Behandling av affektiva sjukdomar. Affektiva sjukdomar. Affektiva sjukdomar. Affektiva sjukdomar. Affektiva sjukdomar. Affektiva sjukdomar

Transkript

1 Behandling av affektiva sjukdomar Begrepp: Förstämningssyndrom: Affektiva syndrom / sjukdomar Affekt: Känsloyttring (övergående) Förhöjt stämningsläge: Eufori Sänkt stämningsläge: Dysfori Affektiv sjukdom: Affektiva sjukdomar Förstämningssjukdom där känsloyttringarna inte går snabbt över utan kvarstår: Depression -2 veckor, Mani - 1 vecka, Hypomani - 4 dagar DSM-IV TR Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fourth Edition (Tet Revision) Sänkt sinnesstämning: Depression: (Enstaka eller recidiverande) Affektiva sjukdomar Sömnproblem (mer/mindre) Nedstämdhet Trötthet/energibrist t/ i t Likgiltighet Motorisk hämning Minnesstörning Koncentrationsstörning Viktförändring (minskning/ökning) Dystymi: Refraktär (kvarstående/svårbehandlad nedstämdhet, minst 2 år) Ofta relaterat till personlighetsstörning - svårbehandlat Förhöjd sinnesstämning: Hypomani Kan ha sjukdomsinsikt Upprymdhet Affektiva sjukdomar Ihållande (minst fyra dagar) förhöjt stämningsläge eller irritabilitet Upprepade episoder av hypomani räknas till bipolär sjukdom Avvikande från personens normala stämningsläge Funktionsförändringen iakttagbar för omgivningen Orsakar inte påtaglig funktionsnedsättning i arbetsliv eller socialt Affektiva sjukdomar Mani: Som regel bristande sjukdomsinsikt Påtagligt förhöjt eller irritabelt stämningsläge Förhöjd självkänsla eller grandiositet (betydelsefull, förnäm, utvald) Minskat sömnbehov Snabba tankar Snabba associationer Lättdistraherad Sammanfattning: Unipolära affektiva sjukdomar: Depression (Dystymi) (Persolighetsstörning?) Bipolära affektiva sjukdomar: Affektiva sjukdomar Evidence that Vincent Van Gogh and other artists had bipolar disorder spurred research into its relationship to creativity. Ökad och målinriktad aktivitet (arbete, skola, socialt eller seuellt) Penninginvesteringar ofta i omdömeslösa projekt Del av bipolär sjukdom Depression och hypomani/mani Olika behandling för unipolära och bipolära tillstånd Vincent Van Gogh, Self-portrait,

2 Behandling av unipolära affektiva tillstånd Behandling av unipolära affektiva tillstånd Antidepressiva läkemedel: Unipolära: Depressiva (dystyma) i praktiken Läkemedelsbehandling av enstaka depression: Antidepressiva läkemedel Ibland i kombination med terapeutisk /stödjande kontakt Depression-Melankoli (Försöks vid) Dystymi (Ofta flera preparat, efter varandra eller i kombination, med tveksam effekt) Ångesttillstånd Paniksyndrom Generaliserad ångest Social Fobi Tvångssyndrom (Obsessive-Compulsive Disorder, OCD) Posttraumatiskt stressyndrom (PTSD) Edvard Munch. Weeping Nude, 1913 Edvard Munch The Scream (detail), 1893 Antidepressiva-indelning Behandling med antidepressiva SSRI (Selective Serotonergic Receptor Inhibitors) SNRI (Serotonergic Noradrenergic Receptor Inhibitors) NRI (Noradrenergic Receptor Inhibitors) (Reboetin) TCA (Tricykliska Antidepressiva) MAO-hämmare (MonoAminOidas) Serotonin /Melatoninagonist (Agomelatin) Initial latens vid behandling med antidepressiva Effekten kommer ofta några dagar-flera veckor efter insatt behandling Ångestsymtom och sömnstörningar kan initialt förvärras Patienter med ångest/sömnsvårigheter: Ev tillägg av aniolytika/hypnotika initialt Benzodiazepiner (oazepam), zolpidem, zopiclon, korttidsbehandling för att undvika beroende Antidepressiva är ej beroendeframkallande Andra användningsområden för antidepressiva Hur länge behandlar man? Smärta Fram för allt neurogen smärta Huvudsakligen Tricykliska (TCA) Amitriptylin Tryptizol (Klomipramin) Låg dos, mg per dygn Även viss dokumentation för SSRI,SNRI Minst 6-8 veckor innan effekt kan utvärderas Om förbättring sker: Behandla minst 6 månader, ofta 12 månader När behandlingen ska avslutas sker uttrappning över en till-flera veckor beroende på dos, individuell känslighet 10-30% svarar inte på behandlingen 2

3 Andra användningsområden för antidepressiva Premenstruellt Syndrom (PMS) Korttidsbehandling Med antidepressiva medel några dagar i månaden kan nio av tio kvinnor bli av med svåra pms-besvär Elias Eriksson prof klin farm Gbg (Direkt serotonerg effekt utan adaptation av receptoruttryck) Andra användningsområden för antidepressiva Bulemia nervosa ( Hetsätande ) Fram för allt SSRI provade Ofta i kombination med psykoterapi Antidepressiva används även mot många andra tillstånd: Somatoforma syndrom (e hypokondri) Kroniskt Trötthetssyndrom Trichotillomani (tricho=hår tillo=rycka) Nagelbitande Emotionell labilitet affektinkontinens (vid stroke, demens, traumatisk hjärnskada) Antidepressiva används även mot många andra tillstånd: Tourettes syndrom (Tics) Pyromani Kleptomani Patologisk Svartsjuka Psykoseuella Störningar (t e ehibitionism, pedofili, våldtäkt) Patologiskt Spelande Aggressivitet (demens, utvecklingsstörning, autism, personlighetsstörningar) Serotonerga återupptagshämmare Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRI) Förstahandsalternativ Depression Sertralin (Zoloft) Citalopram (Cipramil) Escitalopram (Ciprale) Fluoetin (Fonte/Prosac) Paroetin (Seroat/Pail) Fluvoamin (Fevarin) Monoamin-hypotesen för depression/affektiv sjukdom Underskott i monoamin-transmittor-funktion i vissa hjärnområden vid depression: Serotonin (5-HT) (5-hydroytryptamin) Noradrenalin (NA) Och omvänt överskott vid maniska tillstånd (Schildkraut, 1965) 3

4 Serotonerga återupptagshämmare (SSRI) SSRI Verkningsmekanism I SSRI : Förhindrar att serotonin återupptas i nervcellerna Teori om adaption av receptorer för SSRI steg 1: Medför att en större mängd serotonin finns tillgängligt för signaltransmission i hjärnan Vid depressiv sjukdom fungerar serotonerg neurotransmission sämre Mängden tillgängligt serotonin(5-ht) minskar i synapsklyftorna Fler receptorer för serotonin bildas i synapserna för att kompensera Klinisk bild av depression uppstår SSRI Verkningsmekanism II SSRI Verkningsmekanism III Teori om adaption av receptorer för SSRI steg 2: När behandling med SSRI påbörjas så ökar initialt mängden tillgängligt serotonin ffa presynaptiskt relativt snabbt SSRI blockerar receptorer och ökar fri serotoninmängd Fortfarande dock fler receptorer än normalt både pre och postsynaptiskt Teori om adaption av receptorer för SSRI steg 3: Antalet receptorer för serotonin nedregleras/minskar presynaptiskt eftersom det nu finns mer serotonin tillgängligt SSRI Verkningsmekanism IV SSRI Verkningsmekanism V Teori om adaption av receptorer för SSRI steg 4: Det finns nu tillräckligt med fritt serotonin presynaptiskt och antalet receptorer där är normalt Impulsflödet i neuronet ökar därmed vilket medför att mer serotonin frigörs även postsynaptiskt Teori om adaption av receptorer för SSRI steg 5: Serotoninmängden ökar även postsynaptiskt Postsynaptiska antalet serotoninreceptorer minskas Funktionen normaliseras Adaption av receptorer pre- och postsynaptiskt tar dagar-veckor 4

5 Skillnader mellan preparat inom gruppen SSRI Kiralitet-Escitalopram Escitalopram eempel på Kiralitet/Stereoisomerer Racemat: Blandform (normalt) av stereoisomerer, dvs spegelmolekyler med olika rotation Stereoisomerer, enantiomerer, isomerer: (R)Rectus = (+) = (D)Detro = Höger = Medurs rotation (S)Sinister = (-) = (L)Levo = Vänster = Moturs rotation Escitalopram = (S)-citalopram Stereoselektiva (S)-molekyler, dvs den aktiva formen Viss behandlingsfördel med escitalopram visad jfrt citalopram ( marginella fördelar ) Skillnader mellan preparat inom gruppen SSRI Skillnader mellan preparat inom gruppen SSRI Olika profil för olika medel Fluoetin (Fonte/Prosac ) Möjligen långsammare effektinsättande?? Möjligen oftare viktminskning än viktökning; Övriga SSRI: Viktökning mer vanligt Väsentligt längre halveringstid än övriga preparat Mindre risk för utsättningsfenomen och mindre nödvändigt att komma ihåg dosen varje dag Dosering av SSRI Escitalopram (Ciprale) mg/dag Paroetin (Seroat/Pail) mg/dag Citalopram (Cipramil) mg/dag Fluoetin (Fonte/Prosac) mg/dag Sertralin (Zoloft) mg/dag Fluvoamin (Fevarin) mg/dag Biverkningar av SSRI Biverkningar vid insättandet: Illamående Ångestförstärkning Övriga vanliga biverkningar: Huvudvärk Svettningar nng Sömnstörning (dosen tas på morgonen) Tremor-Muskelryckningar Viktökning/Viktminskning Seuell dysfunktion (anorgasmi, minskad libido, ejakulationslatens) Sällsynt: Ökad blödningsbenägenhet 5

6 Serotonerga/Noradrenerga återupptagshämmare SNRI Venlafain (Efeor) Duloetin (Cymbalta) Mirtazapin (Remeron) (alfa-2-blockerare) Mianserin (Tolvon) (alfa-2-blockerare) Serotonerga och noradrenerga återupptagshämmare SNRI Hämmar återupptag av Serotonin och Noradrenalin i Ökar därigenom nivåer av både serotonin och noradrenalin Möjligen mer aktiverande? (Adrenerg mekanism) Dosering av SNRI/alfa2blockare Biverkningar av SNRI Venlafain, Duloetin Duloetin (Cymbalta) mg/dag Venlafain (Efeor) mg/dag Mirtazapin (Remeron) mg/dag Mianserin (Tolvon) mg/dag Serotonerga: Illamående Förstoppning -diarré Huvudvärk Dimsyn Trötthet Svettning Yrsel Muntorrhet Förändrad seuell funktion Svårigheter vid urinering Viktminskning /Viktökning Tremor-Muskelryckningar Adrenerga: Hjärtklappning Blodtryckökning Biverkningar av alfa-2 blockarna Mirtazapin,Mianserin: Granulocytopeni, Agranulocytos Sällsynt (>1/10000, <1/1000) Uppstår oftast efter 4 6 veckor Försvinner vanligen efter utsättande tt av behandlingen Även: Muntorrhet Dåsighet (används ibland för sömn) Ökad aptit och viktuppgång Sammanfattning av biverkningsprofiler SSRI/SNRI: Initialt: GI(Gastro-intestinala) Huvudvärk (Eventuell Ångestförstärkning) Kvarstående: Svettningar Tremor Seuella störningar SSRI: Blödningsbenägenhet Miktionsstörningar SNRI: Blodtrycksstegring 6

7 Noradrenerga återupptagshämmare NRI Biverkningar-NRI Hämmar återupptag av noradrenalin från synapsspalten Ger härigenom förstärkt noradrenerg aktivitet Kan vara mer aktiverande än SSRI, beroende på dess noradrenerga effekt Används ofta som andra-hands medel, när SSRI inte kan användas eller har bristfällig effekt Vanliga biverkningar för NRI: Muntorrhet (27%) EKG visar takykardi (>100 hjärtslag per minut) Obstipation (17%) Svettningar Urinretention Hjärtklappning Seuella störningar Sömnstörning Reboetin enda preparat Doseras: 8-12 mg/dag Tricykliska antidepressiva TCA Preparat: Tricykliska antidepressiva TCA Serotonergt Serotonergt/Noradrenergt Klomipramin (Anafranil) Amitriptylin (Tryptizol) Nortriptylin (Sensaval) Klomipramin Amitriptylin Nortriptylin Verkningsmekanism: Påverkar både serotonerga och noradrenerga system i hjärnan Påverkar även andra signalsystem i hjärnan - mindre specifika än SSRI Andra farmakologiska egenskaper: Antikolinerga (M = muskarina receptorer) Antihistaminerga (H1 = histaminerga receptorer) Adrenoceptor-blockare (a1 = alfa-adrenerga receptorer) Dosering av TCA Biverkningar av tricyklika M H 1 α 1 5 HT 2 block block block stim Klomipramin (Anafranil) mg/dag g Amitriptylin (Tryptizol) mg/dag Nortriptylin (Sensaval) mg/dag Dosering beror bla på indikation, behandling av neuropatisk smärta ofta lägre doser, mg/d muntorrhet ackomm.rubbningar förstoppning () urinretention konfusion takykardi seualfunktion ortostatism sedation Tvångssyndrom ofta högre doser, upp till 200 mg/dag 7

8 Receptorspecificitet SSRI-TCA Tricykliska medel (TCA): Mer noradrenerga och icke-selektiva än serotonerga återupptagshämmare (SSRI) Monoaminoidashämmare MAO Moklobemid (Aurori) Doseras: mg/dag MAO-hämmare blockerar monoamin-oidas Bromsar nedbrytning av neurotransmittorer Ökar därigenom tillgängligheten av neurotransmittorer Biverkningar MAO-hämmare Serotonergt syndrom MAO-hämmare: Yrsel Huvudvärk Illamående Diarré Sömnbesvär Överdos eller kombination med annat serotonergt läkemedel kan ge serotonergt syndrom Förändringar i mentalt status: Agitation, konfusion, mani Autonom dysfunktion: Svettning, diarré, feber,frossa Neuromuskulära störningar: Hyperreflei, koordinationsstörning, myoklonus, tremor Antidepressiva med effekt på serotonin och melatonin Agomelatin (Valdoan) Nytt medel: Kombinerad ffa serotonerg och melatonerg effekt Verkar via Serotonin, Noradrenalin och Melotonin Förbättrar sömn Dålig effekt av antidepressiv behandling? Rätt diagnos? Differentialdiagnoser: Dystymi, e vid personlighetsstörning? Schizofreni med negativa symptom? Bipolär sjukdom? Metabolism-farmakogenetik? Fel preparat/verkningsmekanism? SSRI-TCA-SNRI-NRI? 8

9 Individuellt preparatval och dosering Antidepressiva metaboliseras via leverns isoenzymer: CYP2D6, CYP2C19,CYP3A4, CYP1A2 Genetisk variabilitet i förmåga att metabolisera Stora interindividuella variationer i eliminationshastighet Individuell anpassning av dosering Serumkoncentrationer kan bestämmas Preparatval-antidepressiva Val av preparat görs även utifrån risken att få biverkningar av ett visst antidepressivum Hur mycket lidande den aktuella biverkan kan orsaka hos individen Eempel: Ej SNRI, NRI till hypertoniker Undvik serotonerga preparat vid övervikt SSRI:s seuella biverkningar: Mindre betydelse för en 80-åring än för en 25-åring Önskvärda biverkningar : t e mirtazapin med sedativ effekt till en patient med sömnstörningar Cyp2D6 Antidepressiva vid graviditet-ssri Mest erfarenhet finns för SSRI Man har inte sett några fosterskadande effekter av SSRI En del studier har dock sett samband mellan paroetin och ökad förekomst av hjärtmissbildningar? Senare studier visar dock på troliga bias, bland annat att behandlingsindikationer skiljer sig från övriga SSRI (Metodfel, bias, snedvridning, är systematiska fel i insamlandet och tolkningen av data) Paroetin används mer mot ångest än andra SSRI Ångestpräglade mödrars foster och barn undersöks mer och möjligen hittas fler avvikelser av mindre hälsobetydelse Antidepressiva vid graviditet-snri-nri SNRI: En del information, fram för allt för venlafain, dock mindre än för SSRI Mindre information om mirtazapin, mianserin och duloetin Bilden preliminärt som för SSRI, dvs inga säkra teratogena effekter har setts (Ny genomgång av Medicinska Födelseregistret i April 2012) (Teratus = Monster (grek), teratogen = fosterskadande) Rekommenderas dock inte i första hand vid graviditet pga lite information NRI: Mycket lite (nästan ingen) informaton om reboetin Pulmonell hypertension? Antidepressiva vid graviditet-tricykliska-tca Relativ eller absolut risk? Relativt mycket information, dock mindre än SSRI Möjligen ökad risk för hjärtmissbildningar (ungefär fördubblad risk men små absoluta tal, ökning i så fall från ca 0,7% till ca 1,3%) Rekommenderas därför inte i första hand vid graviditet Eempel: Risk för hjärtmissbildning vid TCAbehandling under graviditet Relativ risk: (Eventuellt) fördubblad risk Absolut risk: (Eventuellt) riskökning från ca 0,7% till 1,3% Avrundas i bägge fall till ca 1%... 9

10 SSRI: Antidepressiva vid amning Passage till bröstmjölk: Störst för fluoetin, upp till 12% Citalopram ca 5-9% Paroetin ca 2-3% Sertralin och fluvoamin ca 1-2% (% av mammans viktjusterade dos, dvs per kg kroppsvikt) Enstaka rapporter om biverkningar (kolik, gråt, irritabilitet, sömnstörningar) Framför allt för fluoetin och citalopram Antidepressiva vid amning Tricykliska antidepressiva TCA: Passage till bröstmjölk: Ca 1-5% av mammans viktjusterade dos I stort sett inga biverkningar rapporterade SNRI: Mirtazapin ca 0,7-3% (enstaka rapport om magbesvär) Mianserin ca 1-2% Venlafain ca 5-9% And now for something completely different Behandling av bipolär affektiv sjukdom Tre olika preparatgrupper: Litium Antiepileptika Atypiska Antipsykotika Litium Unikt läkemedel Ett grundämne, lättast av alla metaller Liknar de i kroppen naturligt förekommande metallerna natrium, kalium, kalcium, magnesium In i celler via jonkanaler för dessa metaller Påverkar depolarisation av celler Påverkar därigenom second messengers som c-amp Verkningsmekanismen vid affektiv sjukdom inte klarlagd Litiumklorid (Lithionit) Fördelar: Effekt på fram för allt manisk men även depressiv fas av bipolär sjukdom Profyla och även akutbehandling Lång klinisk erfarenhet finns Oftast få/lindriga biverkningar 10

11 Litiumbehandling: Kräver monitorering: Litium: Blodnivåer av Litium, TSH (Tyroideastimulerande hormon) var 4:e mån Blodnivåer av Kreatinin, Calcium, Albumin, Glukos samt Blodtryck och Vikt årligen Kan ge (sällsynt i modern behandling) nedsatt filtrationskapacitet i njurarna Kan ge hypothyreos, hyperparathyroidism Kan ge diarré, polyuri, törst, viktuppgång, lindrig kognitiv nedsättning, tremor, acne, psoriasis Snävt terapeutiskt fönster, dvs litet avstånd mellan otillräcklig effekt och toiska symptom De rekommenderade halterna har successivt sänkts från 1,0 1,2 till 0,6-0,8 mmol/l Linjärt doskoncentrationssamband dvs: dubbel dos ger dubbel koncentration Litiumintoikation: Blodnivåer över 1,3 mmol/l (fall finns redan fr ca 1,0 mmol/l) Måttlig intoikation (1,5-2,5 mmol/l) : Slöhet, tremor, yrsel, sluddrigt tal, diarré, muskelryckningar Svårare intoikation: (=Dialysbehandling) Hjärtrytmrubbningar, njurskador, kramper, koma Även konfusion, agitation, hallucinationer Litium och graviditet: Misstänkt ökad risk för hjärtmissbildningar under första trimestern Tidigare kontraindicerat pga detta Risk oklar men uppskattas f.n. till ca (1-6%?) (Ca 0,7-1% i normalpopulation jämfört ca 1,1% i Medicinska Födelseregistret) Fortsatt användning under noggrann kontroll rekommenderas ofta (dosökning i senare graviditet kan behövas pga sjunkande blodnivå) Risken för ett affektivt insjuknande under graviditet är relativt hög och tillståndet blir då mycket svårbehandlat Antiepileptika vid bipolär sjukdom Lamotrigin (Lamictal) Litium och amning: Kan gå över i bröstmjölk i hög grad Barndosen har uppskattats till uppåt 80% av moderns viktjusterade dygnsdos Nyfödda riskerar att ackumulera litium och utveckla toicitet Försiktighet vid eventuell amning under litiumbehandling Profyla mot ffa depressiv fas av vid bipolär sjukdom Bäst dokumenterade antiepileptikat vad gäller profyla Kombineras ibland med litium eller valproat Risk för hudutslag i början av behandlingen (dock liten skillnad jfrt placebo) Biverkningar i form av huvudvärk, yrsel, darrning, sömnproblem Ingen viktuppgång, inga seuella biverkningar Verkar inte ge fosterskador (Genomgång i MFR April 2012) 11

12 Antiepileptika vid bipolär sjukdom Valproat (Ergenyl, Orfiril) Fram för allt behandling vid akut mani Används också profylaktiskt Biverkningar i form av trötthet, magbiverkningar, viktuppgång, håravfall och tremor I vissa fall menstruationsrubbning ti Blodkoncentration kan kontrolleras under behandling Blodprovstagning första året: blodstatus, leverstatus (Kan ge trombocytopeni, förhöjda levervärden) Graviditet: Ökad risk för ryggmärgsbråck, hjärtfel, läpp/gomspalt Undviks om möjligt vid graviditet 12