har traditionellt räknats som en icke-strålkänslig tumörsjukdom, baserat på prekliniska data. Flera studier har dock visat att radioterapi är av värde vid malignt melanom, framför allt vid huvud- och halsmelanom och adjuvant efter operation av lymfkörtelmetastaser (250, 251), men även vid lentigo maligna som ej lämpat sig för kirurgi eller där marginalerna varit bristfälliga (se avsnitt 9.5 Behandling av lentigo maligna melanom, så kallad Buckybehandling). Vid strålbehandling av malignt melanom använder man antingen standarddoser om cirka 2Gy och ger en längre tids behandling eller stora 6Gy doser och få behandlingar (så kallad hypofraktionering) (252). De flesta publicerade studierna om strålbehandling är små och ofta retrospektiva varför större prospektiva studier behövs för bättre kunskapsunderlag. Vid skelettmetastaser finns evidens för att ge smärtpalliativ strålbehandling, oftast fraktionerad i en dos om 8 Gy men olika fraktioneringsmönster har använts (253, 254). Vid anslutande mjukdelskomponent eller medullapåverkan bör 5 Gyfraktioner ges dagligen till en slutdos på 25 Gy. Vid icke resektabla slemhinnemelanom utgångna från näshålan eller bihålorna kan kemoradioterapi övervägas (255). Behandling är inte etablerad men är vedertagen i Södra sjukvårdsregionen. Behandlingen ges med 66 Gy/44 Fraktioner, 1,5 Gy 2 ggr/dag med 6 timmars intervall och i kombination med detta ges cisplatin 50 mg iv dag 1, 8, 15, 22 och 29. Hjärnmetastaser är vanliga vid metastaserat malignt melanom. I vissa fall kan kirurgi vara förstahandsval. Vid enstaka små ( 2cm) metastaser bör precisionsstrålning med gammakniv eller stereotaktisk teknik övervägas, postoperativt kan ett begränsat fält 3 Gy till 30 Gy ges ( ). Vid mer utbredd hjärnmetastasering ges ofta 4 Gy x 5 mot hela hjärnan i palliativt syfte. Palliativ stereotaktisk strålbehandling mot metastaser som t.ex. enstaka lungmetastaser, används ibland. Dock saknas ännu evidens för den typen av behandling. Andra situationer där man kan överväga radioterapi är vid inoperabla hudmetastaser. Rekommenderad dos är då 5 Gy x 5 med elektroner. 78

79 Evidens och rekommendationer Strålbehandling har effekt på lokala besvär vid hud- och skelettmetastaser. Evidensnivå II Rekommendationsgrad C Stereotaktisk strålbehandling har effekt vid solitära eller fåtaliga hjärnmetastaser. Evidensnivå II Rekommendationsgrad C Strålbehandling mot hela hjärnan ger längre symptomlindring men påverkar inte överlevnadstiden vid multipla hjärnmetastaser. Evidensnivå III Rekommendationsgrad C Ytlig röntgenstrålning, s.k. Buckystrålning, kan användas för patienter med lentigo maligna som av kosmetiska eller tekniska skäl opereras med snäv marginal eller där man p.g.a. hudförändringens storlek fått nöja sig med partiella excisioner. Behandlingen ges vid hudkliniker. Evidensnivå III Rekommendationsgrad C Kemoradioterapi kan övervägas vid icke-resekabla slemhinnemelanom. Evidensnivå IV Rekommendationsgrad D 11.2 Systemisk behandling mot spridd icke operabel sjukdom Om en patient bedöms ha nytta av onkologisk behandling bör metastasutredning göras med helkroppsundersökning (DT thorax-buk/pet) Biopsi bör tas för diagnosbekräftelse. Om BRAF-analys inte utförts tidigare av patientens melanom bör detta göras omgående (äldre arkiverat tumörmaterial är användbart). Behandlingsupplägg bör förankras på multidisciplinärkonferens. Om patienten kan inkluderas i tillgänglig studie bör han eller hon erbjudas deltagande. När systemisk behandling övervägs är det viktigt att potentiella biverkningar vägs mot förväntad behandlingsnytta. I vissa fall är det bäst att avstå från terapin, vilket leder till att det palliativa teamet tidigt får en central roll. Sedan augusti 2012 har ett immunreglerande medel samt två perorala signalhämmare registrerats av TLV och rekommenderats av NLT. Det finns fortfarande ett stort behov av bättre behandlingsmetoder, och kliniska prövningar med ytterligare nya läkemedel pågår. Patienter bör av detta skäl erbjudas att ingå i studier. Tre nya läkemedel har under senare år introducerats vid avancerad melanomsjukdom. Ett av dessa preparat är ipilimumab, och de övriga två är vemurafenib och dabrafenib, vilka är kinashämmare. Dessa läkemedel blockerar BRAF som är hyperaktiverat på grund av en mutation och aktiverar en signalkedja i cellen som leder till celldelning. Medlen utgör nya och värdefulla tillskott till melanombehandlingen (se nedan). 79

80 Systemisk behandling vid avancerad melanomsjukdom omfattar: Cytostatikabehandling Immunterapi Perorala signalhämmare Cytostatikabehandling Man uppnår objektiv respons i ca 20 procent av fallen. Ingen förlängd total överlevnad vid behandling med cytostatika är påvisad i genomförda studier Dakarbazin Effekten av alkylerande cytostatika är mest välstuderad. Triazenderivatet dakarbazin (DTIC) har sedan en lång tid tillbaka utgjort hörnstenen vid cytostatikabehandling av malignt melanom. Då DTIC använts (vanligen mg/m2 var 3:e vecka) som enda medel erhålls objektiv respons hos procent av patienterna, och några få procent av patienterna uppnår komplett remission. Remissionstiden begränsar sig vanligtvis till 3 6 månader (261) Temozolomid Temozolomid är en peroral analog till DTIC som skiljer sig från DTIC genom att inte aktiveras metaboliskt i levern och passerar även blodhjärnbarriären. En randomiserad fas III-studie vid metastaserande malignt melanom ger samma totalöverlevnad för dakarbazin som för temozolomid. Temozolamid gav dock signifikant bättre progressionsfri överlevnad (262) och dessutom bättre livskvalitet (263). Temozolomid givet 5 dagar i rad (200 mg/m2 och dag) i fyraveckorsschema är lika effektivt som mer frekvent behandling (264). Rekommendation Behandling med Dacarbazin och Temozolamid ger procents respons med 3 6 månaders duration. Evidensnivå II Rekommendationsgrad C För en patient med generaliserat malignt melanom som inte är inkluderbar i behandlingsstudie är systemisk behandling med temozolomid i 5-dagarsschema ett vedertaget behandlingsalternativ. Evidensnivå II Rekommendationsgrad C I första hand bör dock behandling med BRAF-hämmare och ipilimumab övervägas (se nedan). 80

81 Övriga cytostatika Andra cytostatika, givna som enskilda läkemedel, som ger responser hos upp till 20 procent av patienterna är nitrosoureaföreningar, platinumpreparat, vincaalkaloider och taxaner (261). Toxiciteten för dessa preparat är dock något högre än för DTIC och temozolomid. Nab-paklitaxel i första linjen medförde signifikant bättre progressionsfri överlevnad än dakarbazin i en fas III-studie(265) Kombinationskemoterapi För patienter i gott allmäntillstånd och med uttalade symtom kan kombinationskemoterapi ibland ge en bättre palliation. Det finns ett stort antal randomiserade fas III-studier med kombinationskemoterapi, ibland i kombination med eller alternerande med immunoterapi (261, 266). I dessa studier har man inte kunnat visa någon överlevnadsvinst, men väl en ökad responsrat, dock till en kostnad av ökad toxicitet. Lämpligt läkemedel att lägga till dakarbazin eller temozolomid kan vara karboplatin AUC 6 eller cisplatin i fraktionerad behandling. Ett annat behandlingsalternativ kan vara karboplatin och paklitaxel (267) Andra linjens behandling Möjligheten för respons på andra linjens behandling med cytostatika är vanligtvis lägre än hos obehandlade patienter. Trots detta kan ytterligare cytostatikabehandling ibland övervägas hos patienter med gott allmäntillstånd. Rekommendation Till patienter i gott allmäntillstånd och med avancerad sjukdom i behov av symtomlindring kan kombinationskemoterapi och/eller andra linjens behandling övervägas. Evidensnivå III IV Rekommendationsgrad D Immunterapi Ospecifik immunterapi inkluderar behandling med interferoner och interleukiner. Den specifika immunterapin kan delas upp i aktiv och passiv terapi. Vaccinering räknas som aktiv terapi medan behandling med antikroppar och T-celler hör till passiv terapi. Den enda immunterapi som används utanför studie mot avancerad melanomsjukdom i Sverige idag är ipilimumab (se nedan) Interferon och interleukin Med alfa-interferon (IFN-α) kan man uppnå en objektiv remissionsfrekvens hos cirka 15 procent av patienterna (268). I en studie med högdosbehandling med interleukin 2 (IL-2) var den objektiva remissionsfrekvensen 16 procent, varav 6 procent kompletta remissioner. En hög andel av dessa visade sig vara långvariga 81

82 (269). Behandling med högdos-il2 är godkänt i USA sedan många år tillbaka. Den blygsamma antitumorala effekten i kombination med svåra biverkningar medfört att preparatet inte registrerats för behandling i Europa, med undantag av Danmark Immunreglerande läkemedel (ipilimumab) Ipilimumab är en human antikropp som stimulerar kroppens immunsvar genom att binda till cytotoxiskt lymfocytantigen 4 (CTLA-4) och hämma en negativ kontrollmekanism för cytotoxiska T-celler. Ipilipumumab stimulerar därför cytotoxiska T-celler. I en fas III-studie gavs ipilimumab (3 mg/kg var 3:e vecka) i andra linjen till patienter med gott allmäntillstånd. De patienter som fick ipilimumab levde i genomsnitt 3,5 månader längre än de som behandlades med peptidvaccin av glykoprotein100. Andelen objektiva responser var dock bara 10 procent i antikroppsarmen. För första gången någonsin sågs en signifikant överlevnadsfördel av systemisk behandling hos malignt melanom-patienter och signifikant fler av de patienter som fick ipilimumab levde efter två år (270). Resultaten från ytterligare en fas III-studie med ipilimumab (10 mg/kg var 3:e vecka) givet till patienter med generaliserat malignt melanom har redovisats. I denna studie gavs dakarbazin med eller utan ipilimumab i första linjen. Den grupp som fått antikroppsbehandling levde signifikant längre (11 månader jämfört med 9 månader) (271). Om låg dos ipilimumab är lika effektiv som hög dos undersöks i en fas III-studie ( Ipilimumab rekommenderas av NLT-gruppen för behandling i både första linjen (sedan mars 2014) som för andra linjen (sedan augusti 2012). Administration av medlen är i sig inte förenad med akuta risker, men den kan leda till immunrelaterade biverkningar som t.ex. hudutslag, kolit, hypofysit och hepatit. Dessa biverkningar gör att endast kliniker som har erfarenhet av denna typ av behandling bör använda ipilimumab. Om en patient visar tecken till denna typ av biverkningar är det viktigt att behandlande läkare omgående kontaktar en specialiserad klinik, eftersom de kan kräva snabb behandling med höga doser steroider. Rekommendation En patient med generaliserat kutant malignt melanom i gott allmäntillstånd (WHO 0 1) bör övervägas för primärbehandling med ipilimumab i palliativt syfte. Om patienten får annan behandling i första linjen bör han eller hon även inför andra linjens behandling övervägas för terapi med ipilimumab. Evidensnivå II Rekommendationsgrad B 82

83 Perorala signalhämmare BRAF-hämmare Upptäckten att aktiverande BRAF-mutationer är vanliga och ger en hyperaktivitet av en signalkedja i cellen och ökad celldelning i hudmelanom har lett till ett stort intresse av att undersöka effekterna av BRAF-inhibitorer (kinashämmare). En förutsättning för behandling är den BRAF-mutation (oftast V600E eller V600K), som finns hos cirka. 50 procent av alla hudmelanom. Hos yngre patienter är mutationen vanligare än hos äldre. BRAF-mutationer i akrala lentiginösa och mukosala melanom är ovanligare (159) och den vanligaste formen av ögonmelanom, uveala melanom, är inte muterad (272). I en fas II-studie (BRIM 2) av BRAF-hämmaren vemurafenib gav behandlingen objektiva responser hos över hälften av patienterna. I en följande fas III-studie (BRIM 3) jämfördes standardbehandling med dakarbazin med vemurafenib. 50 procent av de patienter som fick vemurafenib svarade med objektiv respons jämfört med 5 procent av de som fick dakarbazin. Såväl den progressionsfria som den totala överlevnaden var signifikant längre för vemurafenib- jämfört med dakarbazinbehandling (273). Vanliga biverkningar av vemurafenib-behandling är hudutslag, håravfall, muskelvärk och ljuskänslighet. Patienterna måste kontrolleras för ökad uppkomst av skivepitelcancer i huden. Vemurafenib godkändes för behandling i EU av EMA Efter förhandlingar mellan Sveriges Kommuner och Landsting och tillverkaren har ett rabatterat pris erbjudits vilket möjliggör att läkemedlet ges vid onkologiska kliniker. En annan B-RAF-hämmare (dabrafenib) har visat likvärdig effekt med vemurafenib med en progressionsfri överlevnad på 7 månader i en fas III-studie (274). Den godkändes av EMA Efter TLV:s bedömning rekommenderade NLT-gruppen läkemedlet för behandling som förstahandsval i april Till skillnad från vemurafenib är inte ljuskänsligheten vanlig biverkan. Däremot medför dabrafenib-behandling ofta feber vilket inte är fallet med vemurafenib. Rekommendation Hos patienter med generaliserat hudmelanom bör tumörer analyseras om förekomst av BRAF-V600-mutation. En patient med generaliserat malignt melanom som har BRAF-mutation bör om möjligt få behandling med dabrafenibi eller vemurafenib i palliativt syfte. Evidensnivå II Rekommendationsgrad B MEK-hämmare Resultaten från en nyligen avslutad studie (sista inklusion senvåren 2011) med MEK-hämmare (METRIC) visar att substansen (trametinib) förlänger såväl den 83

84 progressionsfria som totala överlevnaden signifikant jämfört med konventionell cytostatikabehandling (275). Läkemedlet är godkänt i USA sedan maj 2013 och i Europa sedan juli En annan MEK-hämmare som är föremål för kliniska studier är cobimetinib ( Möjliga framtida behandlingar Terapeutiska vacciner Malignt melanom är den cancerform för vilken flest vaccinstudier har rapporterats, men studierna rör i första hand adjuvant terapi (se adjuvantavsnittet, kapitel 9.4). Ett vaccin uppbyggt av allogena T-cellslinjer har registrerats i Kanada för patienter med avancerad sjukdom efter det att en fas III-studie visat bättre livskvalitet för de patienter som vaccinerades jämfört med den grupp som fick kemoterapi (276) Autologa T-celler Tumörreaktiva lymfocyter kan extraheras från metastaser och därefter mångfaldigas. Expansionsprocessen tar några veckor varefter cellerna infunderas tillbaka till patienten. Det har visat sig att sannolikheten för tumörrespons ökar om höga doser kemoterapi ges innan T-cellsinfusionen. Dessutom har intravenös behandling med cytokinen IL-2 i höga doser ingått i de flesta studieprotokoll. Objektiva responser på runt 50 procent har uppnåtts bland patienter i gott allmäntillstånd som varit refraktära för andra behandlingar (277, 278). Det går att ytterligare förbättra behandlingseffekten genom att lägga till helkroppsstråbehandling, men till priset av ökad toxicitet (279). Världen över pågår ett 20-tal studier med autologa T-celler, med totalt 800 patienter (280). Någon fas III-studie har ännu inte genomförts med detta resurskrävande koncept Immunstimulerande genterapi I en fas III-studie sågs en signifikant bättre responsduration för patienter som fick intratumorala injektioner med onkolytiskt virus (T-VEC) jämfört med den grupp som fick subkutana injektioner med cytokinen GM-CSF (281) Immunstimulerande antikroppar Studier pågår med antagonistiska antikroppar mot PD-1 (Programmed Death-1) och dess ligand PDL-1 (282). Den progressionsfria överlevnaden på anti-pd1- antikroppen MK-3475 var nästan 6 månader för såväl ipilimumab-naiva som ipilimumab-behandlade patienter i en studie på över 400 patienter (283) De studieresultat som hittills föreligger visar att PD1/PDL1-hämmarna medför ett större antal tidiga tumörresponser på kort sikt än ipilimumab. Detta gör att 84

85 kombinationsbehandling kan vara av värde trots att bägge antikropparna verkar på likartat sätt. Kombinationsbehandling med ipilimumab + anti-pd1-antikroppen nivolumab resulterade i en 2-årsöverlevnad på 75 procent samtidigt som över 50 procent av patienterna utvecklade en grad 3-4-biverkan(284)En randomiserad studie pågår av kombinationen ipilimumab + PD-1-hämmare jämfört med singelbehandling med antingen ipilimumab eller PD-1-hämmare (CheckMate). Konceptet ipilimumab i kombination med vemurafenib har visat sig vara för levertoxiskt (285) men studier pågår med ipilimumab + dabrafenib Pågående akademiska studier med specifik immunterapi i Sverige I Uppsala pågår (våren 2014) en fas I/II-studie i vilken patienter med generaliserat malignt melanom får immunterapi i sista linjen. Patienterna får fyra injektioner i en metastas med ett försvagat adenovirus. Detta virus fungerar som vektor för genen, kodande den kostimulatoriska molekylen CD40L. Förhoppningen är att denna immunstimulerande genterapi ska ge upphov till ett terapeutiskt systemiskt immunsvar. I Stockholm behandlas patienter med avancerat malignt melanom med autologa T-celler och dendritiska celler laddade med autologt tumörlysat och NYESO1 peptid (MAT02). Dessa två studier är öppna och rekryterar patienter från hela landet Kombinationsbehandlingar med BRAF- och MEK-hämmare Den progressionsfria överlevnaden förbättrades signifikant med kombinationen MEK-hämmare och BRAF-hämning i en fas II-studie. De objektiva responserna uppgick till 76 procent med kombinationsbehandlingen och vissa biverkningar var mindre uttalade i kombinationsgruppen, framför allt frekvensen av skivepiteltumörer i huden (286). En fas III-studie (COMBI-d-studien) i vilken patienter i första linjen behandlades med dabrafenib (BRAF-hämmare) + trametinib (MEK-hämmare) alternativt dabrafenib som singelbehandling är nyligen avslutad. I den grupp som fick kombinationsbehandling registrerades 67 procent objektiva responser, vilket var signifikant bättre jämfört med de som endast fick dabrafenib (287a). Ytterligare studier av kombinationsbehandlingar med målsökande läkemedel pågår och planeras Kirurgisk behandling vid lokoregionalt återfall Kirurgisk behandling lokalt och in-transit återfall Lokala återfall förekommer endast hos ett par procent av alla patienter med invasivt melanom. Frekvensen lokala återfall ökar med tjockleken på den primära tumören. Vid inventering av den svenska melanomdatabasen fann man 5 procent 85

86 lokala återfall hos patienter med en tumörtjocklek överstigande 2,0 mm (icke publicerade data). Man bör skilja på ett lokalt återfall som beror på att primärtumören inte exciderats radikalt och på de återfall som kommer trots adekvata marginaler vid utvidgad excision (287). De senare (satellitos/in-transit-metastaser) beror på lymfogen spridning med en betydande negativ inverkan på överlevnaden (160, 288, 289) Återfall i det primära ärrområdet efter inadekvat initial excision Dessa återfall beror ofta på kvarvarande tumör efter resektionen och klassas som stadium II-sjukdom (290). Återfall p.g.a. bristande radikalitet ska excideras radikalt. Det finns inga vetenskapliga studier om resektionsmarginaler i detta fall. De regler som gäller vid primärexcision bör användas. Portvaktskörtelbiopsi kan övervägas efter samma principer som för primärt melanom ( ) Återfall i det primära ärrområdet efter adekvat initial excision Dessa återfall är lymfogena återfall i resektionens randområde och kan betraktas som stadium III-sjukdom (290). Patienterna bör utredas för spridd sjukdom. Skillnaden mellan återfall beroende på bristande radikalitet vid kirurgi eller på lymfogen metastasering kan särskiljas histopatologiskt (287, 291). Återfallet ska excideras radikalt med fria marginaler. Det finns inga belägg för att vida marginaler har betydelse (290, 293). Portvaktskörtelbiopsi kan övervägas eftersom samtidig subklinisk körtelspridning är vanlig (294) Enstaka in-trasit-metastaser och satelliter Satellitmetastaser definieras som lymfogena metastaser inom en radie på 2 cm från det primära melanomet medan in-transit-metastaser är lymfogena metastaser mer än 2 cm från den primära tumören (295). Dessa båda entiteter har lika stor negativ inverkan på patientens prognos (296) och bör föranleda utredning för generell metastasering och regional körtelmetastasering med klinisk undersökning, PET- CT, CT eller MRI (290). Behandlingens mål är lokoregional kontroll av sjukdomen och excision med histopatologiskt fria marginaler är det bästa sättet att hantera enstaka återfall (291). Portvaktskörtelbiopsi kan övervägas (297) Multipla eller frekventa återfall med in-transit-metastaser och satelliter Dessa patienter ska utredas för regional körtelmetastasering och stadium IVsjukdom med klinisk undersökning, PET-CT, CT eller MRI. Återfallens lokalisation har betydelse för hur de ska hanteras Lokalisation till extremiteter Det finns solida vetenskapliga evidens för att standardbehandling vid lokalisation av metastaser till extremiteter bör vara isolerad hyperterm perfusion med 86

87 melphalan (ILP) (290, 291, 298). Behandlingen ger objektiv respons i cirka 90 procent, inkluderande kompletta remissioner i cirka 60 procent av fallen (299). Återfall efter tidigare ILP kan behandlas med ny ILP och förväntad respons är densamma som vid första perfusionen (291). Det har rått konsensus om att tillägg av TNF-α till Melphalan vid primär ILP inte ger högre respons eller längre behandlingssvar jämfört med enbart Melphalan. Dock finns evidens för att TNF ger högre respons vid perfusion vid utbredd lokal metastasering och behandling av återfall efter tidigare ILP(291) En prospektiv randomiserad studie genomförd av den Svenska Melanomstudiegruppen har visat en förlängd återfallsfri överlevnad om sådan behandling gavs i tillägg till excision av återfallet (300). ILP har låg komplikationsfrekvens om den utförs vid centra som specialiserats på behandlingen och regelbundet utför den (291, 301). I Sverige är denna behandling centraliserad till Sahlgrenska sjukhuset i Göteborg. Regional hyperterm perfusion ger god palliation i form av lokal sjukdomskontroll men förlänger inte överlevnaden vid återfall av extremitetsmelanom (291). Profylaktisk hyperterm perfusion vid högriskmelanom har i en randomiserad studie inte visat någon effekt på sjukdomsförloppet (302). Det finns således inga indikationer för denna åtgärd. Isolerad hyperterm extremitetsinfusion av Melphalan (ILI) är ett annat och enklare sätt att ge regional cytostatikabehandling. Inga randomiserade studier har jämfört ILI med ILP men ett center som använt båda metoderna har publicerat två jämförande studier som visar signifikant lägre objektiv respons jämfört med ILP (303, 304). Kompletta remissionsfrekvensen var 30 procent. En stor studie visar också på högre regional toxicitet för ILI jämfört med ILP (305) Lokalisation till huvud, hals och bål Behandlingen av utbredd och snabbt progredierande in-transit-återfall utanför extremiteterna är svår och måste individualiseras och diskuteras multidisciplinärt på en tumörkonferens. Man är hänvisad till systemisk kemoterapi (291) kombinerad med lokala åtgärder som kirurgisk excision, cryoterapi, CO2-laser, intralesionella injektioner av droger, elektrokemoterapi och strålning (298). Det finns ingen vetenskaplig evidens för att någon av de lokala metoderna skulle vara likvärdiga med eller överlägsna kirurgisk excision där sådan är möjlig (291) Regionala lymfkörtelmetataser kirurgisk behandling Patienter som tidigare opererats för malignt melanom ska alltid misstänkas ha körtelmetastaser om en patologiskt förstorad körtel upptäcks vid ett kontrollbesök. Utredning bör i första hand ske med finnålsbiopsi för att bekräfta diagnosen. Om detta inte ger diagnos bör man göra ultraljudsledd mellannålsbiopsi. Skulle man trots dessa åtgärder inte ha nått diagnos men ändå misstänka metastas kan man göra kirurgisk biopsi, men då måste snittföringen vara sådan att den inte påverkar möjligheterna till radikal utrymning av körtelstationen en bloc (291, 298). Biopsi tycks öka risken för nya återfall i operationsområdet (306) och bör således undvikas. 87

88 Den involverade stationen ska opereras med radikal körtelutrymning efter utredning av metastasutbredning (290, 298). Om patienten tidigare har opererats med radikal körtelutrymning bör återfallet om möjligt excideras radikalt (290, 291) För teknik se kapitel 9.3 Kirurgisk behandling terapeutisk körtelutrymning. Evidens och rekommendationer Lokalt återfall efter icke radikal primäroperation bör reseceras enligt riktlinjerna för primärt melanom. Evidensnivå IV Rekomendationsgrad C Lokalt återfall efter primäroperation med adekvata excisionsmarginaler bör opereras med histopatologiskt fria marginaler. Evidensnivå IV Rekommendationsgrad C Kirurgi efter lokalt återfall kan kombineras med portvaktskörtelbiopsi. Evidensnivå IV Rekommendationsgrad D Enstaka in-transit-metastaser eller satellit-metastaser bör excideras med histopatologiskt fria marginaler. Evidensnivå IV Rekommendationsgrad C Återfall med multipla eller snabbt växande in-transitmetastaser på extremitet bör i första hand behandlas med isolerad hyperterm perfusion. Evidensnivå II Rekommendationsgrad A Isolerad hyperterm perfusion ger förlängt sjukdomsfritt intervall men inte förlängd överlevnad. Evidensnivå II Rekommendationsgrad A Adjuvant isolerad hyperterm perfusion bör inte ges till operabelt högriskmelanom. Evidensnivå II Rekommendation Grad A Multipla in-transit-metastaser och satelliter på bål och huvud halsområdet kan behandlas med systemisk kemoterapi. Evidensnivå II Rekommendationsgrad C Multipla in-transit-metastaser och satelliter kan förutom med kirurgi behandlas med en rad lokala terapier. Evidensnivå IV Rekommendationsgrad D Patienter med regionala lymfkörtelmetastaser bör erbjudas radikal utrymning av den drabbade stationen efter utredning av tumörutbredning. Evidensnivå IV Rekommendationsgrad C 88

89 11.4 Kirurgi vid stadium IV-sjukdom När det gäller kirurgi vid stadium IV-sjukdom finns patientserier publicerade som ger visst stöd för att kirurgi vid resekabel sjukdom kan ge förlängd överlevnad (290, 291, ). Detta gäller patienter med enstaka metastaser till hud, subcutan vävnad, lymfkörtlar, lungor, binjurar, lever, gastrointestinala kanalen och hjärnan. Efter radikal kirurgi av en stadium IV-metastas är prognosen avhängig ursprungstumörens Breslow-tjocklek, antal metastaser och det sjukdomsfria intervallet före stadium IV-sjukdom (310, 311). Det finns inget stöd för att tumörreducerande icke radikal metastaskirurgi påverkar överlevnaden för patienter med stadium IV-sjukdom. Det kan dock finnas skäl att använda kirurgi för lokal kontroll (312). Evidens och rekommendation: Patienter med resekabla singelmetastaser bör erbjudas radikal kirurgi. Evidensnivå IV Rekommendationsgrad C 89

90 12. PSYKOSOCIALA ASPEKTER OCH REHABILITERING 12.1 Psykosociala aspekter vid malignt melanom Att få diagnosen malignt hudmelanom innebär, förutom de fysiska ingreppen, även praktiska, känslomässiga och sociala utmaningar. Dessa innefattar den existentiella oron som de flesta med en livshotande sjukdom ställs inför, smärta och obehag i samband med behandlingen och förändrad kroppsuppfattning som ett resultat av den kirurgiska behandlingen. Stora, djupa ärr som inte motsvarar patientens förväntningar kan upplevas som särskilt stressande (313). De flesta studierna inom området visar att den största andelen patienter på sikt anpassar sig till sjukdomen, även om oro och ångest i samband med diagnosen är relativt vanlig. En australiensisk studie visade dock att patienternas psykosociala behov är stora och att de ofta inte uppmärksammas av sjukvården (314). Framför allt gällde detta behovet av information om sjukdom och behandling Effekter av psykosociala interventioner för patienter med malignt melanom Det finns få studier som utforskar om psykosociala interventioner minskar psykosociala problem hos patienter med malignt melanom. Fem randomiserade kontrollerade studier har utvärderat psykosociala interventioner, varav två av hög kvalitet och tre av medelhög kvalitet. Fawzy och medarbetare genomförde den första randomiserade interventionsstudien för patienter med melanom i stadium I och II (315, 316). De har rapporterat om 6-månadersuppföljningen av coping och immunologiska variabler, samt 6- och 10-årsuppföljningar av överlevnad (317, 318). Av 92 patienter inkluderades 80 och randomiserades till standardbehandling eller till ett sex veckor långt gruppinterventionsprogram. Detta omfattade utbildning om hälsa, stresshantering, sjukdomsrelaterade problemlösningsmetoder och psykologiskt stöd. Totalt utvärderades 38 i interventionsgruppen och 28 i kontrollgruppen. Man använde tillförlitliga utvärderingsmetoder. Direkt efter interventionen rapporterade patienterna i interventionsgruppen att de kände sig piggare och att de i högre utsträckning använde sig av aktiv coping. Vid 6-månadersuppföljningen var patienterna i interventionsgruppen mindre deprimerade, hade mindre fatigue, var mindre förvirrade, var vid bättre humör och fortfarande piggare. 90

91 I en amerikansk studie inkluderades 61 patienter i stadium I eller II till standardbehandling eller till en intervention som bestod av en utbildningsmanual och tre timmars individuell undervisning ledd av en sjuksköterska (312). Patienterna erbjöds antingen interventionen eller att delta i kontrollgruppen. Patienterna i interventionsgruppen hade mer psykologisk stress vid inklusion än patienterna i kontrollgruppen. Efter tre månader rapporterade patienterna i interventionsgruppen lägre nivåer av känslomässiga problem och fatigue. Sammanfattningsvis var effekten mindre i denna studie än i den tidigare studien av samma grupp (se ovan). I en studie som replikerade Fawzys studie (se punkt 1 ovan) randomiserades 262 patienter (319). Vid 6-månadersuppföljningen rapporterade interventionsgruppen att de känslomässiga problemen hade minskat i högre utsträckning än i kontrollgruppen, framför allt beroende på att patienterna i kontrollgruppen hade mindre fatigue och var piggare. Interventionen hade störst effekt för dem som känslomässigt mådde sämre vid inklusionen. Vid 1-årsuppföljningen fann man dock ingen skillnad mellan grupperna. I en liten randomiserad studie testades en intervention med kognitiv beteendeterapi (KBT) för patienter som befann sig i olika stadier av malignt melanom och som hade känslomässiga problem (320). Syftet var att utvärdera kostnadseffektiviteten med interventionen jämfört med standardbehandling. Trots att endast 38 patienter deltog i studien rapporterade patienterna i interventionsgruppen en signifikant minskning av känslomässiga problem tre månader efter interventionen. Interventionen visade sig vara kostnadseffektiv. I ytterligare en liten studie av KBT inkluderades 48 patienter (321, 322). I denna studie fann man vid 2-månadersmätningen lägre grad av ångest och högre grad av allmän hälsa i interventionsgruppen. Denna effekt kvarstod vid 6-månadersmätningen. Sammanfattningsvis visar samtliga fem studier att psykologiska interventioner kan minska psykosociala problem för melanompatienter, som t.ex. ångest, stress och emotionella problem. Detta stöds också av två kvalitativa studier (322, 323). 91

92 Utbildningsinterventioner En randomiserad och en icke-randomiserad kontrollerad studie har utvärderat utbildningsinterventioner. I en svensk studie randomiserades 149 patienter med malignt melanom i stadium I till ett informationsprogram före eller efter det första läkarbesöket på onkologkliniken (324, 325). Programmet utvärderades avseende patienternas kunskaper om malignt melanom, ångest, depression, sömn samt tillfredsställelse med informationen före det första läkarbesöket och efter sex månader. Vid 6-månadersmätningen mättes även tillfredsställelsen med informationsprogrammet. Vid den första mätningen hade patienterna i interventionsgruppen signifikant större kunskaper och var mer nöjda med informationen. En mindre andel önskade mer information än patienterna i den grupp som fick information senare. Vid 6-månadersmätningen var patienterna mycket nöjda med informationsprogrammet och kunskaperna hade ökat även i den andra gruppen. Man fann inga effekter på de psykologiska variablerna. En studie av effekterna av en utbildningsvideo om melanom inkluderade 217 patienter som sekventiellt delades in i en kontrollgrupp och en interventionsgrupp (326). Interventionsgruppen hade vid utvärderingen förbättrats mer avseende kunskaper jämfört med kontrollgruppen, men ångest och stress minskade mer i kontrollgruppen. Det är dock svårt att dra slutsatser av denna studie givet den tveksamma designen. Rekommendationer Patienter med malignt melanom bör erbjudas strukturerade psykosociala interventioner såsom kognitiv beteendeterapi i grupp och utbildningsprogram om sjukdomen. Det finns ingen evidens för psykosociala effekter av stödgrupper för patienter med malignt melanom. Evidensnivå II Rekommendationsgrad B Samband mellan patienters livskvalitet, psykosociala karakteristika och prognos I en översikt gick man igenom samtliga publikationer under åren 1982 till 2008 som tog upp livskvalitet som prognostisk faktor vid cancer (327). Tidiga studier visade inga samband mellan överlevnad och psykosociala faktorer hos melanompatienter (328, 329). Senare studier har dock antytt ett samband mellan livskvalitet och överlevnad. I en studie av 152 patienter med metastaserande malignt melanom fann man att låg generell livskvalitet, dåligt humör och dålig aptit var prediktorer för kortare överlevnad(330). En italiensk studie av 140 patienter med metastaserande malignt melanom visade att låga nivåer av generell livskvalitet och physical symptom distress var oberoende prediktiva variabler för kortare överlevnad (331). Sambanden mellan livskvalitetsvariabler och överlevnad studerades i en metaanalys av livskvalitetsstudier omfattande en rad cancerdiagnoser i samband med kliniska prövningar inom EORTC (332). Analysen omfattade studier av patienter med malignt melanom. Metaanalysen visade att dålig fysisk funktion, 92

93 smärta och aptitlöshet gav prognostisk information oberoende av andra prognostiska variabler. Flera prospektiva kohortstudier har utvärderat sambandet mellan psykosociala karakteristika och prognos. Studierna varierade med avseende på uppföljningstid, vilka psykosociala variabler som mättes och vilka confounders som man kontrollerade för vid analysen. I två studier av patienter med melanom i tidigt stadium fann man inga samband mellan psykosociala variabler och prognos. I en svensk studie med lång uppföljningstid ingick 437 patienter (333). Dessa hade besvarat ett frågeformulär om ångest och depression vid det första läkarbesöket på onkologiska kliniken. Studien visade inga samband mellan ångest eller depression och återfall i malignt melanom. I en amerikansk studie av 60 patienter fann man inga samband mellan tid till återfall och stabila personlighetsdrag, såsom extroversion och neuroticism (334). Tre av studierna rapporterade svaga samband. I en studie av 61 patienter med malignt melanom mättes en rad psykosociala faktorer vid inklusion (329). Vissa svaga samband upptäcktes mellan tid till återfall och de psykosociala faktorerna, men resultaten var inkonsistenta. Därför drog författarna slutsatsen att det inte finns något stöd för att psykosociala faktorer spelar roll för tid till återfall. Högre nivåer av psykologisk stress och användning av aktiva copingstrategier var associerade till bättre prognos vid 6-årsuppföljningen av en av interventionsstudierna som beskrivs ovan (interventionsstudie 1) (315). En svensk studie av 64 patienter med malignt melanom, stadium I, visade skillnader i ångest vid det första besöket på onkologiska kliniken mellan de med tunna (< 0,8 mm) och tjockare ( 0,8 mm) melanom, med en högre nivå av ångest hos dem med tunna melanom (315, 335). Tolkningen av detta fynd är att patienter som oroar sig söker läkare tidigare för misstänkta hudförändringar. Tre studier visade på ett starkare samband mellan psykosociala faktorer och prognos. I en studie följdes 426 patienter med tunna melanom (< 0,7 mm) i sex år (336). En rad psykologiska variabler mättes vid diagnos. I en analys, där hänsyn togs till övriga prognostiska variabler, fann man att de som vid diagnos hade mindre undvikande tankar och var mer oroliga för sin sjukdom levde längre. I en finsk studie följdes 59 patienter i stadium I under 20 år med avseende på överlevnad (337). Tre månader efter diagnos intervjuades de och fyllde i frågeformulär om coping, socialt stöd, aggression och livskvalitet. Man fann att en copingstil som innebar förnekande och flykt var en skyddande faktor för död i melanom. I en studie följdes 125 patienter med metastaserande malignt melanom under sex år (338). Den visade, efter kontroll för andra prognostiska faktorer, ett samband mellan längre överlevnad och att uppfatta behandlingen som botande, att minimera sjukdomens betydelse, att vara lite mer aggressiv, att vara gift och att ha bättre livskvalitet. Sammanfattningsvis finns inkonklusiva evidens för psykosociala faktorers betydelse för överlevnad vid malignt melanom. Mer entydiga data finns för 93

94 malignt melanom gällande livskvalitetsvariablerna fysisk funktion, smärta och aptit. Rekommendation Patienter som funderar över sambanden mellan psykosociala faktorer och överlevnad i melanom bör informeras om att det inte finns bevis för ett sådant samband. I sjukvården bör patienter med låg fysisk funktion, smärta och dålig aptit uppmärksammas och erbjudas adekvata åtgärder. Evidensnivå IV Rekommendationsgrad C Psykosociala interventioners effekter på prognos för patienter med malignt melanom Två studier har utforskat betydelsen av psykosociala interventioner för prognosen i malignt melanom ( , 339). Den första studien (interventionsstudie 1), med 68 utvärderingsbara patienter, visade att signifikant fler patienter i kontrollgruppen hade avlidit jämfört med interventionsgruppen vid 6-årsuppföljningen (317). Vid 10-årsuppföljningen hade denna effekt avtagit och författarna drog slutsatsen att man inte ville rekommendera psykologiska interventioner som ett sätt att minska dödligheten i malignt melanom (318). I en studie som replikerade den första inkluderades 258 patienter (319). Patienterna följdes i upp till fem år efter interventionen, men man fann inga effekter av denna på dödligheten i malignt melanom (339). Rekommendation Psykosociala interventioner bör inte ha som syfte att förlänga överlevnaden i malignt melanom. Evidensnivå III Rekommendationsgrad C Mer information om rehabilitering finns i region syds regionala vårdprogram Psykosocial onkologi och cancerrehabilitering Under 2013 beräknas också det nationella vårdprogrammet för cancerrehabilitering bli färdigställt Melanom lymfödem Lymfödem delas in i primära och sekundära, där de primära orsakas av en medfödd svaghet i lymfsystemet. De sekundära uppkommer när lymfsystemet skadats genom någon sjukdom eller trauma. Traumat för patienter med melanom kan orsakas både av den kirurgiska behandlingen och av strålbehandling, och kombinationen av båda ökar risken betydligt (340). I en studie från Australien var förekomsten av lymfödem hos melanompatienter efter axillutrymning 10 procent hos dem som enbart genomgick operation, medan kombinationen med 94

95 strålbehandling ökade förekomsten till 53 procent (341). Efter körtelutrymning i ljumsken var förekomsten av lymfödem 24 procent efter operation för positiv portvaktskörtel och 41 procent efter operation för klinisk metastas (342). Eftersom det är svårt att förebygga lymfödem är tidig diagnos viktig för att om möjligt börja behandla svullnaden innan den omvandlats till fett och bindväv. Tidiga symtom är spänningskänsla i området, palpabel förändring av den subkutana vävnaden och volymökning som ändras vid högläge. Sena symtom som kan bli kroniska är hård vävnad med fibros eller mjuk konsistens vid fettvävnad, glansig och spänd hud, obetydlig skillnad i volym vid högläge och positivt Stemmers tecken vid benödem (man kan inte lyfta huden i ett tunt veck vid tåbas II eller III) (340). Anamnesen vid lymfödem omfattar debut, förlopp, tyngdkänsla och eventuell förekomst av rosfeber. Huden undersöks och pitting test utförs om ödemet är relativt nytillkommet. Man trycker hårt mot det svullna området med ett finger i 60 sekunder. Bildas en tydlig grop i huden är det ett pittingödem, om det inte bildas någon grop så består svullnaden av fett eller fibros. Volym- eller omkretsmätning av båda extremiteterna görs och jämförs. BMI registreras och följs över tid för att utesluta övervikt som orsak. I några fall (10 procent) orsakas lymfödemet av lokalt återfall av sjukdomen vilket ska beaktas vid utredningen. Lymfödem i övre och nedre extremiteter behandlas fysikaliskt med en kompressionsstrumpa (arm, hand, knä eller lår), aktiva muskelkontraktioner (pumpövningar, rask gång, cykling, etc.) och högläge vid vila. Kompressionsstrumpa provas ut av specialutbildad person. Strumporna ger tillräcklig kompression under en begränsad period vilket innebär att de behöver mätas om och justeras kontinuerligt. Behandlingen kan kombineras med manuellt lymfdränage som är en speciell massageteknik, men det finns begränsat vetenskapligt underlag för denna behandling (343). Evidens och rekommendationer Behandling med kompressionsstrumpa, eventuellt kombinerad med manuellt lymfdränage, kan vara av värde. Evidensnivå III Rekommendationsgrad C Om svullnaden består av fett kan operation med fettsugning vara aktuell. Överskottet av hypertrofierad subkutan fettvävnad tas bort och området behandlas sen med kompressionsstrumpa. Patientinformationen ska inkludera vikten av kompression och högläge och anpassat måttligt muskelarbete, alltså att den som är vältränad klarar högre belastning än den som är otränad. Även hudvård och risken för att utveckla rosfeber ska ingå i informationen. Svenska Ödemförbundet (SÖF) är en patientförening som ger ut tidningen Lymfan fyra gånger per år. 95

96 Sammanfattning Att operera bort lymfkörtlar i armhåla och ljumske kan ge upphov till lymfödem. Risken för lymfödem ökar om patienten har en känd metastas och om operation kombineras med strålbehandling. Tidig upptäckt och behandling är viktig för det fortsatta förloppet. Patientinformationen ska därför fokusera på hur man upptäcker tidiga symtom Praktiska råd Efter operation eller strålbehandling av regionala lymfkörtlar ska patienten informeras om risken för lymfödem och dess tidiga symtom. Tidig behandling i form kompressionsstrumpa, information och träningsråd rekommenderas. 96

97 13. PALLIATIV VÅRD Majoriteten av alla patienter som behandlas för malignt hudmelanom blir botade med lokal kirurgi. En mindre andel patienter får dock återfall och kan utveckla en spridd tumörsjukdom. Sjukdomen drabbar ofta människor som befinner sig mitt i livet och även yngre insjuknar och kan avlida i sjukdomen. Familjer med små barn kan drabbas vilket kan ställa särskilda krav på vården. När melanomsjukdomen är generaliserad brukar man säga att sjukdomen har övergått i en kronisk fas. Man kan leva med kronisk melanomsjukdom under lång tid, men sjukdomen kan också ha ett mycket hastigt förlopp och snabbt leda till döden. Under sjukdomens olika faser påverkas livet på många olika sätt både för patienten och för de närstående. Onkologisk behandling i den kroniska fasen med cytostatika, strålbehandling eller annan onkologisk behandling (se kapitel 11) syftar till att fördröja sjukdomsutvecklingen samt att förhindra eller lindra symtom och funktionsnedsättning som orsakas av sjukdomen. Kirurgisk behandling kan ibland behöva utföras i symtomlindrande syfte. Det är bara läkare som kan bedöma när målsättningen med vården ska ändras (brytpunktsbedömning), från livsförlängande medicinsk behandling till palliativ vård i livets slutskede. Fokus i den palliativa vården koncentreras till att bibehålla livskvaliteten och lindra symtomen. Detta är ett svårt etiskt dilemma där det är avgörande att läkaren har kunskaper om den etiska värdegrunden, kliniska kunskaper, kunskaper i palliativ medicin och gott omdöme. Palliativ vård definieras enligt Socialstyrelsen som hälso- och sjukvård i syfte att lindra lidande och främja livskvaliteten för patienter med progressiv, obotlig sjukdom eller skada och som innebär beaktande av fysiska, psykiska, sociala och existentiella behov samt organiserat stöd till närstående (344). Den palliativa vårdens värdegrund kan sammanfattas i fyra ledord: närhet, helhet, kunskap och empati (345). Döendet betraktas som en normal process och den palliativa vården syftar till att uppnå bästa möjliga livskvalitet vid livets slut och varken påskynda eller uppskjuta döden (345, 346). Cancercentrum har nyligen sammanställt och definierat begrepp och termer i palliativ vård och publicerats dem i ett nationellt vårdprogram (345). De viktigaste uppgifterna för vårdpersonal vid vård av svårt sjuka och döende människor är att främja välbefinnandet och ge god symtomlindring. Praktiska råd om åtgärder är nyligen sammanställda och dokumenterade (345, 347). Liverpool Care Pathway (LPC) är ett sätt att kvalitetssäkra vården som används på ett hundratal enheter i Sverige och i ett 20-tal andra länder. Uppföljning av vårdens resultat och kvalitet kan sedan ske med hjälp av Svenska palliativregistret (348). När en patient avlidit till följd av malignt melanom bör vården i livets slutskede registreras i detta register Evidensbaserade riktlinjer för handläggning av patienter med malignt melanom har utarbetats i Australien och Nya Zeeland och palliativ vård vid melanomsjukdom har utvärderats och evidensgraderats (349). Sammanfattningsvis föreligger gott vetenskapligt underlag för rekommendationen att specialister i palliativ medicin bör inkluderas i ett multidisciplinärt team i vården av 97

98 melanompatienter för hjälp med symptomkontroll, för stöd av patienten och närstående, för att vid behov koordinera vården mellan olika vårdenheter och för att bidra till att klargöra målsättningen med vården. Det föreligger även gott vetenskapligt underlag för att rekommendera att melanompatienter och närstående med komplexa behov, såväl kroppsliga som psykosociala och existentiella, ska erbjudas remiss till ett specialiserat palliativt team i alla stadier av melanomsjukdomen. Evidens och rekommendationer Specialister i palliativ medicin bör inkluderas i ett multidisciplinärt team i vården av melanompatienter och närstående. Evidensnivå I Specialister i palliativ vård kan stödja svårt sjuka patienter och deras närstående genom att förbättra symtomkontroll, minska ångest och att skapa förutsättningar för vård där patient och närstående önskar. Evidensnivå I Rekommendation Specialister i palliativ medicin bör inkluderas i ett multidisciplinärt team i vården av melanompatienter för att förbättra symtomkontroll, ge stöd till patienter och deras närstående, vid behov koordinera vården av melanompatienter mellan olika vårdgivare samt tydliggöra målet med vården. Melanompatienter och närstående med komplexa behov bör erbjudas remiss till ett specialiserat palliativt team i alla stadier av melanomsjukdomen. Rekommendationsgrad A 98

99 14. KVALITETSINDIKATORER Det nationella kvalitetsregistret för maligna melanom registrerar sju av de tio övergripande indikatorerna för cancer som Socialstyrelsen och SKL rekommenderat. Styrgruppen har valt att inte registrera tre indikatorer (smärta, smärtlindring, bruk av opiater) som framför allt omfattar palliativ vård och som berörs i dess vårdprogram. Kvalitetsregistret finns i sin helhet på Socialstyrelsens webbaplats: I kvalitetsregistret finns: 5- och 10-årsöverlevnad för melanom på nationell nivå, regional nivå och länsnivå. Multidisciplinär bedömning: registreras från Täckningsgrad: finns sedan registerstart Tid från remissutfärdande till första besök på specialistmottagning är inte tillämplig för melanom. Behandlingarna består ofta av begränsade och okomplicerade ingrepp och är därför decentraliserade. Ingreppen sker i primär- eller privatvård (44 %), hudläkare (24 %) och kirurg (32 %). Styrgruppen för registret har valt att registrera när och var primärkirurgi ( = diagnostisk excision) sker. Registrering görs också om när och var kompletterande kirurgi (= utvidgad excision) görs om det är nödvändigt. Tid från diagnostisk åtgärd till besked om cancern: I kvalitetsregistret noteras datum för provtagning, provsvar samt när och på vilket sätt information getts. Tid från behandlingsbeslut till terapeutisk åtgärd vid nyupptäckt cancer vid melanom efter körtelutrymning: I kvalitetsregistret noteras tider för primär och utvidgad kirurgi, för portvaktskörtelbiopsi och för terapeutisk körtelutrymning. Tillgång till kontaktsjuksköterska eller motsvarande med tydligt definierat uppdrag och koordinerande funktion: detta registreras från och med Melanomspecifika indikatorer: andel av tunna melanom (< 1,0 mm) som antas avspegla kunskapsläge hos patienter och sjukvården och även tillgängligheten andelen patienter som genomgår rekommenderad portvaktskörtelbiopsi behandlas i kommande rapport från kvalitetsregistret. Smärtskala, om smärtlindring och bruk av opoider: rekommenderas i palliativregistret men styrgruppen har medvetet valt att inte dubbelregistrera indikatorerna. 99

100 15. KVALITETSREGISTER Det nationella kvalitetsregistret för hudmelanom är ett verktyg för att följa prevention, diagnostik, behandling och överlevnad. Det är populationsbaserat och internationellt unikt. Registret startade 2003 då prospektiva data från landets regioner samlades in och sammanställdes. Den första nationella sammanställningen för åren är publicerad i Cancer (11). Registret leds av en multidisciplinär styrgrupp utsedd av SMSG tillsammans med en registergrupp från landets onkologiska centrum, nuvarande Regionala cancercentrum RCC. Den genomsnittliga täckningsgraden för registret har genomgående varit hög. År 2008 var den 98 procent. Registrets viktigaste process- och resultatmått är incidens, ledtider för provtagning, diagnos och kirurgisk behandling, uppgift om var patienten söker, melanomlokalisation, stadium, prognostiska faktorer (tjocklek, ulceration, mitoser, regionala lymfkörtelmetastaser) och överlevnad. Det har gjorts flera nationella och regionala sammanställningar och rapporter utifrån registret. Den senaste gjordes Sammanställningen gjorde länsvisa jämförelser och lanserade kvalitetsindikator. Sammanställningarna finns på samt på övriga regionala cancercentrums webbplatser. Material från 2009 har använts i Socialstyrelsens öppna jämförelser om cancer I en kommande rapport för kommer fokus att ligga på portvaktskörtelkirurgi och i en rapport om på analys av ledtider. Sydöstra regionen har gjort länsvisa jämförelser om överlevnad och även om ledtider vilket medfört att förbättringar införs i Östergötlands län. Förhoppningen är att likartade analyser kan göras på nationell nivå och att de goda exemplen kan föras vidare. Genom att använda INCA-plattformen är registret direkt tillgängligt för on-line-analys och lokalt, regionalt och nationellt förbättringsarbete. Det pågår ett arbete med förbättrad återrapportering på nationell nivå. Befintliga data för åren , registrerade fall, kommer att föras över till och vara tillgänglig i INCA-registret. Det finns önskemål från SKL om patientrelaterade registreringar (PROM). Under 2013 kommer ett pilotprojekt om PROM att utföras inom två RCC som kanske kan komplettera melanomregistret. Uppgifter om registret och styrgruppen samt rapporter återfinns på 100

101 16. REFERENSER 1. Melanomföreningen Garbe C, Peris K, Hauschild A, Saiag P, Middleton M, Spatz A, et al. Diagnosis and treatment of melanoma: European consensus-based interdisciplinary guideline. Eur J Cancer Jan;46(2): PubMed PMID: Epub 2009/12/05. eng. 3. Bichakjian CK, Halpern AC, Johnson TM, Foote Hood A, Grichnik JM, Swetter SM, et al. Guidelines of care for the management of primary cutaneous melanoma. American Academy of Dermatology. J Am Acad Dermatol Nov;65(5): PubMed PMID: Epub 2011/08/27. eng. 4. Cancerorganistation. ines-managementofmelanoma.pdf 5. Marsden. Resived UK guidelines for the management of cutaneos melanoma J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2010;63(9): Globocan NORDCAN Pukkala E. Small-area based map animations of cancer incidence in the Nordic countries, Nordic Cancer Union Cancermaps Lindholm. Increase in Swedish Melanoma Incidence of patients older than 55 years; Poster at the 7th World Congress on Melanoma, Vienna, Austria, May Lindholm C, Andersson R, Dufmats M, Hansson J, Ingvar C, Moller T, et al. Invasive cutaneous malignant melanoma in Sweden, A prospective, population-based study of survival and prognostic factors. Cancer Nov 1;101(9): PubMed PMID: Epub 2004/09/17. eng. 12. Lyth J, Hansson J, Ingvar C, Mansson-Brahme E, Naredi P, Stierner U, et al. Prognostic subclassifications of T1 cutaneous melanomas based on ulceration, tumour thickness and Clark's level of invasion: results of a population-based study from the Swedish Melanoma Register. The British journal of dermatology Apr;168(4): PubMed PMID: Gandini S, Sera F, Cattaruzza MS, Pasquini P, Abeni D, Boyle P, et al. Meta-analysis of risk factors for cutaneous melanoma: I. Common and atypical naevi. Eur J Cancer Jan;41(1): PubMed PMID: Epub 2004/12/25. eng. 14. Emeny J, Hansson J, Toftgard R, Segerback D. Meeting report of the conference on UV-Radiation-Induced Disease--Roles of UVA and UVB. J Invest Dermatol Aug;128(8): PubMed PMID: Epub 2008/07/16. eng. 15. Hussussian CJ, Struewing JP, Goldstein AM, Higgins PA, Ally DS, Sheahan MD, et al. Germline p16 mutations in familial melanoma. Nat Genet Sep;8(1): PubMed PMID: Epub 1994/09/01. eng. 101

102 16. Kamb A, Shattuck-Eidens D, Eeles R, Liu Q, Gruis NA, Ding W, et al. Analysis of the p16 gene (CDKN2) as a candidate for the chromosome 9p melanoma susceptibility locus. Nat Genet Sep;8(1):23-6. PubMed PMID: Epub 1994/09/01. eng. 17. Bishop DT, Demenais F, Goldstein AM, Bergman W, Bishop JN, Bressacde Paillerets B, et al. Geographical variation in the penetrance of CDKN2A mutations for melanoma. J Natl Cancer Inst Jun 19;94(12): PubMed PMID: Epub 2002/06/20. eng. 18. Borg A, Johannsson U, Johannsson O, Hakansson S, Westerdahl J, Masback A, et al. Novel germline p16 mutation in familial malignant melanoma in southern Sweden. Cancer Res Jun 1;56(11): PubMed PMID: Epub 1996/06/01. eng. 19. Platz A, Hansson J, Mansson-Brahme E, Lagerlof B, Linder S, Lundqvist E, et al. Screening of germline mutations in the CDKN2A and CDKN2B genes in Swedish families with hereditary cutaneous melanoma. J Natl Cancer Inst May 21;89(10): PubMed PMID: Epub 1997/05/21. eng. 20. Borg A, Sandberg T, Nilsson K, Johannsson O, Klinker M, Masback A, et al. High frequency of multiple melanomas and breast and pancreas carcinomas in CDKN2A mutation-positive melanoma families. J Natl Cancer Inst Aug 2;92(15): PubMed PMID: Epub 2000/08/03. eng. 21. Zuo L, Weger J, Yang Q, Goldstein AM, Tucker MA, Walker GJ, et al. Germline mutations in the p16ink4a binding domain of CDK4 in familial melanoma. Nat Genet Jan;12(1):97-9. PubMed PMID: Epub 1996/01/01. eng. 22. Molven A, Grimstvedt MB, Steine SJ, Harland M, Avril MF, Hayward NK, et al. A large Norwegian family with inherited malignant melanoma, multiple atypical nevi, and CDK4 mutation. Genes Chromosomes Cancer Sep;44(1):10-8. PubMed PMID: Epub 2005/05/10. eng. 23. Höiom V. In press Njauw CN, Kim I, Piris A, Gabree M, Taylor M, Lane AM, et al. Germline BAP1 inactivation is preferentially associated with metastatic ocular melanoma and cutaneous-ocular melanoma families. PLoS One. 2012;7(4):e PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: Epub 2012/05/01. eng. 25. Yokoyama S, Woods SL, Boyle GM, Aoude LG, MacGregor S, Zismann V, et al. A novel recurrent mutation in MITF predisposes to familial and sporadic melanoma. Nature Dec 1;480(7375): PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: Epub 2011/11/15. eng. 26. Bertolotto C, Lesueur F, Giuliano S, Strub T, de Lichy M, Bille K, et al. A SUMOylation-defective MITF germline mutation predisposes to melanoma and renal carcinoma. Nature Dec 1;480(7375):94-8. PubMed PMID: Epub 2011/10/21. eng. 27. Palmer JS, Duffy DL, Box NF, Aitken JF, O'Gorman LE, Green AC, et al. Melanocortin-1 receptor polymorphisms and risk of melanoma: is the association explained solely by pigmentation phenotype? Am J Hum Genet Jan;66(1): PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: Epub 2000/01/13. eng. 28. Hoiom V, Tuominen R, Kaller M, Linden D, Ahmadian A, Mansson- Brahme E, et al. MC1R variation and melanoma risk in the Swedish 102

103 population in relation to clinical and pathological parameters. Pigment Cell Melanoma Res Apr;22(2): PubMed PMID: Epub 2008/12/17. eng. 29. Box NF, Duffy DL, Chen W, Stark M, Martin NG, Sturm RA, et al. MC1R genotype modifies risk of melanoma in families segregating CDKN2A mutations. Am J Hum Genet Oct;69(4): PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: Epub 2001/08/14. eng. 30. Gudbjartsson DF, Sulem P, Stacey SN, Goldstein AM, Rafnar T, Sigurgeirsson B, et al. ASIP and TYR pigmentation variants associate with cutaneous melanoma and basal cell carcinoma. Nat Genet Jul;40(7): PubMed PMID: Epub 2008/05/20. eng. 31. Bishop DT, Demenais F, Iles MM, Harland M, Taylor JC, Corda E, et al. Genome-wide association study identifies three loci associated with melanoma risk. Nat Genet Aug;41(8): PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: Epub 2009/07/07. eng. 32. Duffy DL, Iles MM, Glass D, Zhu G, Barrett JH, Hoiom V, et al. IRF4 variants have age-specific effects on nevus count and predispose to melanoma. Am J Hum Genet Jul 9;87(1):6-16. PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: Epub 2010/07/07. eng. 33. Helsing P, Nymoen DA, Rootwelt H, Vardal M, Akslen LA, Molven A, et al. MC1R, ASIP, TYR, and TYRP1 gene variants in a population-based series of multiple primary melanomas. Genes Chromosomes Cancer Jul;51(7): PubMed PMID: Epub 2012/03/27. eng. 34. Miller AJ, Mihm MC, Jr. Melanoma. N Engl J Med Jul 6;355(1): PubMed PMID: Epub 2006/07/11. eng. 35. Grichnik JM. Melanoma, nevogenesis, and stem cell biology. J Invest Dermatol Oct;128(10): PubMed PMID: Epub 2008/09/13. eng. 36. Duffy K, Grossman D. The dysplastic nevus: from historical perspective to management in the modern era: part I. Historical, histologic, and clinical aspects. J Am Acad Dermatol Jul;67(1):1 e-16; quiz 7-8. PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: Duffy K, Grossman D. The dysplastic nevus: from historical perspective to management in the modern era: part II. Molecular aspects and clinical management. J Am Acad Dermatol Jul;67(1):19 e1-2; quiz PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: Berger MF, Hodis E, Heffernan TP, Deribe YL, Lawrence MS, Protopopov A, et al. Melanoma genome sequencing reveals frequent PREX2 mutations. Nature May 24;485(7399): PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: Epub 2012/05/25. eng. 39. Dutton-Regester K, Hayward NK. Reviewing the somatic genetics of melanoma: from current to future analytical approaches. Pigment Cell Melanoma Res Mar;25(2): PubMed PMID: Epub 2012/01/18. eng. 40. Davies H, Bignell GR, Cox C, Stephens P, Edkins S, Clegg S, et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature Jun 27;417(6892): PubMed PMID: Epub 2002/06/18. eng. 41. Pollock PM, Harper UL, Hansen KS, Yudt LM, Stark M, Robbins CM, et al. High frequency of BRAF mutations in nevi. Nat Genet Jan;33(1): PubMed PMID: Epub 2002/11/26. eng. 103

104 42. Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, Ribas A, McArthur GA, Sosman JA, et al. Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma. N Engl J Med Aug 26;363(9): PubMed PMID: Epub 2010/09/08. eng. 43. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, Haanen JB, Ascierto P, Larkin J, et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med Jun 30;364(26): PubMed PMID: Epub 2011/06/07. eng. 44. IARC. Monographs om the evaluation of carcinogenic risks to humans. Solar and ultraviolet radiation.. IARC Monogr Eval Carcinogen Risk Hum. 1992;1992;55:: Armstrong. The epidemiology of UV-induced skin cancer. J Photochem Photobiol A Chem. 2001; 2001 (1-3): 8-18.: Bauer J, Garbe C. Acquired melanocytic nevi as risk factor for melanoma development. A comprehensive review of epidemiological data. Pigment Cell Res Jun;16(3): PubMed PMID: Epub 2003/05/20. eng. 47. Branstrom R, Chang YM, Kasparian N, Affleck P, Tibben A, Aspinwall LG, et al. Melanoma risk factors, perceived threat and intentional tanning: an international online survey. Eur J Cancer Prev May;19(3): PubMed PMID: Epub 2010/01/23. eng. 48. Bergenmar M, Brandberg Y. Sunbathing and sun-protection behaviors and attitudes of young Swedish adults with hereditary risk for malignant melanoma. Cancer Nurs Oct;24(5): PubMed PMID: Epub 2001/10/19. eng. 49. Bergenmar M, Hansson J, Brandberg Y. Family members' perceptions of genetic testing for malignant melanoma--a prospective interview study. Eur J Oncol Nurs Apr;13(2): PubMed PMID: Epub 2009/01/31. eng. 50. Brandberg Y, Jonell R, Broberg M, Sjoden PO, Rosdahl I. Sun-related behaviour in individuals with dysplastic naevus syndrome. Acta Derm Venereol Sep;76(5): PubMed PMID: Epub 1996/09/01. eng. 51. Branstrom R, Kasparian NA, Chang YM, Affleck P, Tibben A, Aspinwall LG, et al. Predictors of sun protection behaviors and severe sunburn in an international online study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev Sep;19(9): PubMed PMID: Epub 2010/07/21. eng. 52. Thompson SC, Jolley D, Marks R. Reduction of solar keratoses by regular sunscreen use. N Engl J Med Oct 14;329(16): PubMed PMID: Epub 1993/10/14. eng. 53. van der Pols JC, Williams GM, Pandeya N, Logan V, Green AC. Prolonged prevention of squamous cell carcinoma of the skin by regular sunscreen use. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev Dec;15(12): PubMed PMID: Epub 2006/11/30. eng. 54. Dennis LK, Beane Freeman LE, VanBeek MJ. Sunscreen use and the risk for melanoma: a quantitative review. Ann Intern Med Dec 16;139(12): PubMed PMID: Epub 2003/12/18. eng. 55. Berwick M. Counterpoint: sunscreen use is a safe and effective approach to skin cancer prevention. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev Oct;16(10): PubMed PMID: Epub 2007/10/13. eng. 104

105 56. Green AC, Williams GM, Logan V, Strutton GM. Reduced melanoma after regular sunscreen use: randomized trial follow-up. J Clin Oncol Jan 20;29(3): PubMed PMID: Epub 2010/12/08. eng. 57. Autier P, Boniol M, Dore JF. Is sunscreen use for melanoma prevention valid for all sun exposure circumstances? J Clin Oncol May 10;29(14):e425-6; author reply e7. PubMed PMID: Epub 2011/04/06. eng. 58. Autier P, Pedeux R, Dore JF. RESPONSE: Re: Sunscreen Use and Duration of Sun Exposure: a Double-Blind, Randomized Trial. J Natl Cancer Inst Dec 1;91(23):2047. PubMed PMID: Epub 1999/12/02. Eng. 59. Westerdahl J, Ingvar C, Masback A, Olsson H. Sunscreen use and malignant melanoma. Int J Cancer Jul 1;87(1): PubMed PMID: Epub 2000/06/22. eng. 60. Strålskyddsmyndigheten Westerdahl. use of sunbeds and malignant melanoma in southern sweden. AmJ Epidemiol. 1994;1994;140;: Gullikson. Strålskyddsmyndigheten Enkätundersökning om solning i solarier.. Rapportnummer 2009: Strålskyddsmyndigheten. rapport från SSM:s vetenskapliga råd om ultraviolett strålning In: Strålskyddsmyndigheten, editor p Strålskyddsmyndigheten. Strålsäkerhetsmyndigheten. Rapport från SSM:s vetenskapliga råd om ultraviolett strålning Strålsäkerhetsmyndigheten Rapport från SSM:s vetenskapliga råd om ultraviolett strålning ;Rapportnummer 2011; 14: : Austoker J, Bankhead C, Forbes LJ, Atkins L, Martin F, Robb K, et al. Interventions to promote cancer awareness and early presentation: systematic review. Br J Cancer Dec 3;101 Suppl 2:S31-9. PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: Epub 2009/12/04. eng. 66. Lin JS, Eder M, Weinmann S. Behavioral counseling to prevent skin cancer: a systematic review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med Feb 1;154(3): PubMed PMID: Epub 2011/02/02. eng. 67. Branstrom R, Ullen H, Brandberg Y. A randomised population-based intervention to examine the effects of the ultraviolet index on tanning behaviour. Eur J Cancer May;39(7): PubMed PMID: Epub 2003/04/23. eng. 68. Manson JE, Mayne ST, Clinton SK. Vitamin D and prevention of cancer-- ready for prime time? N Engl J Med Apr 14;364(15): PubMed PMID: Epub 2011/03/25. eng. 69. Elder DE. Thin melanoma. Arch Pathol Lab Med Mar;135(3): PubMed PMID: Epub 2011/03/04. eng. 70. Blum A, Ingvar C, Avramidis M, von Kannen A, Menzies SW, Olsson H, et al. Time to diagnosis of melanoma: same trend in different continents. J Cutan Med Surg Jul-Aug;11(4): PubMed PMID: Epub 2007/07/03. eng. 105

106 71. Bergenmar M, Hansson J, Brandberg Y. Detection of nodular and superficial spreading melanoma with tumour thickness < or = 2.0 mm--an interview study. Eur J Cancer Prev Feb;11(1): PubMed PMID: Epub 2002/03/28. eng. 72. Hamidi R, Peng D, Cockburn M. Efficacy of skin self-examination for the early detection of melanoma. Int J Dermatol Feb;49(2): PubMed PMID: Epub 2010/05/15. eng. 73. McPherson M, Elwood M, English DR, Baade PD, Youl PH, Aitken JF. Presentation and detection of invasive melanoma in a high-risk population. J Am Acad Dermatol May;54(5): PubMed PMID: Epub 2006/04/26. eng. 74. Negin BP, Riedel E, Oliveria SA, Berwick M, Coit DG, Brady MS. Symptoms and signs of primary melanoma: important indicators of Breslow depth. Cancer Jul 15;98(2): PubMed PMID: Epub 2003/07/23. eng. 75. Puig S, Argenziano G, Zalaudek I, Ferrara G, Palou J, Massi D, et al. Melanomas that failed dermoscopic detection: a combined clinicodermoscopic approach for not missing melanoma. Dermatol Surg Oct;33(10): PubMed PMID: Epub 2007/10/02. eng. 76. Menzies A. An Atlas of Surface Microscopy of Pigmented Skin Lesions. Dermoscopy 2nd. 2003;2nd Sydney: mcgraw-hill. 77. Menzies. The evidence for its role in the routine management of pigmented skin lesions.. Arch Dermatol. 2006;142(9): Bowling J, Argenziano G, Azenha A, Bandic J, Bergman R, Blum A, et al. Dermoscopy key points: recommendations from the international dermoscopy society. Dermatology. 2007;214(1):3-5. PubMed PMID: Epub 2006/12/28. eng. 79. Altamura D. Assessment of the optimal interval for and sensitivity of shortterm sequential digital dermoscopy monitoring for diagnosis of melanoma. Arch Dermatol. 2008;Apr;144(4): Kittler H. Identification of clinically featureless incipient melanoma using sequential dermoscopy imaging. Arch Dermatol 2006;142(9): Haenssle HA. Result from an observational trial: digital epilumiescence microscopy in detecting melanoma.. J Invest Dermatol. 2006;126(5): Menzies SW, Gutenev A, Avramidis M, Batrac A, McCarthy WH. Shortterm digital surface microscopic monitoring of atypical or changing melanocytic lesions. Arch Dermatol Dec;137(12): PubMed PMID: Epub 2001/12/26. eng. 83. Clark WH, Jr., From L, Bernardino EA, Mihm MC. The histogenesis and biologic behavior of primary human malignant melanomas of the skin. Cancer Res Mar;29(3): PubMed PMID: Epub 1969/03/01. eng. 84. kvalitetsregister. Melanom Nationellt kvalitetsregister diagnosår wwwliose/upload/25976/melanom pdf Geller AC, Elwood M, Swetter SM, Brooks DR, Aitken J, Youl PH, et al. Factors related to the presentation of thin and thick nodular melanoma from a population-based cancer registry in Queensland Australia. Cancer Mar 15;115(6): PubMed PMID: Epub 2009/02/04. eng. 106

107 86. Chamberlain AJ, Fritschi L, Kelly JW. Nodular melanoma: patients' perceptions of presenting features and implications for earlier detection. J Am Acad Dermatol May;48(5): PubMed PMID: Epub 2003/05/08. eng. 87. Kalkhoran S, Milne O, Zalaudek I, Puig S, Malvehy J, Kelly JW, et al. Historical, clinical, and dermoscopic characteristics of thin nodular melanoma. Arch Dermatol Mar;146(3): PubMed PMID: Epub 2010/03/17. eng. 88. Smalberger GJ, Siegel DM, Khachemoune A. Lentigo maligna. Dermatol Ther Nov-Dec;21(6): PubMed PMID: Epub 2008/12/17. eng. 89. Phan. Sentinel lymf node biopsy for melanoma: indications and rationale. Cancer Control. 2009;Jul;16(3): Soon SL, Solomon AR, Jr., Papadopoulos D, Murray DR, McAlpine B, Washington CV. Acral lentiginous melanoma mimicking benign disease: the Emory experience. J Am Acad Dermatol Feb;48(2): PubMed PMID: Epub 2003/02/13. eng. 91. Phan A, Touzet S, Dalle S, Ronger-Savle S, Balme B, Thomas L. Acral lentiginous melanoma: a clinicoprognostic study of 126 cases. The British journal of dermatology Sep;155(3): PubMed PMID: Epub 2006/08/17. eng. 92. Zedek DC, McCalmont TH. Spitz nevi, atypical spitzoid neoplasms, and spitzoid melanoma. Clin Lab Med Jun;31(2): PubMed PMID: Epub 2011/05/10. eng. 93. Busam KJ. Desmoplastic melanoma. Clin Lab Med Jun;31(2): PubMed PMID: Epub 2011/05/10. eng. 94. Singh AD, Borden EC. Metastatic uveal melanoma. Ophthalmol Clin North Am Mar;18(1):143-50, ix. PubMed PMID: Epub 2005/03/15. eng. 95. Tucker MA, Halpern A, Holly EA, Hartge P, Elder DE, Sagebiel RW, et al. Clinically recognized dysplastic nevi. A central risk factor for cutaneous melanoma. JAMA May 14;277(18): PubMed PMID: Epub 1997/05/14. eng. 96. Chang YM, Newton-Bishop JA, Bishop DT, Armstrong BK, Bataille V, Bergman W, et al. A pooled analysis of melanocytic nevus phenotype and the risk of cutaneous melanoma at different latitudes. Int J Cancer Jan 15;124(2): PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: Epub 2008/09/16. eng. 97. Bataille V, Grulich A, Sasieni P, Swerdlow A, Newton Bishop J, McCarthy W, et al. The association between naevi and melanoma in populations with different levels of sun exposure: a joint case-control study of melanoma in the UK and Australia. Br J Cancer. 1998;77(3): PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: Epub 1998/02/24. eng. 98. Longo C, Rito C, Beretti F, Cesinaro AM, Pineiro-Maceira J, Seidenari S, et al. De novo melanoma and melanoma arising from pre-existing nevus: in vivo morphologic differences as evaluated by confocal microscopy. J Am Acad Dermatol Sep;65(3): PubMed PMID: Epub 2011/07/01. eng. 99. Sagebiel RW. Melanocytic nevi in histologic association with primary cutaneous melanoma of superficial spreading and nodular types: effect of 107

108 tumor thickness. J Invest Dermatol Mar;100(3):322S-5S. PubMed PMID: Epub 1993/03/01. eng Tsao H, Bevona C, Goggins W, Quinn T. The transformation rate of moles (melanocytic nevi) into cutaneous melanoma: a population-based estimate. Arch Dermatol Mar;139(3): PubMed PMID: Epub 2003/03/08. eng Gallagher RP, McLean DI. The epidemiology of acquired melanocytic nevi. A brief review. Dermatol Clin Jul;13(3): PubMed PMID: Epub 1995/07/01. eng Roesch A, Burgdorf W, Stolz W, Landthaler M, Vogt T. Dermatoscopy of "dysplastic nevi": a beacon in diagnostic darkness. Eur J Dermatol Sep-Oct;16(5): PubMed PMID: Epub 2006/11/15. eng Friedman RJ, Farber MJ, Warycha MA, Papathasis N, Miller MK, Heilman ER. The "dysplastic" nevus. Clin Dermatol Jan-Feb;27(1): PubMed PMID: Epub 2008/12/20. eng Dal Pozzo V, Benelli C, Restano L, Gianotti R, Cesana BM. Clinical review of 247 case records of Spitz nevus (epithelioid cell and/or spindle cell nevus). Dermatology. 1997;194(1):20-5. PubMed PMID: Epub 1997/01/01. eng Goverment MoHA. Clinical practice guidelines for the management of melanoma in Australia and new Zealand chapter p. chapter Tadiparthi S, Panchani S, Iqbal A. Biopsy for malignant melanoma--are we following the guidelines? Ann R Coll Surg Engl May;90(4): PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: Epub 2008/05/22. eng Roberts DL, Anstey AV, Barlow RJ, Cox NH, Newton Bishop JA, Corrie PG, et al. U.K. guidelines for the management of cutaneous melanoma. The British journal of dermatology Jan;146(1):7-17. PubMed PMID: Epub 2002/02/14. eng Ng PC, Barzilai DA, Ismail SA, Averitte RL, Jr., Gilliam AC. Evaluating invasive cutaneous melanoma: is the initial biopsy representative of the final depth? J Am Acad Dermatol Mar;48(3): PubMed PMID: Epub 2003/03/15. eng Karimipour DJ, Schwartz JL, Wang TS, Bichakjian CK, Orringer JS, King AL, et al. Microstaging accuracy after subtotal incisional biopsy of cutaneous melanoma. J Am Acad Dermatol May;52(5): PubMed PMID: Epub 2005/04/29. eng Somach SC, Taira JW, Pitha JV, Everett MA. Pigmented lesions in actinically damaged skin. Histopathologic comparison of biopsy and excisional specimens. Arch Dermatol Nov;132(11): PubMed PMID: Epub 1996/11/01. eng Farrahi F, Egbert BM, Swetter SM. Histologic similarities between lentigo maligna and dysplastic nevus: importance of clinicopathologic distinction. J Cutan Pathol Jul;32(6): PubMed PMID: Epub 2005/06/15. eng Martin RC, 2nd, Scoggins CR, Ross MI, Reintgen DS, Noyes RD, Edwards MJ, et al. Is incisional biopsy of melanoma harmful? Am J Surg Dec;190(6): PubMed PMID: Epub 2005/11/26. eng Australia AIoHaWaAAoCRCi. Australian Institute of Health and Welfare and Australasian Association of Cancer Registries Cancer in Australia. 108

109 Cancer Series No Canberra, AIHW Cancer Series No Canberra, AIHW Livestro DP, Kaine EM, Michaelson JS, Mihm MC, Haluska FG, Muzikansky A, et al. Melanoma in the young: differences and similarities with adult melanoma: a case-matched controlled analysis. Cancer Aug 1;110(3): PubMed PMID: Epub 2007/06/20. eng Triay E, Bergman L, Nilsson B, All-Ericsson C, Seregard S. Time trends in the incidence of conjunctival melanoma in Sweden. Br J Ophthalmol Nov;93(11): PubMed PMID: Epub 2009/07/25. eng Bergman L, Seregard S, Nilsson B, Ringborg U, Lundell G, Ragnarsson- Olding B. Incidence of uveal melanoma in Sweden from 1960 to Invest Ophthalmol Vis Sci Aug;43(8): PubMed PMID: Epub 2002/07/31. eng Group TCOMS. Assessment of metastatic disease status and death in 435 patients with large choroidal melanoma in the Collaborative Ocular Melanoma Study (COMS): COMS report no. 15. Arch Ophthalmol 2001; 119(5): : 119(5): Kujala. Very long-term prognosis of patients with malignant uveal melanoma. Invest Ophthalmol Vis Sci 2003; 2003; 44(11): : Pach JM, Robertson DM. Metastasis from untreated uveal melanomas. Arch Ophthalmol Nov;104(11): PubMed PMID: Epub 1986/11/01. eng Shields PG. Recent developments in the management of choroidal melanoma. Curr Opin Ophthalmol 2004;2004; 15(3): : Singh AD, Turell ME, Topham AK. Uveal melanoma: trends in incidence, treatment, and survival. Ophthalmology Sep;118(9): PubMed PMID: Epub 2011/06/28. eng Paridaens. Orbital exenteration in 95 cases of primary conjuntival melanoma. Br J Ophthalmol 1994;1994; 78(7):: (COMS) TCOMS. randomized trial of pre-enucleation radiation of large choroidal melanoma II: initial mortality findings COMS report no. 10. Am J Ophthalmol 1998;1998 Jun;125(6):779-96: Tefany FJ, Barnetson RS, Halliday GM, McCarthy SW, McCarthy WH. Immunocytochemical analysis of the cellular infiltrate in primary regressing and non-regressing malignant melanoma. J Invest Dermatol Aug;97(2): PubMed PMID: Epub 1991/08/01. eng Moehrle M, Metzger S, Schippert W, Garbe C, Rassner G, Breuninger H. "Functional" surgery in subungual melanoma. Dermatol Surg Apr;29(4): PubMed PMID: Epub 2003/03/27. eng Vijuk. Survival of patients with visceral metastatic melanoma from an occult primarylesion: a retrospective matched cohort study Ann Oncol 1998;1998; 9(4): : Lee. Improved survival after lymphadenectomy for nodal metastases from an unknown primary melanoma. J Clin Oncol 2008;2008; 26(4): : Lowes. T helper 1 cytokine mrna is increased in spontaneously regressing primary melanomas. J Invest Dermatol 1997;1997; 108(6): : Grin. Does pregnancy alter melanocytic nevi? J Cutan Pathol 2001;2001; 28(8): :

110 130. Gunduz K, Koltan S, Sahin MT, E EF. Analysis of melanocytic naevi by dermoscopy during pregnancy. J Eur Acad Dermatol Venereol May;17(3): PubMed PMID: Epub 2003/04/19. eng Katz. Focus on primary care: from nevus to neoplasm: myths of melanoma in pregnancy. Obstet Gynecol Surv 2002;2002; 57(2): : Stensheim H, Moller B, van Dijk T, Fossa SD. Cause-specific survival for women diagnosed with cancer during pregnancy or lactation: a registrybased cohort study. J Clin Oncol Jan 1;27(1): PubMed PMID: Epub 2008/11/26. eng Dillman RO, Vandermolen LA, Barth NM, Bransford KJ. Malignant melanoma and pregnancy ten questions. West J Med Feb;164(2): PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: Epub 1996/02/01. eng Lens M, Rosdahl I, Newton-Bishop J. Cutaneous melanoma during pregnancy: is the controversy over? J Clin Oncol Jul 1;27(19):e11-2; author reply e3-4. PubMed PMID: Epub 2009/05/28. eng O'Meara AT, Cress R, Xing G, Danielsen B, Smith LH. Malignant melanoma in pregnancy. A population-based evaluation. Cancer Mar 15;103(6): PubMed PMID: Epub 2005/02/16. eng Lens MB, Rosdahl I, Ahlbom A, Farahmand BY, Synnerstad I, Boeryd B, et al. Effect of pregnancy on survival in women with cutaneous malignant melanoma. J Clin Oncol Nov 1;22(21): PubMed PMID: Epub 2004/10/30. eng Reintgen DS, McCarty KS, Jr., Vollmer R, Cox E, Seigler HF. Malignant melanoma and pregnancy. Cancer Mar 15;55(6): PubMed PMID: Epub 1985/03/15. eng MacKie RM, Bufalino R, Morabito A, Sutherland C, Cascinelli N. Lack of effect of pregnancy on outcome of melanoma. For The World Health Organisation Melanoma Programme. Lancet Mar 16;337(8742): PubMed PMID: Epub 1991/03/16. eng Schwartz. Current management of patients with melanoma who are pregnant, want to get pregnant, or do not want to get pregnant. Cancer 2003;2003;97(9): : Gershenwald JE, Thompson W, Mansfield PF, Lee JE, Colome MI, Tseng CH, et al. Multi-institutional melanoma lymphatic mapping experience: the prognostic value of sentinel lymph node status in 612 stage I or II melanoma patients. J Clin Oncol Mar;17(3): PubMed PMID: Epub 1999/03/10. eng Schwartz GF, Giuliano AE, Veronesi U. Proceedings of the consensus conference on the role of sentinel lymph node biopsy in carcinoma of the breast, April 19-22, 2001, Philadelphia, Pennsylvania. Cancer May 15;94(10): PubMed PMID: Epub 2002/08/14. eng Karlsson A. Increasing incidence of cutaneous malignant melanoma in children and adolescents years of age in Sweden Acta Derm Venereol (Stockh) 1998; 78: Fishman EK. Diagnosis and management of nevi and cutaneous melanoma in infants and children. Clin Dermatol 2002;2002; 20(1):44 50.:

111 144. Trumble. Transplacental transmission of metastatic melanoma to the posterior fossa. Case report. J Neurosurg 2005;2005; 103(2 Suppl): : Ceballos PI, Ruiz-Maldonado R, Mihm MC, Jr. Melanoma in children. N Engl J Med Mar 9;332(10): PubMed PMID: Epub 1995/03/09. eng Leman JA, Evans A, Mooi W, MacKie RM. Outcomes and pathological review of a cohort of children with melanoma. The British journal of dermatology Jun;152(6): PubMed PMID: Epub 2005/06/14. eng Spitz S. Melanomas of childhood. Am J Pathol May;24(3): PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: Epub 1948/05/01. eng Barnhill RL. The Spitzoid lesion: rethinking Spitz tumors, atypical variants, 'Spitzoid melanoma' and risk assessment. Mod Pathol Feb;19 Suppl 2:S PubMed PMID: Epub 2006/02/01. eng Mills O, Messina JL. Pediatric melanoma: a review. Cancer Control Jul;16(3): PubMed PMID: Epub 2009/06/27. eng Lange JR, Palis BE, Chang DC, Soong SJ, Balch CM. Melanoma in children and teenagers: an analysis of patients from the National Cancer Data Base. J Clin Oncol Apr 10;25(11): PubMed PMID: Epub 2007/04/10. eng Daryanani D, Plukker JT, Nap RE, Kuiper H, Hoekstra HJ. Adolescent melanoma: risk factors and long term survival. Eur J Surg Oncol Mar;32(2): PubMed PMID: Epub 2006/01/18. eng Strouse JJ, Fears TR, Tucker MA, Wayne AS. Pediatric melanoma: risk factor and survival analysis of the surveillance, epidemiology and end results database. J Clin Oncol Jul 20;23(21): PubMed PMID: Epub 2005/07/22. eng Jangard M, Hansson J, Ragnarsson-Olding B. Primary sinonasal malignant melanoma: a nationwide study of the Swedish population, Rhinology Mar;51(1): PubMed PMID: Ragnarsson-Olding BK, Nilsson PJ, Olding LB, Nilsson BR. Primary anorectal malignant melanomas within a population-based national patient series in Sweden during 40 years. Acta oncologica. 2009;48(1): PubMed PMID: Ragnarsson-Olding BK, Kanter-Lewensohn LR, Lagerlof B, Nilsson BR, Ringborg UK. Malignant melanoma of the vulva in a nationwide, 25-year study of 219 Swedish females: clinical observations and histopathologic features. Cancer Oct 1;86(7): PubMed PMID: Curtin JA, Busam K, Pinkel D, Bastian BC. Somatic activation of KIT in distinct subtypes of melanoma. J Clin Oncol Sep 10;24(26): PubMed PMID: Antonescu CR, Busam KJ, Francone TD, Wong GC, Guo T, Agaram NP, et al. L576P KIT mutation in anal melanomas correlates with KIT protein expression and is sensitive to specific kinase inhibition. Int J Cancer Jul 15;121(2): PubMed PMID: Epub 2007/03/21. eng Beadling C, Jacobson-Dunlop E, Hodi FS, Le C, Warrick A, Patterson J, et al. KIT gene mutations and copy number in melanoma subtypes. Clin Cancer Res Nov 1;14(21): PubMed PMID: Epub 2008/11/05. eng. 111

112 159. Omholt K, Grafstrom E, Kanter-Lewensohn L, Hansson J, Ragnarsson- Olding BK. KIT pathway alterations in mucosal melanomas of the vulva and other sites. Clin Cancer Res Jun 15;17(12): PubMed PMID: Epub 2011/06/18. eng Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, Thompson JF, Atkins MB, Byrd DR, et al. Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol Dec 20;27(36): PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: Epub 2009/11/18. eng Piris. AJCC melanoma staging update: impact on dermatopathology practice and patient management. J Cutan Pathol 2011; 38(5): Ploeg Vd. Prognosis in patients with sentinel node-positive melanoma is accurately defined by the combined Rotterdam tumor load and Dewar topography criteria. J Clin Oncol 2011; Scolyer. The detection and significance of melanoma micrometastases in sentinel nodes. Surg Oncol 2008;17(3): : Lobo AZ, Tanabe KK, Luo S, Muzikansky A, Sober AJ, Tsao H, et al. The distribution of microscopic melanoma metastases in sentinel lymph nodes: implications for pathology protocols. Am J Surg Pathol Dec;36(12): PubMed PMID: Epub 2012/11/17. eng Clark. Origin of familial malignant melanomas from heritable melanocytic lesions. The BK mole syndrome. Arch Dermatol 1978; 114: : Shapiro. Variability in nomenclature used for nevi with architectural disorder and cytologic atypia (microscopically dysplastic nevi)dermatologists and dermatopathologists. J Cutan Pathol 2004; 31(8): : Clemente. Histopathologic diagnosis of dysplastic nevi:concordance among pathologists convened by the World Health Organization Melanoma Programme. Hum Pathol. 1991; 22(4): : Barnhill RL. Frequency of dysplastic nevi among nevomelanocytic lesions submitted for histopathologic examination. Time trends over a 37-year period. Arch Dermatol 1990;126(4): : Elder DE. The dysplastic nevus. Pathology 1985;17(2): : Arumi-Uria. Grading of atypia in nevi: correlation with melanoma risk. Mod Pathol 2003;16(8): : Kim. Dysplastic melanocytic nevi and prognostically indeterminate nevomelanomatoid proliferations. Clin Lab Med 2000; 20(4): : Hosler. Nevi with site-related atypia: a review of melanocytic nevi with atypical histologic features based on anatomic site. J Cutan Pathol. 2008;35(10): : Guidelines. Clinical Practice Guidelines for the management of Melanoma In Australia and New Zealand 2008 cahp Lens MB, Dawes M, Goodacre T, Bishop JA. Excision margins in the treatment of primary cutaneous melanoma: a systematic review of randomized controlled trials comparing narrow vs wide excision. Arch Surg Oct;137(10): PubMed PMID: Epub 2002/10/04. eng Haigh PI, DiFronzo LA, McCready DR. Optimal excision margins for primary cutaneous melanoma: a systematic review and meta-analysis. Can J Surg Dec;46(6): PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: Epub 2003/12/19. eng. 112

113 176. Sladden. excision margins for localized cutaneous melanoma. Chichester UK, John Wiley & Sons Ltd The Cochrane Library Issue ;Protocol for a Cochrane review(issue 2) Veronesi U, Cascinelli N. Narrow excision (1-cm margin). A safe procedure for thin cutaneous melanoma. Arch Surg Apr;126(4): PubMed PMID: Epub 1991/04/01. eng Balch CM, Soong SJ, Smith T, Ross MI, Urist MM, Karakousis CP, et al. Long-term results of a prospective surgical trial comparing 2 cm vs. 4 cm excision margins for 740 patients with 1-4 mm melanomas. Ann Surg Oncol Mar;8(2): PubMed PMID: Epub 2001/03/22. eng Cohn-Cedermark G, Rutqvist LE, Andersson R, Breivald M, Ingvar C, Johansson H, et al. Long term results of a randomized study by the Swedish Melanoma Study Group on 2-cm versus 5-cm resection margins for patients with cutaneous melanoma with a tumor thickness of mm. Cancer Oct 1;89(7): PubMed PMID: Epub 2000/10/03. eng Khayat D, Rixe O, Martin G, Soubrane C, Banzet M, Bazex JA, et al. Surgical margins in cutaneous melanoma (2 cm versus 5 cm for lesions measuring less than 2.1-mm thick). Cancer Apr 15;97(8): PubMed PMID: Epub 2003/04/04. eng Thomas JM, Newton-Bishop J, A'Hern R, Coombes G, Timmons M, Evans J, et al. Excision margins in high-risk malignant melanoma. N Engl J Med Feb 19;350(8): PubMed PMID: Epub 2004/02/20. eng Mocellin S, Pasquali S, Nitti D. The impact of surgery on survival of patients with cutaneous melanoma: revisiting the role of primary tumor excision margins. Ann Surg Feb;253(2): PubMed PMID: Epub 2010/12/22. eng Gillgren P, Drzewiecki KT, Niin M, Gullestad HP, Hellborg H, Mansson- Brahme E, et al. 2-cm versus 4-cm surgical excision margins for primary cutaneous melanoma thicker than 2 mm: a randomised, multicentre trial. Lancet Nov 5;378(9803): PubMed PMID: Epub 2011/10/27. eng Park KG, Blessing K, Kernohan NM. Surgical aspects of subungual malignant melanomas. The Scottish Melanoma Group. Ann Surg Dec;216(6): PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: Epub 1992/12/01. eng Kunishige JH, Brodland DG, Zitelli JA. Surgical margins for melanoma in situ. J Am Acad Dermatol Mar;66(3): PubMed PMID: Epub 2011/12/27. eng Lazar A, Abimelec P, Dumontier C. Full thickness skin graft for nail unit reconstruction. J Hand Surg Br May;30(2): PubMed PMID: Epub 2005/03/11. eng Lyth. Prognostic sub-classifications of T1 cutaneous melanomas based on ulceration, tumour thickness and Clark's level of invasion. Results of a population-based study from the Swedish Melanoma Register. in print Balch CM, Soong SJ, Gershenwald JE, Thompson JF, Reintgen DS, Cascinelli N, et al. Prognostic factors analysis of 17,600 melanoma patients: 113

114 validation of the American Joint Committee on Cancer melanoma staging system. J Clin Oncol Aug 15;19(16): PubMed PMID: Epub 2001/08/16. eng Thompson. Textbook of Melanoma. Publ: Martin Dunitz 2004;2004: Amersi F, Morton DL. The role of sentinel lymph node biopsy in the management of melanoma. Adv Surg. 2007;41: PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: Epub 2007/11/02. eng Mattsson J, Bergkvist L, Abdiu A, Aili Low JF, Naredi P, Ullberg K, et al. Sentinel node biopsy in malignant melanoma: Swedish experiences Acta oncologica. 2008;47(8): PubMed PMID: Epub 2008/10/23. eng Riber-Hansen R, Nyengaard JR, Hamilton-Dutoit SJ, Steiniche T. Stage migration after minor changes in histologic estimation of tumor burden in sentinel lymph nodes: the protocol trap. Cancer May 15;115(10): PubMed PMID: Epub 2009/03/17. eng Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, Mozzillo N, Elashoff R, Essner R, et al. Sentinel-node biopsy or nodal observation in melanoma. N Engl J Med Sep 28;355(13): PubMed PMID: Epub 2006/09/29. eng Murali R, Desilva C, Thompson JF, Scolyer RA. Factors predicting recurrence and survival in sentinel lymph node-positive melanoma patients. Ann Surg Jun;253(6): PubMed PMID: Epub 2011/03/18. eng Lythia. the Swedish Melanoma Study Group Prognostic sub-classifications of T1 cutaneous melanomas based onulceration, Clark level of invasion and tumour thickness. Results of a population based study from the Swedish Melanoma Register.Melanoma Research 2012 Manuscript preliminary accepted after revision ev i tryck Erman AB, Collar RM, Griffith KA, Lowe L, Sabel MS, Bichakjian CK, et al. Sentinel lymph node biopsy is accurate and prognostic in head and neck melanoma. Cancer Feb 15;118(4): PubMed PMID: Epub 2011/07/21. eng Reed W, Noga SJ, Gee AP, Rooney CM, Wagner JE, McCullough J, et al. Production Assistance for Cellular Therapies (PACT): four-year experience from the United States National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) contract research program in cell and tissue therapies. Transfusion Apr;49(4): PubMed PMID: Epub 2009/01/28. eng Coates AS, Ingvar CI, Petersen-Schaefer K, Shaw HM, Milton GW, O'Brien CJ, et al. Elective lymph node dissection in patients with primary melanoma of the trunk and limbs treated at the Sydney Melanoma unit from 1960 to J Am Coll Surg Apr;180(4): PubMed PMID: Epub 1995/04/01. eng Hansson J, Ringborg U, Lagerlof B, Afzelius LE, Augustsson I, Blomquist E, et al. Elective lymph node dissection in stage I cutaneous malignant melanoma of the head and neck. A report from the Swedish Melanoma Study Group. Melanoma Res Dec;4(6): PubMed PMID: Epub 1994/12/01. eng van der Ploeg AP, van Akkooi AC, Schmitz PI, van Geel AN, de Wilt JH, Eggermont AM, et al. Therapeutic surgical management of palpable melanoma groin metastases: superficial or combined superficial and deep 114

115 groin lymph node dissection. Ann Surg Oncol Nov;18(12): PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: Epub 2011/05/04. eng Wang Y, Ow TJ, Myers JN. Pathways for cervical metastasis in malignant neoplasms of the head and neck region. Clin Anat Jan;25(1): PubMed PMID: Epub 2011/08/20. eng Verma S, Quirt I, McCready D, Bak K, Charette M, Iscoe N. Systematic review of systemic adjuvant therapy for patients at high risk for recurrent melanoma. Cancer Apr 1;106(7): PubMed PMID: Epub 2006/03/03. eng Kirkwood J. Interferon alfa 2-b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST J Clin Oncol. 1996;14(1): Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, Richards J, Flaherty LE, Ernstoff MS, et al. High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of intergroup trial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol Jun;18(12): PubMed PMID: Epub 2000/06/16. eng Kirkwood JM, Manola J, Ibrahim J, Sondak V, Ernstoff MS, Rao U. A pooled analysis of eastern cooperative oncology group and intergroup trials of adjuvant high-dose interferon for melanoma. Clin Cancer Res Mar 1;10(5): PubMed PMID: Epub 2004/03/12. eng Eggermont AM, Suciu S, MacKie R, Ruka W, Testori A, Kruit W, et al. Post-surgery adjuvant therapy with intermediate doses of interferon alfa 2b versus observation in patients with stage IIb/III melanoma (EORTC 18952): randomised controlled trial. Lancet Oct 1;366(9492): PubMed PMID: Epub 2005/10/04. eng Hansson J. Two different durations of adjuvant therapy with intermediatedose interferon alfa-2b in patients with high-risk melanoma (Nordic IFN trial): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2011;12: Wheatley. Interferon-α as adjuvant therapy for melanoma: An individual patient data meta-analysis of randomised trials. J Clin Oncol 2007;25(18s): Swetter SM, Boldrick JC, Jung SY, Egbert BM, Harvell JD. Increasing incidence of lentigo maligna melanoma subtypes: northern California and national trends J Invest Dermatol Oct;125(4): PubMed PMID: Epub 2005/09/28. eng Eggermont A. Adjuvant therapy with pegylated interferon alfa 2b versus observation alone in resected stage III mealnoma: final results of EORTC 18991, a randomised phase III trial. Lancet. 2008;372 (9492): Stadler R, Luger T, Bieber T, Kohler U, Linse R, Technau K, et al. Longterm survival benefit after adjuvant treatment of cutaneous melanoma with dacarbazine and low dose natural interferon alpha: A controlled, randomised multicentre trial. Acta oncologica. 2006;45(4): PubMed PMID: Epub 2006/06/09. eng Ascierto PA, Gogas HJ, Grob JJ, Algarra SM, Mohr P, Hansson J, et al. Adjuvant interferon alfa in malignant melanoma: An interdisciplinary and multinational expert review. Crit Rev Oncol Hematol Aug 5. PubMed PMID: Epub 2012/08/10. Eng Loquai C, Schmidtmann I, Beutel M, Sunderkotter C, Grabbe S, Schiller M, et al. Quality of life in melanoma patients during adjuvant treatment with pegylated interferon-alpha2b: patients' and doctors' views. Eur J Dermatol. 115

116 2011 Nov-Dec;21(6): PubMed PMID: Epub 2011/09/08. eng Brandberg Y, Aamdal S, Bastholt L, Hernberg M, Stierner U, von der Maase H, et al. Health-related quality of life in patients with high-risk melanoma randomised in the Nordic phase 3 trial with adjuvant intermediate-dose interferon alfa-2b. Eur J Cancer Sep;48(13): PubMed PMID: Epub 2011/12/27. eng Bouwhuis. Autoimmune antibodies and reurrence-free interval in melanoma patients treated with adjuvant interferon. J Natl Cancer Inst : Yurkovetsky ZR, Kirkwood JM, Edington HD, Marrangoni AM, Velikokhatnaya L, Winans MT, et al. Multiplex analysis of serum cytokines in melanoma patients treated with interferon-alpha2b. Clin Cancer Res Apr 15;13(8): PubMed PMID: Epub 2007/04/18. eng Eggermont AM, Suciu S, Testori A, Kruit WH, Marsden J, Punt CJ, et al. Ulceration and stage are predictive of interferon efficacy in melanoma: results of the phase III adjuvant trials EORTC and EORTC Eur J Cancer Jan;48(2): PubMed PMID: Epub 2011/11/08. eng Gogas H, Ioannovich J, Dafni U, Stavropoulou-Giokas C, Frangia K, Tsoutsos D, et al. Prognostic significance of autoimmunity during treatment of melanoma with interferon. N Engl J Med Feb 16;354(7): PubMed PMID: Epub 2006/02/17. eng Bibault JE, Dewas S, Mirabel X, Mortier L, Penel N, Vanseymortier L, et al. Adjuvant radiation therapy in metastatic lymph nodes from melanoma. Radiat Oncol. 2011;6:12. PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: Epub 2011/02/08. eng Agrawal S, Kane JM, 3rd, Guadagnolo BA, Kraybill WG, Ballo MT. The benefits of adjuvant radiation therapy after therapeutic lymphadenectomy for clinically advanced, high-risk, lymph node-metastatic melanoma. Cancer Dec 15;115(24): PubMed PMID: Epub 2009/08/25. eng Burmeister BH, Henderson MA, Ainslie J, Fisher R, Di Iulio J, Smithers BM, et al. Adjuvant radiotherapy versus observation alone for patients at risk of lymph-node field relapse after therapeutic lymphadenectomy for melanoma: a randomised trial. Lancet Oncol Jun;13(6): PubMed PMID: Epub 2012/05/12. eng Stevenson O, Ahmed I. Lentigo maligna : prognosis and treatment options. Am J Clin Dermatol. 2005;6(3): PubMed PMID: Epub 2005/06/10. eng Weinstock MA, Sober AJ. The risk of progression of lentigo maligna to lentigo maligna melanoma. The British journal of dermatology Mar;116(3): PubMed PMID: Epub 1987/03/01. eng Wayte DM, Helwig EB. Melanotic freckle of Hutchinson. Cancer May;21(5): PubMed PMID: Epub 1968/05/01. eng Kelly JW. Following lentigo maligna may not prevent the development of life-threatening melanoma. Arch Dermatol May;128(5): PubMed PMID: Epub 1992/05/01. eng. 116

117 226. Osborne JE, Hutchinson PE. A follow-up study to investigate the efficacy of initial treatment of lentigo maligna with surgical excision. Br J Plast Surg Dec;55(8): PubMed PMID: Epub 2003/01/29. eng McKenna JK, Florell SR, Goldman GD, Bowen GM. Lentigo maligna/lentigo maligna melanoma: current state of diagnosis and treatment. Dermatol Surg Apr;32(4): PubMed PMID: Epub 2006/05/10. eng Farshad A, Burg G, Panizzon R, Dummer R. A retrospective study of 150 patients with lentigo maligna and lentigo maligna melanoma and the efficacy of radiotherapy using Grenz or soft X-rays. The British journal of dermatology Jun;146(6): PubMed PMID: Epub 2002/06/20. eng Schmid-Wendtner MH, Brunner B, Konz B, Kaudewitz P, Wendtner CM, Peter RU, et al. Fractionated radiotherapy of lentigo maligna and lentigo maligna melanoma in 64 patients. J Am Acad Dermatol Sep;43(3): PubMed PMID: Epub 2000/08/23. eng Hedblad MA, Mallbris L. Grenz ray treatment of lentigo maligna and early lentigo maligna melanoma. J Am Acad Dermatol Oct 24. PubMed PMID: Epub 2011/10/28. Eng Tsang RW, Liu FF, Wells W, Payne DG. Lentigo maligna of the head and neck. Results of treatment by radiotherapy. Arch Dermatol Aug;130(8): PubMed PMID: Epub 1994/08/01. eng Erickson C, Miller SJ. Treatment options in melanoma in situ: topical and radiation therapy, excision and Mohs surgery. Int J Dermatol May;49(5): PubMed PMID: Epub 2010/06/11. eng Harrison. What are the unmet supportive care needs of people with cancer? A systematic review Support Care Cancer. 2009;mar 25;17: McInnes DK, Cleary PD, Stein KD, Ding L, Mehta CC, Ayanian JZ. Perceptions of cancer-related information among cancer survivors: a report from the American Cancer Society's Studies of Cancer Survivors. Cancer Sep 15;113(6): PubMed PMID: Epub 2008/07/31. eng Mols. Personality is associated with health status and impact of cancer survivors. Eur J Cancer. 2010;2010 Feb;46: Hack TF, Degner LF, Parker PA. The communication goals and needs of cancer patients: a review. Psychooncology Oct;14(10):831-45; discussion PubMed PMID: Epub 2005/10/04. eng Utredningar SO. En nationell cancerstrategi för framtiden. 2009;SOU2009: Hardie H, Leary A. Value to patients of a breast cancer clinical nurse specialist. Nurs Stand Apr 28-May 4;24(34):42-7. PubMed PMID: Epub 2010/05/25. eng Koutsopoulou S, Papathanassoglou ED, Katapodi MC, Patiraki EI. A critical review of the evidence for nurses as information providers to cancer patients. J Clin Nurs Mar;19(5-6): PubMed PMID: Epub 2010/05/27. eng Pollard CA, Garcea G, Pattenden CJ, Curran R, Neal CP, Berry DP, et al. Justifying the expense of the cancer Clinical Nurse Specialist. Eur J Cancer Care (Engl) Jan 1;19(1):72-9. PubMed PMID: Epub 2009/08/26. eng. 117

118 241. Francken AB, Accortt NA, Shaw HM, Colman MH, Wiener M, Soong SJ, et al. Follow-up schedules after treatment for malignant melanoma. Br J Surg Nov;95(11): PubMed PMID: Epub 2008/10/11. eng Nieweg OE, Kroon BB. The conundrum of follow-up: should it be abandoned? Surg Oncol Clin N Am Apr;15(2): PubMed PMID: Epub 2006/04/25. eng Garbe C, Paul A, Kohler-Spath H, Ellwanger U, Stroebel W, Schwarz M, et al. Prospective evaluation of a follow-up schedule in cutaneous melanoma patients: recommendations for an effective follow-up strategy. J Clin Oncol Feb 1;21(3): PubMed PMID: Epub 2003/02/01. eng Jillela. The role for close follow-up of melanoma patients with AJCC stage I-III: a prelimary analysis. Proc Am Soc Clin Oncol. 1995;14: Kersey PA, Iscoe NA, Gapski JA, Osoba D, From L, DeBoer G, et al. The value of staging and serial follow-up investigations in patients with completely resected, primary, cutaneous malignant melanoma. Br J Surg Aug;72(8): PubMed PMID: Epub 1985/08/01. eng Ruark. Who detects the primary reccurence in stage I cutaneos melanoma: patient or doctor? melanoma Res. 1993;1993;3 Supplement 1 : Rychetnik L, McCaffery K, Morton R, Irwig L. Psychosocial aspects of post-treatment follow-up for stage I/II melanoma: a systematic review of the literature. Psychooncology Apr;22(4): PubMed PMID: Murchie P, Delaney EK, Campbell NC, Hannaford PC. GP-led melanoma follow-up: views and feelings of patient recipients. Support Care Cancer Feb;18(2): PubMed PMID: Cancergoverment. Randomized prospective study of conventional versus experimental follow-up schedule in patients with newly diagnosed stage IB or II cutaneous melanoma (MELFO-study). htpp://cancergov/clinicaltrials/search Khan A. The evolving role of radiation therapy in the management of malignant melanoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1980;80(3): Rao NG, Yu HH, Trotti A, 3rd, Sondak VK. The role of radiation therapy in the management of cutaneous melanoma. Surg Oncol Clin N Am Jan;20(1): PubMed PMID: Overgaard J. Some factors of importance in the radiation treatment of malignant melanoma. Radiother Oncol. 1986;5(3): Kirova. Radiotherapy as palliative treatment for metastatic melanoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999;9(6): Sause WT, Cooper JS, Rush S, Ago CT, Cosmatos D, Coughlin CT, et al. Fraction size in external beam radiation therapy in the treatment of melanoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys Mar;20(3): PubMed PMID: Epub 1991/03/01. eng Albertsson. Malignt melanoma of nasal cavity and nasopharynx treated with cisplatin and accelerated hyperfractionated radiation. Melanoma Res. 1992;2(2): Selek U, Chang EL, Hassenbusch SJ, 3rd, Shiu AS, Lang FF, Allen P, et al. Stereotactic radiosurgical treatment in 103 patients for 153 cerebral melanoma metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys Jul 15;59(4): PubMed PMID: Epub 2004/07/06. eng. 118

119 257. Tsao. A metaanalysis evaluating steroetactic radiosurgery, whole-brain radiotherapy, or both for patients presenting with a limited number of brain metastases. Cancer Ziegler JC, Cooper JS. Brain metastases from malignant melanoma: conventional vs. high-dose-per-fraction radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys Oct;12(10): PubMed PMID: Epub 1986/10/01. eng Wronski M, Arbit E. Surgical treatment of brain metastases from melanoma: a retrospective study of 91 patients. J Neurosurg Jul;93(1):9-18. PubMed PMID: Epub 2000/07/07. eng Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF, Dempsey RJ, Mohiuddin M, Kryscio RJ, et al. Postoperative radiotherapy in the treatment of single metastases to the brain: a randomized trial. JAMA Nov 4;280(17): PubMed PMID: Epub 1998/11/11. eng Lee SM, Betticher DC, Thatcher N. Melanoma: chemotherapy. Br Med Bull Jul;51(3): PubMed PMID: Epub 1995/07/01. eng Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N, Fierlbeck G, Tilgen W, Seiter S, et al. Randomized phase III study of temozolomide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol Jan;18(1): PubMed PMID: Epub 2000/01/07. eng Kiebert GM, Jonas DL, Middleton MR. Health-related quality of life in patients with advanced metastatic melanoma: results of a randomized phase III study comparing temozolomide with dacarbazine. Cancer Invest. 2003;21(6): PubMed PMID: Epub 2004/01/23. eng Patel PM, Suciu S, Mortier L, Kruit WH, Robert C, Schadendorf D, et al. Extended schedule, escalated dose temozolomide versus dacarbazine in stage IV melanoma: final results of a randomised phase III study (EORTC 18032). Eur J Cancer Jul;47(10): PubMed PMID: Epub 2011/05/24. eng ( ASCO 2014, Hersh et al).final overall survival from a phase 3 trial of nab-paclitaxel versus dacarbazine (DTIC) in chemotherapy-naive patients with metastatic melanoma Garbe C, Eigentler TK, Keilholz U, Hauschild A, Kirkwood JM. Systematic review of medical treatment in melanoma: current status and future prospects. Oncologist. 2011;16(1):5-24. PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: Epub 2011/01/08. eng Rao RD, Holtan SG, Ingle JN, Croghan GA, Kottschade LA, Creagan ET, et al. Combination of paclitaxel and carboplatin as second-line therapy for patients with metastatic melanoma. Cancer Jan 15;106(2): PubMed PMID: Epub 2005/12/13. eng Legha SS. The role of interferon alfa in the treatment of metastatic melanoma. Semin Oncol Feb;24(1 Suppl 4):S PubMed PMID: Epub 1997/02/01. eng Atkins MB, Lotze MT, Dutcher JP, Fisher RI, Weiss G, Margolin K, et al. High-dose recombinant interleukin 2 therapy for patients with metastatic melanoma: analysis of 270 patients treated between 1985 and J Clin Oncol Jul;17(7): PubMed PMID: Epub 1999/11/24. eng. 119

120 270. Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med Aug 19;363(8): PubMed PMID: Epub 2010/06/08. eng Robert C, Thomas L, Bondarenko I, O'Day S, M DJ, Garbe C, et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med Jun 30;364(26): PubMed PMID: Epub 2011/06/07. eng Kilic E, Bruggenwirth HT, Verbiest MM, Zwarthoff EC, Mooy NM, Luyten GP, et al. The RAS-BRAF kinase pathway is not involved in uveal melanoma. Melanoma Res Jun;14(3): PubMed PMID: Epub 2004/06/05. eng McArthur GA, Chapman PB, Robert C, Larkin J, Haanen JB, Dummer R, et al. Safety and efficacy of vemurafenib in BRAF(V600E) and BRAF(V600K) mutation-positive melanoma (BRIM-3): extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study. Lancet Oncol Mar;15(3): PubMed PMID: Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, Jouary T, Gutzmer R, Millward M, et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, openlabel, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Jul 28;380(9839): PubMed PMID: Epub 2012/06/28. eng Flaherty KT, Robert C, Hersey P, Nathan P, Garbe C, Milhem M, et al. Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med Jul 12;367(2): PubMed PMID: Epub 2012/06/06. eng Sondak VK, Sosman JA. Results of clinical trials with an allogenic melanoma tumor cell lysate vaccine: Melacine. Semin Cancer Biol Dec;13(6): PubMed PMID: Epub 2004/03/06. eng Dudley ME, Wunderlich JR, Yang JC, Sherry RM, Topalian SL, Restifo NP, et al. Adoptive cell transfer therapy following non-myeloablative but lymphodepleting chemotherapy for the treatment of patients with refractory metastatic melanoma. J Clin Oncol Apr 1;23(10): PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: Epub 2005/04/01. eng Besser MJ, Shapira-Frommer R, Treves AJ, Zippel D, Itzhaki O, Hershkovitz L, et al. Clinical responses in a phase II study using adoptive transfer of short-term cultured tumor infiltration lymphocytes in metastatic melanoma patients. Clin Cancer Res May 1;16(9): PubMed PMID: Epub 2010/04/22. eng Dudley ME, Yang JC, Sherry R, Hughes MS, Royal R, Kammula U, et al. Adoptive cell therapy for patients with metastatic melanoma: evaluation of intensive myeloablative chemoradiation preparative regimens. J Clin Oncol Nov 10;26(32): PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: Epub 2008/09/24. eng Weber J, Atkins M, Hwu P, Radvanyi L, Sznol M, Yee C. White paper on adoptive cell therapy for cancer with tumor-infiltrating lymphocytes: a report of the CTEP subcommittee on adoptive cell therapy. Clin Cancer Res Apr 1;17(7): PubMed PMID: Epub 2011/02/18. eng ASCO 2014, Kaufman et al, Primary overall survival (OS) from OPTiM, a randomized phase III trial of talimogene 120

121 laherparepvec (T-VEC) versus subcutaneous (SC) granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) for the treatment (tx) of unresected stage IIIB/C and IV melanoma Simeone E, Ascierto PA. Immunomodulating antibodies in the treatment of metastatic melanoma: the experience with anti-ctla-4, anti-cd137, and anti-pd1. J Immunotoxicol Jul-Sep;9(3): PubMed PMID: Epub 2012/04/25. eng ( ASCO 2014, Ribas et al). Efficacy and safety of the anti-pd-1 monoclonal antibody MK-3475 in 411 patients (pts) with melanoma (MEL) ( ASCO 2014, Sznol et al).survival, response duration, and activity by BRAF mutation (MT) status of nivolumab (NIVO, anti-pd-1, BMS , ONO-4538) and ipilimumab (IPI) concurrent therapy in advanced melanoma (MEL) Ribas A, Gonzalez R, Pavlick A, Hamid O, Gajewski TF, Daud A, et al. Combination of vemurafenib and cobimetinib in patients with advanced BRAF(V600)-mutated melanoma: a phase 1b study. Lancet Oncol Aug;15(9): PubMed PMID: Flaherty KT, Infante JR, Daud A, Gonzalez R, Kefford RF, Sosman J, et al. Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations. N Engl J Med Nov;367(18): PubMed PMID: Epub 2012/10/02. eng. 287a. ( ASCO 2014, Long et al) COMBI-d: A randomized, double-blinded, Phase III study comparing the combination of dabrafenib and trametinib to dabrafenib and trametinib placebo as first-line therapy in patients (pts) with unresectable or metastatic BRAFV600E/K mutation-positive cutaneous melanoma Heenan PJ, Ghaznawie M. The pathogenesis of local recurrence of melanoma at the primary excision site. Br J Plast Surg Apr;52(3): PubMed PMID: Epub 1999/09/04. eng Gerschenwald. Staging sytems for cutaneos melanomain textbook of Melanoma. Editors martin Dunitz: London. 2004: Rao UN, Ibrahim J, Flaherty LE, Richards J, Kirkwood JM. Implications of microscopic satellites of the primary and extracapsular lymph node spread in patients with high-risk melanoma: pathologic corollary of Eastern Cooperative Oncology Group Trial E1690. J Clin Oncol Apr 15;20(8): PubMed PMID: Epub 2002/04/17. eng Coit DG, Andtbacka R, Bichakjian CK, Dilawari RA, Dimaio D, Guild V, et al. Melanoma. J Natl Compr Canc Netw Mar;7(3): PubMed PMID: Epub 2009/04/30. eng NZGG. Clinical Practice Guidelines for the management of Melanoma in Australia and New Zeeland, N.Z.G Group Editor The Cancer Council Australia/Australian Cancer Network/ministry of Health, New Zeeland: Wellington Brown CD, Zitelli JA. The prognosis and treatment of true local cutaneous recurrent malignant melanoma. Dermatol Surg Apr;21(4): PubMed PMID: Epub 1995/04/01. eng Hayes AJ, Clark MA, Harries M, Thomas JM. Management of in-transit metastases from cutaneous malignant melanoma. Br J Surg Jun;91(6): PubMed PMID: Epub 2004/05/28. eng. 121

122 294. Yao. Is sentinel lymph node mapping indicated for isolated local and intransit reccurent melanoma. ann Sur 2003;238 (5):: Greene G. AJCC cancer staging manual 6th ed. Springer New York Balch CM. Microscopic satellites around a primary melanoma: another piece of the puzzle in melanoma staging. Ann Surg Oncol May;16(5): PubMed PMID: Epub 2009/02/28. eng Kimsey TF, Cohen T, Patel A, Busam KJ, Brady MS. Microscopic satellitosis in patients with primary cutaneous melanoma: implications for nodal basin staging. Ann Surg Oncol May;16(5): PubMed PMID: Epub 2009/02/19. eng Marsden JR, Newton-Bishop JA, Burrows L, Cook M, Corrie PG, Cox NH, et al. Revised U.K. guidelines for the management of cutaneous melanoma The British journal of dermatology Aug;163(2): PubMed PMID: Epub 2010/07/09. eng Deroose. Isolated limb perfusion for melanoma in -transit metastase: developments in recent years and the role of tumor necrosis factor alpha. Curr opin Oncol.? ;23(2): Hafstrom L, Rudenstam CM, Blomquist E, Ingvar C, Jonsson PE, Lagerlof B, et al. Regional hyperthermic perfusion with melphalan after surgery for recurrent malignant melanoma of the extremities. Swedish Melanoma Study Group. J Clin Oncol Dec;9(12): PubMed PMID: Epub 1991/12/01. eng Donnelly. Cutaneous malanoma: A national clinical guideline. 1 st ed Scottish Intercollegiate Guidelines Network:Edinburgh Koops. Prophylactic isolated limb perfusion for localized, high-risk limb melnoma: results of a multicenter randomized phase IIItrial. European Organization for Research and Treatment of Cncer malignant melanoma Coopertaive Group Protocol 18832, the world health Organization melanoma program Trial 15, and the North American perfusion Group Southwest Oncology Group J Clin Oncol. 1998;16(9): Beasley GM, Petersen RP, Yoo J, McMahon N, Aloia T, Petros W, et al. Isolated limb infusion for in-transit malignant melanoma of the extremity: a well-tolerated but less effective alternative to hyperthermic isolated limb perfusion. Ann Surg Oncol Aug;15(8): PubMed PMID: Epub 2008/06/06. eng Raymond AK, Beasley GM, Broadwater G, Augustine CK, Padussis JC, Turley R, et al. Current trends in regional therapy for melanoma: lessons learned from 225 regional chemotherapy treatments between 1995 and 2010 at a single institution. J Am Coll Surg Aug;213(2): PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: Epub 2011/04/16. eng Thompson JF, Kam PC. Current status of isolated limb infusion with mild hyperthermia for melanoma. Int J Hyperthermia May;24(3): PubMed PMID: Epub 2008/04/09. eng Nathansohn N, Schachter J, Gutman H. Patterns of recurrence in patients with melanoma after radical lymph node dissection. Arch Surg Dec;140(12): PubMed PMID: Epub 2005/12/21. eng Brand CU, Ellwanger U, Stroebel W, Meier F, Schlagenhauff B, Rassner G, et al. Prolonged survival of 2 years or longer for patients with disseminated melanoma. An analysis of related prognostic factors. Cancer Jun 15;79(12): PubMed PMID: Epub 1997/06/15. eng. 122

123 308. Garbe. Diagnosis and treatment of melanoma: European consensus-based interdisciplinary guideline. Eur J Cancer. 2010; Jan;46(2): : Dummer R, Hauschild A, Jost L. Cutaneous malignant melanoma: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol May;19 Suppl 2:ii86-8. PubMed PMID: Epub 2008/05/09. eng Ollila DW. Metastasectomy for reccurent stage IV melanoma. J Surg Oncol. 1999;71(4): Manola J, Atkins M, Ibrahim J, Kirkwood J. Prognostic factors in metastatic melanoma: a pooled analysis of Eastern Cooperative Oncology Group trials. J Clin Oncol Nov 15;18(22): PubMed PMID: Epub 2000/11/15. eng Fawzy NW. A psychoeducational nursing intervention to enhance coping and affective state in newly diagnosed malignant melanoma patients. Cancer Nurs Dec;18(6): PubMed PMID: Epub 1995/12/01. eng Cassileth BR, Lusk EJ, Tenaglia AN. Patients' perceptions of the cosmetic impact of melanoma resection. Plast Reconstr Surg Jan;71(1):73-5. PubMed PMID: Epub 1983/01/01. eng Bonevski. Assesing the perceived needs of patients attending an outpatient melanoma clinic. Journal of psychosocial Onkology. 1999;1999;17:: Fawzy FI, Kemeny ME, Fawzy NW, Elashoff R, Morton D, Cousins N, et al. A structured psychiatric intervention for cancer patients. II. Changes over time in immunological measures. Arch Gen Psychiatry Aug;47(8): PubMed PMID: Epub 1990/08/01. eng Fawzy FI, Cousins N, Fawzy NW, Kemeny ME, Elashoff R, Morton D. A structured psychiatric intervention for cancer patients. I. Changes over time in methods of coping and affective disturbance. Arch Gen Psychiatry Aug;47(8): PubMed PMID: Epub 1990/08/01. eng Fawzy FI, Fawzy NW, Hyun CS, Elashoff R, Guthrie D, Fahey JL, et al. Malignant melanoma. Effects of an early structured psychiatric intervention, coping, and affective state on recurrence and survival 6 years later. Arch Gen Psychiatry Sep;50(9): PubMed PMID: Epub 1993/09/01. eng Fawzy FI, Canada AL, Fawzy NW. Malignant melanoma: effects of a brief, structured psychiatric intervention on survival and recurrence at 10-year follow-up. Arch Gen Psychiatry Jan;60(1): PubMed PMID: Epub 2003/01/07. eng Boesen EH, Ross L, Frederiksen K, Thomsen BL, Dahlstrom K, Schmidt G, et al. Psychoeducational intervention for patients with cutaneous malignant melanoma: a replication study. J Clin Oncol Feb 20;23(6): PubMed PMID: Epub 2005/02/19. eng Bares. Treating emotional distress in melanoma patients. Journal of Clinical Psychology in Medical Settings. 2002;2002;9:: Trask PC, Paterson AG, Griffith KA, Riba MB, Schwartz JL. Cognitivebehavioral intervention for distress in patients with melanoma: comparison with standard medical care and impact on quality of life. Cancer Aug 15;98(4): PubMed PMID: Epub 2003/08/12. eng Rudy RR, Rosenfeld LB, Galassi JP, Parker J, Schanberg R. Participants' perceptions of a peer-helper, telephone-based social support intervention 123

124 for melanoma patients. Health Commun. 2001;13(3): PubMed PMID: Epub 2001/09/12. eng MacCormack T, Simonian J, Lim J, Remond L, Roets D, Dunn S, et al. 'Someone who cares:' a qualitative investigation of cancer patients' experiences of psychotherapy. Psychooncology Jan-Feb;10(1): PubMed PMID: Epub 2001/02/17. eng Brandberg Y, Bergenmar M, Bolund C, Michelson H, Mansson-Brahme E, Ringborg U, et al. Information to patients with malignant melanoma: a randomized group study. Patient Educ Couns Jun;23(2): PubMed PMID: Epub 1994/06/01. eng Brandberg Y, Bergenmar M, Michelson H, Mansson-Brahme E, Sjoden PO. Six-month follow-up of effects of an information programme for patients with malignant melanoma. Patient Educ Couns Jul;28(2): PubMed PMID: Epub 1996/07/01. eng Orringer JS, Fendrick AM, Trask PC, Bichakjian CK, Schwartz JL, Wang TS, et al. The effects of a professionally produced videotape on education and anxiety/distress levels for patients with newly diagnosed melanoma: a randomized, prospective clinical trial. J Am Acad Dermatol Aug;53(2): PubMed PMID: Epub 2005/07/16. eng Montazeri. Ouality of life data as indicators of survival in cancer patients: an overview of th literature from 1982 to health and Quality of Life Outcomes. 2009;2009:7: Cassileth BR, Walsh WP, Lusk EJ. Psychosocial correlates of cancer survival: a subsequent report 3 to 8 years after cancer diagnosis. J Clin Oncol Nov;6(11): PubMed PMID: Epub 1988/11/01. eng Cassileth BR, Lusk EJ, Miller DS, Brown LL, Miller C. Psychosocial correlates of survival in advanced malignant disease? N Engl J Med Jun 13;312(24): PubMed PMID: Epub 1985/06/13. eng Coates A, Thomson D, McLeod GR, Hersey P, Gill PG, Olver IN, et al. Prognostic value of quality of life scores in a trial of chemotherapy with or without interferon in patients with metastatic malignant melanoma. Eur J Cancer. 1993;29A(12): PubMed PMID: Epub 1993/01/01. eng Chiarion-Sileni. Quality of life evaluation in a randomized trial of chemotherapy versus bio-chemotherapy in advanced melanoma patients. Eur J Cancer. 2003;2009;39: Quinten C, Coens C, Mauer M, Comte S, Sprangers MA, Cleeland C, et al. Baseline quality of life as a prognostic indicator of survival: a meta-analysis of individual patient data from EORTC clinical trials. Lancet Oncol Sep;10(9): PubMed PMID: Epub 2009/08/22. eng Bergenmar M, Nilsson B, Hansson J, Brandberg Y. Anxiety and depressive symptoms measured by the Hospital Anxiety and Depression Scale as predictors of time to recurrence in localized cutaneous melanoma. Acta oncologica. 2004;43(2): PubMed PMID: Epub 2004/05/28. eng Canada AL, Fawzy NW, Fawzy FI. Personality and disease outcome in malignant melanoma. J Psychosom Res Jan;58(1): PubMed PMID: Epub 2005/03/18. eng. 124

125 335. Brandberg Y, Mansson-Brahme E, Ringborg U, Sjoden PO. Psychological reactions in patients with malignant melanoma. Eur J Cancer. 1995;31A(2): PubMed PMID: Epub 1995/01/01. eng Brown R, Lo R. The physical and psychosocial consequences of opioid addiction: an overview of changes in opioid treatment. Aust N Z J Ment Health Nurs Jun;9(2): PubMed PMID: Epub 2001/03/29. eng Letho. Baseline psychosocial predictors of survival in localized malanoma. Psychosom Res. 2007;2007;63: Butow PN, Coates AS, Dunn SM. Psychosocial predictors of survival in metastatic melanoma. J Clin Oncol Jul;17(7): PubMed PMID: Epub 1999/11/24. eng Boesen EH, Boesen SH, Frederiksen K, Ross L, Dahlstrom K, Schmidt G, et al. Survival after a psychoeducational intervention for patients with cutaneous malignant melanoma: a replication study. J Clin Oncol Dec 20;25(36): PubMed PMID: Epub 2007/12/20. eng Riksplanneringsgruppen. Lymfödem nationellt vårdprogram Nationellt vårdprogram Starritt EC, Joseph D, McKinnon JG, Lo SK, de Wilt JH, Thompson JF. Lymphedema after complete axillary node dissection for melanoma: assessment using a new, objective definition. Ann Surg Nov;240(5): PubMed PMID: Pubmed Central PMCID: Epub 2004/10/20. eng Sabel MS, Griffith KA, Arora A, Shargorodsky J, Blazer DG, 3rd, Rees R, et al. Inguinal node dissection for melanoma in the era of sentinel lymph node biopsy. Surgery Jun;141(6): PubMed PMID: Epub 2007/06/15. eng SBU. Manueelt lymfdränage som tilläggsbehandling vid armlymfödem efter bröstcancer. Statens beredning för medicinsk utvärdering. 2005;2005 Alertrapport nr Socialstyrelsen. Palliativ vård definition. In: Socialstyrelsen, editor.: Cancercentrum. Nationellt vårdprogram för palliativ vård WHO. Definition of palliative care. 2. Ed. nationela cancer controll programmes; policies and managerial guidelines Geneva Ellershaw. Care of Dying: a pathway to excellence. Oxford; New York: Oxford University Pressxii 214p Palliativregistret. Svenska Palliativregistret. och RDPROGRAM_ _IIpdf Guidelines. Clinical practice guidelines for the management of melanoma in Australia and new Zealand. wwwnhmrcgovau/_files_nhmrc/publications/attachments/cp111pdf

126 Rekommendationer utarbetade av nationell arbetsgrupp och fastställda av Regionala cancercentrum i samverkan