Ska vi sätta in bisfosfonat utan föregående DXAmätning i samband med att vi påbörjar kortisonbehandling vid PMR?

Transkript

1 Sida 1 av 22 Ska vi sätta in bisfosfonat utan föregående DXAmätning i samband med att vi påbörjar kortisonbehandling vid PMR? Författare: Malin Svantesson, ST-läkare i Allmänmedicin, Uppsala läns landsting Handledare: Docent Malin André Bihandledare: Docent Jan Stålhammar

2 Sida 2 av 22 Sammanfattning Bakgrund Polymyalgia rheumatica är en av den vanligaste diagnoserna i primärvård som medför daglig behandling med per oralt kortison under lång tid. Kortisonanvändning vid diagnosen polymyalgia reumatika (PMR) är den vedertagna metod som används för att minska symtomen i väntan på spontan utläkning. Detta tar oftast över 1 år och ibland upp till 2 år, vilket betyder att patienterna i fråga behandlas med kortison under lång tid. Osteoporos är en välkänd bieffekt av långvarig kortisonbehandling. Studierna som gås igenom i detta projekt rör användning av bisfosfonat i förebyggande och behandlande syfte vid kortisoninducerad osteoporos. Syfte/ frågeställning Att studera för och nackdelar med att sätta in behandling med bisfosfonat, kalcium och D-vitamin i samband med att en patient får behandling med per oralt kortison vid diagnos polymyalgia reumatika. Är detta något vi ska göra utan föregående DXA-mätning? Material och metod Detta är en litteraturstudie. Med hjälp av sökningar i PubMed har jag fått fram fyra studier för genomgång varav en systematisk översikt enligt Cochrane. Resultat Alla studier uppvisar en signifikant skillnad i bentäthet med bisfosfonatbehandling i preventivt syfte jämfört med placebo. I den systematiska översikten som ingått i denna litteraturöversikten får vi även en signifikant skillnad i antalet kotkompressioner. 77/1000 fick kotkompression i placebogruppen, medan 44/1000 fick kotkompression i bisfosfonatgruppen. Numbers needed to treat 31, d v s 31 patienter behöver behandling med bisfosfonat för att undvika kotkompression hos en. Konklusion Litteraturöversikten talar för att behandling med bisfosfonat minskar risken för kotkompression och förhindrar kortisoninducerad benförlust om man sätter in det i samband med start av kortisonbehandling vid diagnosen PMR. Vidare ses inga allvarliga biverkningar av en sådan

3 Sida 3 av 22 handläggning. Den evidens som finns i följande litteraturöversikt är ej baserad på att man vet bentäthet inför insättning av bisfosfonat. Bakgrund Polymyalgia reumatika Polymyalgia rheumatica (PMR) är en vanlig inflammatorisk reumatisk sjukdom med relativt okänd etiologi. Den drabbar äldre individer, över 50 år, där medelåldern vid insjuknandet är runt 70 år. Kvinnor drabbas i dubbelt så stor utsträckning som män. Prevalensen är 60-80/ där den skandinaviska och nordeuropeiska populationen har högst risk. (1, 2) De vanligaste symtomen vid PMR är smärta och stelhet i överarmar, nacke, ryggslut och lår - ofta finns även samtida allmänsymtom såsom subfebrilitet, viktnedgång, trötthet med mera. Symtomen utvecklas oftast ganska hastigt och är värst på morgonen. (1, 2, 3) Behandling med peroralt kortison är den vedertagna behandling man använder för att dämpa symptom i väntan på spontan utläkning. Utläkningen tar oftast över ett år och ibland upp till två år, vilket betyder att patienterna i fråga står på kortison under lång tid. I Sverige och i många andra länder är det vanligt att denna behandling sköts och följs i primärvården. (1, 2, 3) Osteoporos och kortisonbehandling Osteoporos är en riskfaktor för fraktur. Andra påverkbara riskfaktorer för fraktur är fysisk inaktivitet, låg vikt, tobaksrökning, hög alkoholkonsumtion, fallbenägenhet, nedsatt syn, låg solexponering och kortisonbehandling. Faktorer såsom kvinnligt kön, hög ålder, tidigare frakturer samt ärftlighet är andra ej påverkningsbara faktorer. (4, 5) Kortison har en bennedbrytande effekt genom en rad olika mekanismer och är den vanligaste orsaken till sekundär osteoporos. Långvarig kortisonbehandling, oavsett bentäthet, är en oberoende riskfaktor för fraktur. Hos patienter med kortisonbehandling uppkommer frakturer vid högre bentäthet jämfört med icke kortisonbehandlade. (4, 6) Den största benförlsten vid kortisonbehandling sker tidigt och snabbt. Bentätheten minskar med ca 12 % under första året, därefter med ca 3 % årligen. Upp emot hälften av patienterna som har långtidsbehandling med kortison får frakturer, oftast redan under första behandlingsåret. (6)

4 Sida 4 av 22 Per oral kortisonbehandling under lång tid är, tillsammans med låg bentäthet enligt DXA, tidigare frakturer och ärftlighet, de viktigaste kliniska riskfaktorerna för fraktur. (4) Bentäthet och DXA-mätning Det finns en relativt stark korrelation mellan uppmätt bentäthet och skelettets hållfasthet. Detta är sannolikt grunden till att WHO:s kriterier för diagnos osteoporos baseras på bentäthetsmätning. Osteoporos definieras som bentäthet, T-score -2,5 på något av mätställena lårbenshals, höft eller ländrygg. Osteopeni definieras som T-score < -1 men > -2,5. Manifest osteoporos är osteoporosfraktur i kombination med T-score -2,5. (5) För att ställa diagnos osteoporos krävs således en bentäthetsmätning. Korrelationen mellan bentäthet och frakturrisk är dock komplex eftersom det finns en rad andra riskfaktorer oberoende av bentäthet som spelar roll, däribland kortisonbehandling. (5, 6) Effektmått När man bedömer studier och deras relevans bör man fundera över vilka utfallsmått som är lämpliga för att bedöma effekten av en åtgärd - i detta fall effekten av att vi sätter in bisfosfonat. Man bör i första hand välja utfall som är relevanta för patienten, som t ex risken för kotkompression. I andra hand kan man välja surrogatmått, alltså mätbara faktorer som i någon mån är relaterade till utfall som är relevanta för patienten. Bentäthet är ett bra exempel på surrogatmått. (7) Bisfosfonater Bisfosfonat är rekommenderat förstahandsval vid behandling av osteoporos och har använts sedan början av 1990-talet. Bisfosfonat verkar genom att hämma osteoklaster genom att binda till hydroxiapatit i skelettet. De beredningsformer som rekommenderas idag är veckotablett eller intravenös infusion som ges årligen. (8, 9) Studierna som gås igenom i detta projekt rör användning av bisfosfonat i förebyggande och behandlande syfte vid kortisoninducerad osteoporos. Riktlinjer När vi som läkare söker information kring handläggning av en viss diagnos blir det ofta källor såsom Internetmedicin.se eller lokala vårdprogram. Vad säger då dessa källor kring bisfosfonatbehandling i samband med PMR-diagnos?

5 Sida 5 av 22 På internetmedicin under kapitlet om PMR kan man läsa: Alla patienter skall erhålla osteoporosprofylax genom rökstopp, uppmuntring till fysisk aktivitet utomhus (solljus), tillskott av kalcium och D-vitamin. Alla bör ordineras bisfosfonat. (3) I vårdprogrammet Reumatologi i primärvård står följande under diagnosen PMR: Glöm ej osteoporosprofylax (även till män) med kalk och D-vitamin samt bisfosfonat, om behandlingstid > 3 månader. (10) Man kan med dessa två källor till information tycka att min frågeställning är en ickefråga. Men hur gör vi då? Det finns flertalet studier där man tittat tillbaka på förskrivning och handläggning av patienter med långvarig kortisonbehandling. De visar sig i de flesta fall att vi är dåliga på att sätta in förebyggande behandling vid kortisoninducerad osteoporos. (11, 12) Min egen erfarenhet är, att när man frågar kollegor i primärvård eller specialister i reumatologi om detta, att det inte är någon självklarhet att bisfosfonat ska sättas in utan föregående DXA-mätning. Behandlingsriktlinjerna vid kortisonbehandling och sekundär osteporos skiljer sig från behandlingsriktlinjerna vid PMR. Här förordar man i princip alltid DXA-mätning och enbart vid tidigare lågenergifraktur är det aktuellt med benspecifik behandling oavsett resultat på DXA. Alla patienter som behandlas med långvarig per oralt kortison ska dock ha behandling med Ca och D-vitamin. De patienter som ej haft fraktur tidigare värderas utifrån utfall på DXA-mätning och vid normal bentäthet ska ej benspecifik behandling ges. (13, 14) Denna handläggning stöds också i ett nyligen utgivet nummer av Läkartidningen med tema osteoporos (6). Där kan man läsa att riskfaktorer för kortisoninducerad osteoporos vid vilka frakturförebyggande behandling behöver övervägas är: Ålder över 65 år, tidigare fragilitetsfrakturer bentäthet lägre än -1 i T-score (dvs osteopeni eller osteoporos) enligt DXA Postmenopausala kvinnor Det finns således olika information att finna kring hur man ska resonera kring benspecifik behandling i samband med långvarig kortisonbehandling. Min uppgift blir att försöka hitta en så trovärdig källa som möjligt för att besvara den frågeställning jag har valt i denna litteraturöversikt.

6 Sida 6 av 22 Syfte/ frågeställning Att studera för och nackdelar med att sätta in behandling med bisfosfonat, kalcium och D-vitamin i samband med att en patient får behandling med per oralt kortison vid diagnos polymyalgia reumatika. Är detta något vi ska göra utan föregående DXA-mätning? Material och metod Detta är en litteraturstudie. En sökning på PubMed genomfördes för att hitta relevanta artiklar. Artiklarna har därefter granskats utefter SBUs kvalitetsmallar för forskningsmetodik. Inklusionskriterierna var kortisonbehandling i en medeldos likvärdig med 5 mg Prednisolon per dygn eller högre, med förväntad behandlingstid över ett år. Behandling med bisfosfonat, oavsett typ, jämfört med placebo där man ej tagit hänsyn till bentäthet innan man bestämt vilka som ska behandlas aktivt eller ej. Vidare valdes preventionsstudier samt studier som inkluderade patienter med PMR-diagnos. Den systematiska översikten blev ett undantag som blandade prevention och behandlingsstudier och inkluderade en rad olika diagnoser som orsak till kortisonbehandling. Enbart randomiserade kontrollerade studier (RCTs) eller systematiska översikter inkluderades. Andra typer av studier, såsom fallstudier och cohortstudier, exkluderades.

7 Sida 7 av 22 Resultat Eftersom min frågeställning rör just diagnosen PMR började min sökning med: polymyalgia rheumatica + bisphosphonate, vilket gav 15 träffar i PubMed. Dessa sorterades enligt flödesdiagram nedan och i slutändan blev endast en kvar för kvalitetsgranskning. Ovanstående sökning gav således ej tillfredsställande antal artiklar varpå jag breddade sökningen till Steroid-induced osteoporosis and bisphosphonate vilket gav 452 träffar. Efter filtrering på Systematic Review blev antalet träffar 26. Första träffen visade sig vara en systematisk Cochrane översikt med rubriken Bisphosphonates for steroid induced osteoporosis publicerad 5 oktober (9) Jag valde att behålla denna p g a dess höga evidensvärde och att den var så nypublicerad.

8 Sida 8 av 22 Av de 27 st RCT som inkluderades i den systematiska översikten sorterade jag ut de 13 preventionsstudier som ingick, därefter tittade jag på diagnos varav 9 studier innehöll patienter med diagnos PMR. Av dessa 9 studier var det 6 stycken som hade med fraktur som outcome. Av dessa valde jag ut tre studier som bedömts ha låg risk för bias enligt Cochraneöversikten. En av dessa RCTs (Cortet) fanns med i min ursprungliga sökning (polymyalgia rheumatica and bisphophonates). Preventionsstudier valdes ut då de passar bäst in på frågeställningen. När jag tittade på patientgrupperna valde jag ut de med reumatiska diagnoser och hög andel PMR-patienter. Med prevention menar man i detta sammanhang att intervention- och kontrollgrupp behandlat med kortison mindre än tre månader vid studiens start. När man talar om behandlingsstudier är detta patientgrupper som behandlat med kortison längre än 3 månader vid insättning av antingen placebo eller bisfosfonat. Tabell över studierna som genomgått kvalitetsgranskning enligt SBU: Författare, år Studiedesign Antal patienter Intervention/kont roll Kvalitetsbed ömning enligt SBU Utfall Allen et al, 2016 Systemtisk översikt enligt Cochrane 3075 patienter Bisfosfonat / Placebo Hög kvalité Se separat tabell De Nijs et al, 2006 RCT 201 pat Alendronate (100)/ Alfacalcidol(101) Hög kvalité Förändring av bentäthet i lumbalkotor. Incidens av morfometriska vertebrala deformiteter Cortet et al, 1999 RCT 83 Etidronate (39)/ placebo(44) Medelhög kvalté Skillnad i bentäthet. Antal frakturer. Biverkningar. Adachi et al, 1997 RCT 141 Etidronate (67)/ ingen benspecifik behandling (74) Hög kvalité Skillnad i bentäthet. Antal nya kotkompressioner. Biverkningar

9 Sida 9 av 22 Systematic Cochrane Review Bisphosphonates for steroid induced osteoporosis, Allen et al Syftet med denna systematiska översikt var att bedöma fördelar och nackdelar av bisfosfonatbehandling för prevention och behandling av kortisoninducerad osteoporos hos vuxna människor. Selektionskriterier i studien var att inkludera randomiserade kontrollerade studier som innehöll följande kriterier: Prevention eller behandling av kortisoninducerad osteoporos. Vuxna med en medeldos av kortison på 5 mg dagligen eller mer. Aktiv behandling med bisfosfonat oavsett typ ensam eller i kombination med Calcium eller vit D. Kontrollgrupp som tar kalcium och/eller vitamin D, med eller utan placebo. Relevanta outcomes Man exkluderade studier som inkluderade transplantationsassocierad kortisonbehandling. 27 randomiserade kontrollerade studier inkluderades med totalt 3075 medverkande. NNT räknades bara ut när skillnaden mellan kontrollgrupp och behandlingsgrupp var statistiskt signifikant.

10 Sida 10 av 22 Sammanställning av utfall och resultat: Utfall Antal patienter Placebo bisfosfonat Kvalitetsmått enligt GRADE Kommentar Incidens kotkompression er 1343 (12 RCTs) 77 / / Hög NNT = 31 (95% CI 20 till 145) Incidens icke vertebrala frakturer 1245 (9 RCTs) 55/ / Låg p g a risk fö bias och dålig precision Ingen statistiskt signifikant skillnad Bentäthet (BMD) i lumbalkotor 2042 (23 RCTs) Procent uell förändri ng i BMD: - 3,19 Procentuell förändring i BMD 3,5% högre än konrollgrup p +++ Medel till följd av surrogatmått NNT = 3 Bentäthet (BMD) i lårbenshals 1665 (18RCTs) Procent uell förändri ng BMD: -1,59% Procentuell förändring i BMD 2,06% högre än kontrollgru pp +++ Medel till följd av surrogatmått NNT = 5 Allvarliga biverkningar 1703 (15 RCTs) 162 / / Låg till följd av risk för bias och imprecision Absolut riskökning för skada 0 % Avhopp p g a biverkningar / / Låg till följd av bias och imprecision Absolut riskökning för skada 1 % mer avhopp med bisfosfonatbeha ndling Livskvalité 0 0 / / 1000 Ej undersökt Tabellen är en omarbetat version av tabell i Cochraneöversikten (9)

11 Sida 11 av 22 Resultat avseende vertebrala frakturer/kotkompressioner 12 studier innehöll incidens av kotkompressioner (1343 medverkande) med hög säkerhet och låg risk för bias. Numbers needed to treat 31, d v s ungefär 31 pat behöver behandling med bisfosfonat för att undvika kotkompression hos en person. Resultat icke vertebrala frakturer 9 studier med 1245 medverkande med låg säkerhet (nedgraderad för dålig precision och stor risk för bias till följd av patientrapporterat utfall). Det förekom fler frakturer i kontrollgruppen än i bisfosfonatgruppen, men skillnaden blev ej statistiskt signifikant. Bentäthet Analys av bentäthet i lumbalkotor efter 12 månaders behandling fanns redovisat i 23 studier med 2042 patienter. Analys av bentäthet i lårbenshalsen fanns redovisat i 18 studier med 1665 medverkande. Evidens för bägge grupperna bedömdes som moderat säkerhet (nedgraderad p g a att vara en indirekt markör för frakurrisk) men med låg risk för bias. Bisfosfonatgruppen ökade på sin bentäthet medan kontrollgruppen minskade sin bentäthet över 12 månader. NNT 3 för att få god effekt på bentäthet i lumbalkotorna. NNT 5 för att få god effekt på bentäthet i lårbenshalsen. Allvarliga biverkningar Analys av allvarliga biverkningar inkluderades i 15 studier med totalt 1703 medverkande. 131/811 upplevde allvarliga biverkningar i kontrollgruppen jämfört med 136/892 i bisfosfonatgruppen. Absolut riskökning 0%. Vad gäller avhopp p g a biverkningar: 63/866 i kontrollgruppen jämfört med 76/924 i bisfosfonatgruppen. Absolut riskökning för skada med bisfosfonatbehandling på 1%. Livskvalité var ej undersökt i någon av studierna. Subgruppsanalyser Effekt på bentäthet beroende på om prevention eller behandlingsstudier. Prevention innebär att patienterna hade haft kortison mindre än tre månader vid behandlingsstart. Behandlingsstudier inkluderade patienter som haft kortison mer än tre månader vid behandlingsstart.

12 Sida 12 av 22 I preventionsstudierna ökade bentätheten i lumbalkotor i bisfosfonatgruppen med 3,92% efter 1 års behandling i jämförelse med placebo. I behandlingsgruppen ökade bentätheten i bisfosfonatgruppen med 3,19% efter ett års behandling i jämförelse med placebo. Både skillnaden i bentäthet i prevention- och behandlingsgrupp var statistiskt signifikanta. Parenteral bisfosfonatbehandling användes i några av preventionsstudierna och därför gjorde man ytterligare en subgruppsanalys för att jämför parenteral och per oral behandling med stor fördel för parenteral behandling. Vid jämförelse mellan män, premenopausala kvinnor och postmenopausala kvinnor ser man störst skillnad i bentäthet hos postmenopausala kvinnor. Alla grupper hade dock en statistisk signifikant skillnad i bentäthet i lumbalkotor, men enbart männen hade signifikant skillnad i lårbenshalsen. Det fanns inga subgruppsanalyser på incidens kotkompressioner. Sammanfattning Hög evidens för att bisfosfonat är fördelaktigt i att reducera risken för kotkompressioner med data upp till 24 månaders behandling. Alendronate or Alfacalcidol in Glucocorticoid-induced Osteoporosis, de Nijs et al, 2006 (15) RCT. Studietid 18 månader. Preventionsstudie, d v s patienterna hade ej behandlat med kortison över 3 månader vid behandlingsstart. Jämför effekten av behandling med Alendronate i förhållande till behandling med Alfacalcidol i patienter med reumatisk sjukdom som får per oral kortisonbehandling. Det bedömdes ej etiskt ok att lämna en grupp obehandlad. Inkluderades gjorde 201 patienter med reumatisk sjukdom och som nyligen startat (inom 12 veckor) med en daglig dos Prednisolon om åtminstone 7,5 mg per dag. 100 st fick Alendronate 10 mg per dag + placebokapsel Alfacalcidol. 101 fick Alfacalidol + placebokapsel Alendronate. 163 avslutade studien. Primär outcome var bentäthet i lumbalkotor vid 18 månader, sekundär outcome var incidens av kotkompressioner.

13 Sida 13 av 22 Ca 36% av patienterna i varje grupp hade diagnos PMR. Signifikant skillnad i bentäthet med fördel för Alendronat gentemot Alfacalcidol. Ingen signifikant skillnad i antal kotkompressioner eller deformiteter. Evaluation of the efficacy of etidronate therapy in preventing glucocorticoid-induced bone-loss in patients with rheumatic diseases, Cortet et al 1999 (16) RCT. Studietid 1 år. Pat med RA (48%), PMR (45%) eller TA (7%) som behandlats med kortison mindre än 90 dagar inkluderades, således preventionsstudie. Daglig medeldos Prednisolon innan insättning högre än 7,5 mg, Bentäteten i lumbalkotor ökade med 0,86±0,6% i etidronategruppen och minskade med 1,94%±0,61% i placebogruppen. Detta ger en skillnad på 2,8%±0,86% mellan grupperna (p=0,002). I lårbenshalsen fick bägge grupper lägre bentäthet, men det fanns en skillnad som ej var statistiskt signifikant. Frakturer var ej någon primär outcome. 6 patienter fick frakturer, 4 i placebogruppen och 2 i etidronategruppen. En patient i varje grupp fick kotkompression. Om man tittar på subgrupper blev skillnaden i bentäthet bland män och premenopausala kvinnor ej statistiskt signifikant. Hos patienterna med PMR-diagnos minskade bentätheten något i placebogruppen, men ökade i etidronategruppen. Skillnad blev dock ej statistiskt signifikant. Behandling med etidronate vältolererat. Biverkningarna var likvärdiga mellan etidronate och placebogrupp. T e x GI-biverkningar rapporterades av 22 % i etidronategruppen och 31% i placebogruppen. Sammanfattningsvis signifikant effekt på bentäthet i lumbalkotor vid behandling med etidronate. Om man tittar enbart på PMR-pat fanns viss effekt, men var ej statistiskt signifikant.

14 Sida 14 av 22 Intermittent etidronate therapy to prevent corticosteroidinduced osteoporosis, Adachi et al 1997 (17) RCT. Studietid 12 månader. Preventionsstudie. 141 deltagare varav de flesta med diagnos PMR (hur många?) eller RA. 38% män, 12% premenopausala kvinnor, 50% postmenopausala kvinnor. Interventiongruppen fick cykliskt etidronate 400 mg per oralt och utöver detta calciumtillskott. Kontrollgruppen fick cykliskt placebo och calciumtillskott. Primär outcome var förändring i bentäthet i lumbalkotor och i lårbenshals efter 12 månaders genom DXA-mätning. Sekundär outcome var incidensen av kotkompressioner samt ev biverkningar. Medelvärdet på bentäthet ökade i behandlingsgruppen i lumbalkotor och i trochantern med 0,61±0,54 respektiv 1,46±0,67%, att jämföra med en minskning på 3,23±0.60% respektive 2,74±0,66% i placebogrupppen. Medelvärdet på skillnaden mellan grupperna efter ett år var 3,72±0,88 procenenheter i lumbalkotor (p=0.02) och 4,14±0,94 proentenheter i trochantern (P=0,02). Skillnaden i lårbenshals och i radius ej statistiskt signifikant. Det fanns en 85% riskminskning för kotkompression i gruppen av postmenopausala kvinnor som fick etidronate i jämförelse med placebogruppen (1/31 respektive 7/32, P=0,05). Etidronatgruppen hade också signifikant lägre antal kotkompressioner per patient. Konklusion: Intermittent etidronatbehandling förhindrar förlust av benmassa i lumbalkotor och i trochantern på kortisonbehandlade patienter. Minskar risken för kotkompression hos postmenopausala kvinnor.

15 Sida 15 av 22 Diskussion Om man sammanfattar studierna ovan så kan man ganska säkert säga att bisfosfonatbehandling har en positiv effekt på bentäthet hos patienter som behandlas dagligen med per oralt kortison. Det verkar inte heller finnas några allvarliga biverkningar med behandlingen på kort sikt. Bentäthet jämfört med frakturrisk Det utfall som egentligen skulle vara mest intressant är incidens av frakturer. Få av de RCTs som finns inkluderade ger någon tydlig skillnad med statistiskt signifikanta data kring frakturincidens. Det beror sannolikt på att ingen av studierna har haft frakturincidens som primärt utfall utan lagt fokus på förändring i bentäthet. När man inför en studie räknar ut hur många patienter som måste medverka för att utfallet ska blir statistiskt signifikant (om skillnad finns) har man gjort beräkningarna utefter klinisk relevant förändring i bentäthet. Som vi kan se i NNT som framkommit i den systematiska översikten krävs många fler patienter för att se skillnad i antal kotkompressioner (NNT 31) i jämförelse med kliniskt signifikant skillnad i bentäthet (NNT 3 respektive 5). Den systematiska Cochraneöversikten är därför ett bra komplement till de preventiva studier jag tittat på. Man har där gjort metaanalyser, d v s slagit ihop resultat från flera RCTs, och på så vis kunnat få upp patientantalet så pass att man kunnat påvisa en statistiskt signifikant skillnad avseende kotkompressioner mellan bisfosfonatbehandlade patienter och kontrollgrupp. En annan sak som med största sannolikhet påverkat resultatet för frakturincidens är det faktum att uppföljningstiden var maximalt 18 månader i studierna. Det innebär att frakturer som uppstår efter 18 månader ej är studerade. Fallrisken och frakturrisken ökar ju med åldern och det skulle vara intressant att se skillnad i frakturincidens på lång sikt beroende av om patienten fått benspecifik behandling eller ej i samband med kortisonbehandling. Biverkningar Ingen av studierna kan påvisa några signifikanta biverkningar med bisfosfonatbehandling, inte heller kunnat påvisa några allvarliga biverkningar. Ett orosmoln som varit på tapeten senaste åren är osteonekros i käken som är en sällsynt men allvarlig biverkan vid bisfosfonatbehandling; dock främst vid långvarig och frekvent iv terapi. Atypiska femurfrakturer är en annan biverkan som man velat koppla

16 Sida 16 av 22 ihop med bisfosfonatbehandling, men där studier visar olika data. Det kan t ex ha och göra med att både kortisonbehandling och många inflammatoriska tillstånd ökar risken för atypiska femurfrakturer. Varken osteonekros i käken eller atypisk femurfraktur har rapporterats i någon av studierna ovan. Population: PMR - reumatiska sjukdomar Det gick tyvärr inte att hitta studier avseende benspecifik behandling vid just PMR-diagnos, utan jag var tvungen att bredda sökningen för att finna studier som berör just min frågeställning. De studier som innehöll PMR-patienter hade ofta ett stort antal patienter med andra reumatologiska diagnoser där den vanligaste var RA. En sak som skiljer RA-patienter från PMR-patienter är bl a kortisondos. PMR-patienter får ju primärt en mycket högre dos, i början mg Prednisolon per dag, och har de dessutom misstanke om temporalisartrit kan doserna nå upp mot 60 mg per dag. RA-patienter däremot står ju oftast på mycket lägre doser från start och behandlingstiden blir sällan mer än ett år. Eftersom dosen på kortisonet har betydelse för risken att utveckla benskörhet och ökad frakturrisk borde detta sannolikt tala för att PMR-patienter har ännu större nytta av benspecifik behandling än RA-patienter. En av studierna ovan, Cortet et al, som har PMR-patienter som en subgrupp kunde dock inte hitta någon statistiskt signifikant skillnad i bentäthet avseende just PMR-patienter.(16) Det kan ha att göra med att det var en relativt liten studie med totalt 83 st inkluderade patienter varav endast 45% av dessa hade PMR. Det borde innebära att det bara var ca 20 pat med PMR i behandlings- respektive kontrollgrupp. Om vi tittar på vilka patienter som får diagnosen PMR är det ff a postmenopausala äldre kvinnor. Redan där finns riskfaktorer för fraktur som vi inte kan styra över. Sedan ger vi dem kortison, som dels kalkar ur skelettet och ger försämrad bentäthet, men som också är en egen riskfaktor för fraktur oavsett bentäthet. Här kan man välja att blanda in FRAX (Fracture risk assessment tool) vilket är ett riskbedömningsverktyg som rekommenderas enligt många vårdprogram. FRAX tar hänsyn till faktorer såsom ålder, längd, vikt och kön, heriditet, rökning, tidigare lågenergifraktur, pågående kortisonbehandling mm. Svaret man får fram genom att knappa in kända data ger ett procenttal i risken för fraktur inom en tioårsperiod. Om risken blir över 15% ska vidare utredning med DXA-mätning övervägas, om risken blir över 30% bör läkemedelsbehandling övervägas.(18) Om man knappar in information om en normalviktig 70-årig kvinna med kortisonbehandling, utan andra riskfaktorer såsom tidigare lågenergifraktur, rökning eller heriditet, hamnar man på en FRAX-risk på 23%

17 Sida 17 av 22 för de vanligaste osteoporosfrakturerna samt 9,4% för höftfraktur. Detta skulle om man följer vårdprogram för osteorporos således innebära att man remitterar för bentäthetsmätning. I väntan på denna får patient kalcium och D-vitamin. Bentäthetsmätning först? Ska vi då trots nationella riktlinjer för osteoporos och resultat på FRAX våga sätta in bisfosfonat utan föregående bentäthetsmätning i samband med att vi sätter in patienter på kortisonbehandling vid diagnos PMR? Jag tycker det. Låt säga att vi skulle kunna få till en bentäthetsmätning samma vecka som patienten börjar behandla med kortison. Om patienten aldrig haft någon lågenergifraktur och utfallet på DXA-mätning visar T-score över -1, ska patienten enligt vårdprogram för osteoporos ej ha någon benspecifik behandling. Patienten får Ca och D-vitamin. När är det aktuellt med ny DXA-mätning? Så vitt undertecknad kan förstå av de vårdprogram som finns rekommenderas tätare DXA-mätningar i samband med kortisonbehandling, men det finns inget exakt uppgett tidintervall beskrivet. Vi vet att kortison kalkar ur skelettet, och detta framförallt första 3-6 månaderna av behandlingen. Är det inte bra att förhindra detta? Vad kan gå fel om vi avstår DXA-mätning och sätter in på bisfosfonat, Ca och D-vitamin? Enligt studierna ovan inte särskilt mycket. I bästa fall förhindrar vi framtida kotkompression och med ganska hög sannolikhet förhindrar vi kortisonets bennedbrytande effekt. Vi ställer inte heller till det för patienten med några allvarliga biverkningar. Eller åtminstone inga biverkningar som inte var lika frekventa hos de patienter som tagit placebo i studierna. Om de trots allt får oacceptabla biverkningar kan man sätta ut bisfosfonat, remittera för DXA-mätning och be om ställningstagande till eventuellt behov av alternativ behandling istället. I samtliga studier som ingick i Cochraneöversikten, oavsett om preventionsstudie eller behandlingsstudie, var det aldrig DXA-mätning och dess resultat som styrde huruvida patienterna fick behandling med bisfosfonat eller ej. Det vill säga den evidens vi har bygger på behandling utan föregående DXA-mätning. Kortisonets bennedbryande effekt Kortisonet har ju en känd bennedbrytande effekt genom en rad olika faktorer. Kortisonet är således en riskfaktor för fraktur, men inte bara genom minskad bentäthet, utan även genom andra inte helt kända faktorer.

18 Sida 18 av 22 Ett argument emot bisfosfonat är väl just att kortisonet verkar kalka ur skelettet på ett sätt som bisfosfonat inte biter på fullt ut. Argument för bisfosfonat i detta sammanhang kan å andra sidan vara att vi då åtminstone behandlar det vi kan påverka med läkemedel? Största benförlusten i början av kortisonbehandlingen Om man separerar preventionsstudier (kortisonbehandling mindre än 3 månader när bisfosfonat sattes in) mot behandlingsstudier (kortisonbehandling pågått över 3 månader när bisfosfonat sattes in) kan man generellt se att i preventionsstudierna sågs en större benförlust i kontrollgruppen och en mer bibehållen bentäthet i behandlingsgruppen. I kontrast till behandlingsstudierna där det sågs en mindre dramatisk benförlust i kontrollarmen men en förbättring av bentäthet i behandlingsgruppen. Detta talar för att benförlusten är som störst i inledningen av kortisonbehandlingen, men att den saktas ner ju längre in i kortisonbehandlingen du är. Dessa fynd stöds av redan befintlig litteratur på området (läkartidningen). Profylaktisk terapi med bisfosfonat reducerar således benförlust, medan bisfosfonat som behandling bygger upp benmassa hos patienter med långtidskortisonbehandling. Detta kan tolkas som ett argument för att sätta in bisfosfonat tidigt i förloppet. I subgruppsanalysen i Cochraneöverskten (9) har man jämfört effekten på bentäthet mellan de preventiva studierna med behandlingsstudierna. Man såg att preventionsgruppen hade större effekt på bentäthet än behandlingsgruppen vid jämförelse mot placebo. Man skulle kunna tolka detta som ytterligare ett argument att sätta in bisfosfonat tidigt i förloppet och i just profylaktiskt syfte. Viktigt att nämna är dock att många av preventionsstudierna använde iv bisfosfonat. Iv bisfosfonat hade en mycket större effekt på bentäthet än p o terapi vilket skulle kunna förklara att bentätheten ökade mer i preventionsgruppen. Patientens delaktighet Till sist vill jag slå ett slag för att låta patienten själv vara delaktig i beslutet angående sin egen medicinering. Om man utgår från resultaten i Cochraneöversikten och tittar på den absoluta risken skulle man kunna berätta för patienten att utan benspecifik behandling är det 8 (7,7)/100 som får en kotkompression, alltså 92/100 slipper kotkompression trots att de är omedicinerade. Man skulle kunna lägga till att även med behandling får 4,4/100 kotkompression. Vill man få behandling med bisfosfonat att låta mer fördelaktigt kan man istället uttrycka sig som att man nästan halverar risken för

19 Sida 19 av 22 kotkompression genom att behandla med bisfosfonat. I detta fall bör man dock vara noggrann med att berätta att dessa siffror bara gäller första 18 månaderna efter insatt bisfosfonat och att vi inte känner till hur frakturincidensen ser ut därefter. Metoddiskussion Har jag svarat på min frågeställning? Jag har ju studerat för och nackdelar med att sätta i bisfosfonat i förebyggande syfte och tycker mig inte hitta så mycket som talar emot en sådan handläggning. Jag kan dock inte med säkerhet säga att detta är något vi absolut ska göra. Det var inte helt enkelt att hitta artiklar som besvarar eller ens tar upp min specifika frågeställning med just PMR-patienter. För att komma så nära som möjligt blev jag tvungen att bredda sökningen. Kanske fastnade jag lite väl snabbt för den systematiska översikten enligt Cochrane. Det är möjligt att andra sökningar kunnat ge bättre svar på min fråga, men de eventuella studierna har i så fall sorterats bort i Cochraneöversikten - vilket skulle kunna tala för att de inte håller tillräckligt hög kvalité. Vidare så undrar jag såklart hur källor till information såsom vårdprogram från reumatologen samt internetmedicin.se med sådan säkerhet kan säga att vi ska sätta in bisfosfonat av den enda anledningen att pat har diagnos PMR samt behandlar med kortison i över tre månader. Vad är det jag har missat? Tittar man på referenserna på internetmedicin.se under vad som skrivs om PMR är den enda källan som kan ligga till grund för påstendet att bisfosfonat ska sättas in ytterligare gudelines (referens). Klinisk tillämpning I vår dagliga verksamhet är vi som läkare tacksamma för enkla regler kring handläggning av patienter. Vi anpassar vårt arbete efter rådande omständigheter såsom väntetider för röntgen, specialistbedömning mm och gör så gott vi kan för att hjälpa patienten på vägen. I dagsläget är väntetiderna för att få till en DXA-mätning i Uppsala långa - ibland upp emot 6 månader. Att ha som regel att sätta in bisfosfonat när man inleder kortisonbehandling vid PMR-diagnos kan enligt denna litteraturöversikten aldrig vara fel. (Självklart bör en DXA-mätning göras så småningom på dessa patienter. Ett alternativ är att göra det i samband med att kortisonet ska sättas ut. Blir kortisonbehandlingen långdragen kanske det kan vara lämpligt att skicka remissen efter ett år med behandling.)

20 Sida 20 av 22 Konklusion Patienter med PMR har redan ej påverkbara riskfaktorer för att utveckla benskörhet. Kortison bryter ner ben och detta framförallt första 3-6 månaderna med behandling. Att sätta in bisfosfonat i tidigt skede har visat sig vara fördelaktigt för att bibehålla benmassa och minska risken för kotkompression. Fler studier med större patientgrupper samt längre uppföljningstid skulle behövas för att uttala sig om frakturrisken i stort. Man har inte kunnat påvisa några allvarliga biverkningar med att sätta in bisfosfonat i preventivt syfte. De biverkningar som rapporterats, såsom magbiverkningar och muskuloskelettala besvär, var lika frekventa i placebogruppen. Med denna litteraturöversikt tycker jag att man kan dra slutsatsen att vi kan sätta in bisfosfonat i samband med att vi startar kortisonbehandling hos PMR-patienter, utan att behöva känna oro för att ha gjort något som skadar. Vi kan också med god säkerhet säga att detta är något som är fördelaktigt för patienternas benmassa samt att vi minskar risken för patienten att få en framtida kotkompression.

21 Sida 21 av 22 Referenser 1. Lakhani A, Book Chapter: Polymyalgia Rheumatica. Ferri FF, Ferri's Clinical Advisor 2017, Första upplagan, e1 2. Spiera R.F. Book Chapter: Polymyalgia Rheumatica and Temporal Arteritis, Goldman L, Shafer A I, Goldman-Cecil Medicine, 25e upplagan, 271, e3 3. Lindahl. Polymyalgia reumatika. Internetmedicin. Danderyds sjukhus [Senast uppdaterad ] Hämtad från: 4. Läkemedelsverket. Behandling av osteoporos - Bakgrundsdokumentation. Information från läkemedelsverket 2007;(18)4 5. Kindmark A, Salminen H, Diagnostik, risk och indikation för behandling av osteoporos, Läkartidningen , s Nilsson A, Björnsdottir S, Sekundär osteoporos ett ofta missat tillstånd. Läkartidningen , s SBU, Utvärdering av metoder i hälso- och sjukvården - En handbok 8. Wallander M, Ljunggren Ö, Lorentzon M, Bisfosfonater förstahandsval vid farmakologisk behandling, Läkartidningen , s Allen CS, Yeung JH, Vandermeer B, Homik J. Bisphosphonates for steroid-induced osteoporosis. Cochrane Database Syst Rev Oct 5;10:CD Review.PMID: Reumatologi i primärvård, Riktlinjer. Landstinget i Uppsala län. Kontaktperson Ann Knight, VO Reumatologi. Reviderat januari Wczysla T, ST-läkare. Profylax mot benskörhet hos patienter med kortisonbehandling, FoUcentrum, Primärvård och Tandvård i Skaraborg. 12. Naranjo A et al, Longitudinal practice patterns of prophylaxis of glucocorticoid-induced osteoporosis in patients with polymyalgia rheumatica. Rheumatol Int Oct;34(10): Stenmark, Iselius, Vårdprogram för Osteoporos, Landstinget Västmanland. 14. Toss, Rönnmark, Ljungren, Osteoporos - behandlingsriktlinjer för C-län. 15. de Nijs RN et al, Alendronate or alfacalcidol in glucocorticoid-induced osteoporosis. STOP Investigators. N Engl J Med Aug 17;355(7):

22 Sida 22 av Cortet B, Hachulla E, Barton I, Bonvoisin B, Roux C, Evaluation of the efficacy of etidronate therapy in preventing glucocorticoid-induced bone loss in patients with inflammatory rheumatic diseases. A randomized study. Rev Rhum Engl Ed Apr;66(4): Adachi JD et al, Intermittent etidronate therapy to prevent corticosteroid-induced osteoporosis. N Engl J Med Aug 7;337(6): Socialstyrelsen. Nationella riktlinjer för rörelseorganens sjukdomar stöd för styrning och ledning. Publiceringsår 2012, senast uppdaterad Hämtad från: