Om D-vitamin -fakta och vision. Per Manhem SUS Endokrinologiska kliniken

Transkript

1 Om D-vitamin -fakta och vision Per Manhem SUS Endokrinologiska kliniken

2 23-årig kvinna av libanesiskt ursprung bosatt i Sverige sedan 5 år utredd para kvinna som ammar yngsta barnet 9 månader gammal Sedan 6 månader stickningar och domningar i händerna och under senaste månaden även krampbenägenhet i fingrarna. Dessutom tilltagande trötthet, torr hud, viktuppgång och håravfall Kliniskt noteras blek kvinna, euthyroid (?), positiv Chvostek och Trosseau. Tyreoidea lätt förstorad och ngt ökad konsistens. S-Ca 1.59 ( ) mmol/l, S-P 0,96 ( ) mmol/l, S-Alp 6.6 ( )microkat/l, S-PTH 12 (1-6) pmol/l, S-25-OH-D 12 (>25) nmol/l, TSH 16 ( ) mie/l, pos antikroppar mot TPO. Skelettröntgen ua. Pt utvecklar snabbt en hypotyreos och får Levaxinsubstitution. Pts hypocalcemi tolkas bero på D-vitaminbrist med sänkt 25OH-vitD och sekundär hyperparatyreoidism. Hon behandlas med AD-vitamindroppar 1500 IE dgl + kalciumkarbonat 500 mg dgl. Inom 2 månader symptomfri och normaliserande labvärden. Två år senare recidiv i såväl hypotyreos som hypokalcemi!

3 23-årig kvinna av libanesiskt ursprung bosatt i Sverige sedan 5 år UV-ljus mer betydelsefullt än kost som Vit D-källa Småbarn och äldre riskgrupp pga lite UV-ljus. Ammande och gravida kvinnor ökad krav. Klädbruk (invandrare) och pigmentering av stor betydelse. Årstidsvariationer i Sverige Behandling måste säkerställa tillräckligt intag av kalcium samt peroral D-vitamintillförsel. D-vitamin skall då tillföras i sin nativa form, dvs som kolekalciferol, vilket medför bildning på normalt sätt av de olika D-vitaminmetaboliterna med bevarande normala feedback-mekanismer och depåfunktion för 25-OH-vitamin D. Aktiva D-vitaminanaloger bör reserveras för tillstånd med selektiv brist på 1-25(OH)-D-vitamin som vid kronisk njursjukdom och hypoparatyreoidism.

4 Läkartidningen 1996:46

5

6

7 Var är labgränsen för D-vitaminbrist? Konsensus saknas Brist 25OH-VitD <25 nmol/l Relativ insufficiens 25OH-VitD <50 nmol/l Många lab anger att 25OH-vitD skall ligga normalt mellan nmol/l = optimala nivåer -varför? PTH är inverst korrelerad till 25OH-VitD upp till ca 75 nmol/l Intestinala kalktransporten ökar hos kvinnor från 45 till 65% när 25OH-VitD ökar från 50 till 80 nmol/l. Dessa bevis anses tala för att gränsen skall sättas till 75 nmol/l. Emellertid anser idag de flesta experter att gränsen sättes till 50 nmol/l ex Institute of Medicine i USA 2011

8

9 Var är labgränsen för D-vitaminbrist? Konsensus saknas Olika metoder ger olika svar: högtrycksvätskekromatografi bäst» RIA» CLIA chemiluminescenseimmunoa 2012 hade 3 universitetssjukhus HPLC, CLIA vid 3 och RIA vid ett.

10 Läkartidningen nr volym 104

11 D-vitamin i siffror 80% bildas i huden genom inverkan av UVB-ljus nm på prekursorn 7-dehydrokolesterol. 20 % tillförs genom födan i form av fet fisk (ffa ål,lax, makrill och sill) och i även kyckling, mjölk,smör och ägg. Genomsnittlig kostintag i europeiska länder är μg/dag, i Norge och Island det dubbla. Livsmedelsverket rekommenderar intag av 10 μg/dag upp till 2 års ålder och >60 år och till gravida och ammande, 7.5 μg/dag för övriga.

12 Sydsvenkan, 21 december :30

13 Läkartidningen nr volym 104

14 Riskgrupper Njursvikt, leversvikt Personer som sällan vistas ute i solen Äldre Personer med mörk hud Personer med heltäckande kläder Veganer Personer med fettmalabsorption, celiaki, IBD Gravida och ammande kvinnor Överviktiga

15 Nasras öde! Kvinna född 73 Ursprungligen från Afrika Har 5 barn (14-8 år) Heltäckande kläder Kost: fattig på D-vitamin Gall op. 02 i Nairobi, komplikationer, PTC drän, lever fibros From resp har hon 225 resp. 30 besök (kir/ort/psyk/end). LM: Effexor, Oxascand, Theralen, Mirtazapin, Movicol, Primperan Multipla spontana höft- och bäckenfrakturer 2007 Bentäthetsmätning 2007: ländrygg -5,73 T-score, höft -4,2 T-score Hypokalcemi, hyperparatyreoidism med PTH > 40, omätbar D-vitamin, omätbar dygns U-ca Calcipos-D x 2 Dålig Compliance Rocaltrol 0,25 µg x 2, Calcium Sandoz 1g x 1, höjs senare

16 Nasras öde (forts.) Bentäthetsmätning 2008: ländrygg -5,2 T-score, höft -3,25 T-score Fortsatt omätbar D-vitamin i serum och kalcium i Urin, PTH runt 15, anemi, PK marginellt förhöjd Februari 09, underbensfraktur Creon Bentäthetsmätning 2009: ländrygg -3,81 T-score, höft -1,96 T-score Dekristol, ca IU/6 veckor, D-vit. Max 11, PTH normal, upp till 6 gram kalcium/dag Crosslaps (< 540 ng/l) Benbiopsi juli 09: Ökad ben omsättning men inga tecken till sek. HPT, ingen mineraliseringsdefekt, Beh.?? Levertransplantation, diabetes D-vit. Max 44 nmol/l Bentäthetsmätning 2010, helt normal skelett, 97% förbättring jfr med 2007

17 Läkartidningen vol

18 Karsland Åkeson et al Läkartidning 2012:109,1285-9

19 Orsaker till Vit D brist Dietbrister, malabsorption, bristande UVB Nedsatt 25-hydroxylering vid leversjd Nedsatt 1-hydroxylering vid njursjd

20 Prevalens av VitD brist 42% av vuxna amerikaner hade OH-vitD < 50 nmol/l NHANES 2006 VitD-brist ökande senaste 20 åren i USA pga minskat mjölkintag, ökad användning av solskydd och ökande BMI Ca 50% av äldre kvinnor i USA konsumerar <140 IE dgl

21 Effekter av VitD brist skelettala hos barn rakit hos vuxna osteomalaci (osteoporos) ökad risk för fall

22 Bentäthetsmätning T score -3.0 T score 0 osteomalaci osteoporos Normalt ben

23 Symptom vid osteomalaci bensmärta - ländrygg, bäcken, underben med palpömhet Muskelsvaghet - proximal ev frakturer ex revben, kotfraktur, långa rörben vaggande gång muskelkramp, pos Chvostek

24 Behandling av osteomalaci vid ViT D brist Vit D behandling förbättrar dramatiskt inom några veckor muskelsvaghet och bensmärta. Kolkalciferol ges i första hand. Vid lever- och njursjukdom ges aktivt Vit D (Rocaltrol eller Ettalpha). Ev börja med E/vecka i 6 veckor därefter 800 E/d Alla patienter behöver också kalcium, ofta upp till 3-4g/d Normalisering av bentäthet efter 6-12 månader

25 Vit D toxicitet hypercalciuri och hypercalcemi uppträder vid 25-OHVit D-koncentration > 225 nmol/l IOM: övre säker gräns på intag av kolekalciferol ligger på 4000E/d Det finns personer som medvetet intar megadoser VitD via hälsokostpreparat Det förekom nyligen att ett hälsokostpreparat innehöll 25 ggr för mycket VitD! Symptom vid VitD intoxication beror på hypercalcemin

26 D-vitaminets fysiologi 1a-hydroxylas finns i en stor del av kroppens vävnader och lokal omvandling av 25-OH-D 3 till kalcitriol med parakrin eller autokrin reglering sker i bl a tarmmukosa, benvävnad, muskler, neuron, pankreas, prostata och lymfocyter. Kalcitriol är kroppens mest potenta steroidhormon, aktivt i små koncentrationer, och plasmanivån regleras normalt mycket exakt via njuren och paratyroidea i relation till blodets kalciumnivå. Förrådet av 25-OH-D 3 räcker för syntes av den molärt mycket mindre mängden kalcitriol i serum, utom i de svåraste bristsituationerna. Kalcitriols parakrina/autokrina funktioner i olika vävnader gynnas däremot av högre nivåer av 25-OH-D 3 i serum. Bäst upplysning om D-vitaminstatus ger alltså förrådsformen 25-OH-D 3.

27 D-vitaminets fysiologi (forts.) Icke-kalcemiska effekter är alltså beroende av en lokal omvandling till kalcitriol i den aktuella vävnaden. Systemiskt tillfört kalcitriol medför hög risk för hyperkalcemi. I stället kan man antingen med D-vitamin förbättra tillgången på naturligt substrat (25-OH-D 3 ) eller tillföra syntetiska kalcitriolanaloger där den kalcemiska effekten minskats. Som alla steroidhormoner påverkar kalcitriol (och i viss mån även 25-OH-D 3 ) en specifik nukleär receptor, vitamin-d-receptorn (VDR), med genexpressionseffekter på över 200 gener. VDRs utbredning i olika kroppsvävnader överlappar i stor utsträckning den av 1a-hydroxylas. VDR-genen och flera genpolymorfismer har identifierats och kopplingar har påvisats mellan VDR-polymorfismer och t ex bentäthet, primär hyperparatyreoidism, muskelstyrka och kroppslängd.

28 Extraskeletala effekter av D-vitamin? Vitamin D-receptor förekommer i nästan alla cellkärnor Ca 3% av det humana genomet är under kontroll av 1,25- dihydroxyvitamin D Minst 10 vävnader förutom njurar har enzymet 1a-hydroxylas=möjlig auto/paracrin påverkan D-vitamin liknar på detta sätt thyroxin

29 Dags att söka stoppa typ 2 diabetes med D-vitamin? Diabetesportalen.se Bakgrunden till frågan som ställs i den amerikanska tidskriften Diabetes är att allt fler indicier pekar på ett samband mellan vitamin D och kroppens förmåga att omsätta socker, att brist orsakar diabetes. Iakttagelserna kommer dels från djurförsök som gjordes för flera decennier sedan där brist på vitamin D försämrade djurens förmåga att producera insulin. När forskarna gick vidare fann de en receptor för vitaminet i bukspottkörteln. Sedan dess har även många undersökningar på människor, diabetes och vitamin D utförts. Så har det till exempel visat sig att typ 1 diabetes är många gånger vanligare i solfattiga länder än i länder runt ekvatorn. Den undersökning som gav anledning till kommentaren i tidskriften Diabetes är ännu en studie som pekar på ett samband mellan diabetes och brist på vitamin D. Halten av D vitamin i blodet och förmågan att omsätta socker registrerades hos drygt 500 medelålders engelska män och kvinnor som inte hade diabetes. När sedan samma prover togs tio år senare stod det klart att de som hade haft lägst nivåer av vitamin D i blodet vid första provtagningstillfället hade sämre förmåga att omsätta socker, till exempel var det vanligare med förhöjda blodsockervärden och med insulinresistens i den gruppen. De engelska forskarna efterlyser större undersökningar som designas så att ett säkert svar kommer närmare. Trots att växande bevis länkar samman brist på vitamin D och onormal socker- och insulinomsättning är vitaminets roll inte fullt förstådd och förtjänar fortsatta studier. skriver de engelska forskarna. Skulle det visa sig att de tidigare iakttagelserna är korrekta har vi nya sätt att förebygga och kanske även behandla typ 2 diabetes.

30 Diabetes, vol 57, Oktober 2008 Han vill att frågan ska undersökas på samma sätt som när man testar nya läkemedel. Det vill säga att människor slumpmässigt ska lottas till en av två grupper. I den ena gruppen får deltagarna dagliga höga doser av vitamin D och i den andra gruppen får de placebobehandling i form av så kallade sockerpiller. Efter några år jämförs de båda grupperna för att ta reda på hur många som har fått en försämrad socker omsättning och hur många har insjuknat i typ 2 diabetes? Visar sig vitamin D ha en skyddande effekt kan det bli en enkel och billig lösning i försöken att stoppa diabetesempidemin.

31 Extraskeletala effekter av D-vitamin? muskelfunktion Muskelfunktion: barn med ärftlig vitamin D brist, som har lågt 1,25dihydroxyvitamin D, har uttalad muskelsvaghet, som normaliseras vid D-vitaminbehandling. Däremot ingen effekt på muskelsvaghet av vitamin D 1000 IU dgl hos 302 äldre kvinnor (medelålder 77 år) jämfört med placebo i randomiserad studie. Orsakssamband har ej dokumenterats. Om klar brist på Vit D föreligger tycks muskelfunktionen förbättras vid substitution Flera metaanalyser demonstrerar minskad risk för fall vid substitution, särskilt vid låga 25OH-Vit D-värden Bischoff-Ferrari et al JAMA 2004;291:1999

32 Extraskeletala effekter av D-vitamin? immunsystemet Vit D har betydande effekter på antigenpresenterande celler som makrofager, T och B celler, vilka alla har VDR. 1,25-dihydroxy-D har immunmodulerande effekt. Vid brist skulle teoretiskt risk för autoimmuna sjukdomar öka Observationsstudier antyder en association mellan VitD brist och diabetes typ1,ms och inflammatorisk tarmsjd. Mathiu et al Diabetologia 2005:48:1247 Emellertid inga randomiserade studier som bekräftar att exogent givet Vit D skulle förebygga autoimmuna sjukdomar.

33

34

35

36 Extraskeletala effekter av D-vitamin? Hjärt-kärlsjd Hypertension vanligare på norra latituder än södra latituder på norra halvklotet är solljus skyddande? Djurstudier kan tala för effekt på renin-aiisystemet Observationsstudier visar en invers association mellan 25OH Vit D konc och blodtryck Bouillon R Am J Hypertens 2009;22:816 Metaanalys av 8 randomiserade interventionsstudier studier visade en liten reduktion av DBT av VitD. Witham et al J Hypertension 2009;27:1948 Uppföljande metaanalys 10 randomiserade studier visade ingen signifikant BTreduktion. Pittas et al Ann Intern Med 2010;152:307 Sålunda ytterligare studier krävs för att avvisa eller bekräfta effekt av VitD på blodtrycksnivån. Detta gäller också kardiovaskulär sjd.

37 Extraskeletala effekter av D-vitamin? cancer 1930-talet norra latituder högre risk för cancer Mycket info om att aktivt VitD reducerar cellproliferation Observationsstudier: dåligt VitD status ökar risken för coloncancer IARC Working Group Report vol 5 nov 2008 Emellertid, VitD interventionsstudier ger olika resultat: Woman s Health Initiative VitD 400 IU + Ca 1000 mg daily ingen effekt på coloncancer Fn saknas det evidens för att ge VitD för cancerprevention.

38 Extraskeletala effekter av D-vitamin? Sammanfattning Förutom dess roll i calcium- och benhomeostas, så reglerar Vit D potentiellt många andra cellfunktioner Vit D IU/d reducerar risken för fall hos äldre Det finns 2012 ej evidens för ett kausalsamband mellan dåligt VitD status och allvarligare sjukdomar (cancer, infektioner, metabola sjd, kardiovaskulära sjd, neuropsykiatriska sjd) Däremot finns associationer i observationsstudier Nuvarande kunskap manar dock till öppenhet för att VitD kan vara betydelsefullt i flera biologiska system

39 Läkartidningen vol 109: Melhus och Michaelsson

40

41

42 Hur skall vi behandla D-vitamin D brist? Kost Livsstil Läkemedel

43 Vitamin D intag i Sverige 2010 Riksmaten : ca 2000 svenskar registrerade allt vad man åt och drack under 4 dagar Ungefärligt intag via kost 6-9 microg/d störst intag hos äldre En studie från Göteborg visar att ca 5% av åttaåringar har låg VitDkoncentration i blodet. Nuvarande rekommendationer IE dgl Nya rekommendationer kommer 2013 Fn berikas lättmjölk, lättyoughurt, margarin bla. Kan komma att ökas

44

45 Kost 120 g lax 15 μg D-vitamin 1 dl mjölk 0,38 μg D-vitamin 45 Kcal. 1,5 g fett 10 g smör 0,75 μg D-vitamin 54 Kcal. 6 g fett

46 SVT.se januari 2011 Experter vill förlänga tid för tillskott Publicerad 14 januari :03 Finland har skärpt sina rekommendationer för D-vitamin till barn och nu anser flera experter i Sverige att Livsmedelsverket bör följa Finlands exempel. En fjärdedel av barnen i Sverige kan lida av D-vitaminbrist, visar en färsk rapport. Tonåringar får tillskott Men i Finland har man länge ansett att det är för lite och i veckan skärpte man man rekommendationerna ytterligare: Alla barn upp till 18 års ålder ska ta extra d- vitamintillskott. Och nu anser flera läkare i Sverige att Livsmedelsverket bör följa Finlands exempel. D-vitaminbrist förekommer hos mellan 20 och 30 procent av barnen i åttaårsåldern. Det tycker jag är en ganska bra anledning till att öka D-vitaminintaget hos den svenska befolkningen, säger Lars Sävendahl. Frustration Barnläkarna i Sverige har länge varit oroade över att många barn har D-vitaminbristen. Att Finland tar ytterligare ett steg har skapat frustration gentemot Livsmedelsverket. Men än så länge anser Livsmedelsverket att det finns för lite forskning kring hur många barn i Serige som har D-vitaminbrist. Dessutom bör man vara försiktig så att barnen inte får i sig för mycket D-vitamin, anser man. Det finns alltid anledning att vara försiktig när man ger supplement. Man måste vara observant på att det kan bli feldoseringar, säger Irene Mattisson på Livsmedelsverket.Men Lars Sävendahl håller inte med. Risken att få i sig för mycket D-vitamin är väldigt låg. Man kan dricka tio gånger så mycket mjölk, alltså 25 liter om dagen, utan att få i sig för mycket D-vitamin. Det är i princip omöjligt att förgifta sig med D-vitamin genom kosten. Via D- vitamindropparna finns det en otroligt hög säkerhetsmarginal, säger han.

47 Livsstil

48 D-vitamin preparat påp marknaden Kolekalciferol+Kalcium Calcichew-D3 Cal-D-vita Ideos Kalcipos-D Kalcipos-D forte Kolekalciferol - Devitre tablett 400IE - Divisun 800IE - Detremin droppar 20000IE/ml AD-droppar D-droppar Vit-D2 ex tempore Ergokalciferol Droppar 7,35 mg/ml Mixtur 35 μg/ml

49 Andra preparat Dekristol (kolekalciferol, D3) licens preparat, Kapslar, IE, 50 st 280 kr. Ergokalciferol droppar 7,35 mg/ml (D2), 1 droppe = 175 mikrog = 7000 IE (1-5 dr/vecka) Vicotrat = IE/ml, im smärtsamt

50 3/9/2008 Solandets hälsovärde erkänns av Apoteket 25μg kapsler Mega D-vitamin-38μg

51 Ongoing research More than 150 clinical trials of vitamin D are listed on ClinicalTrials.gov. Some key trials include: * The VITamin D and omega-3 TriaL (VITAL) * A study of colecalciferol 2000 IU daily, fish oil, or placebo in older individuals (>60 yrs), with cardiovascular disease and cancer incidence as outcomes. * Vitamin D and Calcium Homeostasis for Prevention of Type 2 Diabetes (CaDDM) (NCT [ClinicalTrials.gov] ) * Treatment of vitamin D insufficiency: does vitamin D increase calcium absorption, bone mass and muscle mass and function in women past menopause who have mildly low vitamin D levels? (NCT [ClinicalTrials.gov] ) * Evaluation of vitamin D requirements during pregnancy (NCT [ClinicalTrials.gov] ) * Development of vitamin D as a therapy for breast cancer-phase II (NCT [ClinicalTrials.gov] ) * Vitamin D supplement in preventing colon cancer in African Americans with colon polyps (NCT [ClinicalTrials.gov] ) * Health benefits of vitamin D and calcium in women with PCOS (polycystic ovarian syndrome) (NCT [ClinicalTrials.gov] ) * Vitamin D3 supplementation and the T cell compartment in multiple sclerosis (MS) (NCT [ClinicalTrials.gov] ) And so on

52