URBACH-WIETHE DISEASE

Transkript

1 URBACH-WIETHE DISEASE AKADEMISK AVHANDLING som med vederbörligt tillstånd av Medicinska Fakulteten vid Universitetet i Umeå för vinnande av medicine doktorsgrad kommer att offentligen försvaras i Sjuksköterskeskolans aula onsdagen den 29 maj 1974 kl f.m. av PER-ÅKE HOFER med.lic. UM EÄ 1974

2

3 UMEA UNIVERSITY MEDICAL DISSERTATIONS No From the Department of Pathology, University of Umeå, Umeå, Sweden URBACH-WIETHE DISEASE BY PER-ÅKE HOFER UMEA 1974

4 2 T i l l grund fö r denna sam m anfattning lig g e r fö lja n d e a rb e te n : I. I I. H ofer, P.-Å.: U rbach-w iethe d is e a s e ( lip o g ly c o p r o te in o s is ; lip o id p r o te in o s is ; h y a lin o s is c u tis e t m ucosae). A rev iew. A cta D erm -V enereol. 53, Suppl. 71, H ofer, P.-Å.: U rbach-w iethe d is e a s e (lip o g ly c o p r o te in o s is ; lip o id p r o te in o s is ; h y a lin o s is c u tis e t m ucosae). A c lin ic o - g e n e tic study o f ih fa m ilie s from N orthern Sweden. Heré d ita s. Under try c k n in g, 197^. I I I. H ofer, P.- Å., L arsso n, P.- Å., Ek, B., G ö lle r, H., L a u r e ll, H. & L o ren tzo n, R.: A c l i n i c a l and h is to p a th o lo g ic a l stu d y o f tw en ty - seven c ases o f Urbach-W iethe d is e a s e. D erm ato lo g ie, g a s tr o e n te r o lo g ie, n e u ro p h y sio lo g ic, o p h th alm o lo g ic, and ro e n tg e n d ia g n o stic a s p e c ts as w e ll as th e r e s u l t s o f some c lin ic o -c h e m ic a l and h is t o - chem ical exam in atio n s. A cta P a th. M ic ro b io l. Scand. S e c tio n A, S uppl. Under try c k n in g, 197^. IV. H ofer, P.-Â. & B erg e n h o ltz, A.: O ral m a n ife s ta tio n s in U rbach- W iethe d is e a s e ( lip o g ly c o p r o te in o s is ; lip o id p r o te in o s is ; h y a lin o s is c u tis e t m ucosae). O dontologisk Revy. Under try c k n in g, 197^* V. H ofer, P.-Å. & Öhman, J. : L aryngeal le s io n s in U rbach-w iethe d is ease ( lip o g ly c o p r o te in o s is ; lip o id p r o te in o s is ; h y a lin o s is c u tis e t m ucosae). A h is to p a th o lo g ic a l and c l i n i c a l s tu d y, in c lu d in g d ir e c t la ry n g o sc o p ie a l ex am in atio n s. A cta P a th. M ic ro b io l. Scand. S e c tio n A. Under try c k n in g, 197^* I te x te n h ä n v isa s t i l l de rom erska s i f f r o r n a I-V. U ndersökningarna h ar f å t t ekonomiska b id ra g frå n M edicinska F a k u lte te n i Umeå, Svenska D ia b e te sfö rb u n d e t, Svenska S ä lls k a p e t fö r M edicinsk F orskn in g, Umeå S tads Kulturnämnd samt Edvard W elanders S t i f t e l s e.

5 3 INLEDNING L ip o id p r o te in o s, lip o g ly k o p ro te in o s, h y a lin o s is c u tis e t m ucosae, ä r synonyma begrepp fö r den sjukdom som e f t e r u p p täck arn a k a lla s U rbach- W iethefs sjukdom (UWD). Derm atologen E ric h Urbach och o to lo g en C am illo W iethe b esk rev sjukdomen d e t a l j e r a t i en s e r ie p u b lik a tio n e r frå n 192b t i l l I 9 3U ( i ). De m est k a r a k te r is tis k a sju k d o m sm an ifestatio n ern a u tg ö re s av en eg en artad h e s h e t, o f ta red an frå n fö d e ls e n, samt a k n e -ä rr-lik n a n d e fö rän d r in g a r i huden, även u ta n fö r de k a r a k te r is tis k a a k n e - v u lg a r is - lo k a lis a - tio n e r n a, samt i n f i l t r a t i huden. De sistn äm n d a, som kan ha formen av små p a p ie r, n o d u li e l l e r v a ra mera d if f u s a, ä r fram för a l l t lo k a lis e r a d e t i l l ö g o n lo c k srä n d e r, a x i l l e r, arm bågar och knän. Även i munslemhinnan u p p trä d er k a r a k te r is tis k a i n f i l t r a t. HUs en sta k a p a tie n te r h a r trach eo to m i måst u tf ö r a s på grund av symptom på la ry n x -fö rträ n g n in g, av a l l t a t t döma h e lt e l l e r d e lv is beroende på i n f i l t r a t. Sjukdomen ä r annars ick e liv s h o ta n d e och p a tie n te n s b esv är ä r av m å ttlig g rad. Sjukdomens e tio lo g i och patogenes ä r h ö ljd a i d u n k el. H is to p a to lo g is k t ä r sjukdomen a t t h än fö ra t i l l gruppen m ik ro a n g io p a tie r, i d e t a t t en kons ta n t och täm lig en k a r a k t e r i s t i s k fö rä n d rin g ä r d e p o s itio n av am orft m a te ria l i väggarna t i l l små b lo d k ä rl inom hud och en d e l slem hinnor. Det deponerade m a te r ia le t ä r ej f u lls tä n d ig t a n a ly s e r a t, men in n e h å lle r k o n sta n t g ly - k o p ro te in e r och som r e g e l också l i p i d e r. H is to p a to lo g is k t och h isto k e m isk t s k i l j e r d e t s ig frå n d e t m a te ria l som a v la g ra s på lik n a n d e s t ä l l e n v id v is s a andra sjukdomar med lik a r ta d e h is to p a to lo g is k a fö rä n d rin g a r, såsom am yloidos och s e n il e la s tic a - d e g e n e r a tio n ( i ). Sjukdomen h ar a ld r ig b e s k r iv its hos d ju r och någon metod a t t e x p e ri- ' m e n te llt fra m k a lla den på d ju r fin n s ic k e. Sjukdomen ä r så s ä lls y n t a t t de v e te n s k a p lig a ra p p o rte r som p u b lic e r a ts, i r e g e l endast ä r b aserad e på ens ta k a e l l e r endast e t t f å t a l f a l l. Sedan I 966 h ar ingen s tö r r e m onografisk sam m anställning av sjukdomen g jo r ts ( i ). Mot denna bakgrund m åste en undersökning som s y f ta r t i l l a t t med mod ern a m o rfo lo g isk a och k lin is k a undersökningsm etoder, söka b e ly sa sjukdomens e tio lo g i och p a to g e n e s, v a ra b ase ra d på e t t s t o r t p a tie n tm a te r ia l som u n d e rsö k ts på e t t e n h e tlig t och s y s te m a tis k t s ä t t. H e lst bör a l l a å ld e r s grupper v a ra fö re trä d d a och p a tie n te r n a ha o b s e rv e ra ts under f l e r a å rs t i d. D essa g ru n d fö ru ts ä ttn in g a r fin n s inom den sju k v å rd sre g io n som r e p l i e r a r på u n iv e r s ite ts s ju k h u s e t i Umeå. Inom denna re g io n h ar näm ligen in te m indre

6 b än lu f a m ilje r med sammanlagt 27 f a l l av sjukdomen p å t r ä f f a t s. P a tie n te r nas å ld e r v a r ie r a r frå n 3 t i l l 72 å r. F le ra av f a l l e n h ar o b s e rv e ra ts i 7-10 å r. E tt a rb e te med de ovan giv n a f ö r u ts ä ttn in g a r n a bör rim lig e n in le d a s med en k r i t i s k gran sk n in g av a l l a p u b lic e ra d e f a l l i v ä r l d s l i t t e r a t u r e n fö r a t t få de r e le v a n ta p ro b le m stä lln in g a rn a fo rm u lerad e. D ä re fte r u n d e rk a sta s d e t egna m a te r ia le t en k r i t i s k g ran sk n in g if r å g a om h e r e d itä r bakgrund och ä r f tlig h e ts m ö n s te r, k lin is k a sju k d o m sm anifestatio n er samt h is to p a to lo g is k a och h isto k em isk a hud- och sle m h in n e fö rä n a rin g a r. När m a te r ia le t på d e tta s ä t t a n a ly s e ra ts och de i l i t t e r a t u r ö v e r s i k t e n form ulerade f r å g e s tä lln in g a rn a b e ly s ts med utgångspunkt frå n d e t egna p a tie n tm a te r ia le t, kan sedan mer s u b tila undersökningsm etoder a p p lic e ra s på de f a l l som kan tä n k a s ge de v ä s e n tlig a s te u p p ly sn in g a rn a. F ö relig g an d e undersökning h ar i huvudsak l a g ts upp e n lig t d e t s k is s e ra d e tillv ä g a g å n g s s ä tte t. UNDERSÖKNINGENS SYFTE S y fte t med fö re lig g a n d e s e r ie av a rb e te n ä r a t t b e ly sa fö lja n d e frå g e s tä lln in g a r : 1. V ilken ä r den b ild av UWD som man f å r genom en k r i t i s k gransk n in g av sa m tlig a h i t t i l l s p u b lic e ra d e f a l l av sjukdomen och v ilk a ä r de r e l e v a n ta f r å g e s tä lln in g a rn a b e trä ffa n d e e tio lo g i och patogenes? 2. Hur s e r den g e n e tis k a bakgrunden u t t i l l de 27 f a l l av UWD som påt r ä f f a t s i n o rra S verige? F inns någon form av a b o rtiv sjukdom sbild ( form es f r u s t e s ; m ik ro m a n ife sta tio n e r ) hos n ä ra s lä k tin g a r t i l l de 27 f a l l e n b lan d de ib fa m ilje rn a? 3. Hur t e r s ig hud- och sle m h in n e m a n ife sta tio n ern a av UWD hos d e t egna p a tie n tm a te r ia le t, k l i n i s k t, h is to p a to lo g is k t och h isto k e m isk t (s p e c i e l l uppmärksamhet har ä g n ats de k a r a k te r is tis k a la ry n x -fö rä n d rin g a rn a och m u n slem h in n em an ifestatio n ern a)? Förekommer te c k e n t i l l a f f e k tio n även av an d ra organ? b. Vad g er modern k o n v e n tio n e ll lip id h is to k e m i fö r u p p ly sn in g a r om sju k domens patogenes? KRITISK ANALYS AV LITTERATUREN ( i ) UWD ä r en s ä lls y n t sjukdom, som anses ha en autosom al r e c e s s iv ä r f t - lig h e ts g å n g. E ndast omkring 200 f a l l h ar r a p p o r te r a ts, men efterso m så v ä l

7 5 symptomen som de m o rfo lo g isk a fö rä n d rin g a rn a l ä t t m is s to lk a s av k lin ik e r och p a to lo g e r fin n s d e t sk ä l a t t a n ta a t t sjukdomen ä r v a n lig a re än a n ta l e t ra p p o rte ra d e f a l l ty d e r p å. F l e r t a l e t p a tie n te r som r a p p o r te r a ts h i t t i l l s, h ar v a r i t européer e l l e r av e u ro p e isk t u rsp ru n g. I n f i l t r a t, av den ty p som b e trä ffa n d e huden ovan b e s k r i v i t s, u p p trä d e r också i slem hinnor i lä p p a r, mun, fary n x och la ry n x. Tungan ä r fö rtjo c k a d och h ar m inskad r ö r l i g h e t, b land annat på grund av in la g rin g a r i tu n g b andet. H esheten o rsakas av in la g r in g a r i stäm banden. En d e l p a tie n te r h ar en s p e c ie ll ty p av b i l a t e r a l a fö rk a lk n in g a r i h jä rn a n, lo k a lis e r a d e t i l l nucleus amygdalae och gyrus hippocam pi. Hos en d e l p a tie n te r fö ro rs a k a r denna fö rä n d rin g e p ile p s i. M akroskopiska fö rän d rin g a r förekommer sa n n o lik t in te i några andra parenkym atösa org an. H is to p a to lo g is k t fin n e r man i i n f i l t r a t e n i hud och slem hinnor in la g rin g a r av en su b stan s som är P A S -p o sitiv, d.v.s. g er rö d fä rg med p e r- jo d s y r a - S c h if f s re a g e n s, v ilk e t i d e tta f a l l av a l l t a t t döma ty d e r på n ärv aro av g ly k o p ro te i n e r. In la g rin g a rn a ä r o f ta s u d a n o fila, d.v.s. in n e h å lle r ämnen av l i p i d - n a t u r. M ikroskopiskt kan lin d r ig a fö rä n d rin g a r f i n nas i å t s k i l l i g a in r e o rg an, men b o r t s e t t frå n de c e re b ra la fö rä n d rin g a rn a d är även a n g io p a ti- b ild p å v is a ts ty c k s fö rä n d rin g a r i in re organ ic k e ge några k lin is k a symptom. Sjukdomen anses p a s s e ra genom tv å k lin is k a s t a d i e r, v ilk a tid s m ä s s ig t in te ä r d i s t i n k t s k ild a frå n v a ra n d ra. Det f ö r s ta k lin is k a s ta d ie t k arak t e r i s e r a s av v e s ik u lä r a, p u s tu lä ra och lik n a n d e fö rä n d rin g a r, som e fte rlä m n ar a tr o f is k a ä r r. Det a n d ra, d e t dom inerande s t a d i e t, k a r a k te r is e r a s av nämnda a tr o f is k a a c n e -lik a ä r r och av hud- och s le m h in n e in f iltr a t av o lik a ty p e r. Det har f ö r e s la g its a t t de v a n lig e n ia k tta g n a i n f i l t r a t e n ( m ajor le s io n s ) s k u lle fö re g å s av sv å ro b se rv e rb a ra m ik ro p a p le r, s.k. m inor l e s i ons. De h is to p a to lo g is k a fö rä n d rin g a rn a under d e t f ö r s t a k lin is k a s ta d ie t ä r o f u lls tä n d ig t kända. En h is to p a to lo g is k s ta d ie in d e ln in g av a v la g rin g a rn a i de in d iv id u e lla c u tana fö rä n d rin g a rn a i d e t andra k lin is k a s ta d ie t f ö r e s lå s. I stadium A ses a v la g rin g a r i väggarna t i l l små b lo d k ä rl på samma s ä t t som v id d ia b e tis k m ik ro a n g io p a ti. Stadium B" k a r a k te r is e r a s av a v la g r in g a r i väggar t i l l små b lo d k ä rl samt i p e r if e r a d e la r t i l l s v e ttk ö r tla r och i a r r e c to r - p ili- m u s k le r. I stadium C f ö r e lig g e r också a v la g rin g a r u ta n fö r d essa s tr u k tu r e r. S a n n o lik t u tv e c k la s en d e l fö rä n d rin g a r d ir e k t frå n stadium A t i l l e t t a b o r tiv ts "stadium C" med a v la g rin g a r förekommande u ta n fö r k ä r l väggar i övre d e le n av corium, men u ta n a v la g rin g a r i r e l a t i o n t i l l s v e ttk ö r t l a r och a r r e c to r - p ili- m u s k le r. Det fin n s en d ast få ra p p o rte r om förekom st av a v la g rin g a r i a r r e c to r - p ili- m u s k le r. Förekomst av sådana a v la g rin g a r i den f u l l t

8 6 u tb ild a d e fö rä n d rin g e n i stadium C ä r h i t t i l l s i n te b e v isa d. Det h ar doek f ö r e s l a g i t s a t t v is s a fö rä n d rin g a r i en sådan le s io n kan re p re s e n te r a a r r e c to r - p ili- m u s k le r m ättad e med a v la g rin g a r. Det fin n s också e n stak a ra p p o rte r om a v la g rin g a r i r e l a t i o n t i l l andra s tr u k tu r e r i huden och i a f f ic ie r a d e slem hinnor. Det b e s k riv s o f ta sam tid ig a fö rä n d rin g a r i b in d vävens f i b r i l l ä r a s tr u k tu r e r i corium. Sjukdomen synes t i l l h ö r a samma grupp av sjukdom ar som am yloidos och d ia b e te sm ik ro a n g io p a ti. Små g ra n u la och k o rta fila m e n t f ö r e f a l l e r u tg ö ra den u l t r a s t r u k t u r e l l a m o tsv a rig h e te n t i l l d e t P A S -p o sitiv a m a te r ia le t, medan den u l t r a s t r u k t u r e l l a m o tsv a rig h e te n t i l l d e t s u d a n o fila m a te r ia le t ej ä r f a s t s t ä l l d. A tt döma av h isto k em isk a och biokem iska fynd u tg ö res d e t P A S -p o sitiv a m a te r ia le t i avla g rin g a rn a av e t t g ly k o p ro te in som in n e h å lle r tr y p to f a n. Det su d a n o fila mat e r i a l e t ä r o f u lls tä n d ig t k a r a k te r is e r a t. O m sättn in g sh astig h eten av v is s a glykosam inoglykaner kan v a ra s tö r d. Det f ö r e f a l l e r som om fö rä n d rin g a rn a u p p trä d e r fram fö r a l l t i re g io n e r som norm alt ä r u t s a t t a fö r m ild a m ekaniska och te rm a la tra u m a ta. E n lig t v i s sa h y p o te se r härstam m ar a v la g rin g a rn a frå n blodserum, e n lig t andra producer a s de l o k a l t. D if f e r e n tia ld ia g n o s tis k t m åste sjukdomen s k i l j a s frå n p o rfy - r i e r, xanthom atos, e x tr a c e llu la r c h o le s te r o s, am yloidos och d ia b e tis k m ikroa n g io p a ti. En d e l läk em ed el, t. e x. v is s a c o r tic o s t e r o i d e r, h ar i en sta k a f a l l p å s t å t t s åstadkomma en v is s f ö r b ä ttr in g. R e s u lta te n ä r dock sv å ra a t t v ä rd e ra, efterso m m ö jlig h e te n av e t t flu k tu e ra n d e sjukdom sförlopp ick e kan u t e s l u t a s. Sjukdomen går f. n. in te a t t b o ta. Det ä r u ppenbart a t t de ovannämnda h y p o tesern a bör prövas v id den f o r t s a t t a an aly sen av sjukdomens e tio lo g i och p ato g e n e s. Det kan så le d e s v a ra av i n tr e s s e a t t se om U W D-förändringarnas lo k a lis a tio n i e t t s t o r t k l i n i s k t m a te ria l v e rk lig e n stämmer med hypotesen om ö v e rk ä n slig h e t fö r f y s io lo g is k a traum ata.(o m så ä r f a l l e t kan man också frå g a s ig om sjukdomen k a r a k te r is e r a s av ökad lysosom al s k ö r h e t, på samma s ä t t som f ö r e s l a g i t s fö r e ry tr o p o i- e t i s k p r o to p o r f y r i.) En frå g a som också ä r obesvarad ä r om a v la g rin g a rn a kommer frå n blodserum e l l e r p ro d u ceras l o k a l t. Om de kommer frå n blodserum b e ro r de då på förekom st av abnorma b e s tå n d s d e la r i serum e l l e r på abnorma egenskaper i kärlväggen?

9 7 EGNA UNDERSÖKNINGAR En k lin is k t- g e n e tis k s tu d ie av ib UWD-fam ilj e r frå n n o rra S v erig e ( i l ) D iagnosen UWD s tä lld e s på 27 p a t i e n t e r, födda inom de k n o r d lig a s te l ä nen i S v e rig e. De kom frå n lu f a m ilje r ( l6 sy sk o n sk a ro r). Hos probanderna ansågs diagnosen v a ra s ä k e r s tä lld v id förekom st av fö lja n d e k k ännetecken: l ) k a r a k te r is tis k a h u d fö rä n d rin g a r; 2) k a r a k te r is tis k a sle m h in n e fö rä n d rin g - a r ; 3) h e sh e t a llts e d a n t i d i g a b a rn a å r; 1*) k a r a k te r is tis k a h is to p a to lo - g isk a fynd. D if f e r e n tia ld ia g n o s tis k a överväganden gentem ot am yloidos och e r y tr o p o ie tis k p ro to p o rfy ri d is k u te ra d e s. En p a tie n t v a r in te hes men f ö r e te d d e i ö v rig t lik a r ta d e symptom som tv å syskon som också v a r U W D -patienter. Sjukdomen förekom in te hos f ö r ä ld r a r e l l e r b arn t i l l p a tie n te r n a. Fynden g ic k v ä l samman med hypotesen a t t sjukdomen ä r r e c e s s iv t auto so m alt ä r f t l i g. A n lagsb ärare synes v a ra jäm nt sp rid d a u t e f t e r den svenska N o rrlandsk u ste n. En d e l a n la g sb ä ra re hade s u b tila hud- o c h /e lle r slem h in n efö rän d rin g a r på lo k a lis a tio n e r d är U W D -m anifestationer b ru k ar förekomma. Det f ö r e f a l l e r d ä rfö r m ö jlig t a t t d essa fö rä n d rin g a r re p re s e n te ra d e h e te ro z y g o ta e ffe k t e r (" m ik ro -m a n ife s ta tio n e r ) av UWD-genen. O rala m a n ife s ta tio n e r (IV) T ypiska lo k a lis a tio n e r fö r de o r a la i n f i l t r a t e n ä r u n d erlä p p e n, tungans d o r s a ls id a, tungans frenulum, gommen och b ak re svalgväggen. Det allm änna in tr y c k e t ä r a t t ä ld re p a tie n te r v a n lig tv is h ar mer u tta la d e m a n ife s ta tio n e r än y n g re, v i l k e t kan ty d a på a t t de o r a la fö rä n d rin g a rn a b l i r mer fra m trä dande med stig a n d e å ld e r. En d e l p a t i e n t e r, såv ä l i l i t t e r a t u r e n som i d e t svenska m a te r ia le t, saknade ta n d a n la g t i l l en d e l perm anenta tä n d e r. Dessa tan d an o m alier f ö r e f a l l e r v a ra v a n lig a re hos U W D-patienter än hos g e n o m sn ittsb e fo lk n in g e n. Den exak ta innebörden av d e tta fynd ä r o k la r. H is to p a to lo g is k t u n d e rsö k te s så v ä l k l i n i s k t norm al som k l i n i s k t fö rä n d ra d slem hinna och båda v isa d e en m ik ro an g io p ati med k ä rlv ä g g a rn a i små b lo d k ä r l fö rtjo c k a d e och P A S -p o sitiv a, tydande på n ärv aro av g ly k o p ro te i n e r. I k l i n i s k t fö rän d rad e re g io n e r fan n s d e t dessutom P A S -p o sitiv a a v la g rin g a r e x tr a v a s k u lä r t. I m a te ria l som användes f ö r lip id h is to k e m is k a s tu d ie r, påtr ä f f a d e s su d a n o fila droppar i de fö rän d rad e k ä rlv ä g g a rn a. R e s u lta te n av de lip id h is to k e m is k a undersö k n in g arn a v a r lik a r ta d e de nedan b e sk riv n a b e t r ä f fande b io p s im a te ria l frå n huden.

10 L aryngeala fö rä n d rin g a r (V) F l e r t a l e t av de 27 p a tie n te r n a in te rv ju a d e s om s in a symptom. E n lig t de u p p g ifte r som framkom, hade h esh eten f u n n its a llts e d a n de f ö r s t a le v n ad såren. En av de 27 p a tie n te r n a v a r in te h es. P a tie n te rn a s symptom hade ib la n d f e l t o l k a t s som k ro n isk la r y n g it e l l e r s.k. så n g ark n u ta. En av de svenska p a tie n te r n a f ic k så p ass a l l v a r l i g a la ry n g e a la symptom a t t d et b le v nödvändigt a t t göra tra c h e o to m i. Tio p a tie n te r u n d ersö k tes la ry n g o - sk o p is k t. Av fynden a t t döma v a r de la ry n g e a la fö rä n d rin g a rn a mera u t t a la d e hos p a tie n te r med mer m arkant h e s h e t. H esheten berodde u p p en b arlig en på lu ftlä c k a g e m ellan stäm banden, som in te kunde s lu ta s p e rfe k t p.g.a. der a s oregelbundna f r i a rä n d e r. H is to p a to lo g is k t u n d ersö k tes stäm b an d sb io p sier frå n 7 p a t i e n t e r. I den s u b e p ite lia la bindväven förekom r i k l i g in la g r in g av den fö r UTO kar a k t e r i s t i s k a su b sta n se n. UW D-avlagringarna fä rg a d e s g u la med van G ie so n 's och H e ro v ic ifs färg n in g sm eto d er och rö d a med h e m a to x y lin -e o sin. En p o s itiv r e a k tio n e r h ö lls med PAS reagens och en p o s itiv re a k tio n av m å ttlig grad med p -d im ety lam in o b ensald ehyd-reagenset fö r tr y p to f a n. F ib rin fä rg n in g med fosfovolfram syrem etoden gav n e g a tiv t r e s u l t a t. Något k l a r t p o s i t i v t u t f a l l e r h ö lls ej med am y lo id färg n in g sm eto d er. R e tik u lin fä rg n in g a r gav ej något e n ty d ig t r e s u l t a t. Det v isa d e s ig ib la n d v a ra s v å rt a t t d i f f e r e n t i e ra m ellan d e g e n e re ra t e l a s t i n och U W D -avlagringar, om man in te använde s ig av en metod s p e c i e l l t avsedd fö r a t t p å v isa e l a s t i n. Andra k lin is k a U W D -m anifestâtioner ( i l l ) A nam nestiskt förekom t r e ty p e r av h u d fö rä n d rin g a r under d e t f ö r s t a k l i n isk a s ta d ie t: 1. Grupper av små v e s ik le r och s å r, som efterläm n ad e a k n e -lik a (nedsän k ta ) ä r r. Fram för a l l t drabbades a n s ik te t. 2. B lo d b låso r på a p ik a la d e la r av f in g r a r och t å r. 3. "Blåmärken" på underbenens fra m sid a, efterläm n an d e g ro p ig a" fö rän d r in g a r liksom ty p 1. När p a tie n te r n a kom t i l l undersökning befann de s ig red an i d e t andr a k lin is k a s t a d i e t. Det s ta d ie t k a r a k te r is e ra s av a k n e -lik a ä r r och in f i l t r a t.

11 9 1. A k n e-lik a ä r r : D essa v a r v a n lig e n b eläg n a i a n s i k t e t, på underarm arnas u ln a r s id a och på underbenens fra m sid a. A kne-liknande ä r r i a n s ik te t sågs h u v udsakligen hos de 10 y n g sta p a tie n te r n a, v a rfö r d e t f ö r e f a l l e r tä n k b a rt a t t d essa fö rä n d rin g a r kan fö rsv in n a e f t e r e t t a n ta l å r. O bservatio n s tid e r n a på d e t egna p a tie n tm a te r ia le t h ar h i t t i l l s in te v a r i t t i l l r ä c k l i g t lå n g a fö r a t t b e k rä fta h u ru v id a d e tta v e rk lig e n ä r f a l l e t. De aknelik n a n d e ä rre n på underarm ar och underben v a r in te l i k a t y d l i g t r e la te r a d e t i l l bestäm da å ld e rsg ru p p e r som de ak n e-lik n an d e ä rre n i a n s ik te t. 2. I n f i l t r a t : D essa förekom o f t a s t i a n s i k t e t, s p e c i e l l t på ögonlocken, i a x i l l e r och på arm bågar, knän och skrotum. F ö rändrin g arn a i a x i l l e r och på ögonlocken hade v a n lig tv is formen av små p a p ie r. De m est m arkanta sk ro - t a l a fö rä n d rin g a rn a k a r a k te ris e ra d e s av små n o d u li. På ö v rig a l o k a lis a tio n - e r v a r i n f i l t r a t e n v a n lig tv is mer d if f u s a. Ö gonlo ck sfö rän d rin g ar fanns hos a l l a 27 p a tie n te r n a. Fynden bedömdes såsom norm ala i de 6 f a l l d är n e rv le d n in g s h a s tig h e te r s tu d e ra d e s, o c h /e lle r e le k tro m y o g ra fisk a undersö k n in g ar u tf ö r d e s. A nam nestiskt hade e p i l e p s i - l i k nande a tta c k e r förekommit hos 2 p a tie n te r. Hos 9 u n d e rsö k ta p a t i e n t e r, in klu d eran d e en av d e ssa 2, v a r de e le k tro e n c e fa lo g ra fis k a fynden i p rin c ip norm ala. I n tr a k r a n i e l l a fö rk a lk n in g a r p å trä ffa d e s in te hos några av de ib p a tie n te r d är sk allrö n tg e n u n d e rsö k n in g u tf ö r d e s, v ilk e t mot bakgrunden av den höga frek v en sen av i n t r a k r a n i e l l a fö rk a lk n in g a r i f a l l som r a p p o r te r a ts i l i t t e r a t u r e n, t e r s ig något fö rv ån an d e. I 6 u n d ersö k ta f a l l med e so fa g u s- rö n tg e n kunde några fö rä n d rin g a r in te p å v is a s, som hade samband med UWD. Det k lin is k a in tr y c k e t av a t t in la g rin g a r kunde förekomma i re k ta ls le m h in nan hos de k p a tie n te r som u n d ersö k tes r e k to s k o p is k t, f ic k in g e t stö d h i s - to p a to lo g is k t. De hem atologiska och k lin is k t-k e m is k a fynden v ar i p r in c ip norm ala hos de 8 p a tie n te r som u n d ersö k tes i d e tta avseende. Det fanns in g a h å llp u n k te r fö r s tö rd le v e rfu n k tio n e l l e r rubbad p o rfy rin m etab o lism. D iab etes m e llitu s förekom hos n ära s lä k tin g a r t i l l UW D-patienter i k av de lu fa m ilje rn a. En av UW D-patienterna hade d ia b e te s m e llitu s frå n 21 å rs å ld e r och behandlades med in s u lin. G ly k o s to le ra n s te s t u tfö rd e s på 8 andr a p a t i e n t e r. G ränsvärden e r h ö lls åtm in sto n e v id något t i l l f ä l l e hos 3 av d essa p a t i e n t e r. I n s u lin s v a r e t, som stu d e ra d e s på 2 p a t i e n t e r, v a r n o rm alt. A kne-liknande ä r r på underbenen förekom hos 15 av 25 u n d ersö k ta p a tie n te r. Dessa fö rä n d rin g a r lik n a r de a tr o f is k a p r e t i b i a l a flä c k a r som o f ta förekommer hos d ia b e te s p a tie n te r (M elin, 19Gb).

12 10 F ö rtjo c k a d e, P A S -p o sitiv a, p i k r i n o f i l a k ä rlv ä g g a r p å tr ä f f a d e s i k l i n is k t fö rän d rad hud. K ä rlfö rä n d rin g a r förekom också i k l i n i s k t norm al hud. I k l i n i s k t fö rän d rad hud, s p e c i e l l t i i n f i l t r a t, p å tr ä f f a d e s o f ta e x tr a - v a sk u lä ra a v la g rin g a r. På e t t undantag n ä r, sågs in g a fö rä n d rin g a r i e la s t i s k a f i b r e r, som in te kunde to lk a s såsom varande å ld e r s r e la te r a d e e l l e r sekundära t i l l d e p o sitio n e n av d e t f ö r UWD k a r a k te r is tis k a m a te r ia le t. K lin is k t p å trä ffa d e s in te n åg ra "minor le s io n s " ; d e t ä r så le d e s föga m ä rk lig t a t t n åg ra övertygande in la g r in g a r i a r r e c to r -p ili- m u s k u la tu r e n ej å te rfa n n s i den a k tu e lla undersökningen. Små sudanof i 1 a droppar o b serv erad es v a n lig tv is både i en d e l f ö r t j o c - kade k ä rlv ä g g a r och i e x tra v a s k u lä ra a v la g r in g a r, ib la n d dock endast i rin g a a n ta l. De p åv isad es även i b io p s ie r frå n fa s ta n d e p a t i e n t e r. De f ä r gades in te med osm iu m tetro x id, som p å v is a r d u b b elb in d n in g ar i om ättade f e t t e r. R e s u lta te n av O T A N (osm ium -tetroxid-a-naftylam in)- och n atriu m h y d ro x id - OTAN-metoderna tydde på a t t osm ium tetroxid b in d es t i l l dropparna men av okänd a n led n in g är o f u lls tä n d ig t re d u c e ra d. B ro m -silv er-m eto d en, som också p å v is a r en d e l d u b b elb in d n in g ar, gav o f ta p o s i t i v t r e s u l t a t. Med andra l i p i d h i s t o - kem iska m etoder e r h ö lls mer v a rie ra n d e e l l e r n e g a tiv a r e s u l t a t. D essa l i - p id e rs sam m ansättning ä r så le d e s fo rtfa ra n d e o k la r. H i t t i l l s h ar r e s u lta te n av de k o rre le ra d e k lin is k a, h is to p a to lo g is k a och h isto k em isk a s tu d ie rn a av d e t a k tu e lla m a te r ia le t in te g e tt k l a r t stö d fö r någon av de a k tu e lla p a to g e n e tis k a h y p o te se rn a. PATOGENES E tio lo g i och p ato g en es h ar f ö r u t b e r ö r ts så v ä l ovan som i de e n s k ild a u p p sa tse rn a. Det nedan a n fö rd a har dock t i d i g a r e knappast d is k u te r a ts i l i t te r a tu r e n, men to rd e v a ra v ä s e n tlig t fö r den f o r t s a t t a an aly sen av UWD:s p ato g enes. B ety d elsen av fö rä n d rin g a r i basalm em braner. H is to p a to lo g is k t fö re lig g e r d e t v is s a l ik h e te r i fö rd e ln in g e n i c u tis b e trä ffa n d e d e t a v la g ra de m a te r ia le t m ellan UWD, d ia b e te s m e llitu s, prim är am yloidos och g eneral i s e r a d a r g y r i. Vid UWD kan basalm em branerna i små b lo d k ä rl och e c c rin a s v e ttk ö r tla r a n g rip a s. Den epiderm ala basalm em branen ä r i e n sta k a f a l l också fö rä n d ra d. H uruvida fö rä n d rin g a r i a r r e c to r - p ili- m u s k le r, också ä r r e l a te ra d e t i l l basalm em braner, kan in te bedömas fö rrä n sådana m uskler h ar und e rs ö k ts e le k tro n m ik ro s k o p is k t. I en sta k a f a l l u p p trä d e r UW D-avlagringar och d e g e n e re ra t e l a s t i n tillsa m m a n s. Vid d ia b e te s m e llitu s kan de små

13 11 b lo d k ä rle n ha breddökade v ä g g a r, och basalm em branerna k rin g s v e ttk ö r tla r n a kan v a ra fö rtjo c k a d e (se L arsso n, I ). F ö rändrin g arn a ä r v a n lig tv is mindr e m arkerade än i UWD. Vid f a m iljä r am yloidos med p o ly n e u ro p a ti förekommer a v la g rin g a r fram fö r a l l t i a n s lu tn in g t i l l b lo d k ä r l, s v e ttk ö r tla r och a r - r e c to r - p ili- m u s k le r (H ofer & A ndersson, )* Små mängder av am yloid kan o b se rv e ra s i a n s lu tn in g t i l l epiderm ala basalmembranen och i e l a s tis k a t r å d ar (H o fer, o p u b lic e ra d e o b s e rv a tio n e r). Vid g e n e ra lis e ra d a r g y r i, som re p r e s e n te r a r en exogen sjukdom, ä r s v e t t k ö r t l a r, epiderm ala basalm em branen, k ä rlv ä g g a r och a r r e c to r - p ili- m u s k le r de cutan a s tr u k tu r e r i v ilk a s i l v e r - a v la g rin g a r u p p trä d e r. Vid elek tro n m ik ro sk o p isk a undersö k n in g ar h ar kons t a t e r a t s a t t s ilv e ra v la g rin g a rn a ä r b eläg n a i basalm em braner, b o r t s e t t frå n e t t l i t e t a n ta l som v a r lo k a lis e r a d e t i l l områden med e l a s tis k a m ikr o f i b r i l l e r (Hönigsmann e t a l., 1973). Det ä r sålu n d a uppenbart a t t fö rä n d rin g a rn a h ar en l i k a r t a d fö rd e ln in g i huden v id de fy ra omnämnda sjukdom arna. Vid UWD och d ia b e te s m e llitu s kan d e t lju sm ik ro sk o p isk t v a ra o m ö jlig t a t t s k i l j a norm ala basalm em braner frå n dem som en d ast ä r l ä t t fö rtjo c k a d e, efterso m båda ä r P A S -p o sitiv a. Å andra sid a n ä r s u b tila fö rä n d rin g a r l ä t t a a t t r e g i s t r e r a v id am yloidos och v id a r g y r i, d är d e t a v lag rad e m a te r ia le t ä r e n k e lt a t t s k i l j a frå n basalm em branm a te r ia l. S åledes kan en d e l o b serv erad e s k illn a d e r m ellan de fy ra sjukdom arna b e trä ffa n d e frek v en sen av a f f e k tio n av o lik a basalm em braner v a ra sk enbar. Mot denna bakgrund f ö r e f a l l e r d e t v a ra r im lig t a t t sp e k u le ra över v is s a gemensamma s te g i patogenesen fö r de cutan a fö rä n d rin g a rn a v id UWp, d ia b e te s m e llitu s, v is s a form er av am yloidos och g e n e ra lis e ra d a r g y r i. Vid den s i s t nämnda sjukdomen n år s ilv e ra v la g rin g a rn a vävnaderna v ia k ä rlsy ste m e t (Hönigsmann e t a l., 1973)* Vid am yloidos ä r mekanismen mer kom plicerad e f t e r som a m y lo id f ib r ille r in te b e s tå r av o fö rän d rad e serum prote i n e r, men ib la n d kan tä n k a s v a ra d e riv e ra d e frå n N H ^-term inala, v a r ia b la fragm entet i k e d jo r frå n im m unoglobulin-kedjor (H arada e t a l., 1971; E in e t a l., 1972). En c i r k u lerande su b sta n s som ä r k a r a k t e r i s t i s k fö r UWD o c h /e lle r fö r d ia b e te s m e llitu s, h ar h i t t i l l s in te p å v is a ts. I s t ä l l e t kan man tä n k a s ig e t t ökat u ttr ä d e frå n b lo d e t av g ly k o p ro te in e r och lip o p r o te in e r beroende på en f ö r ändrad p e r m e a b ilite t i k ä rlv ä g g a r. A lte r n a tiv t kan d e t p rim ära v a ra en s tö rd m etabolism i basalm em branerna, i s in t u r fö ro rsakande e t t f ö r d r ö jt a v lä g s nande av g ly k o p ro te in e r och lip o p r o te in e r av en ty p som norm alt n år d e t extra v a s k u lä ra rummet, genom a t t de f a s tn a r på fö rän d rad e basalm em braner. Det ä r uppenbart a t t f o r t s a t t a jäm förande s tu d ie r b e trä ffa n d e de cu tan a manif e s ta tio n e r n a v id UWD, d ia b e te s m e llitu s, v is s a form er av am yloidos och gen e r a lis e r a d a rg y ri ä r v ä s e n tlig a i fö rsö k en a t t a n a ly s e ra UWD:s p ato g en es.

14 12 E ffe k te n av UWD-avlagrin g a r på den lo k a la en erg im eta b o lismen. Det f ö r e lig g e r v is s a lik h e te r m ellan en d e l m a n ife s ta tio n e r av UWD och en d e l fö rä n d rin g a r o rsakade av v ita m in b r is t (se D reizen, 1971)* Vid t. e x. n ik o tin s y r e b r i s t u tg ö re s de i n i t i a l a fö rä n d rin g a rn a av s v u lln a p a p i l l e r på tu n g sp e tse n och l a t e r a l t på tungan samt en rodnad av b u c c a lslem hinnan ru n t p a ro tisg å n g e n s öppning. Vid r i b o f l a v i n b r i s t ses fö rä n d rin g a r i m unvinklarna samt en sv u lln a d av lä p p a rn a, v a n lig tv is mer fram trädande i underläppen än i ö v erläp p en. H yperkeratos på knän och armbågar kan förekomma v id lin d r i g n ik o tin s y r e b r is t (A rch ib ald e t az-., 1956) och d e t f ö r e lig g e r v is s a lik h e te r m ellan u tb red n in g en av fö rä n d rin g a rn a i c e n tr a la n erv sy stem et v id UWD och v id n ik o tin s y r e b r is t. Sålunda h ar man e x p e rim e n te llt v i s a t a t t a n t i - m e ta b o lite r t i l l n ik o tin s y ra o rsa k a r nekros av neuroner i hippocampus och nucleus amygdalae (Püschner & F ankhauser, )* När c e n tr a la n erv sy stem et a f f i c i e r a s v id UWD, förekommer fö rä n d rin g a r i nucleus amygdalae men i övr i g t ä r d e t sn a ra re gyrus hippocampi som a f f i c i e r a s än e g e n tlig a hippocampus ( I ). H y p erk erato s, d ila te r a d e b lo d k ä rl och fö rän d rad e e la s tis k a f i b r e r, d et sistnäm nda påminnande om s e n il e la s to s, kan p å tr ä f f a s v id p e lla g r a (Montgomery, ). Det förmodades av sistnäm nde f ö r f a t t a r e a t t lik n a n d e f ö r ä n d rin g a r kan förekomma v id andra v i t a m i n b r i s t - t i l l s t å n d. S am m anfattningsvis påm inner UW D-förändringarna i u tb re d n in g och i de sekundära h is to p a to lo g is k a fö rä n d rin g a rn a sålu n d a t i l l en d e l om v is s a v i t a m i n b r i s t - t i l l s t å n d. Det ä r e t t v ä l k än t faktum a t t nämnda v ita m in e r i B-gruppen är in v o lv e ra d e i c e lla n d n in g e n. Om k ä rlv ä g g sfö rä n d rin g a rn a ä r d e t prim ära v id UWD, synes d essa kunna o rsak a en lo k a lt s tö rd m etabolism. Det ä r l ä t t a t t f ö r e s t ä l l a s ig a t t de re g io n e r som ä r m est k ä n s lig a fö r v i ta m in b r is t, också ä r mest k ä n s lig a fö r en s tö rd t i l l f ö r s e l av v is s a subs ta n s e r som är nödvändiga v id energim etabolism en. Frågan m åste e m e lle rtid f. n. lämnas öppen huru v id a d e t ä r m ö jlig t a t t f ö r k la r a u p p trä d a n d e t av extra v a s k u lä ra a v la g rin g a r v id UWD som en f ö l j d av lo k a lt s tö rd en erg im etab o lism.

15 13 SAMMANFATTANDE SLUTSATSER U ngefär 200 UW D-patienter frå n l i t t e r a t u r e n h ar a n a ly s e ra ts b e tr ä f f a n de o lik a a sp e k te r på sjukdomen och en ny h is to p a to lo g is k s ta d ie in d e ln in g f ö r e s l a g i t s ( i ). 27 UW D-patienter frå n n o rra S v erig e och u n g efär 100 n ä ra s lä k tin g a r t i l l dem h ar s tu d e r a ts ( I I, I I I, IV, V). De e n s k ild a ra p p o rte rn a i avhandlingen in k lu d e ra r d e ta lje r a d e sam m anfattningar. Dessutom f ö l j e r en "G eneral Summary" nedan. D ärför s k a ll h är en d ast e t t f å t a l av h u v u d re su lta te n och h u v u d s lu ts a ts e rn a i a l l k o rth e t r e p e te r a s : 1. K lin is k t- g e n e tis k t ä r UWD r e c e s s iv t ä r f t l i g. A n lag sb ärare förekommer- d i f f u s t sp rid d a u t e f t e r h e la den svenska N o rrla n d sk u ste n. C ll). 2. Via anamnes och k lin is k a undersö k n in g ar h ar d e ta lje r a d in fo rm a tio n e r h å l l i t s b e trä ffa n d e de k lin is k a s ta d ie rn a och p r e d ile k tio n s lo k a lis a - tio n e rn a fö r U W D -förändringarna, s p e c i e l l t fö r de cutan a le s io n e rn a. du). 3. De o r a la fö rä n d rin g a rn a v id UWD v is a r en k a r a k t e r i s t i s k fö rd e ln in g och kan fö rv ä rra s med stig a n d e å ld e r. (IV ). U. H esheten b e ro r på lu f tlä c k a g e genom en d e fe k t s lu tn in g av stämbanden v i l k a, beroende på U W D -inlagringar, h ar oregelbundna k a n te r. (V ). 5. Det b e k rä fta s a t t sjukdomen ä r en m ik ro a n g io p a ti, v a rfö r d e ta lje r a d e s tu d ie r av s tr u k tu r och fu n k tio n hos de små b lo d k ä rle n s väggar v id UWD ä r v ä s e n tlig a, ( i l l, IV, V ).

16 11+ GENERAL SUMMARY*^ 1. A l i t e r a t u r e review ( I ) shows th a t Urhach-W iethe d is e a s e (UWD) p a r t i c u l a r l y a f f e c ts th e sm all blood v e s s e ls in sk in and some mucous membranes, n o ta b ly th o se in th e m outh, pharynx and la ry n x. O ften an a re a in th e b ra in i s a f f e c te d, v i z. th e gyrus hippocampi and th e nucleus am ygdalae. The a lte r e d blood v e s s e ls have th ic k e n e d w a lls due to d e p o s itio n o f P A S(periodic a c id - S c h if f ) - p o s itiv e m a te r ia l, c o n s is tin g o f g ly c o p ro te in s c o n ta in in g tr y p to phan. Sudanophil d ro p le ts a re o fte n p re s e n t in th e d e p o s its. D eposits can a ls o occur e x tra v a s c u la rly in th e co n n ectiv e t i s s u e. The d is e a s e i s s a id to p ass th ro u g h two c l i n i c a l s ta g e s. The i n i t i a l sta g e i s c h a ra c te riz e d by v e s i c l e s, u lc e r s and s im ila r le s io n s which le a v e a c n e -lik e s c a r s. In th e second, predom inant, sta g e a c n e -lik e sc a rs and in f i l t r a t i v e le s io n s a re seen. A h is to p a th o lo g ic a l s ta g in g (A-C) o f th e dep o s its in th e second c l i n i c a l sta g e i s proposed. The lo c a liz a tio n o f th e c l i n i c a l l y o b se rv a b le le s io n s su g g ests th a t th e d is e a s e may be r e la te d to h y p e r s e n s itiv ity to m ild m echanical or th e r mal traum a. The d e p o s its a re presumed to be produced lo c a lly o r to be der iv e d from blood serum. 2. UWD was diagnosed in 27 p a tie n ts belo n g in g to Ik fa m ilie s (l6 s ib - s h ip s) in N orthern Sweden ( I I ). The fin d in g s in a stu d y o f th e p a tte r n o f in h e rita n c e a re c o n s is te n t w ith th e h y p o th e sis th a t th e d is e a s e i s in h e r i te d in an autosom al r e c e s s iv e m anner. C a rrie rs seem to be d if f u s e ly spread along th e c o a st o f N orthern Sweden. P o s s ib le e f f e c ts ( m ic ro m a n ife s ta tio n s " ) o f th e UWD gene were found among some c a r r i e r s o f th e gene. 3. D e ta ile d case h i s t o r i e s ( I I, I I I, IV, V) f a i l e d to p ro v id e a d d itio n a l in fo rm a tio n about th e p a th o g e n e sis o f th e d is e a s e. However, a n a m n e stic a lly i t was p o s s ib le to o b ta in in fo rm a tio n about 3 v a r ia n ts o f sk in le s io n s in th e f i r s t c l i n i c a l sta g e ( i l l ) : a. Groups o f sm all v e s ic le s and u lc e r s, le a v in g a c n e -lik e s c a r s. b. Blood b l i s t e r s on a p ic a l p a r ts o f f in g e rs and to e s. c. B ru ise s on low er le g s, le a v in g a c n e -lik e s c a r s, l i k e v a r ia n t a. In th e sk in ( I I I ) th e second and predom inant sta g e was c h a ra c te riz e d by a c n e -lik e s c a rs and i n f i l t r a t i v e le s io n s. The most fre q u e n t lo c a liz a tio n s x) The Roman f ig u re s given w ith in p a re n th e se s r e f e r to th e works l i s t e d on p. 2.

17 15 f o r th e a c n e -lik e s c a rs were th e fa c e, th e u ln a r a sp e c t o f th e forearm s and th e f r o n ta l a sp e c t o f th e low er le g s. The age d is tr i b u t i o n o f th e s e le s io n s in th e fa c e su g g e sts t h a t th e y may d isa p p e a r w ith in c re a s in g age. O ccasional p a tie n ts had no a c n e -lik e s c a rs a t a l l. The most fre q u e n t lo c a liz a tio n s f o r th e i n f i l t r a t i v e le s io n s were th e f a c e, p a r t i c u l a r l y th e b o rd e rs o f th e e y e lid s, th e a x i l l a e, th e elbow s, th e k n e e s, and th e scro tum. A ll 27 p a tie n ts had th e c h a r a c te r is tic e y e lid le s io n s. The i n f i l t r a t i v e le s io n s observed by in s p e c tio n o f th e o r a l c a v ity (IV) were p a r t i c u l a r l y lo c a liz e d to th e low er l i p, th e d o rs a l s id e o f th e to n g u e, th e frenulum o f th e to n g u e, th e p a l a t i n a l mucosa and th e back w a ll o f th e pharynx. F re q u e n tly, o ld e r p a tie n ts seemed to have more marked m a n ife s ta tio n s th a n younger. In th e la ry n x (V) i t was p a r t i c u l a r l y th e v o c a l cords t h a t were a f fe c te d by th e i n f i l t r a t i v e le s io n s. T h eir f r e e b o rd e rs became i r r e g u l a r, im p a irin g p e r f e c t c lo s u re. The r e s u ltin g a ir - le a k a g e caused th e h o a rse n e ss. The p re s e n t stu d y d id not in d ic a te c l i n i c a l a f f e c tio n o f i n te r n a l o r gans ( I I I ). The ty p e o f le s io n s observed lig h t-m ic ro s c o p ic a lly and h is to c h e m ic a lly was th e same in s k in, m outh, and la ry n x ( I I I, IV, V ). T hickened, PA S-positiv e w a lls o f sm all blood v e s s e ls were a ls o found in c l i n i c a l l y norm al sk in and mucosa. In c l i n i c a l l y a f f e c te d sk in and mucosa e x tra v a s c u la r d e p o s its o f th e same ty p e were o fte n found as w e ll. The P A S -p o sitiv e m a te ria l in th e d e p o s its a p p a re n tly c o n s is ts o f try p to p h a n -c o n ta in in g g ly c o p ro te in s. Sudanophil l i p i d d ro p le ts were u s u a lly found in th e d e p o s its. T his account i s e s s e n t i a l l y a s im p lifie d d e s c r ip tio n o f th e h is to p a th o lo g ic a l sta g e s A-C d e sc rib e d in th e rev iew ( I ). b. A lthough many h isto c h e m ic a l methods were a p p lie d, i t was d i f f i c u l t to c h a r a c te r iz e th e l i p i d d ro p le ts in UWD ( I I I, IV ). Most s ta in in g r e a c tio n s were n e g a tiv e. When s ta in in g w ith osmium te tr o x id e, th e osmium was - cont r a r y to p re v io u s assum ptions - in some way bound to th e d ro p le ts b u t, f o r unknown re a s o n s, was not reduced to a co lo u red (b la c k ) p ro d u c t. The b in d in g o f osmium was dem onstrated by th e OTAN (osmium te tr o x id e a-n ap h - th y lam in e) m ethod. The s ig n ific a n c e o f t h i s fin d in g i s s t i l l u n c le a r. 5. The c o r r e la te d h is to p a th o lo g ic a l, h is to c h e m ic a l, and c l i n i c a l s tu d ie s perform ed so f a r on t h i s la r g e number o f UWD p a tie n ts o f v a rio u s ages have not p ro v id ed any f i n a l s o lu tio n to th e p a th o g e n e tic problem s o f th e d is e a s e, o u tlin e d in th e review o f th e l i t e r a t u r e, b u t th e y form an e x c e lle n t b a s is fo r f u tu re in v e s tig a tio n s ap p ly in g more s o p h is tic a te d te c h n iq u e s.

18 16 REFERENCES A rc h ib a ld, I. H., E a g le s, E.I. & P e t t, L.B.: Recent n u t r i t i o n surveys and n u tr i t i o n ed u catio n programme in Cable Sand I s la n d, Nova S c o tia. Canad. B u ll. N u tr. 4 : , D reizen, S.: O ral in d ic a tio n s o f th e d e fic ie n c y s t a t e s. P o stg ra d. Med. 4P, No. 2: , E in, D., Kimura, S. & G lenner, G.G.: An am yloid f i b r i l p r o te in o f unknown o r ig in : p a r t i a l am ino-acid sequence a n a ly s is. Biochem. B iophys. Res. Comm. 46: , H arada, M., Is e rs k y, C., C u a tre c a sa s, P., Page, D., B laden, H.A., E anes, E.D., K e ise r, H.R. & G lenner, G.G.: Human am yloid p r o te in : chem ical v a r i a b i l i t y and hom ogeneity. J. H istochern. Cytochem. 19:1-1 5, H ofer, P.-Å. & A ndersson, R.: Post-m ortem fin d in g s in a case o f f a m ilia l am y lo id o sis w ith p o ly n euro p ath y. A cta P a th. M ic ro b io l. Scand. 76:151> Hönigsmann, H., Konrad, K. & W olff, K.: A rgyrose (H is to lo g ie und U ltra s t r u k tu r ). H autarzt 2 4 :2U-3 O, L arsso n, 0.: S tu d ie s o f sm all v e s s e ls in p a tie n ts w ith d ia b e te s. A c l i n i c a l, h is to lo g ic a l and im m unohistochem ical stu d y o f d ia b e tic and n o n -d ia b e tic s u b je c ts w ith s p e c ia l re fe re n c e to th e o ccu rren ce o f v a rio u s plasm a p ro te in s in th e derm al v e s s e l w a lls. A cta Med. Scand. S u p p l. 480, M elin, H.: An a tro p h ic circu m scrib ed sk in le s io n in th e low er e x tre m itie s o f d ia b e tic s. A cta Med. Scand. Suppl. 423, I 9 6U. Montgomery, H.: D erm atopathology. V ol. 1. H arper & Row, New York, Evanston and London, I «P iischner, H. & F ankhauser, R.: N europathologische Befunde b e i e x p e rim e n te l l e r V ioform -Verg i f tung d er w eissen Maus. Schw eiz. A rch. T ie r h e ilk. 111: , Centraltryckeriets Offsetavdelning, Umeå 1974