penicillin V (fenoximetylpenicillin) 1)

Transkript

1 Infektionssjukdomar INFEKTIONSSJUKDOMAR Bakteriell infektion Penicilliner penicillin V (fenoximetylpenicillin) 1) flukloxacillin Kåvepenin Heracillin Penicilliner med amoxicillin 1) Amimox utvidgat spektrum pivmecillinam Selexid Cefalosporiner cefadroxil 1) Cefadroxil * ) Imidazolderivat metronidazol Flagyl Kinoloner ciprofloxacin 1) Ciprofloxacin * ) Klindamycin klindamycin Dalacin Makrolider erytromycin Ery-Max roxitromycin Surlid Nitrofurantoin nitrofurantoin Furadantin Tetracykliner doxycyklin Doxyferm Trimetoprim trimetoprim 1) Idotrim (100, 160 mg)/ Trimetoprim AZ Trimetoprim/sulfa trimetoprim + sulfametoxazol 1) Bactrim Övriga antibiotika fusidinsyra Fucidin Herpesvirusinfektioner Förstahandsmedel: aciklovir 1) Aciclovir* ) Alternativ vid svår herpes zoster valaciklovir Valtrex Infektionsprofylax vid KAD metenaminhippurat Hiprex Maskmedel mebendazol Vermox (barn >2 år, vuxna) pyrvin Vanquin (barn <2 år) Svampinfektioner flukonazol 1) Fluconazol* ) /Diflucan nystatin Mycostatin Se också separat lista Antibiotikaval vid vanliga infektioner i öppen vård. 1) och * ) Se förord. Doseringsrekommendationer för antibakteriella medel Bakgrund Studier angående antibiotikas farmakokinetik och farmakodynamik, d v s hur antibiotika ska doseras (doseringsintervall och dos) har under de senaste åren visat att olika klasser av antibiotika är beroende av olika farmakokinetiska variabler för att uppnå bästa effekt. Studierna är framför allt gjorda på djur, men de humanstudier som finns stöder de data man har fått fram i de olika djurmodellerna. Principerna verkar gälla för både känsliga och resistenta bakterier (framför allt visat för penicillinkänsliga och resistenta pneumokocker). När det gäller dosering av ß-laktamantibiotika, det vill säga penicilliner och cefalosporiner, är det visat att effekten är beroende av den tid den fria (ej proteinbundna) serum-koncentrationen ligger över den minsta hämmande koncentrationen (MIC) för den aktuella bakterien (T>MIC). Hur lång T>MIC ska vara är med stor 57

2 sannolikhet beroende av hur allvarlig infektionen är, men siffror på minst 40-50% av doseringsintervallet har visat sig ge maximal effekt vid otit- och sinuitbehandling. ß-laktamantibiotika har en tidsberoende avdödning, vilken alltså inte är koncentrationsberoende. En höjning av dosen leder givetvis till en samtidig förlängning av T>MIC, men eftersom exempelvis penicillin V har en halveringstid på 30 minuter blir denna tidsvinst mycket marginell. Vid dosering av V-penicillin 1 g x 2 är T> MIC=25% av doseringsintervallet, 1 g x 3 ger T>MIC under 38% och 1 g x 4 ger T>MIC under 50%. I Sverige doseras penicillin V traditionellt två gånger om dagen. Med tanke på den korta halveringstiden och att det är T>MIC som styr effekten bör dock preparatet doseras minst tre gånger per dygn i alla fall i det initiala skedet av sjukdomen (ex så länge barnen är hemma från daghem/skola). Vid allvarliga infektioner, t ex erysipelas och pneumokockpneumoni, bör tre-dosering alltid användas. De använda doserna 12,5 mg/kg x 2-3 till 1g x 2-3 vid streptokockinfektion och 25 mg/kg x 2-3 upp till 2g x 2-3 vid sinuit och otit, ger i flertalet fall önskat resultat. Det samma gäller för isoxasolylpenicillinerna (Diclocil/flukloxacillin) där den minsta dosen ej bör understiga 1 g x 3. Den farmakokinetiska parameter som bäst korrelerar till effekt för makroliderna (erytromycin, roxitromycin och klaritromycin) är T>MIC. Undantag är azitromycin som är beroende av ytan under serumkoncentrationskurvan, AUC/MIC. Det sistnämnda gäller även för kinolonerna (norfloxacin, ciprofloxacin, levofloxacin), där AUC/MIC men också Cmax/MIC styr effekten. För dessa preparat kan doseringsintervallet alltså vara längre om samma dygnsdos ges. I Sverige doseras penicillin V traditionellt två gånger om dagen. Med tanke på den korta halveringstiden och att det är T>MIC som styr effekten bör dock preparatet doseras minst tre gånger per dygn i alla fall i det initiala skedet av sjukdomen (ex så länge barnen är hemma från daghem/skola). Vid allvarliga infektioner, t ex erysipelas och pneumokockpneumoni, bör tre-dosering alltid användas. Tonsillit År 1967 doserades penicillin V 0,2-0,4 g x 3-4 enligt FASS på indikationen tonsillit. Därefter har dosen och doseringsintervallet successivt ökat utan att det finns studier som visar att 1 g x 2 skulle vara bättre än 0,2 g x 3. I stort sett doseras penicillin V i alla länder på tonsillitindikationen 0,25 g x 3. Streptokocker grupp A som orsakar pharyngotonsillit är i dag lika känsliga för penicillin som på 40-talet. Det finns ingen rapporterad resistens för denna bakterie någonstans i världen. Det har diskuterats att den höga dos som används i Sverige möjligtvis skulle ha varit till nytta för att minska resistensen hos pneumokocker som ju befinner sig på samma ställe i oropharynx. Penicillin V 1 g x 2-3 eller 12,5 mg/kg x 2-3 i 10 dagar. 58

3 Vid recidiverande tonsillit rekommenderas cefadroxil 500 mg x 2 eller klindamycin (Dalacin) 300 mg x 3 i 10 dagar. Vid pc-allergi typ 1 rekommenderas klindamycin 300 mg x 3 i 10 dagar. Sinuit Inte heller på indikationen sinuit finns några jämförande doseringsstudier. Liksom vid behandling av tonsilliter har tendensen gått från tätare doser till glesare doseringsintervall. Rekommenderad FASS-dos är i dag för vuxna 2 g x 2. Enligt ovanstående resonemang är det eftersträvansvärt att den fria antibiotikakoncentrationen ligger över MIC-värdet så länge som möjligt. Med tanke på penicillinets korta halveringstid på 30 minuter, är det troligt att doseringen 2 g x 3 är bättre vid pneumokocksinuit. Vid verifierad sinuit orsakad av Haemophilus influenzae eller vid terapisvikt rekommenderas i stället amoxicillin. Penicillin V 25 mg/kg x 2-3 el. 2 g x 2-3 i 10 dagar. Vid terapisvikt rekommenderas amoxicillin 20 mg/kg x 2-3 el. 500 mg x 3 i 10 dagar eller doxycyklin (Doxyferm) 0,2 g x 1 (1:a dagen), sedan 0,1 g x 1 i 8 d (ej till barn < 8 år). Doxycyklin kan även användas vid pc-allergi typ 1. Otit Samma resonemang som för sinuiter gäller för otitbehandling. Problem med tredosering för barn som vistas på daghem har diskuterats. En kompromiss är att ge tre-dosering så länge barnet är hemma och därefter, då tillfrisknande sker, gå över till två-dosering. Penicillin V mixtur 25 mg/kg x 2-3 i 5 dagar. Vid terapisvikt rekommenderas amoxicillin 20 mg/kg x 2-3 i 10 dagar. Vid pc-allergi typ 1 rekommenderas erytromycin (Ery-Max) mg/kg x 2. Pneumoni Pneumoni är en potentiellt allvarlig sjukdom och här har tre-dosering tillämpats under många år. Penicillin V tabletter 1-2 g x 3 i 10 dagar. Vid suspekt atypisk pneumoni rekommenderas erytromycin (Ery-Max) 500 mg x 2 i 10 dagar eller doxycyklin (Doxyferm) 0,2 g x 1 (1:a dagen), sedan 0,1 g x 1 i 8 dagar. Erysipelas Erysipelas orsakas i de flesta fall av ß-hemolytiska streptokocker grupp A. Även denna infektion är potentiellt allvarlig, varför tre-dosering bör användas. Vid suspekt blandinfektion med Staphylococcus aureus används i stället flukloxacillin (Heracillin). Även här gäller tre-dosering. Penicillin V tabletter 1-2 g x 3. Flukloxacillin (Heracillin) tabletter 500 mg 2 x 3. 59

4 Okomplicerade urinvägsinfektioner hos kvinnor Flera alternativa förstahandsval (ingen rangordning). Nitrofurantoin (Furadantin) tabl. 50 mg x 3 i 5 dagar. Cefadroxil tabl. 500 mg x 2 i 5 dagar. Pivmecillinam (Selexid) tabl. 200 mg x 3 alt 400 mg x 2 i 5 dagar. Trimetoprim tabl. 160 mg x 2 alt 300 mg x 1 i 3 dagar. Övre urinvägsinfektioner samt urinvägsinfektioner hos män Urinvägsinfektioner hos män ska betraktas som komplicerade, då prostata ofta är engagerad. Ciprofloxacin tabl. 500mg x 2. Trimetoprim/sulfametoxazol tabl. 2 x 2. (Man bör vara försiktig med detta preparat till äldre och patienter med nedsatt njurfunktion p g a biverkningar. Sänk dosen till 1 x 2.) Penicilliner Penicillin V (fenoximetylpenicillin) Indikation för penicillin V är till exempel luftvägsinfektioner med ß-hemolytiska streptokocker, pneumokocker eller Haemophilus influenzae. Penicillin V har god aktivitet mot streptokocker inklusive S. pneumoniae och meningokocker (MIC <0.25), lägre aktivitet mot H. influenzae (1-4 mg/ml) och och dålig aktivitet mot aeroba gramnegativa stavar (E. coli, klebsiella, pseudomonas-arter m.fl.) samt enterokocker. Med gällande MIC-gränser klassificeras H. influenzae som I för penicillin V men anses ändå tillgänglig för behandling av luftvägsinfektioner med penicillin V med den dosering som används vid akut otit. Som penicillin V-preparat har valts Kåvepenin som har fullständigt sortiment inklusive en mixtur på 100 mg/ml. För 1 g-tabletten finns dock billigare alternativ (janari 2004). Dosering: 12,5 mg/kg - 50 mg/kg x 2-3 eller 1-2 g x 2-3 (se under doseringsrekommendationer) Penicillinasstabila penicilliner (isoxazolylpenicilliner) Indikationen för penicillinasstabila penicilliner är behandling av infektioner orsakade av penicillinasbildande stafylokocker. Tillgängliga perorala preparat är flukloxacillin (Heracillin) och dikloxacillin (f n endast Diclocil). Dikloxacillin är något mera motståndskraftigt mot höga koncentrationer av ß- laktamas, men detta saknar troligen praktisk betydelse. Flukloxacillin och dikloxacillin får jämförbara totalkoncentrationer i blod. Flukloxacillin har dock lägre proteinbindningsgrad, varför den fria koncentrationen blir högre. 60 Ett observandum är att leverskador, ibland allvarliga, finns rapporterade i samband med och efter flukloxacillinbehandling.

5 Sammanfattningsvis är det endast små skillnader mellan preparaten. Prisjämförelse och sortiment talar för Heracillin, vilket också valts till listan. Dosering: Rekommenderad dosering är 2 tabletter á 500 mg x 3. Doseringen 750 mg x 2 är i de flesta fall inte tillräcklig då preparatet är högt proteinbundet (se under doseringsrekommendationer). Till barn rekommenderas 50 mg/kg/dygn fördelat på tre doser. Penicilliner med utvidgat spektrum Amoxicillin Amoxicillin används som andrahandsmedel exempelvis vid terapisvikt av penicillin V vid otit och sinuit. Preparatet är ett av flera förstahandsval vid kronisk bronkit och vid okomplicerad gonorré. Amoxicillin rekommenderas även vid behandling av infekterade hund- och kattbett. Att denna substans valts beror på den bättre absorptionen än med V-penicillin. Dosering: Vuxna 500 mg x 3, barn 20 mg/kg x 2-3. Cirka 90% av H. influenzae är känsliga för amoxicillin. Sålunda ser vi kombinationen amoxicillin/klavulansyra som ett tredjehandsalternativ, vilket ej tagits med på listan. Ampicillin Ampicillin-suppositorier ger betydligt mer biverkningar än perorala beredningar av ampicillinderivat. Preparatet ger även otillförlitliga serumkoncentrationer. Bör användas endast i undantagsfall. Pivmecillinam Selexid är det enda preparatet med denna substans och rekommenderas som ett av förstahandsmedlen vid behandling av okomplicerade nedre urinvägsinfektioner hos kvinnor. Pivmecillinam har bland UVI-medlen lägst frekvens rapporter till Läkemedelsverkets register över såväl allvarliga som lindriga biverkningar. Dosering: 200 mg x 3 eller 400 mg x 2. Cefalosporiner Cefalosporiner är baktericida ß-laktamantibiotika som binder sig till och blockerar enzym involverade i cellväggssyntesen. Preparaten har varierande grad av effekt mot både grampositiva (undantag enterokocker) och gramnegativa bakterier. Den vanligaste biverkningen är diarré som förekommer vid användning av alla preparaten men i varierande frekvens. En tumregel är att diarréfrekvensen är högre ju sämre absorption och ju bredare spektrum ett preparat har. De orala cefalosporinerna är oftast andrahandsval efter till exempel penicillin. Jämfört med cefadroxil har de nyare preparaten bättre effekt på bland andra H. influenzae men också nackdelar i form av högt pris och/eller otillfredsställande absorption med därpå följande risker för ekologiska problem och diarré. Vid de indikationer där cefadroxil är otillräckligt finns ofta bra och billigare alternativ utanför cefalosporingruppen. 61

6 Cefadroxil är den enda cefalosporin-substansen på listan. Plats i terapin: recidiverande streptokocktonsillit. Alternativ vid pc-allergi (om ej svår typ 1-reaktion) och streptokockinfektion. Andrahandsval vid hud- och mjukdelsinfektioner. Cefadroxil rekommenderas som ett av förstahandsmedlen vid nedre okomplicerad UVI hos kvinnor och som ett av förstahandsmedlen vid behandling av cystit hos barn. Dosering: Till vuxna 500 mg x 2 och till barn 15 mg/kg x 2. Observera att cefadroxil ej är aktivt mot H. influenzae. Imidazolderivat Verkningsmekanismen hos imidazolderivat är blockering av DNA-syntesen i anaerob miljö. Tillgängliga substanser är metronidazol och tinidazol. De har effekt mot obligata anaeroba bakterier såsom clostridier, peptokocker och peptostreptokocker (grampositiva) samt mot B. fragilis, andra bacteroidesarter och fusobakterier (gramnegativa). De har även effekt på Trikomonas, Giardia lamblia och Entamöba histolytica. Inga avgörande skillnader föreligger mellan metronidazol och tinidazol ur klinisk synvinkel. Tinidazol är något dyrare. Kinoloner Kinolonerna har en baktericid verkan genom hämning av bakteriernas DNA-gyras. Alla i dag registrerade kinolonpreparat är så kallade fluorokinoloner med hög aktivitet mot gramnegativa aeroba bakterier. Preparaten har en sämre aktivitet mot grampositiva aerober. Risken för resistensutveckling är stor för denna grupp av antibiotika. Detta gäller framför allt pneumokocker, stafylokocker och enterokocker med höga MIC-värden. Under de senaste åren har också noterats en sakta ökande resistens hos gramnegativer. Idag är resistensen hos E. coli ca 7%. Resistensen för Pseudomonas aeruginosa är ca 20% för ciprofloxacin. Kinoloner är stabila föreningar som bryts ner mycket sakta i naturen och därför kan ge negativa miljöeffekter i exempelvis våra vattendrag. Ciprofloxacin ersattes under flera år av Tavanic (levofloxacin) på Skånelistan för systemiska infektioner. Detta gjordes då levofloxacin har färre interaktioner än ciprofloxacin, inte lanserades på okomplicerade UVI samt var billigare än ciprofloxacin. Emellertid har nu generika kommit för ciprofloxacin med betydligt lägre pris jämfört med levofloxacin, vilket nu uppväger övriga fördelar med levofloxacin och ciprofloxacin rekommenderas åter. Dosering: Ciprofloxacin 500 mg x 2 62 Norfloxacin har också tidigare funnits med på listan som ett förstahandspreparat vid behandling av komplicerade och/eller övre urinvägsinfektioner. Preparatet kan på grund av förhållandevis höga MIC-värden och låga serumkoncentrationer inte

7 användas vid systemiska infektioner. Mycket talar för att norfloxacin fortfarande i alltför stor utsträckning används vid okomplicerade distala UVI, en användning som terapigruppen är mycket kritisk till av ekologiska skäl. Terapigruppens intentioner är fortsatt att få ner den totala kinolonanvändningen genom att medlen inte används på okomplicerade urinvägsinfektioner och endast undantagsvis på andra indikationer såsom hud- och mjukdelsinfektioner samt luftvägsinfektioner. Ciprofloxacin ersätter numera levofloxacin på indikationen komplicerade urinvägsinfektioner inkl. UVI hos män samt vid pyelonefrit hos vuxna pga kostnadsskäl. Vid recidiverande UVI hos kvinnor rekommederas däremot inte något kinolonpreparat utan något av försthandsmedlen. Norfloxacins högre MIC-värden (och därmed mindre avstånd mellan känsligheten hos vanliga bakteriestammar och gränsen för resistens) kan teoretiskt utgöra en större risk för framtida resistensutveckling. Norfloxacin används i stor utsträckning på indikationer där vi arbetar hårt för att få bort kinolonerna, och medlet marknadsförs aktivt för distal, okomplicerad UVI. Genom att ha endast en kinolon med systemeffekt på listan blir det lättare att tydligt driva vår princip om att kinolonerna ska reserveras för rejält sjuka patienter eller komplicerade tillstånd och inte användas för banala infektioner. Moxifloxacin (Avelox ) är en tämligen nyregistrerad kinolon. Den har lanserats som ett preparat framför allt mot luftvägsinfektioner. Bland kinolonerna har moxifloxacin lägst MIC-värde mot luftvägspatogener. Grampositiva bakterier är ofta känsliga, men marginalen till resistens är liten. Av ekologiska skäl bör kinoloner undvikas vid luftvägsinfektioner och Avelox tillför inget vid behandling av UVI och andra gramnegativa infektioner. Avelox är ett specialpreparat som ej ska användas vid luftvägsinfektioner i öppen vård. Sammanfattning: Kinolonerna är utmärkta läkemedel vid vissa indikationer. Den ökande resistensen hos flera patogener är oroande. Då total korsresistens föreligger ser vi det som ytterst angeläget att kinolonerna endast används vid svåra sjukdomstillstånd eller av andra speciella skäl. De är således inte förstahandsmedel vid nedre, okomplicerad UVI hos kvinnor och inte heller vid luftvägsinfektioner! Klindamycin Effekten av linkosamider är huvudsakligen bakteriostatisk genom inverkan på bakteriernas proteinsyntes. Höga doser anses kunna ha baktericid effekt. Tillgängliga substanser är klindamycin (Dalacin) och linkomycin (Lincocin). Rekommenderat preparat är Dalacin, som absorberas bäst och är mest beprövat. Preparatet kan vara aktuellt vid recidiverande tonsilliter där klindamycin visats ha bättre effekt än penicillin V. Det kan också vara ett alternativ vid hud- och mjukdelsinfektioner. Dosering: 300 mg x 3 till vuxna. 63

8 Makrolider Makrolidernas effekt är huvudsakligen bakteriostatisk genom inverkan på bakteriernas ribosomala proteinsyntes. Vanliga indikationer för makrolider är luftvägsinfektioner (bör förbehållas patienter som är överkänsliga mot penicillin), kikhosta, mykoplasmainfektioner och klamydiainfektioner. Makrolidernas gastrointestinala biverkningar, som någon gång kan vålla betydande problem, kan relateras till en stimulering av tarmmotiliteten. Den kontraktila effekten kan kopplas till endogen frisättning av motilin. På grund av risk för resistensproblem är makrolider oftast olämpliga som förstahandsval vid luftvägsinfektioner förutom vid klamydia- och mykoplasmainfektioner. Fyra makrolider finns registrerade i Sverige: erytromycin (Ery-Max, Abboticin, Abboticin Novum), roxitromycin (Surlid), klaritromycin (Klacid) och azitromycin (Azitromax). Klaritromycin finns med på Skånelistan för behandling av Helicobacter pylori men rekommenderas inte som antibiotikum i övrigt. När det gäller de vanligaste makrolidindikationerna (i huvudsak samhällsförvärvade luftvägsinfektioner) finns inga betydande spektrum- eller effektskillnader mellan preparaten. Farmakokinetiken skiljer sig emellertid avsevärt och risken för biverkningar och interaktioner varierar också mellan preparaten. Erytromycin har såväl betydande interaktionsrisk som mycket biverkningar, framför allt från gastrointestinalkanalen. Biverkningsprofilen kan påverkas något genom val av rätt saltförening och beredningsform, men generellt bedöms alla de tre nyare makroliderna ge betydligt färre gastrointestinala biverkningar. Roxitromycin har den bästa absorptionen, uppnår högst serumkoncentrationer och ger den lägsta risken för interaktioner. Surlid får anses vara ett bättre preparat än Ery-Max ur farmakokinetisk, interaktions- och biverkningssynpunkt men är nästan dubbelt så dyrt. Rekommendationen på Skånelistan 2004 är Ery-Max i såväl kapslar som mixtur. Surlid står kvar som ett alternativ till exempelvis patienter som tidigare reagerat med kraftig magbiverkning på erytromycin. Att i övriga fall se Ery-Max som ett förstahandsval kan försvaras av det väsentligt lägre priset (i en tid där varje möjlighet att hålla läkemedelsnotan nere måste beaktas). Dosering: Ery-Max 500 mg x 2 till vuxna och mg/kg x 2 till barn. Surlid 150 mg x 2 till vuxna. 64 Nitrofurantoin Indikation för nitrofurantoin är akuta, recidiverande och kroniska infektioner i urinvägarna, främst cystiter, dock ej vid pyelonefrit eller nedsatt njurfunktion. Nitrofurantoin hämmar bakteriernas DNA-syntes. Nitrofurantoin har ett brett

9 antibakteriellt spektrum omfattande gramnegativa och grampositiva bakterier som förekommer vid urinvägsinfektioner. Resistensutveckling hos normalt känsliga bakterier är sällsynt och resistens medieras sällan eller aldrig av R-faktor. Preparat på listan är Furadantin. Det är ett av förstahandsmedlen vid okomplicerad nedre UVI. Det är ett alternativ även vid korttidsbehandling av äldre. En ökad användning av nitrofurantoin bör medföra ökad vaksamhet mot biverkningar och ökad rapportering av misstänkta samband till Läkemedelsverket. Reversibel pulmonell överkänslighetsreaktion (pneumonit) kan förekomma i alla åldrar. Viktigt är att vid hosta och plötslig feber tänka på denna i dag ovanliga biverkan. Emellertid är risken för allvarliga biverkningar liten med de korta kurer som nu ges! Dosering: 50 mg x 3 till vuxna och till barn 1mg/kg x 3. Tetracykliner Tetracykliner har ett brett antibakteriellt spektrum som omfattar både grampositiva och gramnegativa bakterier. Effekten på bakterier är bakteriostatisk genom hämning av bakteriernas proteinsyntes. Resistensutveckling mot tetracykliner är vanlig, vilket bland annat har resulterat i resistens hos grupp A-streptokocker (ca 17%), pneumokocker (3-12% i Sverige) och stafylokocker. Mycoplasma pneumoniae, Klamydia psittaci, Klamydia pneumoniae, Klamydia trachomatis och M. cattarhalis är känsliga. Av tetracyklinerna har doxycyklin bäst in vitro-effekt och absorption och Doxyferm rekommenderas därför. Dosering: 200 mg x 1 första dagen och sedan 100 mg x1. Trimetoprim Indikation för trimetoprim är behandling av akuta nedre urinvägsinfektioner och långtidprofylax vid recidiverande urinvägsinfektion. Det är ett av förstahandsmedlen vid sporadisk okomplicerad nedre UVI. Trimetoprim hämmar bakteriellt dihydrofolat-reduktas vilket ingår i folsyrasyntesen. Risk för resistensutveckling föreligger särskilt vid långtidsprofylax. Resistensen är i stigande, vilket är ett observandum och förekommer hos ca 15% av E. coli i urinodlingar från primärvården. Ny behandling med trimetoprim bör på grund av kvardröjande resistens inte ges inom tre eller helst sex månader. Dosering: Till vuxna 160 mg x 2 och till barn 3 mg/kg x 2. Trimetoprimsulfa Kombinationen sulfonamid+trimetoprim blockerar två på varandra följande steg i folsyrametabolismen och mikroorganismernas syntes av purin, RNA och DNA blir på detta sätt avbruten. Denna form av sekvensblockad innebär en baktericid effekt av kombinationen in vitro vid koncentrationer, då de verksamma komponenterna var för sig endast uppvisar bakteriostatisk effekt. 65

10 Trimetoprimsulfa bör användas med försiktighet till äldre. Ge halverad dos! Resistensproblemen är som för trimetoprim. Dosering: 2 tabletter x 2 till vuxna Övriga antibiotika Fusidinsyra Indikationen för fusidinsyra är stafylokockinfektioner. Fusidinsyra är ett alternativ till flukloxacillin (Heracillin ). Korsresistens mot andra antibiotika föreligger ej. Streptokocker har nedsatt känslighet för fusidinsyra. Enda tillgängliga preparatet är Fucidin, som sålunda tagits med på listan. Sedan sommaren -99 har man på avdelningarna för klinisk bakteriologi i Skåne noterat en kraftig ökning av fucidinresistenta S. aureus vid odlingar från impetigofall. Fag-typning visade att samtliga dessa fall orsakades av en och samma fagtyp (klon) som utmärker sig genom en uttalad benägenhet att orsaka just impetigo. Övriga isolerade S. aureus visar däremot en väsentligen oförändrat låg Fucidinresistens utan större fluktuationer. Detta föranledde en rekommendation, sedan september -99, om att inte behandla impetigofall med Fucidin lokalt eller peroralt förrän odlingssvar givit klartecken till det. Vad gäller övriga hud-/mjukdelsinfektioner med misstänkt S. aureus-genes kan Fucidin peroralt däremot fortfarande användas som ett av flera förstahandspreparat. Odling före behandling rekommenderas dock. Vår fortsatta rekommendation blir därför att fusidinsyra (Fucidin) står kvar på Skånelistan som ett av förstahandspreparaten vid S. aureus-orsakade infektioner i hud och mjukdelar. Dosering: 250 g 2 x3. Impetigo Observera att mupirocin (Bactroban och Bactroban Nasal) inte skall användas vid lokalbehandling av impetigo (trots att det är den enda indikationen i FASS). Anledningen därtill är ett växande problem med MRSA (multiresistenta S. aureus). MRSA-bärarskap är svårt att behandla och mupirocin är ett av ytterst få antibiotika som har effekt, varför vi måste värna om detta preparat. Internationellt har man uppmärksammat en snabb resistensutveckling vid hög mupirocinanvändning. Enstaka fall har påträffats i södra Sverige! Vid lokalbehandling av impetigo är basbehandlingen tvål och vatten, alternativ är annan uttorkande behandling med exempelvis alsol. Vid svårare/mer utbredda infektioner, där lokalbehandling inte är tillräcklig, måste odling och systemisk antibiotikabehandling övervägas. 66 Herpesvirusinfektioner Tillgängliga substanser är aciklovir, valaciclovir, famciclovir och penciclovir. Substanserna verkar genom att avbryta virusreplikationen och därigenom kupera akuta herpesvirusinfektioner. Etablerad latens i ganglier elimineras däremot inte, vilket innebär att de ej förhindrar eventuella framtida recidiv.

11 Aciklovir kom ut på marknaden i början av 1980-talet. Det var den första perorala acykliska nukleosidanalogen med selektiv, virusspecifik anti-herpes simplex- och anti VZV-effekt. Substansen har nackdelen att den absorberas dåligt från mag-tarmkanalen. Absorptionen är dosberoende och minskar med ökande dos, vilket medfört att aciklovir doseras 5 ggr/d vid herpes zoster. Valaciklovir och famciklovir är vidareutvecklingar av aciklovir som medfört en bättre biotillgänglighet och därigenom färre doseringstillfällen. Valaciklovir är prodrog till aciklovir och famciklovir prodrog till penciklovir. Utöver en bättre biotillgänglighet (som kan vara av betydelse för compliance i vissa fall) har man kunnat visa att såväl valaciklovir som famciklovir minskar smärtdurationen vid herpes zoster jämfört med aciklovir. Såväl effekt- som biverkningsmässigt är valaciklovir och famciklovir jämförbara. I en klinisk prövning (Tyring et al, Arch Fam Med 2000, Sep-Oct;9(9):863-9) kunde inga signifikanta skillnader i dessa avseenden visas, men behandlingskostnaden var lägre för valaciklovir. Sedan något år har priserna på aciklovirpreparaten sjunkit drastiskt medan priset på valaciklovir (Valtrex) och famciklovir (Famvir ) ligger kvar på oförändrad nivå. När vi för några år sedan valde Valtrex till Skånelistan var prisskillnaden avsevärt mindre, varför vi då valde ett preparat som uppvisade sådana fördelar att de kunde motivera det högre priset. Saken har nu kommit i ett annat läge. Prisskillnaden är tre- till fyrfaldig. Vad gäller herpes simplex och varicella finns inga studier som visar att valaciklovir eller famciklovir skulle vara överlägset (utöver, även här, färre doseringstillfällen). Fördelarna gäller vid behandling av herpes zoster, och Läkemedelsverket anger i sina rekommendationer valaciklovir och famciklovir vid behandlingskrävande herpes zoster. Med anledning av ovanstående rekommenderar vi som förstahandsmedel aciklovir och som alternativ vid svår herpes zoster (trigeminusengagemang, nedsatt immunförsvar, generaliserad zoster eller hög risk för postherpetisk neuralgi) valaciklovir (Valtrex). Dosering: Aciclovir 200 mg x 5 vid herpes simplexinfektioner. Vid herpes zosterinfektioner: Aciclovir 800 mg x 5 alterntivt Valtrex 1 g x 3. Observera att bältros hos unga och medelålders, immunkompetenta individer ej rutinmässigt skall behandlas, ej heller vattenkoppor hos i övrigt friska barn. Lokal behandling av labial herpesinfektion med penciklovir-kräm (Vectavir) har marginell effekt på läkningstiden och har inte tagits med på listan. Nu finns även aciklovir-kräm inregistrerad (Anti). Båda preparaten är receptfria i 2 g-tub och vid förfrågan kan patienten hänvisas till receptfritt köp (alt till apotek). Infektionsprofylax vid KAD Tillgänglig substans är metenaminhippurat (Hiprex) som tagits med på listan. Indikationer är underhållsterapi vid KAD-behandling och långtidsprofylax efter initial 67

12 sanering med lämpligt kemoterapeutikum vid recidiverande okomplicerade nedre urinvägsinfektioner hos kvinnor. Metenaminhippurat resorberas och utsöndras snabbt. I sur miljö hydrolyseras metenamin till formaldehyd, som tillsammans med hippursyra medierar den antibakteriella effekten i urinen. Substansen är verksam mot E. coli, Aerobacter aerogenes, pseudomonas och några stammar av proteus. Främsta användningsområde är som profylax mot igenslamning av KAD. Dosering: Hiprex 1g x 2-3. Maskmedel Mebendazol (Vermox) är ett imidazolderivat med specifik effekt mot nematoder. Indikation är infektioner orsakade av springmask, spolmask, piskmask och hakmask. Pyrvin embonat (Vanquin) har effekt endast mot springmask. De i Sverige i dag vanligaste maskinfektionerna kan alla behandlas med Vermox, dock som regel ej hos barn under två år. Vermox har valts till listan och Vanquin har tagits med som ett receptfritt alternativ samt för behandling av springmask hos barn under två år. Dosering: Vanquin 50 mg x 1 eller 5 ml/kg x 1. Vermox 100 mg x 1 el. 5 ml x1. Svampinfektioner Under de senaste åren har ett flertal nya läkemedel introducerats för behandling av svampinfektioner i hud och på slemhinnor. Vi har här inte tagit med hud- och nagelmykoser eller vulvovaginal candidos utan begränsat läkemedelsvalet till behandling av orofaryngeal-oesofageal candidos. Candida albicans kan påvisas i odlingsprov från munhålan hos upp emot 50% av friska individer, hos protesbärare i ännu högre frekvens. Ett komplicerat samspel mellan individ och svamp avgör om en svampkolonisation av munhålan kommer till stånd. Antimykotika för munhåla-svalg, lokalt verkande: Amfotericin B (Fungizone sugtabl), nystatin (Mycostatin mixtur), gentianaviolett. Antimykotika för systemiskt bruk (ej infusionssubstanser): Ketokonazol (Fungoral tabletter), flukonazol (ex. Diflucan tabletter, mixtur). Av antimykotika för systemiskt bruk har flukonazol högst biotillgänglighet, är phoberoende och har minst interaktionsproblem. Då patentet går ut för flukonazol i februari 2004 kan prissänkningar förväntas. Till listan har valts Mycostatin som lokalbehandlingsmedel och flukonazol, kapslar eller mixtur, till immunosupprimerade patienter eller vid svårare candidos eller complianceproblem. 68

13 Nya antibiotika De nya substanser som tillkommit under de senaste åren är linezolid och telitromycin. Ingendera är aktuell som basläkemedel. Här följer en kort presentation av substansernas egenskaper och deras plats i arsenalen. Linezolid Linezolid är ett syntetiskt antibiotikum tillhörande en ny grupp av substanser, oxazolidinoner. Linezolid utövar huvudsakligen en bakteriostatisk effekt mot streptokocker (inklusive pneumokocker), stafylokocker och enterokocker. Substansen har framför allt effekt på grampositiva bakterier, även inbegripet meticillinresistenta S. aureus, vancomycinresistenta E. faecalis och E. faecium. Den är avsedd för peroralt och parenteralt bruk. Linezolid kan vara av värde för behandling av infektioner orsakade av grampositiva bakterier som är resistenta mot andra preparat, särskilt vid multiresistens hos stafylokocker och enterokocker. Linezolidbehandling skall endast inledas i samband med sjukhusvård och efter konsultation med relevant specialist. Telitromycin Telitromycin, som är ett semisyntetiskt derivat av erytromycin A, tillhör ketoliderna, en klass av antibiotika nära besläktade med makroliderna erytromycin, roxitromycin och klaritromycin. Telitromycin och andra makrolider saknar effekt mot flertalet gramnegativa stavar på grund av dålig penetration genom cellväggen. Telitromycin har effekt på Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes och Stafylococcus aureus (undantag MLS b konstitutiva). Substansen har i kliniska prövningar uppvisat tillfredsställande effekt även mot makrolidresistenta Streptococcus pneumoniae. Effekten på Hemophilus influenzae är tveksam. Telitromycin är avsett för oralt bruk. Det interagerar med ett flertal substanser. Telitromycin har ett värde för behandling av infektioner orsakade av makrolidresistenta Streptococcus pneumoniae när penicilliner inte kan användas. Effekten på Hemophilus influenzae är liksom för övriga makrolider tveksam. Specialistpreparat! Terapigrupp Antibiotika/Infektioner i öppen vård WEB-adresser: STRAMA Smittskydd Skåne Referensgruppen för antibiotikafrågor (RAF) Smittskyddsinstitutet Läkemedelsverket European Antimicrobial Resistance Surveillance System