Neuronens Fysiologi 3. Receptorer G-protein kopplade Ligand aktiverade, dvs receptorkanaler

Transkript

1 Neuronens Fysiologi 3 Receptorer G-protein kopplade Ligand aktiverade, dvs receptorkanaler

2 Neurotransmission excitatoriska ligand aktiverade jonkanaler

3 G-protein kopplade receptorer

4 G-protein kopplade receptorer - 7 transmembrane receptors - > 1% of human genome - > 1000 proteins - ~ 80% of hormones/neurotransmitters exert action % of current drug targets - >25% of the 100 top-selling drugs DRY G-protein selectivity Accessory protein binding Coupling

5 Aktivatorer

6 Några transmittorer och deras transmitter glutamat GABA receptorer receptor metabotropa glutamatreceptorer mglur1-6 GABA B -receptorn Asetyylkolin muskarinireceptorerna (M 1 -M 5 ) (Nor)adrenalin Dopamin Serotonin Histamin H 1 -H 4 1 -, 2 - och - D 1 -D 5 -receptorer 5-HT 1-5-HT 2, 5-HT 4-5-HT 7 mfl

7 GTP cykeln

8 G -enhetens signalering G s G q/11/16 G i/o/z Adenylyl cyclase ATP camp Phspholipase C PIP 2 IP3 + DAG G s stimulerar Adenylat cyklas (AC) G i hindrar Adenylat cyklas Gq stimulerar Fosfolipas C G o öppnar/stänger olika kanaler

9 G -signalering enheterna aktiverar adelylatcyklas och PLC

10 G -signalering G Gi/ förorsakar en presynaptisk inhibition Genom att aktivera GiRK K+ kanaler Eller genom att stänga N-typens Ca 2+ kanaler vilket leder till en blockering av transmitter frisättningen

11 Presynaptisk inhibition normal transmission

12 Feed-back

13 Presynaptisk synaps

14 Frisättningen blockers

15 Postsynaptisk respons

16 Gq systemet är normalt exiterande. Bäst känner man till hur inward rectifier K + (KIR, GiRK) kanalen stängs via en protein kinasi C beroende mekanism. I enlighet med Goldmans ekvation leder detta till en depolarisation Depolarisationen kallas för en långsam EPSP Gq systemet Öppnar också Na + genomsläppliga TRP kanaler

17 Gq systemet Bidrar till uppkomsten av aktionspotentialer via Ca 2+ aktiverade delayed rectifier K + kanaler Detta ökar på aktionspotentialens frekvens Gq systemet bidrar dvs både till uppkomsten och frekvensen av aktionspotentialen

18 Bäst känner man till den starka aktiveringen av L- typens Ca 2+ kanaler Detta bidrar till Ca 2+ jonens långtidseffekter camp öppnar också den samma inward rectifier kanalen som Gq systemet stänger. I detta fall är camp inhibitoriskt. Gs/cAMP systemet öppnar även de sk cykliska nukleotid aktiverade kanalerna (CNG kanaler) vilka huvudsakligen aktiveras i olika sinnesorgan. Gs/cAMP systemet

19 2 -ARs opiate Rs GABA Rs Består av två kommunicerande neuroner postsynaptisk modulering feedback presynaptisk modulering

20 Excitation Na+ Na+ Cl- Cl-Cl- Cl- Cl- Na+ Na+ +++ Na+

21 Excitation och inhibition Cl - flödet släcker depolariseringen Na+ Na+ Na+ Na+ Cl- Cl- Cl- Cl- Na+ Cl

22 Ligand aktiverade jonkanler EXCITATORISKA RECEPTORER Ligand/receptor Acetylkolin Nicotin receptor, nachr Na + /K + / Ca 2+ 5HT, serotonin 5-HT3 receptor " ATP P 2X receptor " permeabel jon

23 Ligand aktiverade jonkanler EXCITATORISKA RECEPTORER Glutamatreceptorer NMDA Ca/ Na/K AMPA Na/K / Ca Kainate "

24 Ligand aktiverade jonkanler INHIBITORISKA RECEPTORER -aminobutyrat (GABA) GABA A receptor Cl - Hjärnan GLYCIN glycin receptor ryggmärgen

25 Nicotinreceptorn Nikotinreceptorn är den bäst kända excitatoriska ligand aktiverade jonkanalen eller jonotropa receptorn. Den endogena stimulerande transmitter-substansen är acetylkolin (Ach). Nikotinreceptorn förorsakar EPSP Receptorn fungerar främst i muskelcellen men finns även i en anna molekylär form i hjärnans neuroner.

26 Nicotinreceptorns egenskaper Receptorn/kanalen karaktäriserades,isolerades och klonades först av alla och gav de första inblickarna i receptorers och jonkanalers molekylära struktur Att detta lyckades berodde på diverse forskningsresultat från olika områden. Namnet kommer från att receptorn också stimuleras av njutningsmedlet nikotin. Man kunde på detta sätt åtskilja nikotinreceptorn från muskarin acetylkolinreceptorn som igen kan stimuleras av muskarin ett gift från röda flugsvampen.

27 Faktorer som ökat vår kunskap om nicotinreceptorn 1. Elektriciteten som alstras via den elektriska rockans (torpedo marmorata) elektriska organ beror på nikotinreceptorer. 2. Giftet hos korallormen (bungarus bungarus) -bungarotoxin hämmar specifikt nikotinreceptorns kanal och kunde utnyttjas för rening av receptorna från det elektriska organet. 3. Curare som används i giftpilar av vissa pygmestammar hämmar acetylkolinets bindning till sin receptor. Curareanaloger används fortfarande i anestesi för relaxering av patienten.

28 Nikotin Skyddar mot Parkinsons och Alzheimers sjukdom Terapi vid Ulcerös kolit Tourettes syndrom ADHD hyperaktivitet hos barn

29 Nikotin Receptorer involverade bla i Pemphigus dysautonomier epilepsi (genetiskt betingad) myastenia gravis

30 Torpedo marmorata

31 bungarus bungarus

32

33 Nicotinreceptorns egenskaper Nicotinreceptorer finns främst i skelettmuskel och utlöser muskelkontraktionen Nicotinreceptorer finns dock även i centrala nervsystemet nicotinet har en mängd effekter i hjärnan Nicotinreceptorer kopplar även mellan celler i det autonoma nervsystemet

34 Nicotinreceptors förstörs vid autoimmun Myastenia gravis

35 Nicotinreceptorns struktur Den andra transmembrana helixen i samtliga subenheter bildar en jonkanal Till vänster ses subenheternas och helixarnas arrangemang från ovan

36 Neuronala Nicotinreceptorer Strukturellt och funktionellt olika muskelreceptorerna Enheterna är förekommer i flera isoformer och heter samt Vanligt förekommande kombinationer är, samt den unika homomeren Neuronala nikotinreceptorer är inte endast genomsläppliga för Na + /K + utan även Ca 2+ flödar in i cellen via dessa kanaler

37 Glutamatreceptorer I hjärnan är glutamat receptorerna de främsta excitatoriska. Den endogena tramnsmittern är I detta fall aminosyran glutamat. Receptorerna förekommer som flera familjer med olika subtyper. Receptorerna uppdelas i NMDA receptorer och icke NMDA (non NMDA) på basen av reaktivitet på aminosyran N-metyl-D-aspartat.

38 Glutamatreceptorundertyper (subtyper, subeneheter) icke NMDA icke NMDA NMDA namn AMPA Kainate NMDA subtyp GlurI-IV KA-1 NR1 combined (A-D) with KBP NR2A-D agonist Kainate AMPA Kainate NMDA >quiqualate AMPA cis ACPD response Na + /K + Na + /K + Na + /K + /Ca 2+

39 Glutamatreceptorers funktion Glutamatreceptorernas funktion liknar nikotinreceptorns men de är ej genetiskt besläktade Liksom nicotinrecetporn så åstadkommer de EPSP Glutamatreceptorer finns på sgs alla nervceller i hjärnan och står för merparten av excitationen i hjärnan

40 Inhibition

41 GABA-RECEPTORN Transmittorn för GABA receptorn är aminosyran aminobutyrat eller GABA. GABA receptorns effekt är inhibitorisk. Aktivering av GABA receptorn leder till att excitationen hämmas. GABA receptorn fungerar som en broms om man antar att exciterande receptorer fungerar som gaspedal

42 GABA-RECEPTORN GABA bildas från glutamat via decarboxylering

43 Inhibitionen GABA- och glycin receptorerna är kopplade till Cl - kanal. Ligand Na+ Cl- Ligand Na + flödet via excitatoriska receptorer förmår inte depolarisera cellen eftersom Cl - flödet kompenserar för flödet av positiva laddningar. ++--

44 Bindningställen på GABA receptorn Liksom NMDA receptorna har GABA receptorn bindningställen för flera olika ligander. Många av dessa har klinisk betydelse. Barbiturater används för induktion av anestesi Benzodiazepiner används som lugnande medel. De fungerar genom att göra Cl - kanalen mera känslig för GABAs verkan.

45 tabell 6: olika bindningsställen på GABA-receptorn GABA/muscimol bicucullin benzodiazepiner barbiturater picrotoxin alkohol stimulerande agonister antagonist ökar på GABAs effect på Cl - kanalen används som lugnande medel binder sannolikt inne i jonkanalen och har en stimulerande effekt på Cl - flödet används som sömnmedel och vid anestesi blockerar jonkanaler stimulerar GABAs effekt på jonkanalen

46 Alkohol verkar via GABA receptorn

47 Bindningställen på GABA receptorn Cl - Benzodiazepine GABA Muscimol Picrotoxin Barbiturates

48 Glycin-RECEPTORN Medan GABA är den främsta inhibitoriska transmittorn i hjärnan så fungerar glycin som en inhiberande transmiter i ryggmärgen. Glycinreceptorerna hämmas a det kända toxinet Stryknin.

49 Glycin-RECEPTORN Medan GABA är den främsta inhibitoriska transmittorn i hjärnan så fungerar glycin som en inhiberande transmiter i ryggmärgen. Där reglerar Glycinfrisättningen från nervterminaler motoriska enheter